KR20210114962A - 류코트리엔 수용체 길항제를 함유하는 신규 제제 - Google Patents

류코트리엔 수용체 길항제를 함유하는 신규 제제 Download PDF

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벵트 잉에마르 사무엘손
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장인 무코케어 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드
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Abstract

류코트리엔 수용체 길항제, 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 국부적으로 사용될 수 있는 약학적 제제가 제공된다. 언급될 수 있는 특정 류코트리엔 수용체 길항제 는 몬테루카스트 스티렌을 포함한다. 상기 제제는 염증, 염증성 장애 및/또는 상처, 화상, 건선, 치질, 여드름 및 아토피성 피부염을 포함한 염증을 특징으로 하는 병태의 치료를 위한 직접 국부 투여에 특히 유용하다.

Description

류코트리엔 수용체 길항제를 함유하는 신규 제제
본 발명은 신규한 약학적 조합 및 신규한 약학적 용도 및 조성물에 관한 것이다.
염증은 일반적으로, 예를 들어, 미생물, 특정 항원, 손상된 세포 또는 물리적 및/또는 화학적 인자의 침입에 대한 국소화된 조직 반응을 특징으로 한다. 염증 반응은 일반적으로, 조직 치유를 개시할 뿐만 아니라 손상 작용제 및 손상된 조직 둘 모두를 파괴, 희석 또는 격리시키는 역할을 하는 보호 기전이다.
염증은 물리적 외상, 감염, 일부 만성 질환 (예를 들어, 건선 및 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스 관절염) 및/또는 외부 자극에 대한 화학적 및/또는 생리학적 반응 (예를 들어, 알레르기 반응의 일부)으로 인해 발생할 수 있다. 염증 매개체가 혈류 및 국소 혈관의 팽창을 증가시켜 발적 및 발열, 체액 삼출을 초래하고, 종종 국소 종창, 염증이 생긴 영역으로의 백혈구 이동 및 통증을 초래하는 일련의 복잡한 사건이 관여할 수 있다.
많은 병태/장애는 비정상적인 조직-손상 염증을 특징으로 하고/하거나 이에 의해 유발된다. 이러한 병태는 일반적으로, 숙주에게 유익한 것보다 더 유해한 영향을 초래하는 면역 방어 기전의 활성화를 특징으로 하며, 일반적으로 다양한 정도의 조직 발적 또는 충혈, 종창, 과온증, 통증, 가려움증, 세포 사멸, 조직 파괴, 세포 증식 및/또는 기능 상실과 관련이 있다. 그 예는 염증성 장질환, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 사구체 신염 및 이식 거부를 포함한다.
일반적으로, 일련의 복잡한 사건은 국소 혈관의 팽창을 통해 혈류를 증가시켜 발적 및 발열, 백혈구 및 혈장의 삼출을 초래하고, 종종 국소 종창, 감각 신경의 활성화 (일부 조직에서 통증을 초래함) 및 기능 상실을 초래하는 것과 같은 염증 변화를 초래한다. 이들 염증 변화는 호중구, 단핵구, 대식세포 및 림프구와 같은 세포와 함께 혈관활성 아민, 사이토카인, 보체 인자 및 반응성 산소 종과 같은 염증 매개체를 수반하는 세포 및 생화학적 사건의 캐스케이드에 의해 촉발된다.
무엇보다도, 염증은 상처 치유 과정에서 중요한 역할을 한다. 따라서, 상처 및 화상은 염증과 관련된 병태로 분류될 수 있다. 당업계의 통상적인 생각은, 항염증제가 상처 치유 진행에 해로울 것이므로 열린 상처(open wound)에 직접 적용되어서는 안된다는 것이다.
미틸러스 에두리스 발 단백질(mefp: Mytilus edulis foot protein)로도 알려진 홍합 접착 단백질(MAP: mussel adhesive protein)은 미틸러스 에두리스(Mytilus edulis), 미틸러스 코루스커스(Mytilus coruscus) 및 페르나 비리디스(Perna viridis)와 같은 해양 조개 종에 의해 분비되는 단백질이다. 홍합은 족사선에서 생산 및 저장되는 접착 단백질을 족사선으로부터 분비한다. 암석과 같은 고체뿐만 아니라 금속, 나무, 유리 등과 같은 다른 고체의 표면 상에 분비되는 경우, 이것은 홍합을 상기 고체에 고정시키는 방수 결합을 형성한다. 홍합은 일반적으로 해안 암초 또는 선박 바닥에 떼를 지어 붙어 있다. 상기 결합은 엄청나게 강하여 연안 해역의 파도의 충격에 저항할 수 있다.
미틸러스 에두리스(Mytilus edulis), 미틸러스 갈로프로빈시얼리스(Mytilus galloprovincialis), 미틸러스 칼리포니아스(Mytilus californias) 및 페르나 비리디스(Perna viridis)에 대한 연구는, 홍합에서 유래된 11개의 개별 접착 단백질 아형, 즉, mfp-1 (때때로 "mefp-1"로 지칭됨, 이하 상호교환적으로 사용됨), mfp-2/mefp-2, mfp-3/mefp-3, mfp-4/mefp-4, mfp-5/mefp-5, mfp-6/mefp-6; 콜라겐 pre-COL-P, pre-COL-D 및 pre-COL-NG; 및 홍합 발 매트릭스 단백질 PTMP (근위 스레드 매트릭스 단백질(proximal thread matrix protein)) 및 DTMP (원위 근위 스레드 매트릭스 단백질(distal proximal thread matrix protein))을 식별하였다. 예를 들어, 문헌[Zhu et al, Advances in Marine Science, 32, 560 (2014) and Gao et al, Journal of Anhui Agr. Sci., 39, 19860 (2011)] 참조.
그의 아형을 포함한 모든 홍합 접착 단백질은 하기를 포함한다는 점에서 두 가지 구조적 특징을 갖는다: (1) 라이신 (상기 단백질은 (NH2 말단으로 인해) 높은 양전하 로딩을 보유함); (2) 3,4-디히드록시페닐알라닌 (DOPA, 도파민) (이의 카테콜 부분은 강한 공유 결합 형성을 담당하며 결과적으로 홍합 접착 단백질이 고체 표면에 결합하는 능력을 담당함).
홍합 접착 단백질 제품에 기반한 제품은 현재 제한된 수의 분야 (마이크로-세포 결합, 조직 결합제, 및 상처 및 화상의 치료 포함)에서 사용되고 있다. 시판 제품은 홍합 접착 단백질의 용액으로 직접 사용되거나 또는 동결 건조된 분말로 저장하여 용해시킨 후 사용된다.
몬테루카스트(montelukast)를 포함한 류코트리엔 수용체 길항제 (LRA: leukotriene receptor antagonist) (종종 집합적으로 "루카스트"로도 지칭됨)는 계절성 알레르기 증상의 유지 치료 및 예방을 위해 위장관에 경구로 투여되는 경구-활성 비-스테로이드성 면역조절 화합물이다 (예를 들어, 문헌[Hon et al, Drug Design, Development and Therapy, 8, 839 (2014)] 참조). 이들 화합물은 기도에서 시스테인의 류코트리엔 수용체 CysLT1 상에서의, 주로, 류코트리엔 D4 (및 류코트리엔 C4 및 E4)의 작용을 차단함에 의해 작용한다.
다양한 다른 염증성 장애의 치료에서의 잠재적인 용도가 문헌에 기술되어 있지만, 출원인이 아는 한, 류코트리엔 수용체 길항제는 임상 환경에서, 예를 들어 염증을 치료하기 위해, 예를 들어 피부에 국부적으로 투여된 적이 없다.
또한, 출원인이 아는 한, 예를 들어 염증을 치료하기 위한, 구체적으로 홍합 접착 단백질 및 LRA 또는 이의 유도체를 포함하는 조합 제품의 용도는 선행 기술에서 공개적으로 개시된 적이 없다.
본 발명의 세 가지 제1 양태에 따르면, LRA 또는 이의 약학적으로, 수의학적으로 또는 화장학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 (약학적, 수의학적 또는 화장학적) 제제가 제공되며, 이 제제는 하기에 적합하고/하거나, 이를 위해 적응되고/되거나, 이를 위해 포장되고 제시된다:
(a) 국부 투여;
(b) 염증, 염증성 장애, 및/또는 염증을 특징으로 하는 병태의 치료; 및/또는
(c) 이 제제의 직접 국부 투여에 의한 염증, 염증성 장애, 및/또는 염증을 특징으로 하는 병태의 치료에서의 용도.
언급될 수 있는 LRA는 시나루카스트(cinalukast) 및 포빌루카스트(pobilukast), 바람직하게는 프란루카스트(pranlukast) 및 자피르루카스트(zafirlukast), 보다 바람직하게는 몬테루카스트의 유도체를 포함하며, 상기 유도체는 화학식 I을 가지며:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 -C(CH3)2OR7, -C(=O)CH3, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)2H, -C(CH3)(OH)CO2H, -C(CH3)(OH)CH2OH 및 -C(=O)NH2로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 -OH이고;
R4는 H, -OH, -OS(O)2CH3, 화학식 II의 구조적 단편이거나:
Figure pct00002
또는 화학식 III의 구조적 단편이고:
Figure pct00003
화학식 II 및 III의 단편에서의 구불구불한 선은 화학식 I의 화합물에 대한 각각의 단편의 부착점을 나타내고, n은 0, 1 또는 2이고;
화학식 I의 화합물에서의 점선은 선택적인 이중 결합을 나타내고, 이중 결합이 존재하는 경우 R5는 H를 나타내고, 이중 결합이 존재하지 않는 경우, R5는 H 또는 상기에 정의된 화학식 II의 구조적 단편을 나타내고;
R6은 H 또는 Cl이고;
R8은 -C(O)R9, -CN 및 화학식 IV의 구조적 단편으로 구성된 군으로부터 선택되고;
Figure pct00004
화학식 IV의 단편에서의 구불구불한 선은 화학식 II의 구조적 단편에 대한 부착점을 나타내고,
R9는 -NH2 또는 -OR10이고;
R11은 H 또는 OH이고;
R7 및 R10은 독립적으로 H, -CH3 또는 글루쿠로나이드 잔기이거나,
또는 이의 위치이성질체, 기하이성질체 또는 입체이성질체이다.
상기에 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 이들은 이중 결합에 대해 E (반대쪽(entgegen)) 및 Z (같은쪽(zusammen)) 기하이성질체로 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 의심의 여지를 없애기 위해, 화학식 I의 화합물에서, 퀴놀린 고리는 중심 1,3-이치환된 페닐 고리에 대한 이중 결합을 가로질러 시스 (Z 기하이성질체로서) 또는 트랜스 (E 기하이성질체로서)로 위치할 수 있다.
바람직하게는, 상기 퀴놀린 고리는 중심 1,3-이치환된 페닐 고리에 대한 이중 결합을 가로질러 트랜스로 위치하며, 즉, E 기하이성질체이다.
LRA 및 특히 화학식 I의 화합물은 키랄 탄소 원자를 함유한다. 이와 관련하여, 이의 모든 입체이성질체 및 혼합물 (라세미 혼합물 포함)이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
화학식 I의 바람직한 화합물은, R3이 -OH를 나타내는 경우, 이것이 하기 배치이며:
Figure pct00005
그리고, 보다 바람직하게는, R4가 화학식 II의 구조적 단편인 경우, 이것이 하기 배치이며:
Figure pct00006
상기 식에서, n, R8 및 R11은 상기에 정의된 바와 같은 것들을 포함한다.
본 발명의 일부 양태에서, 상기 LRA는 몬테루카스트일 수 있지만, 언급될 수 있는 LRA는 상기 LRA가 몬테루카스트가 아닌 것들을 포함한다. 언급될 수 있는 화학식 I의 화합물은 상기에 정의된 것들을 포함하며, 단, R1이 -C(CH3)2OR7인 경우, R6은 Cl이고, R2, R3 및 R7은 모두 H이고, 점선은 이중 결합을 나타내고, 퀴놀린 고리는 중심 1,3-이치환된 페닐 고리에 대한 이중 결합을 가로질러 트랜스 (E 기하이성질체로서)로 위치하고, R4는 화학식 II의 구조적 단편이며, 상기 식에서 n은 0이고, R11은 H이고, R8은 -C(O)R9이고 R9는 -OR10이고, R10은 H가 아니다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기의 경우인 것들을 포함한다:
R1은 -C(CH3)2OR7, -C(=O)CH3, -C(CH3)=CH2 및 -C(CH3)2H로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 H이고;
R3은 H이고;
R4는 화학식 II의 구조적 단편이고;
n은 1, 또는 바람직하게는 0이고;
점선은 이중 결합을 나타내고;
R6은 Cl이고;
R7은 H이고;
R8은 -C(O)R9이고;
R9는 -OR10이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H임.
언급될 수 있는 화학식 I의 화합물은, R1이 -C(CH3)2OH, -C(=O)CH3, -C(CH3)=CH2 및 -C(CH3)2H로 구성된 군으로부터 선택되는 것들을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 -C(CH3)=CH2 또는 -C(CH3)H이고/이거나 n이 0인 것들을 포함한다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 몬테루카스트 스티렌 및 수소화된 몬테루카스트 스티렌이다.
의심의 여지를 없애기 위해, 몬테루카스트 스티렌은 하기 화학 구조를 가지며:
Figure pct00007
(예를 들어, 문헌[Saravanan et al, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 48, 708 (2008)] 참조), 수소화된 몬테루카스트 스티렌은 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00008
(예를 들어, 문헌[Gandhi et al, Anal. Methods, 8, 1667 (2016)] 참조).
화학식 I의 화합물을 포함한 LRA는 염의 형태일 수 있다. 언급될 수 있는 염은 약학적으로 허용가능한 및/또는 화장학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 약학적으로 및/또는 화장학적으로 허용가능한 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 이러한 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 선택적으로 용매 내에서의, 또는 상기 염이 불용성인 매질 내에서의, 관련 화합물과 1 당량 이상의 적합한 산 또는 염기의 반응, 및 이어서 표준 기술을 사용한 (예를 들어 진공에서, 동결 건조에 의해 또는 여과에 의해) 상기 용매 또는 상기 매질의 제거에 의해 형성될 수 있다. 염은 또한, 예를 들어, 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 염 형태의 활성 성분의 반대이온을 또 다른 반대이온으로 교환함으로써 제조될 수 있다.
바람직한 염은 예를 들어, 아세테이트, 염산염, 비설페이트, 말레에이트, 메실레이트, 토실레이트, 알칼리 토금속염, 예를 들어 칼슘 및 마그네슘, 또는 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 아세테이트 염의 형태로 존재할 수 있다.
구체적인 LRA인 시나루카스트, 포빌루카스트, 프란루카스트 및 자피르루카스트는 공지된 LRA 활성 성분이다.
화학식 I의 화합물인 몬테루카스트의 유도체는 문헌에 공지되어 있으며 (예를 들어, 전술된 참조문헌뿐만 아니라 문헌[Drug Metabolism and Disposition, 43, 1905 (2015) and Toxicology Letters, http://dx.doi.org/10.1016//j.tox.let.2015.07.03] 참조), 상업적으로 입수가능하고/하거나 적절한 시약 및 반응 조건을 사용하여 입수가능한 출발 물질로부터 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 이와 관련하여, 당업자는 특히 문헌["Comprehensive Organic Synthesis" by B. M. Trost and I. Fleming, Pergamon Press, 1991]을 참조할 수 있다. 이용될 수 있는 추가적인 참조문헌은 문헌["Heterocyclic Chemistry" by J. A. Joule, K. Mills and G. F. Smith, 3rd edition, published by Chapman & Hall], 문헌["Comprehensive Heterocyclic Chemistry II" by A. R. Katritzky, C. W. Rees and E. F. V. Scriven, Pergamon Press, 1996] 및 문헌["Science of Synthesis", Volumes 9-17 (Hetarenes and Related Ring Systems), Georg Thieme Verlag, 2006]을 포함한다. 또한, 특히 문헌[Saravanan et al, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,. 48, 708 (2008)], 문헌[Gandhi et al, Analytical Methods, 8, 1667 (2016)] 및 문헌[Cardoso et al, Drug Metab. Dispos., 43, 1905 (2015)]에 기술된 합성을 참조한다.
당업자는 본원에 정의된 치환기, 및 그에 대한 치환기가 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법 이후 또는 이러한 방법 동안 1회 이상 변형될 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 방법의 예는, 치환, 환원, 산화, 탈수소화, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 가수분해, 에스테르화, 에테르화, 할로겐화 및 질화를 포함한다. 전구체 기는 반응 순서 동안 언제든지, 상이한 이러한 기 또는 화학식 I의 화합물에 정의된 기들로 변경될 수 있다. 당업자는 또한, 문헌["Comprehensive Organic Functional Group Transformations" by A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn and C. W. Rees, Pergamon Press, 1995] 및/또는 문헌["Comprehensive Organic Transformations" by R. C. Larock, Wiley-VCH, 1999]을 참조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 이들의 반응 혼합물로부터 단리되고, 필요한 경우, 당업자에게 공지된 통상적인 기술을 사용하여 정제될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은, 최종 단계로서, 관련 화합물의 단리 및 선택적으로 정제를 포함할 수 있다.
당업자는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에서, 중간체 화합물의 작용기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 이해할 것이다. 작용기의 보호 및 탈보호는 반응 이전에 또는 이후에 수행될 수 있다.
보호기는 당업자에게 널리 공지된 기술 및 하기에 기술된 기술에 따라 적용되거나 제거될 수 있다. 예를 들어, 보호된 화합물/중간체는 표준 탈보호 기술을 사용하여 비보호된 화합물로 화학적으로 전환될 수 있다. 수반되는 화학의 유형은 보호기의 필요성 및 유형, 및 합성을 달성하기 위한 순서를 지시할 것이다. 보호기의 사용은 그 내용이 원용에 의해 본원에 포함된 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 5th edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (2014)]에 충분히 기술되어 있다.
화학식 I의 특정 화합물은 이들이 약리학적 활성을 갖기 때문에 유용하다. 따라서 이들 화합물은 인간 및 동물 약제에 유용하다. 따라서, 이들은 화장품으로서 및/또는 의료 장치의 일부로서 사용될 수도 있지만, 약제 (및/또는 수의학에서)로서 표시된다.
따라서, 본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 상기에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적, 수의학적 또는 화장학적 제제가 제공되며, 상기 제제는 인간 또는 동물에 대한 투여에 적합하고/하거나, 이를 위해 적응되고/되거나, 이를 위해 포장되고 제시된다. 이와 관련하여, 이러한 제제에서, 상기에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은, 상기 제제 내에 존재하는 모든 활성 약학적 성분의 총량의 약 10 중량% 초과의, 예를 들어 약 20 중량% 초과의, 예를 들어 약 40 중량% 초과의 양으로 존재한다.
화학식 I의 화합물을 포함하는 바람직한 약학적 제제는 몬테루카스트 스티렌을 포함하는 것들을 포함한다.
약제, 수의학적 약제 또는 화장품으로서 사용하기 위한, 상기에 정의된 화학식 I의 화합물 (예를 들어 몬테루카스트 스티렌) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 추가로 제공된다.
본원에 기술된 LRA는 이와 같이 약리학적 활성을 가질 수 있지만, 이러한 활성을 갖고 있지 않을 수 있지만 투여된 다음 대사되거나 화학적으로 변환되어 이러한 LRA를 형성할 수 있는 이의 특정한 약학적으로 허용가능한 (예를 들어 "보호된") 유도체가 존재할 수 있거나 제조될 수 있다. 따라서, 이러한 화합물 (어느 정도의 약리학적 활성을 가질 수 있되, 단, 이러한 활성은 이들 화합물로부터 대사/변형되는 활성 화합물의 활성보다 다소 낮음)은 본원에 기술된 LRA의 "전구약물"로서 기재될 수 있다.
본원에서, 전구약물에 대한 지칭은, 투여 후 예정된 시간 이내에 실험적으로 검출가능한 양으로 관련 LRA 화합물을 형성하는 화합물을 포함할 것이다. 본원에 기술된 LRA 화합물의 모든 전구약물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본원에 기술된 LRA는 염증 치료에 특히 유용하다.
"염증 치료"는 원인에 관계없이, 신체의 임의의 기관 (연조직, 관절, 신경, 혈관계, 내부 기관, 특히 점막 표면, 특히 피부 포함)에서의 염증의 치료를 포함하고, 또한 이러한 모든 염증성 장애 또는 병태, 및/또는 (예를 들어 증상으로서의) 염증을 특징으로 하는 장애 또는 병태를 포함한다.
염증성 장애 및/또는 병태는 면역 방어 기전의 활성화를 특징으로 할 수 있어서 (그리고 일반적으로 이를 특징으로 함), 숙주에게 유익한 것보다 더 유해한 효과를 초래한다. 이러한 병태는 일반적으로, 다양한 정도의 조직 발적 또는 충혈, 종창, 부종, 과온증, 통증 (동통 포함), 체액 삼출, 가려움증 (소양증), 세포 사멸 및 조직 파괴, 세포 증식 및/또는 기능 상실과 관련이 있다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 염증, 염증성 장애, 및/또는 (예를 들어, 증상으로서의) 염증을 특징으로 하는 장애/병태를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본원에 개시된 LRA 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 제제를 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
언급될 수 있는 염증성 병태는 동맥염, 진성 당뇨병, 대사 증후군, 주사비, 천식과 알레르기, 강직성 척추염, 만성 폐쇄성 폐질환, 통풍 관절염, 염증성 장질환 (예를 들어 크론병 및 궤양성 대장염), 다발성 경화증, 골관절염, 췌장염, 전립선염, 건선 관절염, 류마티스 관절염, 건염, 활액낭염, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반성 루푸스, 포도막염, 두드러기, 혈관염, 비만세포증, 당뇨병성 혈관 합병증, 편두통, 아테롬성동맥경화증 및 관련된 심혈관 장애를 포함한다. 언급될 수 있는 염증을 특징으로 하는 질환 상태는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)이다. 언급될 수 있는 염증을 특징으로 하는 추가적인 질환 상태는, 크론병 및 특히 궤양성 대장염을 포함한 염증성 장질환을 포함한 대장염이다. 언급될 수 있는 염증을 특징으로 하는 다른 질환 상태는 위궤양형성(gastrohelcosis) (예를 들어 위염, 위궤양, 위암 및 기타 위 점막 질환), 변비, 위염, 위장관에 영향을 미치는 암 및 감염과 관련된 염증 (예를 들어 보통 감기 또는 인플루엔자와 같은 바이러스 감염), 및 위식도 역류 질환 (GERD)이다.
더욱 특히 언급될 수 있는 염증성 병태는 피부 또는 점막 (구강, 비강, 눈, 질, 자궁경부 및/또는 항문직장 점막, 더욱 특히 구강 또는 비강 점막 포함)의 염증, 예를 들어 감염 (예를 들어 바이러스 및/또는 박테리아 감염)으로 인한 염증, 또는 알레르기성/아토피성 병태 (예를 들어 비염 (예를 들어 알레르기성 비염), 인두염, 치주염, 치은염, 안구건조증, 결막염 (예를 들어 알레르기성 결막염), 피부염, 두드러기 (발진) 및 음식 알레르기); 및 다른 염증성 병태, 예를 들어 포진, 약물 발진, 다형성 광선성 발진, 일광 화상, 피부암의 초기 증상 (홍반-유사 피부 병변), 병리학적 탈모 (피부 이식 후 포함), 화학 발진, 건선, 다형 홍반, 모낭염, 습진 및 외이염을 포함한다. 언급될 수 있는 질환 상태는 다형성 광선성 발진이다.
더욱 특히, LRA 화합물을 포함하는 제제 (예를 들어, 국부 제제)는 염증을 특징으로 하고/하거나 염증과 관련된 특정 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 이러한 병태는 상처 (찰과상 (긁힘(scratch)), 절상 (수술적 절상 포함), 열상, 자상, 건열, 타박상 및 흉터 포함), 화상 (피부 이식과 같은 화상 후 수술로 인한 염증 포함) 및 다른 병태, 예를 들어 치질을 포함할 수 있다. 상처는 급성 또는 만성일 수 있고/있거나, 본원에 정의된 하나 이상의 염증성 장애로 인해 발생할 수 있다.
피부 또는 점막의 상처는 막 표면에 대한 내부 또는 외부의 물리적 손상으로 인해 발생할 수 있거나, 또는 근본적인 생리학적 장애 (즉, 이의 증상)로 인해 야기될 수 있다.
물리적 (예를 들어, "열린") 상처는 날카로운 물체 (절개, 절상, 자상) 또는 둔한 물체/기계적 힘 (열상, 찰과상, 건열), 물리적 타격 (타박상), 열 또는 화학 물질 (화상 및 물집), 자외선 (일광 화상), 추위 (동창 또는 동상)에 의해 유발될 수 있다. 상처는 피상적이거나 (표피 및/또는 진피에만 손상) 전층 상처(full thickness wound) (표피 및/또는 진피 아래의 손상)일 수 있다. 심각한 경우, 근육, 뼈, 관절 및 심지어 내부 기관과 같은 피하 및/또는 점막하 조직이 손상될 수 있다.
LRA 화합물을 포함하는 제제 (예를 들어 국부 제제)는 염증 및/또는 상처와 관련된 통증 (동통 포함)을 완화시키는 데 사용될 수 있다. 특히, 본원에 개시된 LRA를 포함하는 제제는 시술 통증 및/또는 비-시술 통증을 완화시키는 데 사용될 수 있다. 당업자는 용어 "시술 통증" (즉, 수술 통증)이 건강관리를 목적으로 수행되는 의학적 조사 및 치료와 관련된 급성 통증을 지칭한다는 것을 이해할 것이다. 용어 "비-시술"은 염증 및/또는 상처와 관련된 일반 통증 (예를 들어, 치아 궤양, 화상 및/또는 흉터와 관련된 통증)을 지칭하며, 특정 의학적 개입의 결과가 아니다.
본원에 개시된 LRA 화합물을 포함하는 제제는 상처 자체 및 치유 과정과 관련된 염증, 통증 (동통 포함) 및/또는 소양증 (가려움증)을 치료하기 위해 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 이들은 상처로부터의 체액 삼출, 감염 위험을 예방하고 염증 및/또는 상처 치유 과정으로 인한 생리학적 반응, 예를 들어 흉터 및 멜라닌 색소침착의 예방을 위해 사용될 수 있다.
흉터는 염증 및/또는 상처 치유의 결과이며, 이러한 염증/치유의 결과인 섬유성 조직의 형성에 대한 일반적인 용어이다.
본원에 개시된 LRA 화합물을 포함하는 제제 (예를 들어 국부 제제)는 또한, 염증 및/또는 상처 치유로부터 유래될 수 있거나 유래되지 않을 수 있는 멜라닌 색소침착의 생산의 억제에 유용할 수 있다. 이러한 제제는 또한, 멜라닌 색소침착, 예를 들어 갈색반, 주근깨, 흑색증, 뺨의 발진 및 다른 색소침착, 흑색종 동반 피부암, 및 태양에의 노출 또는 여드름과 같은 피부 질환에 의해 유발되는 색소침착과 관련된 장애의 억제에 유용할 수 있다.
상처는 또한 (예를 들어 염증성) 질환 또는 장애의 결과로 발생할 수 있다. 이러한 상처는 피부 및 점막의 물집 및/또는 궤양을 포함할 수 있다. 이들 상처는, 종종 오래 지속되고 치료하기 어려운 일반적인 병태이다. 피부 조직은 종종 손상, 제거, 액화, 감염 및/또는 괴사될 수 있다. 궤양은, 특히 이들이 감염되고 치유가 어렵고 치료하기에 비용이 많이 드는 경우, 건강에 2차적인 결과를 야기할 수 있다. 이들은 또한, 환자에게 상당한 심리적 스트레스 및 경제적 손실을 유발하여, 일반적인 복지와 삶의 질 둘 모두에 영향을 미칠 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 제제를 상처에 직접 국부 적용함으로써 피부 또는 점막의 상처를 치유 또는 회복시키기 위한 약제의 제조를 위한, LRA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 약학적으로 허용가능한 국부 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는, 국부 투여에 적합하고/하거나, 이를 위해 적응되고/되거나, 이를 위해 포장되고 제시되는 약학적 제제의 용도가 제공된다.
대안적으로, 본원에 개시된 LRA 화합물을 포함하는 제제 (예를 들어, 국부 제제)가 특정 유용성을 갖는 염증성 피부 병태 또는 질환은, 건선, 여드름, 습진 및 피부염, 특히 알레르기성/아토피성 피부염뿐만 아니라 예를 들어 비염, 특히 알레르기성 비염, 치질 및 만성 폐쇄성 폐질환 및 궤양성 대장염을 특징으로 하는 점막 염증의 치료를 포함한다.
건선은 재발하는 경향 (일부 환자들은 평생 동안 치유되지 않음)이 있는 만성, 염증성 피부 질환이다. 건선의 임상 증상은 주로 홍반 및 딱지를 포함한다. 건선은 전신에 걸쳐 발생할 수 있지만, 두피 및 팔다리에서 더 보편적으로 관찰된다.
여드름은 여포성 (털피지샘 단위) 만성, 염증성 피부 질환이며, 이의 발생은 과다피지분비, 폐쇄성 털피지샘 도관 (폐쇄형 면포 및 개방형 면포 포함), 박테리아 감염 및 염증 반응과 같은 주요 인자와 밀접한 연관이 있으며, 얼굴의 여러 형태의 피부 병변을 특징으로 하여, 청소년기 동안 발생하는 경향이 있다. 그러므로, 용어 여드름은 규칙적인 여드름 및 여드름 주사비 (즉, 딸기코)를 포함한다.
습진은 여러 가지 내부 및 외부 인자에 의해 유발되는 강한 가려움증이 있는 피부 염증 반응이다. 습진은 3가지 단계, 즉, 급성기, 아급성기 및 만성기를 갖는다. 급성기에서는 삼출물 생성 경향이 있는 한편, 만성기는 침윤 및 비대(hypertrophy)를 포함한다. 피부 병변은 종종 가렵고 쉽게 재발한다.
피부염은 조잡함, 발적, 가려움증, 습진 및 건조를 특징으로 하는 흔한 피부 질환이다. 피부염으로 인한 작은 덩어리, 난치성 궤양 및 색소침착된 스팟은 즉시 치료되지 않으면 기저 세포 암종, 편평 세포 암종 및 악성 흑색종으로 진행될 수 있다. 피부염은 물질 (접촉 피부염) 또는 알레르기 (알레르기성/아토피성 피부염)를 포함한 다양한 내부 및 외부 감염성 또는 비-감염성 인자에 의해 유발될 수 있다. 또한, 지루성 피부염 (지루성 습진) 및 모든 형태의 스테로이드-의존적 피부염 (감광성 피지진, 입주위 피부염, 주사비-유사 피부염, 스테로이드-주사비, 스테로이드-유도 주사비, 이아트로아제이서(iatrosacea), 스테로이드 피부염 유사 주사비, 국부 코르티코스테로이드-유도 주사비-유사 피부염, 및 더욱 특히, 국부 코르티코스테로이드를 사용한 장기간 치료 (이의 조절되지 않은 사용, 남용 또는 오용 포함) 후 안면 영역에서의 홍조, 홍반, 모세혈관확장증, 위축증, 구진 및/또는 농포를 특징으로 하는, 안면 코르티코스테로이드 중독성 피부염 (FCAD) 또는 안면 코르티코스테로이드-의존적 피부염 (FCDD) 포함)이 포함되며; 예를 들어, 문헌[Xiao et al, J. Dermatol., 42, 697 (2015)] 및 문헌[Lu et al, Clin. Exp. Dermatol., 35, 618 (2009)]을 참조한다.
비염은 코 내부의 점막의 자극 및 염증이다. 비염의 흔한 증상은 비한, 콧물, 재채기 및 후비루를 포함한다. 가장 흔한 종류의 비염은 알레르기원, 예를 들어 꽃가루, 먼지, 곰팡이 또는 특정 동물로부터의 피부 조각에 의해 유발되는 알레르기성 비염이다. 본원에 개시된 LRA 화합물을 포함하는 제제는, 비강으로 (즉, 비점막에) 투여되는 경우에도 눈 가려움증을 완화시킬 수 있다.
치질은 직장 및 항문 내부에서 또는 그 주변에서 발견되는 치질 혈관의 염증에 의해 유발되는 종창이다. 증상은 대변의 통과 후 출혈 (즉, 상처), 치질의 탈출, 점액성 분비물 및 항문 영역에서의 가려움, 쓰라림, 발적 및 종창을 포함한다. 치질은 예를 들어, 변비 또는 설사의 결과로서의 복부의 압력 증가의 결과인 것으로 여겨진다.
만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)은 기종 (폐포에의 손상) 및 만성 기관지염 (기도의 장기간 염증)을 포함한, 호흡 곤란을 유발하는 폐 병태의 그룹에 대한 명칭이다. COPD는, 폐가 염증에 걸리고 손상되고 좁아지는 경우 발생한다. 폐에의 손상은 통상 비가역적이고, 폐 안으로의 그리고 폐 밖으로의 공기의 흐름의 손상을 초래한다. COPD의 증상은 숨가쁨, 젖은 기침, 빈번한 흉부 감염 및 지속적 천명을 포함한다. 상기 질환의 가장 흔한 원인은 흡연이지만, 다른 위험 인자는 높은 수준의 공기 오염 및 먼지, 화학물질 및 매연에의 직업적 노출을 포함한다.
본원에 개시된 LRA 화합물을 포함하는 제제 (예를 들어, 국부 제제)는 본원에서 일반적으로 그리고 구체적으로 언급된 것들을 포함한 다양한 병태에 의해 유발되는 홍반, 발적 및 종창, 부종, 물집, 및 수포성 유천포창을 경감시키는 데 긍정적인 효과를 가질 수 있으며, 피하 조직 유체의 삼출을 저해하고 이러한 염증성 병태에 의해 유발되는 가려움증 및 통증을 억제시킬 수 있다.
언급될 수 있는 다른 염증성 병태는 하기를 포함한다:
(a) 점막 염증, 예를 들어 구강 점막염, 아프타성 궤양, 중이염, 후두염, 기관염, 식도염, 위염, 장염 및 전장염 (세균성 이질, 만성 아메바성 이질, 주혈흡충병 및 비특이적 궤양성 대장염 및 국한성 장염 포함), 자궁경관염 및 자궁경관내막염, 자궁내막염, 흡입 손상 등에 의해 유발되는 염증, 및 암과 관련된 점막 염증, 및 점막 표면에 영향을 미치는 감염 (예를 들어, 바이러스 감염, 예를 들어 보통 감기 또는 인플루엔자), 예를 들어 구강, 비인두, 귀, 인후, 기관(trachea), 위장관, 자궁경부 등에서의 것들.
(b) 예를 들어, 뼈 골절, 뼈 및 관절의 화농성 감염, 류마티스성 뼈 질환에 의해 유발되는 염증, 및 화농성 골수염 (급성, 만성, 국소, 경화성, 외상-후), 화농성 관절염과 관련된 정형외과적 염증; 골종양 (골종, 유골 골종, 연골종), 골낭종, 파골세포종, 원발성 골육종 (골육종, 연골육종, 골섬유육종, 유잉 육종, 비-호지킨 림프종, 골수종, 척색종), 전이성 골종양, 뼈의 종양-유사 병변 (골낭종, 동맥류성 골낭종, 호산구성 육아종, 섬유이형성증); 및 류마티스 관절염.
(c) 신경 염증, 예를 들어 말초 다발신경염, 안면 신경염, 말초 신경염, 피하 신경염, 척골 신경염, 늑간 신경염 등.
(d) 피하 및 점막하 연조직 염증, 예를 들어 근육, 인대, 근막, 힘줄, 활막, 지방, 관절낭 및 림프양 조직의 손상, 타박상 또는 열상에 의해 유발되는 근염, 인대염(ligamentitis), 건염, 지방층염 피막염, 임파선염, 부본아덴티티스(bubonadentitis), 편도염, 활액막염, 근막염 및 연조직 염증.
(e) 혈관 염증, 예를 들어 알레르기성 백혈구파괴 혈관염, 알레르기성 피부 혈관염, 결절성 다발동맥염, 혈전증성 혈관염, 육아종성 혈관염, 림프구성 혈관염, 혈액 조성에 이상이 있는 혈관염, 및 류마티스 혈관염, 및 알레르기성 백혈구파괴 혈관염, 결절성 다발동맥염, 혈전증성 혈관염, 육아종성 혈관염, 림프구성 혈관염, 혈관 조성에 이상이 있는 혈관염, 및 류마티스 혈관염에 의해 유발되는 혈관암과 관련된 혈관 염증.
(f) 심막염, 심근염, 심내막염, 폐렴, 간염, 비장염, 신염 췌장염, 방광염, 난소염, 전립선염, 및 위궤양의 치료를 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 내장 기관, 예를 들어 심장, 위, 장, 폐, 간, 비장, 신장, 췌장, 방광, 난소 및 전립선의 염증.
(g) 눈 및 주변 영역의 염증, 예를 들어 결막염, 각막염 (예를 들어, 급성 상피 각막염, 동전 각막염, 간질성 각막염, 원반 각막염, 신경영양 각막염, 점막반 각막염, 단순 포진 각막염, 대상 포진 각막염, 박테리아 각막염, 진균 각막염, 가시아메바 각막염, 사상충 각막염(onchocercal keratitis), 표층 점상 각막염, 궤양성 각막염, 노출 각막염, 광각막염 및 콘택트 렌즈 급성 안충혈), 시신경염 등.
(h) 잇몸 및 구강의 염증, 예를 들어 치주염, 치은염, 치아 궤양 등.
(i) 류마티즘과 관련된 염증, 예를 들어 류마티스성 혈관염, 류마티스 관절염, 류마티스성 골 질환, 강직성 척추염, 활액낭염, 크론병, 통풍, 감염성 관절염, 소아 특발성 관절염, 골관절염, 골다공증, 류마티스성 다발근통, 다발근육염, 건선성 관절염, 경피증, 쇼그렌 증후군, 척추관절병증, 전신 홍반성 루푸스, 건염 등.
본 발명의 화합물은 또한, 입 안의 신맛, 역류, 속쓰림, 연하 통증 및/또는 인후염, 타액분비 증가(가슴앓이), 메스꺼움, 흉통 및 기침을 특징으로 할 수 있는 소화기 계통의 특정 구체적인 질환, 예를 들어 위식도 역류 질환 (GERD)의 치료에 사용될 수 있다. GERD는, 역류성 식도염 (즉, 위와 식도의 접합부에서 또는 그 주변에서 궤양을 유발할 수 있는 식도 상피의 염증), 식도 협착 (즉, 역류로 인한 염증으로 인한 식도의 지속적인 협착), 바렛 식도(Barrett's esophagus) (즉, 장상피화생 (즉, 편평상피에서 장 원주 상피로의 원위 식도의 상피 세포의 변화) 및/또는 식도 선암 (암의 한 형태)을 포함한 식도 손상을 유발할 수 있다.
본원에 개시된 LRA 화합물을 포함하는 제제는 또한, 호흡계의 특정 구체적인 질환, 예를 들어 폐 낭포성 섬유증, 통상성 간질성 폐렴, 알레르기성 폐렴, 석면증, 기종, 폐성심, 폐색전 등의 치료에 사용될 수 있다. 언급될 수 있는 구체적인 질환 상태는 특발성 폐 섬유증 (IPF)이다.
IPF는 폐포 상피 손상, 폐 섬유아세포의 대량 증식, 세포외 기질의 과도한 침착을 포함한 병리학적 특징을 가지며 궁극적으로는 비가역적인 폐 조직 손상을 야기하는 미만성의 치명적인 폐 간질성 질환이다. 상기 질환의 후기 단계에서, IPF를 갖는 대상체는 호흡 부전 및 사망을 경험한다. 본원에 개시된 LRA 화합물을 포함하는 제제는 IPF의 치료 및/또는 상기 질환과 관련된 증상의 경감에 유용할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본원에 개시된 LRA 화합물을 포함하는 제제는 또한 (본원에서 다르게 언급되었는지 여부에 관계없이) 하기의 폐 및/또는 섬유성 병태의 치료에 특히 유용할 수 있다: 폐 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 규폐증, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 기관기관지염, 기관지 천식, 천식지속증, 기관지 확장증, 보통 감기 및 인플루엔자를 포함한 상기도 감염, 알레르기성 기도 염증, 세균성 폐렴, 바이러스성 폐렴, 마이코플라스마 폐렴, 리케차, 방사선 폐렴, 폐렴구균 (포도상구균, 연쇄상구균 및 그람음성균 포함) 폐렴, 폐 칸디다증 (아스페르길루스증, 모균증, 히스토플라스마증, 방선균증 및 노카르디아증 포함), 폐 진균증, 효모균증, 폐 농양, 아나필락시스 폐렴 (뢰플러 증후군), 외인성 알레르기성 폐포염, 폐호산구증가증 (호산구증가증), 폐쇄성 폐기종, 폐부종, 폐결핵, 호흡성알카리증 (산증), 급성 폐 손상, 간질성 폐 질환, 농흉, 폐 섬유종 및 폐심장증.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, (예를 들어, 흡입에 의해) 폐에 국부 적용함으로써 IPF를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, LRA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 약학적으로 허용가능한 국부 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는, 국부 투여에 적합하고/하거나, 이를 위해 적응되고/되거나, 이를 위해 포장되고 제시되는 약학적 제제의 용도가 제공된다.
본원에 개시된 LRA 화합물을 포함하는 제제가 유용하게 사용되는 특정 점막 장애 및 질환은 항문직장 질환, 예를 들어 설사, 치질, 농양, 누공, 열구, 항문 가려움증, 항문 축농증, 사마귀 및 직장 탈출; 크론병 및 특히 궤양성 대장염을 포함한 염증성 장질환; 부인과 질환, 예를 들어 자궁경부염, 질염, 골반통 및 골반 장애; 및 치과 질환, 예를 들어 치주염을 포함한다.
본원에 정의된 LRA 화합물은 추가로, SOD (슈퍼옥사이드 디스뮤타제) 생성을 증가시키고 지질 산화를 감소시킴으로써 항산화 효과를 가질 수 있다. 따라서 이러한 화합물 및 이를 포함하는 제제는 항산화 특성을 갖는 것으로 간주될 수 있다.
본원에 정의된 LRA 화합물은 또한, 발열 치료를 가능하게 하고/하거나 이의 증상을 경감시키는; 예를 들어, 대상체의 체온을 감소시킴으로써 발열 감소를 초래하는 해열제 특성을 가질 수 있다. 따라서, 이러한 LRA 화합물 및 이를 포함하는 제제는 해열제로 간주될 수 있다.
의심의 여지를 없애기 위해, 본 발명의 맥락에서, 용어 "치료", "요법" 및 "치료 방법"은 필요로 하는 환자의 치료적 또는 완화적 치료, 및 염증 및/또는 염증성 장애에 취약한 환자의 예방적 치료 및/또는 진단을 포함한다.
본원에 개시된 LRA 화합물 및 이의 염을 포함하는 제제는, 통증 및/또는 염증과 같은 임의의 바이러스 감염 또는 질환의 임의의 증상의 치료와는 대조적으로, 숙주 내에서의 바이러스의 복제를 방해함으로써, 바이러스 감염 그 자체의 치료, 즉, 바이러스 감염 또는 바이러스 질환의 치료를 가능하게 할 수 있는 항바이러스 특성을 추가로 가질 수 있다. 이러한 항바이러스 특성은 또한 이러한 감염 또는 질환의 발병 예방, (예를 들어 추가적인) 바이러스 감염으로부터의 숙주 내의 세포 보호, (단일 숙주 내에서의, 또는 한 숙주에서 새 숙주로의) 바이러스 감염 또는 질환의 확산의 예방 또는 저지, 또는 숙주에서의 잠복 후 바이러스 재활성화의 예방을 가능하게 할 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본원에 개시된 LRA 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 제제를 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
언급될 수 있는 바이러스 감염은 하기 과(family)의 바이러스에 의해 유발되는 것들을 포함한다: 아데노바이러스과 (예를 들어 아데노바이러스), 유두종바이러스과 (예를 들어 인간 유두종바이러스), 폴리오마바이러스과 (예를 들어 BK 바이러스; JC 바이러스), 포진바이러스과 (예를 들어 단순 포진 1형; 단순 포진 2형; 수두-대상포진 바이러스; 엡스타인바 바이러스; 인간 거대세포바이러스; 인간 포진 바이러스 8형), 폭스바이러스과 (예를 들어 천연두), 헤파드나바이러스과 (예를 들어 B형 간염 바이러스), 파르보바이러스과 (예를 들어 파르보바이러스 B19), 아스트로바이러스과 (예를 들어 인간 아스트로바이러스), 칼리시바이러스과 (예를 들어 노로바이러스; 노르워크 바이러스(Norwalk virus)), 피코르나바이러스과 (예를 들어 콕삭키바이러스, A형 간염 바이러스; 폴리오바이러스; 리노바이러스), 코로나바이러스과 (예를 들어 중증 급성 호흡기 증후군 바이러스), 플라비바이러스과 (예를 들어 C형 간염 바이러스; 황열병 바이러스; 뎅기 바이러스; 웨스트 나일 바이러스; 진드기 매개 뇌염 바이러스), 레트로바이러스과 (예를 들어 인간 면역결핍 바이러스; HIV), 토가바이러스과 (예를 들어 풍진바이러스), 아레나바이러스과 (예를 들어 라사바이러스), 부니아바이러스과 (예를 들어 한타바이러스; 크리민 콩고 출혈열 바이러스; 한탄바이러스), 필로바이러스과 (예를 들어 에볼라 바이러스; 마르부르그바이러스; 라븐 바이러스), 오르토믹소바이러스과 (예를 들어 인플루엔자 A 바이러스 (예를 들어, H1N1 및 H3N2 바이러스), 인플루엔자 B 바이러스 또는 인플루엔자 C 바이러스를 포함한 인플루엔자 바이러스), 파라믹소바이러스과 (예를 들어 홍역 바이러스; 유행성이하선염 바이러스; 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기세포융합 바이러스), 랍도바이러스과 (예를 들어 광견병 바이러스), 헤페바이러스과 (예를 들어 E형 간염 바이러스), 레오바이러스과 (예를 들어 로타바이러스; 오르비바이러스; 콜티바이러스; 반나 바이러스), 및 과가 할당되지 않은 바이러스, 예를 들어 D형 간염 바이러스.
보다 구체적으로 언급될 수 있는 바이러스는 단순 포진 1형 및 단순 포진 2형 바이러스, 인간 유두종바이러스, 인플루엔자 바이러스 및 파라인플루엔자 바이러스를 포함한다.
본원에 개시된 LRA 화합물 및 이의 염을 포함하는 제제는, 통증 및/또는 염증과 같은 임의의 박테리아 감염 또는 질환의 임의의 증상의 치료와는 대조적으로, 숙주 내에서의 박테리아 성장 또는 증식을 방해함으로써, 박테리아 감염 그 자체의 치료, 즉, 박테리아 감염 또는 박테리아 질환의 치료를 가능하게 할 수 있는 항균성 및/또는 정균성 특성을 추가로 가질 수 있다. 따라서, LRA 화합물, 이의 염 및 이를 포함하는 제제는 살세균제 및/또는 바람직하게는 정균제로 간주될 수 있다.
이러한 항균성 특성은 또한 이러한 감염 또는 질환의 발병 예방, (예를 들어 추가적인) 박테리아 감염으로부터의 숙주 내의 세포 보호, (단일 숙주 내에서의, 또는 한 숙주에서 새 숙주로의) 박테리아 감염 또는 질환의 확산의 예방 또는 저지, 또는 숙주에서의 잠복 후 박테리아 재활성화의 예방을 가능하게 할 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 박테리아 감염을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본원에 개시된 LRA 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 제제를 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 개시된 LRA 화합물 및 이의 염을 포함하는 제제는, 통증 및/또는 염증과 같은 암의 임의의 증상의 치료와는 대조적으로, 암을 방해함으로써, 암 그 자체의 치료, 즉, 암의 치료를 가능하게 할 수 있는 항암 특성을 추가로 가질 수 있다. 이러한 항암 특성은 또한, 예를 들어 염증을 치료하여 이러한 발병을 예방함으로써 이러한 질환의 발병을 예방하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본원에 개시된 LRA 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 제제를 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
언급될 수 있는 특정 암은, 구강 점막염, 비염, 중이염, 결막염, 인두염, 후두염, 기관염, 식도염, 위염, 장염, 자궁경부염, 자궁내막염, 홍반-유사 피부 병변 등에 의해 야기된 구강암, 비인두암, 중이암, 결막암, 인후암, 기관암, 식도암, 위암, 장암, 자궁경부암, 자궁내막암, 피부암 등을 포함한다. 언급될 수 있는 특정 피부암은 기저 세포 암종이다.
"환자"는 파충류, 양서류 및 바람직하게는 포유류 (특히 인간) 환자를 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에 개시된 LRA 화합물 및 이의 염을 포함하는 제제는 바람직하게는 국소적으로 또는 전신적으로, 예를 들어, 경구로, 정맥내로 또는 동맥내로 (혈관내 및 다른 혈관주변 장치/투약 형태 (예를 들어, 스텐트) 포함), 근육내로, 피부로, 피하로, 경점막으로 (예를 들어, 설하로 또는 협측으로), 직장으로, 질내로, 피내로, 경피로, 비강으로, 폐로 (예를 들어, 기관으로 또는 기관지로), 바람직하게는 국부적으로, 또는 임의의 다른 비경구 경로에 의해, 약학적으로 허용가능한 투약 형태(들)의 관련 화합물(들)을 포함하는 약학적 제제의 형태로 투여된다.
흡입에 의한 (예를 들어, 비강으로의) 투여는, 치료될 병태가 기도의 바이러스 감염 (보통 감기, 인플루엔자)으로 인한 비염 또는 염증인 경우 특히 유용하다.
폐 투여는 치료될 병태가 COPD 또는 IPF인 경우 특히 유용하다. 국부 투여 형태는 활성 성분을 포함하는 스프레이를 생성함으로써, 예를 들어 분말 에어로졸을 사용함으로써 또는 네뷸라이저와 같은 적합한 분무화 기술 또는 기기를 사용하여 수성 미스트에 의해 향상될 수 있다.
항문직장 투여는 치료할 병태가 치질 또는 궤양성 대장염인 경우에 특히 유용하며, 적합한 전달 수단, 예를 들어 주입할 폼(foam)의 용액 또는 좌약을 사용한다.
하부 위장관으로의 투여는 또한, 비경구 및 특히 경구 전달에 의해, 당업자에게 공지된 표준 지연 방출 또는 연장 방출 코팅 기술에 의해 달성될 수 있다. 특히, 상부 또는 하부 장의 뚜렷한 부분이 표적화될 수 있다. 예를 들어, 결장 투여는 또한, 처음에 경구 또는 비경구로 투여되는 결장-표적화된 약물 전달 수단에 의해 달성될 수 있다.
본원에 개시된 LRA 화합물 및 이의 염의 바람직한 전달 방식은, 피부 및/또는 적합한 점막 표면에 적용하기에 적합한 (예를 들어, 약학적으로 및 국부적으로 허용가능한) 적합한 비히클, 및/또는 상업적으로 입수가능한 제제 내에서 염증 부위 (예를 들어 점막, 예를 들어 구강 및/또는 비강 점막, 폐, 항문직장 영역 및/또는 결장, 또는 더욱 바람직하게는 피부)로 국부적으로 전달하는 것을 포함할 뿐만 아니라, 경구, 정맥내, 피부 또는 피하, 비강, 근육내, 복강내 또는 폐 전달을 포함할 수 있다.
피내 주입 (예를 들어 피내로)에 의한 투여는 활성 성분을 용액 또는 현탁액 (예를 들어 진피 충전제) 형태로 진피에 투여하는 데 특히 유용하다.
본 발명의 제제는 관련 LRA 또는 이의 염을, 의도된 투여 경로 (예를 들어, 관련된 점막 (폐 포함), 또는 바람직하게는 피부로의 국부 투여) 및 표준 약학적 또는 다른 (예를 들어, 화장학적) 관행에 따라 선택될 수 있는 (예를 들어, 약학적으로 허용가능한) 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함한다. 이러한 약학적으로 허용가능한 담체는 활성 화합물에 화학적으로 불활성일 수 있고, 사용 조건 하에서 유해한 부작용 또는 독성을 갖지 않을 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 담체는 또한, 활성 성분의 즉각적인 또는 변형된 방출을 부여할 수 있다.
적합한 약학적 제제는 상업적으로 입수가능하거나 그렇지 않으면 문헌, 예를 들어, 문헌[Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd edition, Pharmaceutical Press (2012) and Martindale - The Complete Drug Reference, 38th Edition, Pharmaceutical Press (2014)] 및 그 안에 언급된 문헌에 기술된 기술에 따라 제조될 수 있으며, 이들 문헌 모두에서의 관련된 개시내용은 원용에 의해 본원에 포함된다. 그렇지 않으면, LRA/염을 포함하는 적합한 제제의 제조는 통상의 기술을 사용하여 당업자에 의해 비-발명적으로 달성될 수 있다.
본 발명의 제제는 수성 제제, 예를 들어 에멀젼, 현탁액 및/또는 용액 (예를 들어 (선택적으로) 완충된 수성 제제 (예를 들어 용액), 예를 들어 생리 식염수-함유 제제 (예를 들어 용액), 포스페이트-함유 제제 (예를 들어 용액), 아세테이트-함유 제제 (예를 들어 용액) 또는 보레이트-함유 제제 (예를 들어 용액)), 또는 동결 건조된 분말일 수 있다.
활성 성분은 적합한 부형제와 추가로 및/또는 대안적으로 조합되어 하기를 제조할 수 있다:
· 겔 제제 (이에 적합한 겔 매트릭스 물질은 셀룰로스 유도체, 카보머 및 알기네이트, 구미 트라가칸타에, 젤라틴, 펙틴, 카라기난, 겔란 검, 전분, 잔탄 검, 양이온성 구아 검, 한천, 비셀룰로스 다당류, 당류, 예를 들어 글루코스, 글리세린, 프로판디올, 비닐 중합체, 아크릴 수지, 폴리비닐 알코올, 카르복시비닐 중합체, 특히 히알루론산을 포함함);
· 로션 (이에 적합한 매트릭스 물질은 셀룰로스 유도체, 글리세린, 비셀룰로스 다당류, 상이한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 및 프로판디올을 포함함);
· 페이스트 또는 연고 (이에 적합한 페이스트 매트릭스 물질은 글리세린, 바셀린, 파라핀, 상이한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함함);
· 크림 또는 폼 (이에 적합한 부형제 (예를 들어, 발포제)는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 상이한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 도데실 설페이트, 나트륨 지방 알코올 폴리옥시에틸렌 에테르 설포네이트, 옥수수 글루텐 분말 및 아크릴아미드를 포함함);
· 분말 에어로졸 (이에 적합한 부형제는 만니톨, 글리신, 덱스트린, 덱스트로스, 수크로스, 락토스, 소르비톨 및 폴리소르베이트, 예를 들어 건조 분말 흡입제를 포함함);
· 액체, 예를 들어 물, 경구 용도용 또는 흡입용 (에어로졸) 스프레이 (이에 적합한 부형제는 점도 조절제, 예를 들어 히알루론산, 당, 예를 들어 글루코스 및 락토스, 유화제, 완충제, 알코올, 물, 보존제, 감미료, 향료 등을 포함함); 및/또는
· 주사액 또는 현탁액 (수성 또는 기타 방식일 수 있으며, 적합한 부형제는 용매 및 공용매, 가용화제, 습윤제, 현탁제, 유화제, 증점제, 킬레이트제, 항산화제, 환원제, 항균 보존제, 완충제 및/또는 pH 조절제, 증량제, 보호제 및 장성 조절제(tonicity modifying agent)를 포함함), 언급될 수 있는 특정 주사액 또는 현탁액은 진피 충전제 (즉, 주사 가능한 충전제 또는 연조직 충전제)를 포함함.
보습제, 예를 들어 글리세롤, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 트레할로스, 글리세롤, 바셀린, 파라핀 오일, 실리콘 오일, 히알루론산 및 이의 염 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염), 옥탄산/카프릴 트리글리세리드 등; 및/또는 항산화제, 예를 들어 비타민 및 글루타티온; 및/또는 pH 조절제, 예를 들어 산, 염기 및 pH 완충제가 또한, 적합한 경우, 이러한 제제에 포함될 수 있다. 더욱이, 계면활성제/유화제, 예를 들어 헥사데칸올 (세틸 알코올), 지방산 (예를 들어, 스테아르산), 나트륨 도데실 설페이트 (나트륨 라우릴 설페이트), 소르비탄 에스테르 (예를 들어, 소르비탄 스테아레이트, 소르비탄 올레에이트 등), 모노아실 글리세리드 (예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트) 폴리에톡실화된 알코올, 폴리비닐 알코올, 폴리올 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트), 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 에톡실화된 지방산 에스테르, 폴리옥실글리세리드, 라우릴 디메틸 아민 옥사이드, 담즙산염 (예를 들어, 나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 글리콜레이트) 인지질, N,N-디메틸도데실아민-N-옥사이드, 헥사데실트리메틸-암모늄 브로마이드, 폴록사머, 레시틴, 스테롤 (예를 들어, 콜레스테롤), 당 에스테르, 폴리소르베이트 등; 보존제, 예를 들어 페녹시에탄올, 에틸헥실 글리세린 등; 및 증점제, 예를 들어 아크릴로일디메틸타우레이트/VP 공중합체가 포함될 수 있다. 특히, 스테아르산, 글리세릴 모노스테아레이트, 헥사데칸올, 소르비탄 스테아레이트, 세틸 알코올, 옥탄산/카프릴 글리세리드 등이 특히 크림 제제에 포함될 수 있다.
본 발명의 제제 (예를 들어, 전술된 수용액, 겔, 크림, 연고, 로션, 폼, 페이스트 및/또는 건조 분말)은 추가로, 생물학적 표면, 예를 들어 피부 또는 점막 표면 상에 적용하기 위한 붕대 또는 치료용 패치를 제조하기 위해 적합한 매트릭스 물질과 조합될 수 있다. 따라서, 이러한 제제는 매트릭스 물질, 예를 들어 거즈, 부직포 천 또는 실크 종이를 함침시키는 데 사용될 수 있다. 상기 치료용 패치는 대안적으로 예를 들어, 반창고, 페이스 마스크, 아이 마스크, 핸드 마스크, 풋 마스크 등일 수 있다.
이러한 붕대를 상처에 적용하는 데 바셀린이 이용될 수 있지만, 본 발명자들은 또한 PEG (예를 들어, PEG 400)에 기반한 연고가 바셀린을 사용할 필요없이 매트릭스 물질과 조합되어 붕대를 제조할 수 있음을 발견하였다.
LRA 및 이의 염은 PEG계 용매에 쉽게 용해되어, 주로 수성인 제제 (예를 들어 매우 적은 양의 에탄올이 포함된 물)에서 관찰되며 피부나 점막을 자극할 수 있는 더 높은 pH (pH 9.5) 대신에 더 낮은 pH (예를 들어 pH 5.9 내지 7.5)를 갖는 크림 및 연고를 생성할 수 있다. LRA/염은 이러한 방식으로 가용화된 다음, 피부/점막에 더 허용가능한/덜 자극적인 pH와 함께, 놀랄 만큼 안정한 (즉, 산화되기 쉽지 않은) 크림 또는 연고로 제형화된다.
LRA는 현탁액, 건조 분말 또는 용액으로 흡입용으로 투여될 수 있다. 적합한 흡입 장치는, 손으로 또는 호흡으로 작동될 수 있고 표준 스페이서 장치(spacer device)와 함께 또는 이러한 장치없이 사용될 수 있는 가압 정량 흡입기(pMDI: pressurized metered-dose inhaler), 단일 투여, 다중 투여, 및 동력 지원(power-assisted)될 수 있는 건조 분말 흡입기(DPI: dry powder inhaler), 및 연무 내의 에어로졸 약물이 예를 들어 pMDI를 사용하여 전달되는 스프레이보다 더 느린 속도로 전달되는 연무 흡입기(SMI: soft mist inhaler) 또는 네뷸라이저(nebulizer)를 포함한다.
pMDI에서, 각각의 작동으로 약 20 내지 약 100 μL의 하나 이상의 계량된 용량을 전달하기 위해, LRA는 추진제 (예를 들어 HFA, 부형제, 예를 들어 만니톨, 락토스, 소르비톨 등과 조합됨) 내에 분포된 미분화된 입자의 가압된 현탁액으로서 또는 에탄올 용액으로서 투여될 수 있다. 작동은 손 (예를 들어 누르기) 또는 흡입 (호흡 작동)에 의해 수행될 수 있으며, 스프링에 의해 구동되는 흐름-유발된 시스템(flow-triggered system)을 포함한다.
DPI에서, LRA는, 캡슐 내부에서, 단독으로 또는 더 큰 입자 크기의 불활성 부형제 (예를 들어 만니톨)와 배합되어, 미분화된 약물 입자 (약 1 내지 약 5 μm 크기)의 형태로 투여될 수 있으며, 이는 장치에 사전 로딩되거나 수동으로 로딩될 수 있다. DPI로부터의 흡입은 약물 입자를 분리시키고 이를 기도 내에 분산시킬 수 있다.
SMI에서, LRA는 장치에 로딩되는 카트리지 내부의 용액으로서 저장될 수 있다. 스프링은, 버튼을 눌렀을 때 용량이 방출되어 약물 용액의 제트 스트림(jet stream)을 방출하도록, 용량을 마이크로펌프 내로 방출한다.
에어로졸화된 용액의 연무 형태로 LRA를 투여하기 위해 다양한 네뷸라이저가 또한 사용될 수 있다. 네뷸라이저는 호흡-강화된 제트 네뷸라이저(breath-enhanced jet nebulizer) (압축기의 도움으로 공기 스트림이 제트를 통해 이동하여 약물 용액이 에어로졸화되도록 함); 호흡 작동식 제트 네뷸라이저(breath-actuated jet nebulizer) (환자가 흡입한 후, 압축기의 도움으로 공기 스트림이 튜브를 통해 이동하여 약물 용액이 에어로졸화되도록 함); 초음파 네뷸라이저(ultrasonic nebulizer) (압전 결정이 진동하여, 분무화를 유발하는 가열에 의해 에어로졸화를 유발함); 진동 메쉬 네뷸라이저(vibrating mesh nebulizer) (압전 결정이 메쉬 플레이트를 진동시켜 에어로졸화를 유발하여, 분무화 동안 용액의 온도에 유의한 변화없이 매우 미세한 액적을 제공함)를 포함할 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 본원에 정의된 본 발명의 제제를 제조하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기에 정의된 LRA 또는 이의 염 또한 용매화물을 상기에 정의된 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 회합시키는 단계를 포함한다.
LRA 및 이의 염은 또한, 혈소판-유형 성장 인자 (혈소판-유래 성장 인자 PDGF 포함); 골육종-유래 성장 인자 (ODGF), 표피 성장 인자 (EGF), 형질전환 성장 인자 (TGFα 및 TGFβ), 섬유아세포 성장 인자 (αFGF, βFGF), 인슐린-유사 성장 인자 (IGF-I, IGF-II), 신경 성장 인자 (NGF), 인터루킨-유형 성장 인자 (IL-1, IL-1, IL-3), 에리트로포이에틴 (EPO), 및 콜로니 자극 인자 (CSF)로부터 선택되는 하나 이상의 성장 인자를 사용한 치료와 조합될 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 본원에 정의된 LRA 또는 이의 염 또는 용매화물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 아쥬반트, 희석제 또는 담체를 포함하는 본 발명의 (예를 들어, 약학적) 제제가 제공된다. 바람직한 제제는 예를 들어, 점막 (구강 및/또는 비강 점막, 폐, 항문직장 영역 및/또는 결장 포함), 또는 더욱 바람직하게는, 피부에 국소적으로 적용하기에 적합하고, 따라서, 국부적으로 허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 담체를 포함한다.
따라서 제제는 (예를 들어 점막, 예를 들어 구강 및/또는 비강 점막, 폐, 항문직장 영역 및/또는 결장, 또는 바람직하게는 피부로의) 국부 투여, 예를 들어, (예를 들어 점막, 예를 들어 구강 및/또는 비강 점막, 폐, 항문직장 영역 및/또는 결장, 또는 바람직하게는 피부로의) 이 제제의 직접 국부 투여에 의한 염증, 염증성 장애 및/또는 (예를 들어, 증상으로서의) 염증을 특징으로 하는 병태의 치료에서의 이러한 제제의 용도에 적합하고/하거나, 이를 위해 적응되고/되거나, 이를 위해 포장되고 제시될 수 있다.
본 발명의 이러한 양태와 관련하여, 의심의 여지를 피하기 위해, 본 발명의 국부 제제는 본원에 기술된 임의의 및 모든 병태의 치료에서, 예를 들어, 상기에 언급되거나, 정의되거나 기술된 바와 같은, 염증의 치료, 임의의 및 모든 염증성 장애(들)의 치료, 및/또는 염증을 특징으로 하는 임의의 및 모든 병태의 치료에서 사용될 수 있다. 유사하게, 언급될 수 있는 본 발명의 국부 제제는, 본원에 언급되거나 정의되거나 기술된 것들 중 임의의 것 및 모두를 포함한다. 본원에서의 관련된 개시내용 중 임의의 것 및 모두는 본 발명의 이 양태와 관련하여 원용에 의해 본원에 포함된다.
본 발명의 국부 (예를 들어, 액체 기반 또는 (예를 들어, 수성) 용액 기반) 제제는 상처 회복에 특히 유용할 수 있고, 상처 자체 및 상처 치유 과정과 관련된 통증 (동통 포함), 및 특히 소양증/가려움증을 경감시킬 수 있다. 본 발명의 이러한 국부 제제는 특히, 화상 또는 상처가 발생한 후 급성 염증기 동안, 예를 들어 처음 48시간 동안 상처로부터 체액의 삼출을 예방 및/또는 억제하는 데 특히 유용할 수 있다. 이는 감염의 위험 및 다른 생리학적 반응을 예방한다. 본 발명의 이러한 국부 제제는 또한, 상처와 관련이 있든 없든 간에, 흉터 및 멜라닌 색소침착 (상기 참조)의 예방 및/또는 억제에 특히 유용할 수 있다.
본 발명의 제제의 투여는 연속적이거나 간헐적일 수 있다. 투여 방식은 또한, 투여 시기 및 빈도에 의해 결정될 수 있을 뿐만 아니라, 염증의 치료적 치료의 경우 병태의 중증도에 따라 달라진다.
치료될 장애 및 환자 및 투여 경로에 따라, 본 발명에 따른 LRA 및 이의 염은 이를 필요로 하는 환자에게 다양한 치료적 유효 용량으로 투여될 수 있다.
유사하게, 제제 내의 활성 성분의 양은 치료될 병태의 중증도 및 환자에 따라 달라질 것이지만, 당업자에 의해 결정될 수 있다.
어떤 경우에도, 의사 또는 다른 당업자는 병태의 중증도 및 투여 경로에 따라 개별 환자에게 가장 적합할 실제 투약량을 일상적으로 결정할 수 있을 것이다. 본원에 언급된 용량은 평균 사례를 예시하는 것이며; 당연하게도, 더 높거나 더 낮은 용량 범위가 유리한 개별 경우가 존재할 수 있으며, 이 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
용량은 매일 1회 내지 4회 (예를 들어 3회) 투여될 수 있다.
수용액 제품에서의 LRA/이의 염의 적절한 농도는 유리 염기로서 계산하여 0.1 내지 10 mg/mL일 수 있고, 이러한 용액에 대한 적절한 pH 값은, 상기 제제가 제조되는 방법에 관계없이, 약 5.0 (예를 들어 약 7.0) 내지 약 11.0 (예를 들어 약 5.5 (예를 들어, 약 8.0) 내지 약 10.0, 예를 들어 약 pH 9.0 또는 약 5.5 내지 약 7.5) 범위이다.
피부에 투여하기 위한 LRA 및 이의 염/용매화물의 적합한 국부 용량은, 유리 염기로서 계산된 모든 경우에서, 약 0.01 내지 약 50 (예를 들어 약 20, 예를 들어 약 17.5, 예를 들어 약 10) μg/치료 면적 cm2, 예를 들어 약 0.05 (예를 들어 약 0.1, 예를 들어 약 0.5) 내지 약 17.5, 예를 들어 약 10, 예를 들어 약 7.5, 예를 들어 약 5 μg/치료 면적 cm2의 범위이다.
(예를 들어 흡입에 의한) 비강 투여를 위한 LRA 및 이의 염/용매화물의 적합한 용량은 약 0.01 μg 내지 약 2000 mg, 예를 들어 약 0.1 μg 내지 약 500 mg, 또는 1 μg 내지 약 100 mg 범위이다. 언급될 수 있는 비강 투여를 위한 특정 용량은 약 10 μg 내지 약 1 mg, 특히 약 0.1 mg (즉, 약 100 μg)의 용량을 포함한다. LRA 및 이의 염의 1일 약 0.1 mg의 비강 투여는 비염 (예를 들어, 알레르기성 비염)과 같은 비도 및 점막의 염증과 관련된 병태의 치료에 특히 효과적일 수 있다.
(예를 들어 흡입에 의한) 폐 투여를 위한 LRA 및 이의 염/용매화물의 적합한 용량은 약 0.01 μg 내지 약 2000 mg, 예를 들어 약 0.1 μg 내지 약 500 mg, 또는 1 μg 내지 약 100 mg 범위이다. 언급될 수 있는 폐 투여를 위한 특정 용량은 (예를 들어, COPD 또는 IPF에 사용하는 경우) 약 10 μg 내지 약 10 mg, 특히 약 0.6 mg (즉, 약 60 μg) 내지 6 mg의 용량을 포함한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 제제의 pH 값이 약 1.0 내지 약 9.0 (예를 들어, 약 3.0 내지 약 8.0) 범위인 것이 바람직하다.
어떤 경우에도, 본 발명의 맥락에서 포유류, 특히 인간에게 투여되는 용량은 (상기에 기술된 바와 같이) 합리적인 기간에 걸쳐 상기 포유류에서 치료 반응에 영향을 미치기에 충분해야 한다. 당업자는, 정확한 용량 및 조성 및 가장 적합한 전달 요법의 선택이 특히 제제의 약리학적 특성, 치료되는 병태의 중증도 및 성질, 및 환자의 물리적 병태 및 정신적 예민함, 및 치료되는 환자의 연령, 병태, 체중, 성별 및 반응, 및 질환의 단계/중증도, 및 환자 간의 유전적 차이에 의해 또한 영향을 받을 것임을 인식할 것이다.
본원에 기술된 용도 및 방법에서, LRA 및 이의 염, 및 이를 포함하는 제제는 또한, 염증 및/또는 염증성 장애의 치료에 유용한 하나 이상의 활성 성분 (다른 항염증제)과 조합될 수 있다. 따라서, 이러한 환자는 또한 (및/또는 이미) 이러한 다른 활성 성분 중 하나 이상의 투여에 기반한 요법을 투여받고 있을 수 있으며, 이는, 본 발명에 따른 LRA를 사용한 치료 이전에, 이러한 치료에 더하여, 및/또는 이러한 치료 이후에, 처방된 용량의 본원에 언급된 활성 성분 중 하나 이상을 투여받음을 의미한다.
염증의 치료에서 LRA/이의 염과 조합하여 사용될 수 있는 이러한 항염증제는 염증, 및/또는 그의 증상 중의 하나로서의 염증을 특징으로 하는 질환의 치료에 유용한 치료제 (예를 들어, LRA)를 포함한다. 치료될 병태에 따라, 이러한 항염증제는, 예를 들어 이하에 기술된, NSAID, 코르티코스테로이드, 진통제 및 특정 효소, 예를 들어 트립신을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 류코트리엔 B4 (LTB4)와 조합될 수 있다.
본원에 기술된 LRA 및 이의 염은 또한 염증 치료에 사용되기 위해 하나 이상의 홍합 접착 단백질 (MAP)과 조합될 수 있으며, 이는 미틸러스 에두리스 (푸른 홍합)과 같은 홍합 종으로부터 유래될 수 있는 임의의 접착 단백질, 예를 들어 홍합으로부터 유래되거나 유래될 수 있는 전장 단백질, 예를 들어 모든 아형, 예를 들어 콜라겐 pre-COL-P, pre-COL-D 및 pre-COL-NG, 홍합 발 매트릭스 단백질 PTMP 및 DTMP, 및 더욱 바람직하게는 mfp 또는 mefp, 예를 들어 mefp-2, mefp-3, mefp-4, mefp-5, mefp-6, 특히 mefp-1을 포함하고, 이들 단백질 중 임의의 것, 예를 들어 mefp의 혼합물 또는 조합을 포함한다. 전술된 MAP 아형의 혼합물/조합이 본 발명에 따른 MAP "성분"으로 제공될 수 있지만, 주요 MAP 아형 (예를 들어 mefp-1)의 순도는 임의의 이러한 혼합물의 총량의 적어도 25 중량%인 것이 바람직하다.
자연 발생 MAP는 예를 들어, 혼합 흡착 크로마토그래피 (중국 특허 제ZL200710179491.0호 참조)에 의해, 카르복시메틸 이온 교환 크로마토그래피 (중국 특허 제ZL200710179492.5호 참조)에 의해, 및/또는 염석 및 투석 (중국 특허 제ZL200910087567.6호)에 의해 제조될 수 있다. MAP의 상업적인 공급원은 USUN Bio Co. (중국 소재; MAP Medical Device®로서 판매됨), BD Biosciences (미국 소재), Kollodis (대한민국 소재) 및 Biopolymer (스웨덴 소재)를 포함한다. 대안적으로, MAP는 공지된 재조합 DNA 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
MAP의 유도체는 단리된 (예를 들어, 약학적으로 허용가능한 유도체), 예를 들어 저분자량 제품 (예를 들어, 약 500 Da 내지 약 2,000 (예를 들어 약 1,200, 예를 들어 약 800) Da 범위의 분자량을 가짐)을 포함하며, 이는 피부 장벽이나 점막 표면과 같은 생체막을 통한 더 쉬운 침투를 허용한다. 이러한 유도체는 또한, 자연 발생 MAP에서 식별되었고 화학적 및/또는 생물학적 방법 (예를 들어, 자연 발생 MAP의 화학적 변형, 또는 직접적 합성)에 의해 합성될 수 있는 서열과 동일하거나 이의 (예를 들어, 사소한) 변이체인 아미노산 서열을 포함하는 다른 화합물을 포함할 수 있다. "자연 발생 MAP에서 식별된 아미노산 서열의 (예를 들어, 사소한) 변이체"는, 관련된 자연 발생 MAP의 필수 특성에 측정가능한 정도로 부정적인 영향을 미치지 않는 해당 서열에서의 변동을 의미한다.
예를 들어, 하기 서열의 단리된 데카펩티드 화합물이, 본 발명에 따른 LRA 또는 이의 염과 조합될 수 있는 MAP의 약학적으로 허용가능한 저분자량 유도체이다:
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys (mefp-1 데카펩티드, 서열 번호 1; 문헌[Waite, Int. J. Adhesion and Adhesives, 7, 9 (1987)] 참조). 자연 발생 MAP의 저분자량 유도체로부터 유래되고/되거나 이로서 단리될 수 있거나, 예를 들어, 문헌[Yamamoto in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 613 (1987)]에 의해 기술된 바와 같이 합성될 수 있는 MAP 펩티드. 또한 문헌 [Dalsin et al, J. Am. Chem. Soc., 125, 4253 (2003)] 참조; 및
유사체 Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys (서열 번호 2; 예를 들어, 문헌[Kanyalkar et al in Biomaterials, 389 (2002)] 및 문헌[Belli et al in Dental Materials, 26, e125 (2010)] 참조).
MAP의 이러한 유도체는 단독으로, 또는 하나 이상의 기타 이러한 유도체 및/또는 전술된 전장 MAP 중 하나 이상과 조합하여, 본 발명에 따른 조합 제품에 사용될 수 있다.
수용액 국부 제제 제품에서의 MAP 및 이의 유도체의 적절한 농도는 약 0.01 (예를 들어 약 0.1) 내지 약 15.0 (예를 들어 약 1.5) mg/mL일 수 있고, 적절한 pH 값은, 사용된 제제가 조합된 제제인지 또는 전술된 부품들의 키트인지 여부에 관계없이, 약 1.0 내지 약 7.0 (예를 들어 약 3.0 내지 약 6.5) 범위이다. 이러한 수용액의 적절한 상업적 공급원은 중국 장쑤성 장인 소재의 USUN Bio Co.를 포함한다.
MAP 및 이의 유도체의 적합한 국부 용량은, 약 0.1 내지 약 50 μg/치료 면적 cm2, 예를 들어 약 1 내지 약 20 μg/치료 면적 cm2, 예를 들어 약 2 내지 약 10 μg/치료 면적 cm2, 예를 들어 약 5 μg/치료 면적 cm2의 범위이다.
본 발명에 따른 LRA/이의 염과 조합될 수 있는 다른 바람직한 작용제는 LTB4 (상처 및 화상 치료를 위함), 및 트립신 (예를 들어, 바이러스 감염과 관련된 점막의 염증 치료를 위함)을 포함한다.
본 발명의 제제는 또한, 투여되는 경우, 부작용으로서 염증을 일으키는 것으로 알려진 다른 치료제와 조합될 수 있다.
이러한 병용 요법은 상기에 정의된 적어도 하나의 LRA 또는 이의 염을 하나 이상의 이러한 기타 항염증제와 공동으로 투여하는 것을 제공하므로, 이들 제제 중 적어도 하나가 LRA/염을 포함하고 적어도 하나가 다른 항염증제를 포함하는 별도의 제제들로서 제시될 수 있거나, 조합된 제제로서 제시 (즉, 제형화)될 수 있다 (즉, 두 활성 성분 모두를 포함하는 단일 제제로서 제시됨).
그러므로, 하기가 추가로 제공된다:
(1) LRA 또는 이의 염 또는 용매화물; 다른 항염증제, 또는 부작용으로서 염증을 일으키는 것으로 알려진 작용제; 및 (예를 들어, 약학적으로 허용가능한) 부형제 (예를 들어 아쥬반트, 희석제 또는 담체)를 포함하는 제제 (예를 들어, 약학적 및/또는 국부 제제) (상기 제제는 이하 "조합된 제제"로 지칭됨); 및
(2) 부품들의 키트 (kit of parts)로서, 하기 성분을 포함하고:
(A) LRA 또는 이의 염 또는 용매화물을 (예를 들어, 약학적으로 허용가능한) 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 제제 (예를 들어, 약학적 및/또는 국부 제제); 및
(B) 다른 항염증제 또는 부작용으로서 염증을 일으키는 것으로 알려진 작용제를, (예를 들어, 약학적으로 허용가능한) 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 제제 (예를 들어, 약학적 및/또는 국부 제제),
상기 성분 (A) 및 (B)는 각각, 서로 공동으로 투여되기에 적합한 형태로 제공되는, 부품들의 키트.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 상기에 정의된 부품들의 키트를 제조하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기에 정의된 성분 (A)를 상기에 정의된 성분 (B)와 회합시켜 상기 2개의 성분을 공동으로 투여하기에 적합하게 만드는 단계를 포함한다.
따라서, 상기 2개의 성분을 서로 "회합시킴으로써", 상기 부품들의 키트의 성분 (A) 및 성분 (B)가 하기일 수 있는 경우들이 포함된다:
(i) 개별 제제들로서 (즉, 서로 독립적으로) 제공되고, 이들은 후속적으로 병용 요법에서 공동으로 사용되기 위해 회합됨; 또는
(ii) 병용 요법에서 공동으로 사용되기 위해 "조합 팩(combination pack)"의 개별 성분으로서 함께 포장되고 제시됨.
따라서, 하기를 포함하는 부품들의 키트가 추가로 제공된다:
(I) 본원에 정의된 성분 (A) 및 성분 (B) 중 하나; 및
(II) 해당 성분을 상기 2개의 성분 중 다른 것과 공동으로 사용하기 위한 설명서.
본원에 기술된 부품들의 키트는 반복 투약을 제공하기 위해, 적합한 양/용량의 LRA/염을 포함하는 하나 초과의 제제, 및/또는 적합한 양/용량의 다른 항염증제를 포함하는 하나 초과의 제제를 포함할 수 있다. 하나 초과의 (활성 화합물을 포함하는) 제제가 존재하는 경우, 이러한 제제는 화합물의 용량, 화학적 조성(들) 및/또는 물리적 형태(들)의 관점에서 동일할 수 있거나 상이할 수 있다.
본원에 기술된 부품들의 키트에 관하여, "~와 공동으로 투여"는, LRA (또는 이의 염) 및 다른 항염증제를 포함하는 각각의 제제가 관련된 병태의 치료 과정에 걸쳐 순차적으로, 별도로 및/또는 동시에 투여되는 것을 포함한다.
따라서, 본 발명에 따른 조합 제품에 관하여, 용어 "~와 공동으로 투여"는, 조합 제품의 2개 성분 (LRA 및 다른 항염증제)이, LRA/염을 포함하는 제제 또는 다른 작용제를 포함하는 제제가 관련 병태의 치료 과정에 걸쳐 다른 성분의 부재 하에 단독으로 (선택적으로는 반복적으로) 투여되는 경우보다 동일한 치료 과정에 걸쳐 환자에 대한 더 큰 유익한 효과를 가능하게 할 정도로 충분히 근접한 시간 내에 또는 함께 (선택적으로는 반복적으로) 투여되는 것을 포함한다. 조합이 특정 병태와 관련하여, 및 이의 치료 과정에 걸쳐, 더 큰 유익한 효과를 제공하는지 여부의 결정은, 치료되거나 예방될 병태에 따라 다를 것이지만 당업자에 의해 일상적으로 달성될 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 부품들의 키트의 맥락에서, 용어 "~와 공동으로"는, 2개 제제 중 하나 또는 다른 것이 다른 성분의 투여 이전에, 이후에 및/또는 동일한 시기에 (선택적으로는 반복적으로) 투여될 수 있는 것을 포함한다. 이러한 맥락에서 사용되는 경우, 용어 "동시에 투여" 및 "~와 동일한 시기에 투여"는, 개별 용량의 관련 LRA/염 및 다른 항염증제가 서로 48시간 (예를 들어, 24시간) 이내에 투여되는 것을 포함한다.
본 발명의 추가적인 양태에서, 상기에 정의된 조합된 제제를 제공하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기에 정의된 LRA 또는 이의 염, 다른 항염증제, 또는 부작용으로서 염증을 일으키는 것으로 알려진 작용제, 및 적어도 하나의 (예를 들어, 약학적으로 허용가능한) 부형제를 회합시키는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 조합 제품과 관련하여, 상기 LRA는 몬테루카스트가 아닌 것이 바람직하다.
예를 들어, 활성 성분의 농도 및/또는 용량, 분자량 또는 pH와 같은 양과 관련하여, 용어 "약"이 본원에 사용되는 경우, 이러한 변수는 근사치이고 따라서 본원에 명시된 수로부터 ± 10%, 예를 들어 ± 5% 및 바람직하게는 ± 2% (예를 들어 ± 1%)만큼 변할 수 있음이 이해될 것이다. 이와 관련하여, 용어 "약 10%"는 예를 들어 숫자 10에 대해 ±10%, 즉 9% 내지 11%를 의미한다.
본 발명의 제제는, 해당 병태가 유기 염증성 질환 그 자체인지 또는 염증과 관련이 있거나 염증을 특징으로 하는지 (예를 들어, 상처, 화상 또는 바이러스 감염)에 관계없이, 염증을 특징으로 하는 여러 가지 병태에 사용될 수 있는 이점을 갖는다.
본원에 기술된 제제, 용도 및 방법은 또한, 이들 용도 및 방법이 염증, 염증성 장애, 또는 증상으로서의 염증을 특징으로 하는 장애 (상처 포함)의 치료에 사용되기 위한 것이든 또는 그렇지 않든 간에, 상기에 언급된 병태의 치료에서, 선행 기술에 알려진 유사한 제제 또는 방법 (치료)보다 의사 및/또는 환자에게 더 편리할 수 있거나, 더 효과적일 수 있거나, 덜 독성일 수 있거나, 더 광범위한 활성을 가질 수 있거나, 더 강력할 수 있거나, 더 적은 부작용을 생성할 수 있거나, 또는 이것/이들이 다른 유용한 약리학적 특성을 가질 수 있다는 이점을 가질 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되며, 여기서, 본 발명의 제제를 포함한 다양한 제제에 대해, 도 1은 마우스 귀 종창 모델에서의 종창 비율을 도시하고; 도 2는 급성 상처 마우스 모델에서의 치유되지 않은 상처 비율을 도시한다.
실시예
실시예 1
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys의 합성
Fmoc-Lys-Boc-Wang 수지 (0.3 mmol/g; GLS180322-41301, GL Biochem, 중국 상하이 소재)를 반응 컬럼에 로딩하였다.
2 리터의 메틸렌 클로라이드 (DCM; Shandong Jinling Chemical Industry Inc. Co., 중국 산둥성 소재)를 컬럼에 첨가하고 수지를 약 30분 동안 침지시켰다. 그런 다음 DCM을 제거하고 2 리터의 N,N-디메틸포름아미드 (DMF; Shandong Shitaifeng Fertilizer Industry Inc. Co., 중국 산둥성 소재)를 사용하여 컬럼을 3회 세척하였다.
200 mL의 피페리딘 (Shanghai Li Ming Industry and Trade Co., Ltd., 중국 소재)을 1 리터의 DMF와 혼합하여 탈보호 용액으로 사용하였다. 15분 후에 액체를 배수시키고, 컬럼을 DMF로 6회 세척하였다.
69 g의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH (GLS170916-36901, GL Biochem) 및 48 g의 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU; GL Biochem)을 300 mL의 DMF에 용해시키고 반응 컬럼에 첨가하였다. 이어서, 53 mL의 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA; Suzhou Highfine Biotech Co. Ltd, 중국 장쑤성 소재)을 첨가하였다. 반응 시간은 1시간이었다.
샘플을 채취하고, 닌히드린 (Shanghai Shanpu Chemical Co. Ltd, 중국 소재)을 사용하여 반응이 완료된 시점을 감지하였다. 이 시점에서, 액체를 배수시키고 잔류물을 DMF로 3회 세척하였다.
상기 결합 단계를 반복하여, 동일한 양의 나머지 아미노산을 결합시켰다: Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-4-Hyp(tBu)-OH, Fmoc-4-Hyp(tBu)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH 및 Fmoc-Ala-OH.
반응 순서의 마지막에, DMF 중의 20% 피페리딘을 탈보호 용액으로서 전술된 방식으로 첨가하였다. 그 후에, 액체를 15분 후에 배수시키고, 컬럼을 DMF, DCM 및 메탄올로 각각 3회 세척하였다.
액체를 배수시켜 수지-결합된 폴리펩티드를 수득하였다.
95% 트리플루오로아세트산 (TFA), 2.5% 물 및 2.5% 트리이소프로필실란 (Tis)으로 구성된 적합한 양의 용해물을 첨가하여 수지-결합된 폴리펩티드를 침지시켰다. 혼합물을 진탕기에 넣고 30 내지 35℃에서 2시간 동안 배양하였다. 그 후에, 여과에 의해 수지를 제거하였다.
무수 아이스 에테르(anhydrous ice ether)를 여과액에 첨가하고 원심분리하고 상층액을 폐기하였다. 생성물을 무수 아이스 에테르로 3회 세척하였다. 단리된 펩티드를 데시케이션(desiccation)으로 건조하여 128 g의 미정제 폴리펩티드를 수득하였고, 이를 추가로 정제하여 70.7 g의 정제된 펩티드를 제공하였으며, 이를 하기에 기술된 실험에 사용하였다.
LCMS (컬럼: GS-120-5-C18-BIO; 검출: 220 nm에서 UV; 용매 A: MeCN 중의 0.1% TFA, 용매 A: 물 중의 0.1% TFA; 유속 1.0 mL/분; 부피: 10 μL): 14.351분에서 m/z 592.65 [M+2H]2+ (97.89%).
실시예 1의 화합물은 이하 "화합물 A"로 지칭된다.
실시예 2
마우스 귀 종창 모델
Changzhou Cvens Experimental Animal Co. Ltd.에 의해 공급된 6-8주령 및 평균 체중 18-25 g의 35마리의 건강한 수컷 BALB/c 마우스를 실험 이전 약 1주 동안 수용하고 돌보았다. 수용 온도는 25-27℃이고 습도가 74%였으며, 12 시간 기간의 빛과 어둠이 교대되었으며, 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있게 하였다. 마우스를 하기 표 1에 기술된 바와 같이 4개의 그룹으로 무작위로 나누었고, 각각의 그룹에는 5마리의 마우스가 포함되었다.
각각의 마우스의 좌측 귀는 자가 대조군으로 사용되었다. 각각의 마우스의 우측 귀는, 하기 표 1에 요약된 바와 같이, 다양한 상이한 치료제로 치료되었다. 20 μL의 자일렌 (Shanghai Aladdin Bio-Chem Technology Co., Ltd., 중국 상하이 소재)을 각각의 마우스의 우측 귀에 안쪽과 바깥쪽 둘 모두에 적용하였다. 약 4분 내에 귀가 부풀어 오르기 시작하였다. 그런 다음, 상이한 양의 각각의 연구 치료제 또는 비히클 (하기 표 1에 기술된 바와 같음)을 각각의 그룹의 우측 귀에 적용하였다. 마우스를 우리로 다시 넣었다.
하기 절차에 따라 베이스 크림을 제조하였다.
하기 성분들, 즉, 소르비탄 스테아레이트 (0.6 g), 폴리소르베이트-80 (1 g), 헥사데칸올 (2 g), 옥탄산/데칸산 글리세리드 (5 g), 유동 파라핀 (4 g), 모노스테아레이트 글리세리드 (2 g) 및 바셀린 (5g) (모두 Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd.)으로 구성된 제1 혼합물을 제조하였다. 혼합물이 완전히 용융될 때까지 상기 성분들을 함께 혼합하고 교반하면서 85℃로 가열하였다.
하기 성분들, 즉, 메틸 셀룰로스 (0.5 g), 글리세린 (4 g), 트레할로스 (0.5 g), 폴리에틸렌 글리콜 200 (4 g), 페녹시에탄올 (0.3 g) 및 에틸헥실 글리세롤 (0.1 g) (모두 Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd.)을 정제수 (69.45 g)로 구성된 제2 혼합물을 또한 제조하였다. 상기 성분들을 함께 혼합하고 교반하면서 85℃로 가열하여 균질한 콜로이드 현탁액을 형성하였다.
소르비탄 스테아레이트-함유 혼합물 및 메틸 셀룰로오스-함유 혼합물을 조합하였다. 생성된 혼합물에 실리콘 오일 (0.5 g)을 첨가한 다음, 에멀젼화 장비를 사용하여 5분 동안 빠르게 교반함으로써 이를 에멀젼화하였다. 생성된 에멀젼을 55℃로 냉각시켜 베이스 크림을 제조하였다.
하기 절차를 사용하여 몬테루카스트에 기반한 크림 (MON)을 제조하였다. 몬테루카스트 나트륨 (14 mg; Arromax Pharmatech Co., Ltd, 중국 쑤저우 소재)을 DMSO (0.6 mL Shanghai Aladdin Bio-Chem Technology Co., Ltd, 중국 상하이 소재)에 용해시켰다. 몬테루카스트 용액을 2.2 g의 베이스 크림에 첨가하고, 균일해질 때까지 혼합물을 교반하였다.
몬테루카스트를 자피르루카스트 (50 mg; Shanghai Aladdin Bio-Chem Technology Co., Ltd, 중국 상하이 소재)으로 대체하고 9.4 g의 베이스 크림을 사용한 것을 제외하고, 동일한 절차를 사용하여 자피르루카스트 크림 (ZAF)을 제조하였다.
자피르루카스트를 프란루카스트 반수화물 (50 mg; Anhui Heryi pharmaceutical Co., Ltd, 중국 안후이성 소재)로 대체하였다는 점을 제외하고, 자피르루카스트 크림과 동일한 절차를 사용하여 프란루카스트 크림 (PRA)을 제조하였다.
덱사메타손 아세테이트 (5 mg; Fuyuan Pharmaceutical Co. Ltd., 중국 안후이성 소재)에 10 g의 베이스 크림을 첨가하고 균일해질 때까지 혼합물을 교반함으로써, 덱사메타손 크림 (DEX)을 제조하였다. 양성 대조군으로서 덱사메타손 크림을 사용하였다.
Figure pct00009
40분 후 자궁경부 탈구에 의해 마우스를 희생시켰다. 좌측 및 우측 귀를 절단하였다. 직경이 8 mm인 피부 파우치 (Electron Microscopy Sciences, 미국 해트필드 소재)를 사용하여 양쪽 귀의 동일한 부위로부터 귀 조각을 채취하였다. 중량을 기록하고 종창 비율을 다음과 같이 계산하였으며:
종창 비율 = (우측 귀 중량 - 좌측 귀 중량) / 좌측 귀 중량 ×100%
결과를 도 1에 표시하였다.
결과는 몬테루카스트, 자피르루카스트 및 프란루카스트 크림이 자일렌 유도된 종창을 현저하게 감소시킴을 보여준다.
실시예 3
급성 상처 모델
6-8주령 수컷 C57BL/6 마우스가 Changzhou Cvens Experimental Animal Co. Ltd.에 의해 공급되었다. 임의의 실험을 수행하기 전에, 마우스를 표준화된 조건 (12 시간 기간의 빛과 어둠을 교대하면서, 일정한 온도 또는 22 ± 2℃에서) 하에 수용하고, 약 1주 동안 물과 함께 표준 마우스 식이를 공급하였다.
복강내 3% 클로랄 수화물 (Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.; 1 mL/10 g 체중)을 사용하여 전신 마취를 유도하였다. 등의 털을 유아 털 면도기로 면도하고 크림으로 제모시켰다. 피부 영역을 닦아내고 75% 알코올로 2회 멸균시켰다.
12 mm의 직경을 갖는 EMS 피부 생검 펀치 (Electron Microscopy Sciences, 미국 펜실베이니아주 19440 해트필드 1560 인더스트리 로드 P.O. 박스 550 소재)를 사용하여 등의 중앙선 상에 2개의 인접한 둥근 상처를 만들었다. 두 원은 서로 접하였고 상기 원들 사이의 피부는 위쪽 및 아래쪽 접선을 따라 절단되었다. 가위를 사용하여 상처를 다듬었다. 상처는 타원형이었다. 전층 피부를 제거하였고, 깊이가 근막에 도달하였다. 상처는 봉합 없이 개방하여 두었다.
화합물 A (상기 실시예 1 참조)는 GL Biochem로부터 분말로 입수되었다. 하기 성분들, 즉, 하기 표 2에 기술된 양의 활성 성분, 메틸 셀룰로스 (2.5%), 프로판디올 (11%), 글리세롤 (11%) 및 1% 아세트산 (pH 조절제; 0 내지 0.5 g)으로 구성된 화합물 A의 하이드로겔 (A)을 제조하였다. 모든 부형제는 Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd로부터 입수하였다. 겔은 주사용수로 제조되었다. 주사용수의 양은 다양하였으며 (100%-2.5%-11%-11%-W아세트산%-W화합물 A%)에 의해 계산할 수 있다.
실시예 2에 기술된 하기 절차에 따라 베이스 크림을 제조하였다.
9.4 g의 베이스 크림을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 2에 기술된 절차를 사용하여 몬테루카스트에 기반한 크림을 제조하였다(MON).
몬테루카스트를 몬테루카스트 혼합물 B (14 mg; 제약 표준 물질, 식품약품 검정 연구원(NIFDC: National Institutes for Food and Drug Control), 중국 소재)로 대체하고 2.2 g의 베이스 크림을 사용한 것을 제외하고, 동일한 절차를 사용하여 몬테루카스트 스티렌 (식품약품 검정 연구원으로부터 입수함)에 기반한 크림 (DMON)을 제조하였다.
몬테루카스트를 자피르루카스트 (50 mg; Shanghai Aladdin Bio-Chem Technology Co., Ltd, 중국 상하이 소재)으로 대체하고 9.4 g의 베이스 크림을 사용한 것을 제외하고, 동일한 절차를 사용하여 자피르루카스트 크림 (ZAF)을 제조하였다.
자피르루카스트를 프란루카스트 (50 mg; Anhui Heryi pharmaceutical Co., Ltd, 중국 안후이성 소재)로 대체되었다는 점을 제외하고, 자피르루카스트 크림과 동일한 절차를 사용하여 프란루카스트 크림 (PRA)을 제조하였다.
0일째부터 7일째까지 매일 1회 50 μL/상처로 상이한 약물들을 국부적으로 투여하였다. 무게와 부피의 보정을 기반으로 용량을 측정하기 위해 하이드로겔과 크림을 1 mL 주사기에 넣었다. 모델 그룹에 동일한 양의 생리 식염수를 제공하였다. 하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 이 실험에는 88마리의 마우스를 포함한 11개의 그룹이 존재하였다.
재조합 인간 표피 성장 인자 (rhEGF, Shanghai Haohai Biological Technology Co. Ltd, 중국 상하이 소재)를 구입하고 제조사의 지시사항에 따라 제조하였다. 동결 건조된 rhEGF 분말 (100000 IU/바이알)을 20 mL의 생리 식염수에 용해시켜 5000 IU/mL 농도를 갖는 용액을 제조하였다. 이 실험에 대한 rhEGF의 작업 용량은 1285 IU/상처였다.
투여 전에 화합물 A의 하이드로겔과 다른 4개의 약물의 크림을 함께 혼합한 다음, 병용 요법 그룹의 동물의 상처에 적용하였다.
Figure pct00010
0일째부터 이틀마다 각각의 상처에 대해 사진을 촬영하고 컴퓨터 내로 스캔하였다. ImageJ 이미지 분석 소프트웨어 (미국 국립 보건원(National Institute of Health), 미국 소재)를 사용하여 상처 면적을 계산하였다.
치유되지 않은 상처 면적을 원래의 상처 면적에 대한 백분율로서 표현하였으며:
At/A0 × 100%,
상기 식에서, A0 및 At는 각각 0일째의 초기 면적 및 측정 일자 (시간 t)의 상처 면적을 지칭한다.
치유되지 않은 상처 비율을 도 2에 표시하였다. 결과는 모든 약물 제제가 상처 치유 효과를 촉진한다는 것을 보여주었다. 조합 그룹이 최고의 성능을 보였다. 화합물 A 하이드로겔과 자피르루카스트 크림의 조합은 모델 그룹보다 47% 더 빠른 최고의 회복률을 촉진하였다.
실시예 4
특발성 폐 섬유증 (IPF) 모델
50마리의 성체 SD 래트 (Zhejiang Experimental Animal Center (동물 생산 허가 번호(Animal Production License Number): SCXK Zhejiang, Chi-00, 반은 수컷, 반은 암컷))을 21 내지 26℃, 상대 습도 40 내지 70%에서 유지하였으며, 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있게 하였다.
7일의 적응식 급식 후, 래트를 하기 5개의 그룹으로 무작위로 나누었다: 모의 수술 그룹, 특발성 폐 섬유증 모델 그룹, Monte 위관영양 투여 그룹, Monte 흡입 투여 그룹 및 피르페니돈 대조군 그룹.
래트를 마취시키고, 수술 테이블 상에 바로 누운 자세(supine position)로 놓아 기관(trachea)을 노출시켰다. 식염수 용액 중의 150 μL의 블레오마이신 (주사용 블레오마이신 염산염(Bleomycin Hydrochloride for Injection), Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co. Ltd, 중국 소재)을 기관 연골(tracheal cartilage) 사이의 틈을 통해 기관 내로 5 mg/kg으로 주입하였다. (모의-수술 그룹에게 동일한 부피의 생리 식염수를 제공하였다).
투여 후 래트를 수직으로 들어올리고 회전시켜, 약물을 고르게 분산시켰다. 일단 래트가 회복되고 나면, 대략 7일 후, 하기 표 1에 따라 상이한 약물들을 투여하였다.
Figure pct00011
몬테루카스트 흡입 그룹에서는, YLS-8B 다기능 기침 및 천식 유도기(Multifunctional Cough and Asthma Inducer) (Jinan Yiyan Technology Development Co., Ltd, 중국 소재)를 사용하여 몬테루카스트 나트륨을 분무하고, 28일 동안 1일 1회 1분 동안 흡입을 통해 (0.15 mL/분) 투여하였다. 다른 그룹들에서는, 몬테루카스트 나트륨 및 피르페니돈 (Etuary®, Beijing Continent Pharmaceutical Co., Ltd., 중국 베이징 소재)을 28일 동안 위내 투여에 의해 투여하였다.
하기 관찰 지표를 조사하였다.
1) 쥐의 활동, 외부 자극에 대한 민감성, 털 광택, 털 색깔, 입, 입술, 코, 체중, 식습관, 호흡 및 사망률에 대한 일반적인 관측 (매일).
2) 쥐의 폐 기관 계수(lung organ coefficient) 및 폐의 건식-습식 중량 비율(lung dry-wet weight ratio) (즉, 동물의 폐 기관 중량 대 동물의 체중의 비율, 즉, 내장 대 체중의 비율)의 측정.
3) 폐 섬유증이 형성되는 동안의, 섬유증 발병에 관여하는 성장 인자 (TGF-β), 종양 괴사 인자-α (TNF-α) 및 다른 사이토카인의 발현. 표준 ELISA 방법을 사용하여 폐 조직에서의 TGF-β, TNF-α, IL-1β, 말론디알데히드 (MDA)의 함량 및 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 (SOD)의 활성을 검출하였다.
4) 폐 섬유증의 정도를 평가하기 위한 특정 지표로서, 폐 내의 콜라겐 및 섬유소 대사 산물 (히드록시프롤린, HYP)의 함량 검출.
5) 폐 섬유증을 평가하기 위한 가장 중요하고 객관적인 지표인, 폐 조직에서의 조직 병리학적 변화의 검출.
블레오마이신-유도된 폐 섬유증 래트에서의 폐 계수 및 HYP, MDA, SOD 함량에 대한 몬테루카스트의 영향에 대한 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure pct00012
상기 결과는, 경구 및 흡입 경로에 의해 투여되는 경우, 폐 조직의 감소된 건식-습식 중량 비율 및 폐 계수에 의해 나타난 바와 같이, 몬테루카스트는 래트에서의 블레오마이신-유도된 폐 섬유증에서의 폐부종 반응을 제거함을 나타냈다. 콜라겐 합성의 주성분인 HYP의 합성은 두 몬테루카스트 그룹 모두에서 감소하였으며, 이는 항-섬유증 효능을 나타낸다.
조직 내의 TNF-α, IL-10, α-SMA, TGF-β1 함량에 대한 몬테루카스트 나트륨의 효과를 하기 표 3에 나타냈다.
Figure pct00013
TNF-α, IL-10과 같은 염증성 사이토카인과 α-SMA 및 IL-1β와 같은 섬유증과 관련된 인자의 생성은 두 몬테루카스트 그룹 모두에서 감소하였다.
조직 병리학적 검사 결과는, 조직 손상 점수 감소, 기관지 폐렴의 완화, 기관지 주변 섬유성 조직 증식의 완화에 의해 나타난 바와 같이, 조직학적 손상의 정도가 현저히 감소했음을 보여주었다.
실시예 5
대장염 및 변비를 위한 몬테루카스트 겔
환자는 30대 젊은 여성이었으며, 10년 이상 동안 (장의 느린 연동운동으로 인한) 중증 변비를 앓았고, 내치질 및 외치질을 동반한 대장염 진단을 받았다. 대변에 피가 흐르지 않고, 복통이나 다른 불편함은 없지만, 장기간의 변비는 환자를 매우 불편하게 만들었다. 환자는 지역사회 의료기관을 자주 방문하며 락툴로스, 밀기울, 냉장 젖산균을 섭취하고 있다. 의사는 일주일 동안 아침에는 리도카인, 겐타마이신, 메트로니다졸 관장제를 처방하고 오후에는 한약인 황백액을 처방하였다. 두 번째 주에, 의사는 매일 번갈아가며 양약과 한약 관장제를 교대로 처방하였다. 관장제는 배변을 개선했지만 변비를 치료하지는 못하였다.
몬테루카스트 겔 (5 mg/g, 1 패키지 당 2 g 젤; 하기 참조)을 약 한 달 동안 매일 사용한 후, 환자는 관장제 사용 및 젖산균 섭취를 중단하였고 매일 배변을 할 수 있었다. 이제 환자는 불편함을 느낄 때 1 내지 2회 상기 겔을 사용하기만 하면 된다.
하기 절차에 따라 몬테루카스트 겔을 제조하였다.
0.5 g의 몬테루카스트 나트륨 (Tianyu Pharmaceutical Co. Zhejiang, 중국 소재)을 42.2 g의 증류수에 용해시킨 다음 20.0 g의 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HP-β-CD, Shandong Binzhou Zhiyuan Biotechnology Co., Ltd.)을 천천히 첨가하고, 균일해질 때까지 혼합물을 교반하였다. 24 g의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC, Rohm Haas Electronic Materials (Shanghai) Co., Ltd.) 5% 수용액을 첨가하고 혼합물을 잘 혼합하였다.
3.4 g의 인산 이수소 칼륨 (China Pharmaceutical Group Chemical Reagents Co., Ltd) 및 0.8 g의 수산화나트륨 (China Pharmaceutical Group Chemical Reagents Co., Ltd)을 500 g의 증류수에 용해시켜 pH가 7.30 내지 7.50인 완충액을 제조하였다.
0.3 g의 EDTA-2Na (China Pharmaceutical Group Chemical Reagents Co., Ltd)를 36.67 g의 상기 언급된 완충액에 용해시킨 다음, 3.0 g의 나트륨 티오설페이트 및 30 mg의 벤잘코늄 클로라이드(China Pharmaceutical Group Chemical Reagents Co., Ltd)를 혼합물에 용해시켰다.
일정하게 교반하면서, 13.3 g의 상기 언급된 혼합물을 몬테루카스트 용액에 첨가하였다. 모든 기포가 사라질 때까지 이 제제를 따로 두어 안정시켰다.

Claims (52)

  1. 제제로서, 류코트리엔 수용체 길항제 또는 이의 염 또는 용매화물을 국부 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는, 국부 투여에 적합하고/하거나, 이를 위해 적응되고/되거나, 이를 위해 포장되고 제시되는 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 류코트리엔 수용체 길항제가 시나루카스트(cinalukast), 포빌루카스트(pobilukast), 프란루카스트(pranlukast) 및 자피르루카스트(zafirlukast)의 군으로부터 선택되는 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 류코트리엔 수용체 길항제가 화학식 I의 화합물이고:
    Figure pct00014

    상기 식에서,
    R1은 -C(CH3)2OR7, -C(=O)CH3, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)2H, -C(CH3)(OH)CO2H, -C(CH3)(OH)CH2OH 및 -C(=O)NH2로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 -OH이고;
    R4는 H, -OH, -OS(O)2CH3, 화학식 II의 구조적 단편이거나:
    Figure pct00015

    또는 화학식 III의 구조적 단편이고:
    Figure pct00016

    화학식 II 및 III의 단편에서의 구불구불한 선은 화학식 I의 화합물에 대한 각각의 단편의 부착점을 나타내고, n은 0, 1 또는 2이고;
    화학식 I의 화합물에서의 점선은 선택적인 이중 결합을 나타내고, 이중 결합이 존재하는 경우 R5는 H를 나타내고, 이중 결합이 존재하지 않는 경우, R5는 H 또는 상기에 정의된 화학식 II의 구조적 단편을 나타내고;
    R6은 H 또는 Cl이고;
    R8은 -C(O)R9, -CN 및 화학식 IV의 구조적 단편으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Figure pct00017

    화학식 IV의 단편에서의 구불구불한 선은 화학식 II의 구조적 단편에 대한 부착점을 나타내고,
    R9는 -NH2 또는 -OR10이고;
    R11은 H 또는 OH이고;
    R7 및 R10은 독립적으로 H, -CH3 또는 글루쿠로나이드 잔기이거나,
    또는 이의 위치이성질체, 기하이성질체 또는 입체이성질체인, 제제.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R4가 화학식 II의 구조적 단편이고 하기 배치이며:
    Figure pct00018

    상기 식에서, n, R8 및 R11은 제3항에 정의된 바와 같은, 제제.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R4가 화학식 II 또는 III의 구조적 단편을 나타내고 n은 0인, 제제.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R4가 화학식 II의 구조적 단편을 나타내고 R11은 H인, 제제.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R4가 화학식 II의 구조적 단편을 나타내고 R8은 -C(O)R9를 나타내는, 제제.
  8. 제7항에 있어서, R9는 -OH인, 제제.
  9. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R1은 -C(CH3)2OR7, -C(=O)CH3, -C(CH3)=CH2 및 -C(CH3)2H로 구성된 군으로부터 선택되는, 제제.
  10. 제9항에 있어서, R1은 -C(CH3)2OH, -C(=O)CH3, -C(CH3)=CH2 및 -C(CH3)2H로 구성된 군으로부터 선택되는, 제제.
  11. 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R2가 H인, 제제.
  12. 제3항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R3은 H인, 제제.
  13. 제3항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, 점선은 이중 결합을 나타내고 퀴놀린 고리는 중심 1,3-이치환된 페닐 고리에 대한 이중 결합을 가로질러 트랜스로 위치하는, 제제.
  14. 제3항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R6은 Cl인, 제제.
  15. 제3항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R1은 -C(CH3)OR7인, 제제.
  16. 제15항에 있어서, R7은 H인, 제제.
  17. 제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R1은 -C(CH3)=CH2 또는 -C(CH3)H인, 제제.
  18. 제3항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 몬테루카스트 스티렌인, 제제.
  19. 제3항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 수소화된 몬테루카스트 스티렌인, 제제.
  20. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 제제인 제제.
  21. 제3항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  22. 약학적 제제로서, 제3항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 약학적으로 허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학적 제제.
  23. 제1항 내지 제20항 또는 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 크림 또는 연고 형태인, 제제.
  24. 제23항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 제제.
  25. 제24항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜이 폴리에틸렌 글리콜 400인, 제제.
  26. 조합 제품으로서, 하기를 포함하는 조합 제품:
    (a) 적어도 하나의 홍합 접착 단백질 또는 이의 유도체; 및
    (b) 류코트리엔 수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  27. 제26항에 있어서, 적어도 하나의 홍합 접착 단백질 또는 이의 유도체; 류코트리엔 수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물; 및 약학적으로 허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 제제를 포함하는 조합 제품.
  28. 제26항에 있어서, 하기 성분을 포함하는 부품들의 키트를 포함하고:
    (A) 적어도 하나의 홍합 접착 단백질 또는 이의 유도체를 약학적으로 허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학적 제제; 및
    (B) 류코트리엔 수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 약학적으로 허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학적 제제,
    상기 성분 (A) 및 (B)는 각각, 서로 공동으로 투여되기에 적합한 형태로 제공되는, 조합 제품.
  29. 부품들의 키트로서, 하기를 포함하는 부품들의 키트:
    (I) 제28항에 정의된 성분 (A) 및 성분 (B) 중 하나; 및
    (II) 해당 성분을 상기 2개의 성분 중 다른 것과 공동으로 사용하기 위한 설명서.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 성분 (A) 및 (B)가 염증성 장애의 치료에서의 순차적, 개별적 및/또는 동시 사용에 적합한, 부품들의 키트.
  31. 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 홍합 접착 단백질이 mefp-1을 포함하는, 조합 제품.
  32. 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys 또는 이의 염 또는 Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys 또는 이의 염의 펩티드인 홍합 접착 단백질의 유도체를 포함하는 조합 제품.
  33. 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제(들) 중 하나 이상이 크림 또는 연고의 형태인, 조합 제품.
  34. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항 또는 제26항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 류코트리엔 수용체 길항제가 몬테루카스트가 아닌, 제제 또는 조합 제품.
  35. 염증, 염증성 장애, 및/또는 염증을 특징으로 하는 장애 또는 병태의 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제25항 또는 제34항 중 어느 한 항에 정의된 제제 또는 제26항 내지 제33항 중 어느 한 항에 정의된 조합 제품의 용도.
  36. 염증, 염증성 장애, 및/또는 염증을 특징으로 하는 장애 또는 병태의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제25항 또는 제24항 중 어느 한 항에 정의된 제제 또는 제26항 내지 제34항 중 어느 한 항에 정의된 조합 제품.
  37. 염증, 염증성 장애, 및/또는 염증을 특징으로 하는 장애 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제25항 또는 제34항 중 어느 한 항에 정의된 제제 또는 제26항 내지 제34항 중 어느 한 항에 정의된 조합 제품을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증, 염증성 장애, 및/또는 염증을 특징으로 하는 장애 또는 병태를 치료하는 방법.
  38. 제35항, 제36항 또는 제37항에 있어서, 상기 염증성 장애는 건선, 여드름, 습진, 피부염, 비염, 인두염 및 만성 폐쇄성 폐질환으로부터 선택되는, 용도, 제제 또는 조합 제품, 또는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 피부염이 아토피성 피부염 또는 스테로이드-의존적 피부염 피부염인, 용도, 제제, 조합 제품 또는 방법.
  40. 제35항, 제36항 또는 제37항에 있어서, 염증을 특징으로 하는 병태 또는 장애는 상처 또는 화상인, 용도, 제제 또는 조합 제품, 또는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 상처는 찰과상, 긁힘, 절상, 열상, 피부 자상, 건열, 타박상, 흉터 또는 물집, 또는 전술한 것들 중 임의의 것과 연관된 가려움증인, 용도, 제제, 조합 제품, 또는 방법.
  42. 제35항, 제36항 또는 제37항에 있어서, 염증을 특징으로 하는 병태 또는 장애는 대장염, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 위궤양형성(gastrohelcosis), 위염, 위궤양, 위암, 변비, 위염, 위장관에 영향을 미치는 암 및/또는 감염과 관련된 염증, 및 위식도 역류 질환 또는 치질인, 용도, 제제 또는 조합 제품, 또는 방법.
  43. 제35항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 병태가 염증의 관련 부위로의 직접 국부 투여에 의해 치료되는, 용도, 제제, 조합 제품, 또는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 투여가 피부에 대한 것인, 용도, 제제, 조합 제품, 또는 방법.
  45. 제43항에 있어서, 상기 투여가 점막 표면에 대한 것인, 용도, 제제, 조합 제품, 또는 방법.
  46. 특발성 폐 섬유증의 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제25항 또는 제33항 중 어느 한 항에 정의된 제제 또는 제24항 내지 제34항 중 어느 한 항에 정의된 조합 제품의 용도.
  47. 특발성 폐 섬유증의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제25항 또는 제34항 중 어느 한 항에 정의된 제제 또는 제26항 내지 제34항 중 어느 한 항에 정의된 조합 제품.
  48. 특발성 폐 섬유증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제23항 또는 제34항 중 어느 한 항에 정의된 제제 또는 제26항 내지 제34항 중 어느 한 항에 정의된 조합 제품을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  49. 제46항, 제47항 또는 제48항에 있어서, 상기 투여가 국부적인, 용도, 제제 또는 조합 제품, 또는 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 투여가 폐로의 직접 국부 투여인, 용도, 제제, 조합 제품, 또는 방법.
  51. 제1항 내지 제25항 또는 제34항 중 어느 한 항에 정의된 약학적 제제를 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제25항 또는 제34항 중 어느 한 항에 정의된 류코트리엔 수용체 길항제를 상기 하나 이상의 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 회합시키는 단계를 포함하는, 방법.
  52. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 정의된 부품들의 키트를 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 부품들의 키트의 성분 (A)를 상기 부품들의 키트의 성분 (B)와 회합시키는 단계를 포함하는, 방법.
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