KR100219972B1 - 빈혈과 관련된 조직 손상 감소 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 효과량의 솔비톨 데하이드로게나제 억제제 및 약학적으로 허용되는 베히클을 포함하는, 포유동물의 빈혈에 의해 야기된 조직 손상을 감소시키기 위한 약학 조성물 및 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 인간을 비롯한 포유동물에 있어서 빈혈로부터 야기된 조직 손상을 감소시키기 위한 솔비톨 데하이드로게나제 억제제에 관한 것이다.
솔비톨 데하이드로게나제 억제제는 당뇨병성 신경병증과 같은 당뇨병의 합병증으로부터 야기된 증상의 예방 및 치료에 대한 그 유용성이 최근에 알려진 일군의 화합물이다. 이러한 화합물은 당해 분야에 숙련된 자에게 잘 알려져 있으며, 표준 생물학적 시험에 의해 용이하게 확인될 수 있다.
예를 들면, PCT 공보 제 WO 94/07867 호에는 솔비톨 데하이드로게나제를 억제함으로써 프럭토즈의 양을 강하시키는 방법이 기술되어 있다. 상기 방법은 당뇨병 미소혈관증 및 당뇨병 거대혈관증과 같은 당뇨병 합병증을 억제하기 위한 특정 치환된 피리미딘을 사용한다.
추가로, 미국 특허 제 5,215,990 호 및 제 5,138,058 호는 알도즈 환원효소 억제제 시험용 약리학적 스크리닝 모델에서 시약으로서 유용한, 솔비톨 데하이드로게나제 축적 활성을 갖는 특정 피리미딘 화합물을 개시하고 있다. 특히, 미국 특허 제 5,215,990 호는 화합물 4-[4-(N,N-디메필설파모일)피페라지노]-2-하이드록시메틸피리미딘을 실시예 2로 개시하고 있다.
조셉 알. 윌리암슨(Joseph R. Williamson) 등의 문헌[Perspectives in Diabetes, Hyperglycemic Pseudohypoxia and Diabetic Complications, Diabetes, Vol. 42, 801-813, June, 1993]은 (도 2)에서 당뇨병 조직에서 다당증성 유사저산소증 및 심근 조직에서 저산소증 또는 빈혈과 연관된 증가된 낭석 NADH/NAD+의 기능적 결과간의 평행을 개시하고 있다.
본 발명은 빈혈로부터 야기된 조직 손상을 감소시키기 위한 (예를 들면, 조직 손상을 실질적으로 방지하고, 조직 보호를 유도하는) 약학 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 조직 손상을 감소시키는데 효과적인 양의 솔비톨 데하이드로게나제 억제제를 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 방법을 포함한다.
본 발명의 바람직한 양태는 심근 빈혈로부터 야기된 심장 손상을 감소시키기 위한 약학 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 뇌 빈혈로부터 야기된 뇌 손상을 감소시키기 위한 약학 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는 간장 빈혈로부터 야기된 간 손상을 감소시키기 위한 약학 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는 신장 빈혈로부터 야기된 신장 손상을 감소시키기 위한 약학 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는 폐 빈혈로부터 야기된 폐 손상을 감소시키기 위한 약학 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는 위장 빈혈로부터 야기된 위 손상을 감소시키기 위한 약학 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는 장 빈혈로부터 야기된 장 손상을 감소시키기 위한 약학 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는 골격 근육 빈혈로부터 야기된 골격 근육 손상을 감소시키기 위한 약학 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는 비장 빈혈로부터 야기된 비장 손상을 감소시키기 위한 약학 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는 췌장 빈혈로부터 야기된 췌장 손상을 감소시키기 위한 약학 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는 망막 빈혈로부터 야기된 망막 손상을 감소시키기 위한 약학 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용한 바와 같은 감소란 용어는 실질적으로 완전한 예방 이외에도 약물을 섭취하지 않거나 또는 위약을 먹어서 생성되는 것보다 크지만 100% 미만인 예방 또는 부분적인 예방을 포함하는 것으로 생각된다.
본원에서 사용한 바와 같은 …빈혈로부터 야기된 손상이란 말은 예를 들면 환자의 조직으로 혈액을 공급하는 혈관의 응혈 또는 폐색에 의해 조직으로의 혈류가 감소되는 것과 직접 관련된 상태 및 특히, 상기 조직으로 산소 이동의 감소, 조직 성능의 손상, 조직 기능 부전 및 사멸이 일어나는 상태를 말한다.
당해 분야의 숙련된 자들은 본 발명이 조직 성능의 개선(예를 들면, 빈혈시 통상의 근육 기능 유지 능력이 증대된다)을 추가로 포함한다는 사실을 이해할 것이다. 예를 들면, 환자가 통증에 의해 걸음을 멈추기 전에 더 많은 거리를 걸을 수 있다.
본 발명의 화합물(활성제)로서 임의의 솔비톨 데하이드로게나제 억제제를 사용할 수 있다. 솔비톨 데하이드로게나제 억제제란 용어는 솔비톨이 효소 솔비톨 데하이드로게나제에 의해 촉진되어 D-프럭토즈로 생체전환하는 과정을 억제하는 화합물을 말한다. 이러한 억제 효과는 표준 분석(N.E. Cameron, M.B. Leonard, I.S. Ross, P.H. Whiting, The Effects of Sorbinil on Peripheral Nerve Conduction Velocity, Polyol Concentrations and Morphology in the Streptozotocin-Diabetic RatDiabetologia,29, 168-174, 1986)에 따라 당해 분야에 숙련된 자들이 쉽게 확인될 수 있다. 다양한 솔비톨 데하이드로게나제 억제제가 하기에 참조로서 개시되어 있으며, 기타 솔비톨 데하이드로게나제 억제제도 당해 분야에 숙련된 자에게 알려져 있을 것이다.
미국 특허 제 5,138,058 호(본원에 참고로 인용함)는 솔비톨 축적 활성을 갖는 특정 피페라진 치환된 피리미딘을 개시하고 있다.
미국 특허 제 5,215,990 호(본원에 참고로 인용함)는 솔비톨 축적 활성을 갖는 특정 피리미딘 유도체를 개시하고 있다.
추가로, PCT 공보 제 WO94-07867 호는 솔비톨 데하이드로게나제 억제제로 특정 치환된 피리미딘을 개시하고 있다. 이 화합물은 하기 화학식(1)을 갖는 화합물 이거나 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기식에서,
R1은 하이드록시카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-SO-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬, 디하이드록시-(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아릴, 아릴-(C1-C6)알킬옥시 또는 헤테로아릴-(C1-C6)알킬옥시의 전구약물이고,여기서, 상기 아릴-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아릴 및 아릴-(C1-C6)알킬옥시의 상기 아릴 및 아릴 성분은 독립적으로 페닐 및 나프틸중에서 선택되고, 상기 헤테로아릴-(C1-C6)알킬 및 헤테로아릴-(C1-C6)알킬옥시의 상기 헤테로아릴 및 헤테로아릴 성분은 피리딜, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 벤조티아졸릴중에서 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아릴, 아릴-(C1-C6)알킬옥시 및 헤테로아릴-(C1-C6)알킬옥시의 상기 아릴 및 헤테로아릴 및 아릴 및 헤테로아릴 성분은 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -S-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, 하이드록시-(C1-C6)알킬 및 트리플루오로메틸중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R1은 하기 일반식의 그룹:
(상기식에서, 점선은 임의의 이중 결합을 나타내고, W, Q 및 Z은 수소, (C1-C6)알킬 및 트리플루오로메틸, 페닐, 푸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴 및 티에닐중에서 독립적으로 선택되고, 상기 페닐, 푸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴 및 티에닐은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸 및 하이드록시중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다)이거나; 또는
R1은 일반식
의 그룹(여기서, R6은 수소, (C1-C6)알킬, 페닐 및 나프틸중에서 선택된 아릴이거나 또는 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐중에서 선택된 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 클로로, 브로모, 니트로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, -S-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C6)알킬 및 -SO2-(C1-C6)알킬중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다)이거나; 또는
R1은 일반식
의 그룹(여기서, R7은 페닐 및 나프틸중에서 선택된 아릴이거나, 또는 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐 및 퀴놀릴중에서 선택된 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -S-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬 및 트리플루오로메틸중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, Y는 수소, 벤질, 아세틸, 벤조일, 페닐 및 나프틸중에서 선택된 아릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴 및 옥사졸릴중에서 선택된 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 클로로, 브로모, 니트로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -S-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C6)알킬 및 -SO2-(C1-C6)알킬중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다)이고;
R2및 R3은 수소, (C1-C6)알킬, 페닐 및 페닐-(C1-C4)알킬중에서 독립적으로 선택되고, 상기 페닐-(C1-C4)알킬의 상기 페닐 및 페닐 성분은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 클로로, 브로모 및 트리플루오로메틸중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다)이거나; 또는
R2및 R3은 이들이 결합되는 질소와 함께 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노 및 모르폴리노중에서 선택된 환형 그룹이고, 상기 환형 그룹은 (C1-C6)알킬, -CONH2, -SO2NH2, N-(C1-C4)알킬설파모일, N,N-디-(C1-C4)알킬설파모일, (C1-C6)알콕시카보닐, N,N-디-(C1-C4)알킬카바모일, N-(C1-C4)알킬카바모일, N-페닐카바모일, (C1-C6)알킬카보닐, 페닐카보닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설포닐, 헤테로아릴설포닐 및 헤테로아릴카보닐중에서 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로아릴카보닐 및 헤테로아릴설포닐의 헤테로아릴 성분은 푸릴, 티에닐, 티아졸릴 및 옥사졸릴중에서 선택되고, 상기 페닐카보닐, N-페닐카바모일, 페닐카보닐 및 페닐설포닐의 페닐 성분은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 클로로, 브로모, 니트로, 아미노, 시아노 및 트리플루오로메틸중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R4는 수소, 클로로, 브로모, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)알콕시, 페닐, 나프틸 또는 푸릴이고, 상기 페닐, 나프틸 및 푸릴은 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -S-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬 및 하이드록시중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고; 및
R5는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, (C1-C6)하이드록시알킬, -S-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, 페닐 또는 푸릴이고, 여기서, 상기 페닐 및 푸릴은 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬 및 하이드록시중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
PCT 공보 제 WO94-07867 호에 개시된 기타 솔비톨 데하이드로게나제 억제제는 하기 화학식 2의 화합물이거나 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기식에서,
R1은 수소, CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-SO-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬, 하이드록시-(C1-C6)알킬, 디하이드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐-(C1-C6)알킬, 페닐 및 나프틸중에서 선택된 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 아릴 성분은 페닐 및 나프틸중에서 선택된다), (C1-C6)알콕시카보닐아릴(여기서, 아릴 성분은 페닐 및 나프틸중에서 선택된다), 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 아릴 성분은 페닐 및 나프틸중에서 선택된다), 아릴-(C1-C6)알킬옥시(여기서, 아릴 성분은 페닐 및 나프틸중에서 선택된다), 피리딜, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐중에서 선택된 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 헤테로아릴은 상기에서 정의한 바와 같다) 또는 헤테로아릴-(C1-C6)알킬옥시(여기서, 헤테로아릴은 상기에서 정의한 바와 같다)이고, 상기 아릴-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아릴 및 아릴-(C1-C6)알킬옥시의 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹, 아릴 성분 및 상기 헤테로아릴-(C1-C6)알킬의 헤테로아릴 성분은 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -S-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, 하이드록시-(C1-C6)알킬 및 트리플루오로메틸중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R1은 하기 일반식의 그룹:
(상기식에서, 점선은 임의의 이중 결합을 나타내고, W, Q 및 Z은 수소, (C1-C6)알킬 및 트리플루오로메틸, 페닐, 푸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴 및 티에닐중에서 독립적으로 선택되고, 상기 페닐, 푸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴 및 티에닐은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸 및 하이드록시중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다)이거나; 또는
R1은 일반식
의 그룹(여기서, R6은 수소, (C1-C6)알킬, 페닐 및 나프틸중에서 선택된 아릴이거나 또는 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐중에서 선택된 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 클로로, 브로모, 니트로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, -S-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C6)알킬 및 -SO2-(C1-C6)알킬중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다)이거나; 또는
R1은 일반식
의 그룹(여기서, R7은 페닐 및 나프틸중에서 선택된 아릴이거나, 또는 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐 및 퀴놀릴중에서 선택된 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -S-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬 및 트리플루오로메틸중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, Y는 수소, 벤질, 아세틸, 벤조일, 페닐 및 나프틸중에서 선택된 아릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴 및 옥사졸릴중에서 선택된 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 클로로, 브로모, 니트로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -S-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C6)알킬 및 -SO2-(C1-C6)알킬중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다)이고;
R2및 R3은 수소, (C1-C6)알킬, 페닐 및 페닐-(C1-C4)알킬중에서 독립적으로 선택되고, 상기 페닐-(C1-C4)알킬의 상기 페닐 및 페닐 성분은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 클로로, 브로모 및 트리플루오로메틸중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다)이거나; 또는
R2및 R3은 이들이 결합되는 질소와 함께 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노 및 모르폴리노중에서 선택된 환형 그룹이고, 상기 환형 그룹은 (C1-C6)알킬, -CONH2, -SO2NH2, N-(C1-C4)알킬설파모일, N,N-디-(C1-C4)알킬설파모일, (C1-C6)알콕시카보닐, N,N-디-(C1-C4)알킬카바모일, N-(C1-C4)알킬카바모일, N-페닐카바모일, (C1-C6)알킬카보닐, 페닐카보닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설포닐, 헤테로아릴설포닐 및 헤테로아릴카보닐중에서 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로아릴카보닐 및 헤테로아릴설포닐의 헤테로아릴 성분은 푸릴, 티에닐, 티아졸릴 및 옥사졸릴중에서 선택되고, 상기 페닐카보닐, N-페닐카바모일, 페닐카보닐 및 페닐설포닐의 페닐 성분은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 클로로, 브로모, 니트로, 아미노, 시아노 및 트리플루오로메틸중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R4는 수소, 클로로, 브로모, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)알콕시, 페닐, 나프틸 또는 푸릴이고, 상기 페닐, 나프틸 및 푸릴은 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -S-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬 및 하이드록시중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고; 및
R5는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, (C1-C6)하이드록시알킬, -S-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, 페닐 또는 푸릴이고, 여기서, 상기 페닐 및 푸릴은 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬 및 하이드록시중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
전술한 화합물은 쉽게 입수할 수 있거나 통상의 유기 합성법을 사용하여, 특히 관련 특허 및 특허 출원 명세서의 설명에 비추어 당해 분야에 숙련된 자들이 쉽게 합성할 수 있다.
일부 솔비톨 데하이드로게나제 억제제는 비대칭 탄소 원자를 가지며, 따라서 거울상이성체 또는 부분입체이성체이다. 부분입체이성체 혼합물을 예를 들면 크로마토그래피 및/또는 분별 결정과 같이 그자체가 공지된 방법에 의해 이들의 물리적 화학적 차이를 기준으로 개별 부분입체이성체로 분리할 수 있다.
일부 솔비톨 데하이드로게나제 억제제는 산성이며 이들은 약학적으로 허용되는 양이온과 염을 형성한다. 이러한 모든 염은 본 발명의 범위안에 있으며, 이들은 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 이들은 적절하게 수성, 비수성 또는 부분적으로 수성 매질중에서 보통 화학양론적 비율로 산성 및 염기성 실체를 접촉시킴으로써 간단히 제조할 수 있다. 염은 적절하게 여과에 의해, 비용매로 침전시킨후 여과시키거나, 용매를 증발시키거나 또는 수용액의 경우 동결건조시켜 회수한다.
일부 솔비톨 데하이드로게나제 억제제는 염기성이며 이들은 약학적으로 허용되는 음이온과 염을 형성한다. 이러한 모든 염은 본 발명의 범위안에 있으며, 이들은 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 이들은 적절하게 수성, 비수성 또는 부분적으로 수성 매질중에서 보통 화학양론적 비율로 산성 및 염기성 실체를 접촉시킴으로써 간단히 제조할 수 있다. 염은 적절하게 여과에 의해, 비용매로 침전시킨후 여과시키거나, 용매를 증발시키거나 또는 수용액의 경우 동결건조시켜 회수한다.
추가로, 본 발명의 화합물의 일부는 수화물 또는 용매화물을 형성하며 이들은 또한 본 발명의 범주안에 있다.
포유동물에서 빈혈에 의한 조직 손상으로부터 보호하는 약제로서의 본 발명의 화합물의 활성 및 유용성은, 하기에서 기술한 시험관내 분석에서 화합물의 활성에 의해 입증될 수 있다. 이러한 분석은 더욱 구체적으로는 빈혈에 의한 심근 조직 손상을 보호하는데 관한 것이다(예를 들면, 심장 보호를 유도한다). 상기 분석은 또한 본 발명의 화합물의 활성을 기타 공지된 화합물의 활성과 비교할 수 있는 수단을 제공한다. 이들 비교 결과는 특히 심근에서 빈혈로부터 보호될 수 있도록 인간을 비롯한 포유동물에 있어서 그 투여량을 결정하는데 유용하다.
경색된 심근의 감소로서 확인되는 심장보호 효과는 심근 빈혈 예비조건화(preconditioning)된 시험관내 모델로서, 단리되고 역으로 관류시킨 토끼 심장에서 아데노신 수용체 길항물질을 사용하여 약리학적으로 유도할 수 있다(리우(Liu) 등의 문헌[Cardiovasc. Res., 28:1057-1061, 1994] 참조). 하기에 기술하는 시험관내 시험에 의해, 시험 화합물(즉, 본 발명에서 청구한 화합물)을 토끼의 단리된 심장에 투여할 때에도 약리학적으로 심장의 보호를 유도할 수 있다는 사실, 즉 심근 경색 크기의 감소를 유도할 수 있다는 사실을 증명할 수 있다. 토끼의 단리된 심장에서 약리학적으로 심장의 보호를 유도하는 것으로 확인되는 시험 화합물의 효과를, 빈혈 예비조건화 상태와 A1/A3 아데노신 길항제인 APNEA (N6-[2-(4-아미노페닐)에틸]아데노신)와 비교한다(리우 등의 문헌[Cardiovasc. Res., 28:1057-1061,1994] 참조). 정확한 방법을 하기에 기술한다.
상기 실험에 사용된 프로토콜은 리우 등의 문헌 [Cardiovasc. Res., 28:1057-1061,1994]에 개시된 것을 충실히 따른다. 뉴질랜드 흰색 토끼 숫컷(3 내지 4 kg)을 나트륨 펜토바비탈로 마취시켰다(30 mg/kg, 정맥내). 깊게 마취시킨후(눈이 깜밖거리지 않는 것으로 확인함), 동물에 관을 삽입하고 양의 압력 송풍기를 사용하여 100% O2를 송풍시킨다. 좌측 개흉술을 수행하고, 심장을 노출시키고, 올가미(2 내지 0개의 실크)를 심장의 정상을 향해 약 2/3의 거리에서 좌측 전방으로 하향하는 관상 동맥 가지 주위에 헐겁게 놓았다. 가슴에서 심장을 꺼내어 급히(30 초이내에) 랑겐도르프 장치상에 장착한다. 80 mmHg의 일정 압력 및 37℃의 온도하에서 변형된 크렙스 용액(NaCl 118.5 mM, KCl 4.7 mM, MgSO41.2 mM, KH2PO41.2 mM, NaHCO324.8 mM, CaCl22.5mM 및 글루코즈 10 mM)으로 비 재순환 방식으로 대동맥을 거쳐 심장으로 역으로 관류시킨다. 관류액의 pH는 95% O2/5% CO2의 거품을 형성시킴으로써 7,4-7.5로 유지시킨다. 생리학적 용액을 위해 가열된 저장조를 사용하고 관류 관 및 단리된 심장 둘다 주위에서 수 자켓을 사용하여 심장의 온도를 정확하게 조절한다. 라텍스 풍선을 좌심실에 삽입하고 이를 스테인레스 강 관에 의해 압력 변환기에 연결시켜 심장 속도 및 좌심실 압력을 측정한다. 심실내 풍선을 팽창시켜 심장 수축압 80 내지 100 mmHg 및 심장 이완압 10 mmHg 이하를 제공한다. 시험 기간중에 관류액 유동 속도를 일상적으로 측정한다.
심장을 30 분간 평형으로 만들고, 그 기간동안 심장은 상기에서 열거한 변수안에서 안정한 좌심실 압력을 나타내야 한다. 심장 속도가 30 분간의 국소 빈혈이 일어나기 전의 어느 시간에 180 bpm 미만으로 떨어지는 경우, 남은 실험 기간동안 심장을 약 200 bpm에 놓는다. 5 분간 전체적인 심장 관류 중지(전체적인 빈혈)후 10 분간 재관류하여 빈혈 예비조건화를 유도한다. 전체적인 빈혈/재관류를 한 번 더 반복한 후 30 분의 국소 빈혈을 반복한다. 관상 동맥 가지 주위에서 올가미로 단단히 조여 국소 빈혈을 일으킨다. 30 분간의 국소 빈혈이 발생한 후, 올가미를 풀고 120 분간 더 심장을 재관류시킨다.
소정 농도의 시험 화합물을 30 분의 국소 빈혈을 개시하기 30 분 전에 주입하기 시작하여 120분의 재관류 기간이 끝날 때까지 주입을 지속시킴으로써 약리학적 심장보호를 유도한다. 시험 화합물을 수용한 심장은 2 기간의 빈혈 예비조건화를 경험하지 않는다. 참고 화합물인 APNEA(5OO nM)을 5 분간 심장(시험 화합물을 수용하지 않음)을 통해 관류시키고 30 분간의 국소 빈혈이 시작되기 10 분 전에 종결시킨다.
120 분간의 재관류 기간이 끝날 때, 관상 동맥 올가미를 조이고, 형광 아연 카드뮴 설페이트 입자 0.5% 현탁액(1 내지 10 μM)을 심장을 통해 관류시키면 경색이 진행될 위험이 있는 면적(위험 면적)을 제외하고 모든 심근이 염색된다. 랑겐도르프 장치에서 심장을 꺼내어 압지로 건조시키고, 중량을 재어 알루미늄 호일로 싸 20℃에서 하룻밤 저장한다. 그 다음날 심장을 정상으로부터 관상 동맥 올가미의 바로 위까지 2 mm의 횡단면으로 슬라이스한다. 슬라이스를 인산염 완충 염수중의 1% 트리페닐 테트라졸륨 염화물(TTC)로 37℃에서 20 분간 염색한다. TTC는 생조직(NAD 의존성 데하이드로게나제 함유)과 반응하기 때문에, 이것은 생 조직(적색으로 염색됨)과 죽은 조직(염색되지 않은 경색 조직)을 차이나게 염색한다. 미리 눈금 조정된 상 분석기를 사용하여 각각의 좌심실 슬라이스에 대해 경색된 면적(염색되지 않음) 및 위험 면적(형광 입자가 없음)을 계산한다. 심장간의 위험 면적의 차이를 빈혈 손상으로 정규화하기 위해, 경색 면적 대 위험 면적의 비율(IA/AAR%)로 데이터를 표현한다.
포유동물에 있어서 빈혈에 의한 조직 손상을 보호하는 약제로서의 본 발명의 화합물의 활성 및 유용성은, 이후 논의되는 시험관내 분석에서 본 발명의 화합물의 활성에 의해 더욱 자세히 입증될 수 있다. 이러한 분석은 또한 본 발명의 화합물의 활성을 기타 공지된 화합물의 활성과 비교할 수 있는 수단을 제공한다. 이러한 비교 결과는 인간을 비롯한 포유동물에서 빈혈로부터 보호 효과를 유도하기 위한 투여량을 측정하는데 유용하다.
조직에서 솔비톨 데하이드로게나제 억제제의 활성은 조직 솔비톨을 상승시키거나(즉, 솔비톨 데하이드로게나제를 차단시킨후 솔비톨의 추가의 대사를 억제함으로써) 또는 조직 프럭토즈를 강하(솔비톨 데하이드로게나제를 차단시킨후 솔비톨로부터 프럭토즈의 생산을 억제함으로써) 시키는데 필요한 솔비톨 데하이드로게나제 억제제의 양을 시험함으로써 측정될 수 있다. 임의의 특정 이론 또는 기작에 구속 받길 원치 않지만, 솔비톨 데하이드로게나제 억제제는 솔비톨 데하이드로게나제를 억제함으로써 하기 단락 및 도식에서 후술한 바와 같이 빈혈 손상을 방지하거나 또는 감소시킨다고 생각된다.
산소 첨가된 혈액이 조직에 공급되는 것이 차단되거나 또는 늦춰질 때(빈혈) 산소가 결핍된 조직의 세포는 해당작용(산소의 존재를 필요로 하지 않는다)에 의해 글루코즈로부터 에너지(ATP)를 내어 놓는다. 해당작용은 또한 NAD+의 공급을 필요로 하며 빈혈 조직에서 해당작용이 유지될 수 있는 기간에는 NAD+의 공급에 민감해진다. 그러나, 솔비톨 데하이드로게나제(SDH)는 NAD+를 이용하지만 ATP를 증가시키지는 않는다. 따라서, 솔비톨 데하이드로게나제 억제제(SDI)에 의해 SDH에 의한 NAD+의 사용을 방지하거나 또는 저지하는 것은 빈혈 조직이 해당작용을 수행할 능력, 즉 산소 없이 에너지를 생산할 능력을 증대시키거나 또는 연장시켜 조직에서 세포의 생존 기간을 증대시키고 연장시킬 것이다. SDH의 억제가 조직의 NAD+의 고갈을 저지할 것이기 때문에, 솔비톨 데하이드로게나제 억제제는 효과적인 항 빈혈제가 되는 것이다.
다시한번 언급하면, 솔비톨 데하이드로게나제 억제제의 활성은 조직 솔비톨을 상승시키거나 또는 조직 프럭토즈를 강하시키는데 필요한 솔비톨 데하이드로게나제 억제제의 양으로 측정할 수 있다.
수컷 스프라그-다울리종의 래트에게 pH 4.5의 구연산염 완충액중의 스트렙토조신을 55 mg/kg으로 정맥내 주사함으로써 래트를 당뇨병이 걸리게 만든다. 조절된 주택, 온도 및 조명 조건하에서 이들에게 무제한적으로 식사를 공급한다. 당뇨병 5 주후, 래트를 과량의 펜토바비탈로 마취시키고, 조직을 급속히 꺼내어 솔비톨 및 프럭토즈에 대해 분석했다.
도날드 엠. 에데스(Donald M. Eades) 등의 문헌[Rapid Analysis of Sorbitol, Galactitol, Mannitol and Myoinositol Mixtures From Biological Sources,Journal of Chromatography, 490, 1-8(1989)]의 방법에 따라 솔비톨의 양을 분석한다.
래트 조직의 프럭토즈를 아메야마의 방법(Method in Enzymology,89:20-29 1982)을 변형(페리시아나이드를, 고도의 형광성 레조루핀으로 환원된 염료인 레사주린으로 치환한다)하여 효소적으로 측정한다. 레조루핀 형광성의 양은 프럭토즈 데하이드로게나제에 의해 산화된 프럭토즈의 양과 화학량론적 관계이다. 분석은 최종 용량 1.5 ml중의 중화된 6%의 과염산 뇌 추출물 0.1 ml을 함유한다. 실온에서 밀폐된 서랍에서 60 분간 배양시킨후, 샘플의 형광성을 펄킨-엘머 모델 650-40 형광 분광분석계에서 각각 5 mm의 슬릿으로 여기 560 nm, 방출 580 nm에서 측정한다. 일련의 공지된 프럭토즈 표준물과 비교함으로써 프럭토즈 농도를 계산한다.
본 발명의 솔비톨 데하이드로게나제 억제제 화합물은 따라서 빈혈 발생(예를 들면, 심근 경색)의 결과로 빈혈/재관류 손상에 영향받기 쉬울 수 있는 임의의 조직(예를 들면, 심장, 뇌, 폐, 신장, 간, 위, 골격 근육, 망막)에 직접적으로 영향을 미치는 손상을 감소시키거나 또는 최소화하는데 유용하다. 따라서, 활성 화합물은 빈혈(예를 들면, 심근 빈혈) 위험에 처한 환자의 조직 손상(예를 들면, 심근 조직)을 예방학적으로 방지하며, 즉 (예방학적으로) 이를 약화시키거나 멈추게 하는데 유용하게 사용된다.
본 발명의 솔비톨 데하이드로게나제 억제제 화합물은 당뇨병 상태에서 솔비톨 데하이드로게나제를 통한 증가된 기작에 의해 당뇨병 환자의 처치에 특히 매우 적합하다. 본 발명의 화합물은 또한 빈혈 발생(예를 들면, 심근 빈혈)으로 실제로 고통 받거나 또는 이로부터 고통 받을 위험에 처해 있다고 생각되는 비당뇨병 환자에게 예방적으로 사용하는데 매우 적합하다.
본 발명의 화합물의 투여는 원하는 조직에 솔비톨 데하이드로게나제 억제제를 운반하는 임의의 방법에 의해 투여할 수 있다. 이들 방법은 국부 경로, 경구 경로, 비경구 경로, 십이지장내 경로 등을 포함한다.
따라서, 예를 들면, 하나의 투여 형태에서, 본 발명의 솔비톨 데하이드로게나제 억제제를 심근 빈혈 위험이 있는 심장 수술 바로 전에(예를 들면 수술전 24 시간내에) 투여할 수 있다. 다른 예시적 형태에서, 본 발명의 화합물을 심근 빈혈 위험이 있는 심장 수술 후에(예를 들면, 수술후 24 시간내에) 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 만성으로 매일 투여할 수 있다. 어떤 경우에도, 투여된 화합물(들)의 양 및 시간은 물론 치료할 검체, 증상의 중증도, 투여 방식 및 처치의의 판단에 따라 변할 것이다. 따라서, 환자간의 다양성에 의해, 하기에 나타낸 투여량은 기준선이며, 주치의가 환자에게 적절하다고 생각되는 효과를 이룩하기 위해 의사가 약물 용량을 적정할 수 있다. 원하는 솔비톨 데하이드로게나제 억제제 활성도를 고려할 때, 의사는 표적 조직, 질환/상태의 증증도 및 환자의 연령과 같은 다양한 인자의 균형을 맞춰야 한다.
빈혈 보호에 효과적인 본 발명의 솔비톨 데하이드로게나제 억제제의 양을 사용한다. 전형적으로, 본 발명의 솔비톨 데하이드로게나제 억제제의 유효 투여량은 단일 또는 분할 투여량으로 약 0.1 mg/kg/일 내지 100 mg/kg/일의 범위, 바람직하게는 0.1 mg/kg/일 내지 20 mg/kg/일의 범위이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구 투여되지만, 예를 들면, 경구 투여가 본 목표에 부적절한 경우 또는 환자가 약물을 섭취할 수 없는 경우(예를 들면, 연령 또는 수술 상태에 의해) 비경구 투여(예를 들면, 정맥내, 근육내, 피하 또는 골수내)를 이용할 수 있다. 눈과 같은 특정 조직에서는 국부 투여가 또한 적합할 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 베히클 또는 희석제와 함께 적어도 하나의 솔비톨 데하이드로게나제 억제제를 포함하는 약학 조성물 형태로 투여하는 것이 일반적이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경구, 비경구 또는 경피 투여형태로 개별적으로 또는 함께 투여할 수 있다.
경구 투여의 경우, 약학 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환제, 캅셀제, 분말 등의 형태를 취할 수 있다. 구연산 나트륨, 탄산 칼슘 및 인산 칼슘과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제를 전분 및 바람직하게는 고구마 또는 타피오카 전분 및 특정 실리케이트 복합물과 같은 다양한 부형제 및 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 사용한다. 추가로, 스테아르산 마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제가 종종 정제화 목적에 매우 유용하다. 유사한 유형의 고형 조성물은 또한 연질 및 경질 젤라틴 캅셀에서 충전제로 사용되며; 이와 관련하여 바람직한 물질은 또한 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 뿐 아니라 락토즈 또는 유당을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭서가 경구 투여에 바람직할 때, 본 발명의 화합물을 다양한 향미제, 향료, 착색제, 유화제 및/또는 현탁제 뿐 아니라 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 다양한 이들의 유사 혼합물과 같은 희석제와 조합할 수 있다.
비경구 투여 목적으로, 상응하는 수용성 염의 멸균 수용액 뿐 아니라 호마유 또는 땅콩유 또는 수성 프로필렌 글리콜중의 용액을 사용할 수 있다. 이러한 수용액은 필요한 경우 적절히 완충시킬 수 있고 액체 희석제를 먼저 충분한 염수 또는 글루코즈로 등장성으로 만든다. 이들 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복강 주사 목적에 특별히 적합하다. 이와 관련하여, 사용된 멸균 수성 매질은 당해 분야에 숙련된 자에게 잘 알려진 표준 기법에 의해 모두 쉽게 얻을 수 있다.
당해 분야에 숙련된 자는 경피 또는 두개골내(예를 들면, 국소) 조성물을 제조할 수 있다.
특정양의 활성 성분을 갖는 다양한 약학 조성물의 제조 방법은 공지되어 있거나, 또는 상기 기술 내용에 비추어 당해 분야에 숙련가들에게 분명할 것이다. 예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition(1975)]을 참조하시오.
본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명의 화합물(들)을 0.01% 내지 95%, 바람직하게는 1% 내지 70% 함유할 수 있다. 어떤 경우에도, 투여할 조성물 또는 제형은 치료하는 검체의 증상을 치료, 즉 빈혈 손상으로부터 보호하기에 효과량으로 본 발명에 따른 화합물(들)을 일정량 함유할 것이다.
실시예
실시예 1
뉴질랜드 흰색 토끼 숫컷(3 내지 4 kg)(대조군, n=6; 예비조건화된 군, n=6; APNEA 처리된 군, n=9; 4-[4-(N,N-디메틸설파모일)피페라지노]-2-하이드록시메틸피리미딘 처리된 군, 5 μM에서 n=8, 50 μM에서 n=6, 200 μM에서 n=7)을 나트륨 펜토바비탈로 마취시켰다(30 mg/kg, 정맥내). 깊게 마취시킨후(눈이 깜밖거리지 않는 것으로 확인함), 동물에 관을 삽입하고 양의 압력 송풍기를 사용하여 100% O2를 송풍시킨다. 좌측 개흉술을 수행하고, 심장을 노출시키고, 올가미(2 내지 0개의 실크)를 심장의 정상을 향해 약 2/3의 거리에서 좌측 전방으로 하향하는 관상 동맥 가지 주위에 헐겁게 놓았다. 가슴에서 심장을 꺼내어 급히(30 초이내에) 랑겐도르프 장치상에 장착한다. 80 mmHg의 일정 압력 및 37℃의 온도하에서 변형된 크렙스 용액(NaCl 118.5 mM, KCl 4.7 mM, MgSO41.2 mM, KH2PO41.2 mM, NaHCO324.8 mM, CaCl22.5mM 및 글루코즈 10 mM)(이하 크렙스 용액으로 부름)으로 비 재순환 방식으로 대동맥을 거쳐 심장으로 역으로 관류시킨다. 관류액의 pH는 95% O2/5% CO2의 거품을 형성시킴으로써 7.4-7.5로 유지시킨다. 생리학적 용액을 위해 가열된 저장조를 사용하고 관류 관 및 단리된 심장 둘다 주위에서 수 자켓을 사용하여 심장의 온도를 정확하게 조절한다. 좌심실에 삽입하여 스테인레스 강 관에 의해 압력 변환기로 연결시킨 라텍스 풍선에 의해 심장 속도 및 좌심실 압력을 측정한다. 심실내 풍선을 팽창시켜 심장 수축압 80 내지 100 mmHg 및 심장 이완압 10 mmHg 이하를 제공한다. 시험 기간동안 관류액 유동 속도를 일상적으로 측정했다. 심장을 더 조작하기 전에 30 분동안 평형으로 만들고, 그동안 이들은 상기에서 열거한 바와 같은 안정한 좌심실 압력을 나타냈다.
예비조건화한 심장을 5 분간의 전체 빈혈(대동맥 선을 횡단으로 조여 이룩함) 후 10 분간의 재관류시켰다. 이러한 절차를 2 번 반복하고, 그후 심장을 30 분의 국소 빈혈(관상 동맥 가지 주위에서 올가미를 조여서 제공함) 및 120 분의 재관류시켰다(관상 동맥 올가미를 풀러 제공함).
A1/A3 촉진제 APNEA로 시험한 심장에서, 약물(크렙스 용액중 500 nM)을 5 분간 대동맥을 거쳐 심장을 통해 재관류시키고, 약물이 없는 크렙스 용액을 10 분간 관류시켰다. 이어서, 심장을 전술한 바와 같이 30 분의 빈혈 및 120 분의 재관류에 적용했다.
시험 화합물 4-[4-(N,N-디메틸설파모일)피페라지노]-2-하이드록시메틸 피리미딘(크렙스 용액중 5, 50 및 200 μM)을 처리한 심장에서, 약물을 30 분간의 국소 빈혈이 일어나기 30 분전에 시작하여 전술한 바와 같은 빈혈 및 재관류 기간동안 지속시키면서(총 관류 시간: 3 시간) 대동맥을 거쳐 심장을 통해 관류시켰다.
대조 심장에는 다른 처리를 하지 않고 30 분의 국소 빈혈 및 120 분의 재관류 처리했다.
120 분의 재관류 기간이 끝날 무렵, 관상 동맥 올가미를 다시 매어 심장을 통해 크렙스 용액중 형광 아연 카드뮴 설페이트 입자(1 내지 10 μM)의 0.5% 현탁액을 관류시켰다. 이어서 심장을 랑겐도르프 장치로부터 꺼내어 압지로 건조시키고, 중량을 재어 알루미늄 호일로 싸서 20℃에서 하룻밤 저장한다. 그 다음날 각각의 심장을 정상으로부터 관상 동맥 올가미의 바로 위까지 2 mm의 횡단면으로 5 내지 7개 슬라이스한다. 슬라이스를 인산염 완충 염수중의 1% 트리페닐 테트라졸륨 염화물(TTC)로 37℃에서 20 분간 염색한다. 미리칼리브레이션한 상 분석기를 사용하여 각각의 좌심실 슬라이스에 대해 경색된 면적(염색되지 않음) 및 위험 면적(형광 입자가 없음)을 계산한다. 심장간의 위험 면적의 차이를 빈혈 손상으로 정규화하기 위해, 경색 면적 대 위험 면적의 비율(IA/AAR%)로 데이터를 표현한다.
상기 시험관내 시험의 결과를 하기 표 1에 열거한다. 결과는 시험 화합물이 대조군에 비해 상당한 심장보호를 유도함을 입증한다.
| 처리 | n | 경색 면적/위험 면적(%) | 표준 오차 |
| 대조물 | 14 | 63.5 | 4.1 |
| 예비조건화 | 10 | 11.3 | 2.7 |
| APNEA(500 nM) | 9 | 19.0 | 3.6 |
| 4-[4-(N,N-디메틸-설파모일)피페라지노]-2-하이드록시메틸피리미딘(5 μM) | 8 | 48.5 | 4.2 |
| 4-[4-(N,N-디메틸-설파모일)피페라지노]-2-하이드록시메틸피리미딘(50 μM) | 6 | 39.0 | 2.7 |
| 4-[4-(N,N-디메틸-설파모일)피페라지노]-2-하이드록시메틸피리미딘(200 μM) | 7 | 38.7 | 5.9 |
실시예 2
수컷 스프라그-다울리종의 래트에게 pH 4.5의 구연산염 완충액중의 스트렙토조신을 55 mg/kg으로 정맥내 주사함으로써 래트를 당뇨병에 걸리게 만든다. 조절된 주택, 온도 및 조명 조건하에서 이들에게 무제한적으로 식사를 공급한다. 당뇨병 5 주후, 래트를 과량의 펜토바비탈로 마취시키고, 조직을 급속히 꺼내어 솔비톨 및 프럭토즈에 대해 전술한 방법으로 분석했다.
도날드 엠. 에데스 등의 문헌[Rapid Analysis of Sorbitol, Galactitol, Mannitol and Myoinositol Mixtures From Biological Sources,Journal of Chromatography, 490, 1-8(1989)]의 방법에 따라 솔비톨의 양을 분석한다.
래트 조직의 프럭토즈를 아메야마의 방법(Methods in Enzymology,891982)을 변형(페리시아나이드를, 고도의 형광성 레조루핀으로 환원된 염료인 레사주린으로 치환한다)하여 효소적으로 측정한다. 레조루핀 형광성의 양은 프럭토즈 데하이드로게나제에 의해 산화된 프럭토즈의 양과 화학량론적 관계이다. 이러한 분석은 최종 용량 1.5 ml중의 중화된 6%의 과염소산 뇌 추출물 0.1 ml을 함유한다. 실온에서 밀폐된 서랍에서 60 분간 배양시킨 후, 샘플의 형광성을 펄킨-엘머 모델 650-40 형광 분광분석계에서 각각 5 mm의 슬릿으로 여기 560 nm, 방출 580 nm에서 측정한다. 분석물당 0 내지 200 ng의 프럭토즈를 함유하는 일련의 공지된 프럭토즈 표준물과 비교함으로써 프럭토즈 농도를 계산한다.
하기 표 2는 다양한 조직중에서 조직 솔비톨의 상승 및 그에 따라 솔비톨 데하이드로게나제의 억제 및 후속단계로 솔비톨 데하이드로게나제 억제제인 4-[4-(N,N-디메틸설파모일)피페라지노]-2-하이드록시메틸 피리미딘의 항 빈혈 활성을 열거한다. 하기 표 3은 다양한 조직에서 조직중의 프럭토즈의 강하 및 그에 따라 솔비톨 데하이드로게나제의 억제 및 후속단계로 솔비톨 데하이드로게나제 억제제인 4-[4-(N,N-디메틸설파모일)피페라지노]-2-하이드록시메틸 피리미딘의 항 빈혈 활성을 열거한다.
| AU | PU | RET | BRN | SN | LENS | AOR | MSL | HRT | |
| 대조군 | 14 | 7 | 126 | 126 | 159 | 436 | 11 | 18 | 72 |
| (17) | (11) | (75) | (82) | (55) | (73) | (12) | (13) | (37) | |
| +SDI | 254 | 289 | 574 | 168 | 2050 | 5410 | 61 | 33 | 73 |
| (124) | (78) | (161) | (82) | (697) | (1848) | (22) | (20) | (39) | |
| 당뇨병 | 915 | 601 | 1409 | 192 | 1863 | 37006 | 60 | 25 | 177 |
| (371) | (282) | (412) | (70) | (623) | (6064) | (19) | (16) | (86) | |
| +SDI | 3426 | 2379 | 5380 | 901 | 9975 | 48020 | 103 | 68 | 270 |
| (1778) | (1160) | (1702) | (591) | (4397) | (8513) | (65) | (24) | (116) |
*평균 ± SD(N = 9-13) 괄호 안의 숫자는 표준 편차이다.
AU는 전방 홍체이다. PU는 후방 홍체이다.
RET는 망막이다. BRN은 뇌이다.
SN은 좌골 신경이다. LENS는 수정체이다.
AOR은 대동맥이다. MSL은 근육이다.
HRT는 심장이다.
| 망막 | 좌골 신경 | 수정체 | ||||
| 대조군 | Sor | Fru | Sor | Fru | Sor | Fru |
| 126 | 76 | 159 | 814 | 436 | 983 | |
| (75) | (14) | (55) | (197) | (73) | (151) | |
| +SDI | 574 | 75 | 2050 | 425 | 5410 | 998 |
| (161) | (48) | (697) | (201) | (1848) | (207) | |
| 당뇨병 | 1409 | 1289 | 1863 | 5815 | 37006 | 12676 |
| (412) | (178) | (623) | (1711) | (6064) | (1261) | |
| +SDI | 5381 | 534 | 9975 | 1382 | 48028 | 2700 |
| (1702) | (224) | (4397) | (1358) | (8513) | (1296) |
*평균 ± SD(N = 9-13) 괄호 안의 숫자는 표준 편차이다.
본 발명은 본원에 개시한 특정 양태에 제한되는 것이 아니라 하기 특허 청구의 범위에서 정의된 바와 같은 신규한 개념의 진의 및 범주 안에서 다양한 변화 및 변형을 이룩할 수 있다고 생각해야 한다.
효과량의 솔비톨 데하이드로게나제 억제제 및 약학적으로 허용되는 베히클을 포함하는 본 발명에 따르는 약학 조성물에 의해 포유동물에 있어서 빈혈에 의해 야기된 조직 손상을 감소시킬 수 있다.
Claims (22)
- 효과량의 솔비톨 데하이드로게나제 억제제 및 약학적으로 허용되는 베히클을 포함하는, 포유동물에 있어서 빈혈에 의한 조직 손상을 감소시키기 위한 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,상기 조직이 심장, 뇌, 간, 신장, 폐, 위장, 골격 근육, 비장, 췌장, 망막 또는 장 조직인 조성물.
- 제 2 항에 있어서,포유동물이 인간인 조성물.
- 제 3 항에 있어서,조직이 심장 조직인 조성물.
- 제 3 항에 있어서,조직이 뇌 조직인 조성물.
- 제 3 항에 있어서,조직이 간 조직인 조성물.
- 제 3 항에 있어서,조직이 신장 조직인 조성물.
- 제 3 항에 있어서,조직이 폐 조직인 조성물.
- 제 3 항에 있어서,조직이 위장 조직인 조성물.
- 제 3 항에 있어서,조직이 골격 근육 조직인 조성물.
- 제 3 항에 있어서,조직이 비장 조직인 조성물.
- 제 3 항에 있어서,조직이 췌장 조직인 조성물.
- 제 3 항에 있어서,조직이 망막 조직인 조성물.
- 제 3 항에 있어서,효과량의 솔비톨 데하이드로게나제 억제제가 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일인 조성물.
- 제 14 항에 있어서,상기 솔비톨 데하이드로게나제 억제제가 예방학적으로 투여되는 조성물.
- 제 14 항에 있어서,상기 솔비톨 데하이드로게나제 억제제가 심장 수술전에 투여되는 조성물.
- 제 14 항에 있어서,상기 솔비톨 데하이드로게나제 억제제가 만성적으로 투여되는 조성물.
- 제 3 항에 있어서,상기 솔비톨 데하이드로게나제 억제제가 치환된 피리미딘 화합물인 조성물.
- 제 18 항에 있어서,상기 화합물이 4-{4-(N,N-디메틸설파모일)피페라지노}-2-하이드록시메틸피리미딘인 조성물.
- 제 19 항에 있어서,효과량의 솔비톨 데하이드로게나제 억제제가 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일인 조성물.
- 제 3 항에 있어서,조직이 장 조직인 조성물.
- 제 3 항에 있어서,인간이 당뇨병에 걸린 조성물.
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