CN112638377A - 含有吡唑酰胺化合物的慢性肾脏病的治疗或预防剂 - Google Patents

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CN112638377A CN201980059377.5A CN201980059377A CN112638377A CN 112638377 A CN112638377 A CN 112638377A CN 201980059377 A CN201980059377 A CN 201980059377A CN 112638377 A CN112638377 A CN 112638377A
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Abstract

本发明的目的是提供化合物A或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物的新的药物用途。本发明涉及含有化合物A或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物作为有效成分的慢性肾脏病的治疗剂或预防剂。

Description

含有吡唑酰胺化合物的慢性肾脏病的治疗或预防剂
技术领域
本发明涉及2-{4-[(9R)-9-羟基-2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-9- (三氟甲基)-9H-芴-4-基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基丙酰胺（2-{4-[(9R)-9-Hydroxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyloxy)-9- (trifluoromethyl)-9H-fluoren-4-yl]-1H-pyrazol-1-yl}-2-methylpropanamide）（以下表示为化合物A）或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物的新的药物用途。更详细而言，本发明涉及包含化合物A或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物的慢性肾脏病的治疗剂或预防剂。
背景技术
慢性肾脏病（CKD）是肾损害、肾功能降低持续的疾病。CKD若进展，则会导致终末期肾衰竭（ESRD），从而需要透析、肾移植。进一步，许多临床研究表明，CKD会增加心肌梗死、中风、心力衰竭等心血管疾病的发病风险以及死亡风险。因此，防止CKD的重症化，抑制心血管疾病的发病是重要的。
CKD被定义为肾损害和/或肾小球滤过率（GFR）的降低（小于60 mL/min/1.73 m2）持续3个月以上的状态。肾损害根据尿液异常、影像诊断、血液、病理来诊断，尿液异常中的蛋白尿的存在（0.15 g/gCr以上的蛋白尿或30 mg/gCr以上的白蛋白尿）特别重要。GFR根据菊粉清除率来测定，但也根据使用血清肌酐值的推算GFR（eGFR）进行简易评价。
CKD在初期基本没有主观症状，但若病情进展，则可观察到夜尿、浮肿、贫血、倦怠感、气短等症状。
作为呈现出CKD样肾损害和肾功能降低的动物模型，已知有盐负荷SDT-肥胖大鼠、5/6肾摘出大鼠等（非专利文献1、2）。
作为化合物A的2-{4-[(9R)-9-羟基-2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-9-(三氟甲基)-9H-芴-4-基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基丙酰胺或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物记载于专利文献1和专利文献2中。专利文献1中记载了化合物A及其一水合物具有丙酮酸脱氢酶激酶（PDHK）抑制活性，可作为对糖尿病、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病并发症、心力衰竭、心肌病、心肌缺血症、心肌梗死、心绞痛、脂质异常症、动脉粥样硬化症、外周动脉疾病、间歇性跛行、慢性阻塞性肺病、脑缺血症、中风、线粒体病、线粒体脑肌病、癌或肺高血压病有效的药剂。专利文献2中记载了化合物A或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物的制造方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2014/142290号
专利文献2：国际公开第2018/021508号
非专利文献
非专利文献1
KATSUDA, Yoshiaki, et al. Physiological changes induced by saltintake in female Spontaneously Diabetic Torii‐Lepr(fa) (SDT fatty) rat, anovel obese type 2 diabetic model. Animal science journal, 2014, 85(5), 588-594.
非专利文献2
TSUPRYKOV, Oleg, et al. The dipeptidyl peptidase inhibitorlinagliptin and the angiotensin II receptor blocker telmisartan show renalbenefit by different pathways in rats with 5/6 nephrectomy. Kidneyinternational, 2016, 89(5), 1049-1061。
发明内容
发明要解决的课题
本发明要解决的课题是提供CKD的治疗药。
用于解决课题的方法
本发明人等发现，在使用呈现出CKD样肾损害和肾功能降低的疾病模型动物的实验中，化合物A或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物显著地减轻该疾病的重症度。继而，本发明人基于该见解发现了化合物A或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物能够作为对CKD有效的药剂，从而完成了本发明。
即，本发明如下所述。
［1］慢性肾脏病的治疗剂或预防剂，其特征在于，含有下述化学结构式：
[化1]
Figure 317550DEST_PATH_IMAGE001
所示的化合物或其药学上可接受的盐、或下述化学结构式：
[化2]
Figure 345549DEST_PATH_IMAGE003
所示的化合物。
［2］肾功能改善剂，其特征在于，含有下述化学结构式：
[化3]
Figure 592378DEST_PATH_IMAGE004
所示的化合物或其药学上可接受的盐、或下述化学结构式：
[化4]
Figure 782051DEST_PATH_IMAGE005
所示的化合物。
［3］选自GFR、eGFR、血清肌酐值、血尿素氮值、肌酐清除率、尿蛋白值和尿白蛋白值中的1种或2种以上参数的改善剂，其特征在于，含有下述化学结构式：
[化5]
Figure 681874DEST_PATH_IMAGE006
所示的化合物或其药学上可接受的盐、或下述化学结构式：
[化6]
Figure 247984DEST_PATH_IMAGE005
所示的化合物。
［4］GFR的改善剂，其特征在于，含有下述化学结构式：
[化7]
Figure 611970DEST_PATH_IMAGE006
所示的化合物或其药学上可接受的盐、或下述化学结构式：
[化8]
Figure 972544DEST_PATH_IMAGE007
所示的化合物。
［5］eGFR的改善剂，其特征在于，含有下述化学结构式：
[化9]
Figure 359663DEST_PATH_IMAGE008
所示的化合物或其药学上可接受的盐、或下述化学结构式：
[化10]
Figure 791781DEST_PATH_IMAGE009
所示的化合物。
［6］血清肌酐值的改善剂，其特征在于，含有下述化学结构式：
[化11]
Figure 682377DEST_PATH_IMAGE010
所示的化合物或其药学上可接受的盐、或下述化学结构式：
[化12]
Figure 479432DEST_PATH_IMAGE009
所示的化合物。
［7］血尿素氮值的改善剂，其特征在于，含有下述化学结构式：
[化13]
Figure 88267DEST_PATH_IMAGE010
所示的化合物或其药学上可接受的盐、或下述化学结构式：
[化14]
Figure 324077DEST_PATH_IMAGE009
所示的化合物。
［8］肌酐清除率的改善剂，其特征在于，含有下述化学结构式：
[化15]
Figure 334758DEST_PATH_IMAGE011
所示的化合物或其药学上可接受的盐、或下述化学结构式：
[化16]
Figure 302714DEST_PATH_IMAGE012
所示的化合物。
［9］尿蛋白值的改善剂，其特征在于，含有下述化学结构式：
[化17]
Figure 398846DEST_PATH_IMAGE013
所示的化合物或其药学上可接受的盐、或下述化学结构式：
[化18]
Figure 172767DEST_PATH_IMAGE014
所示的化合物。
［10］尿白蛋白值的改善剂，其特征在于，含有下述化学结构式：
[化19]
Figure 100272DEST_PATH_IMAGE011
所示的化合物或其药学上可接受的盐、或下述化学结构式：
[化20]
Figure 239129DEST_PATH_IMAGE014
所示的化合物。
［11］前述［1］-［10］中任一项所述的剂，其特征在于，含有下述化学结构式所示的化合物：
[化21]
Figure 822557DEST_PATH_IMAGE015
［12］前述［1］-［10］中任一项所述的剂，其特征在于，含有下述化学结构式所示的化合物：
[化22]
Figure 72273DEST_PATH_IMAGE016
［13］前述［1］的制剂，其中慢性肾脏病是除糖尿病性肾病之外的慢性肾脏病。
［14］前述［1］的制剂，其中慢性肾脏病是除以糖尿病为原发疾病的慢性肾脏病之外的慢性肾脏病。
［15］哺乳动物中的慢性肾脏病的预防或治疗方法，其特征在于，对哺乳动物给予有效量的下述化学结构式：
[化23]
Figure 119863DEST_PATH_IMAGE017
所示的化合物或其药学上可接受的盐、或下述化学结构式：
[化24]
Figure 429622DEST_PATH_IMAGE018
所示的化合物。
［16］用于慢性肾脏病的预防或治疗的下述化学结构式：
[化25]
Figure 500346DEST_PATH_IMAGE017
所示的化合物或其药学上可接受的盐、或下述化学结构式：
[化26]
Figure 553753DEST_PATH_IMAGE018
所示的化合物。
［17］下述化学结构式：
[化27]
Figure 455850DEST_PATH_IMAGE019
所示的化合物或其药学上可接受的盐、或下述化学结构式：
[化28]
Figure 936509DEST_PATH_IMAGE018
所示的化合物在制造慢性肾脏病的治疗剂或预防剂中的用途。
发明效果
本发明中的化合物A或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物作为CKD的治疗剂或预防剂有效。
附图说明
图1：图1示出口服给药水（正常）、盐水(介质)、或盐水和化合物A的一水合物(化合物A)时的盐水负荷SDT-肥胖大鼠的尿蛋白排泄量。
图2：图2示出分别口服给药(a)水、(b)盐水、或(c)盐水和化合物A的一水合物时的盐水负荷SDT-肥胖大鼠的肾组织图像的代表例。
图3：图3示出5/6肾摘出大鼠(介质)、口服给予化合物A的一水合物的5/6肾摘出大鼠(化合物A)、和未进行肾摘出处置的大鼠(伪处置)的尿蛋白排泄量。
具体实施方式
本说明书中的术语的定义如下所述。
化合物A为2-{4-[(9R)-9-羟基-2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-9- (三氟甲基)-9H-芴-4-基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基丙酰胺，由下述化学结构式所表示：
[化29]
Figure 228951DEST_PATH_IMAGE020
“药学上可接受的盐”只要是本领域已知的不伴随过度毒性的盐，则可以是任何盐。具体地，可举出：与无机酸的盐、与有机酸的盐、与无机碱的盐、与有机碱的盐等。各种形态的药学上可接受的盐是本领域公知的，记载于例如以下的参考文献中：
(a) Berge等, J. Pharm. Sci., 66, p1-19（1977）、
(b) Stahl等, “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,Selection, and Use”（Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002）、
(c) Paulekuhn等, J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007)。
通过依照本身公知的方法使化合物A与无机酸、有机酸、无机碱或有机碱反应，可以得到其各种药学上可接受的盐。化合物A的药学上可接受的盐可以由1分子的化合物A与1/2分子、1分子或2分子以上的酸或碱形成。
作为与无机酸的盐，可例示与氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或硫酸的盐。
作为与有机酸的盐，可例示与乙酸、己二酸、海藻酸、4-氨基水杨酸、脱水亚甲基柠檬酸、苯甲酸、苯磺酸、依地酸钙、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷-1,2-二磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、羟乙酰基阿散酸、己基间苯二酸、羟基萘甲酸、2-羟基-1-乙磺酸、乳酸、乳糖酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、甲基硫酸、甲基硝酸、亚甲基双（水杨酸）、半乳糖酸、萘-2-磺酸、2-萘甲酸、1,5-萘二磺酸、油酸、草酸、帕莫酸、泛酸、果酸、苦味酸、丙酸、聚半乳糖醛酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、茶氯酸、硫氰酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、十一烷酸、天冬氨酸或谷氨酸的盐。
作为与无机碱的盐，可例示与锂、钠、钾、镁、钙、钡、铝、锌、铋或铵的盐。
作为与有机碱的盐，可例示与槟榔碱、甜菜碱、胆碱、克立咪唑、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、N-苄基苯乙胺、三（羟基甲基）甲基胺、精氨酸或赖氨酸的盐。
化合物A或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物可以通过公知的方法，例如，专利文献1或专利文献2中记载的方法来制造。
化合物A或其药学上可接受的盐有时还以溶剂化物的形式存在。“溶剂化物”是指溶剂分子与化合物A或其药学上可接受的盐配位而成的物质，也包括水合物。溶剂化物优选为药学上可接受的溶剂化物，可举出化合物A或其药学上可接受的盐的水合物、乙醇溶剂化物、二甲亚砜溶剂化物等。具体地，可举出化合物A的半水合物、1水合物、2水合物或1乙醇溶剂化物、或者化合物A的药学上可接受的盐的1水合物或2盐酸盐的2/3乙醇溶剂化物等。可以依照公知的方法得到其溶剂化物。
作为溶剂化物，优选为化合物A的水合物，更优选为化合物A的一水合物，由下述结构式所表示：
[化30]
Figure 86048DEST_PATH_IMAGE021
本发明的CKD的治疗剂或预防剂可依照药物制剂的技术领域中公知的方法，将化合物A或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物与至少1种以上的药学上可接受的载体等适宜、适量混合等来制造。该制剂中的化合物A或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物的含量根据剂型、给药量等而不同，例如，为制剂整体的0.1-100重量%。
本发明的治疗剂或预防剂可以口服或非口服给药。作为给药方式，可举出口服给药、或者静脉内、肌肉内、皮下、透皮、局部、直肠给药等非口服给药。作为适于口服给药的剂型，可举出片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、锭剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂等，作为适于非口服给药的剂型，可举出外用剂、栓剂、注射剂、滴眼剂、眼软膏、贴剂、凝胶剂、插入剂、经鼻剂、经肺剂等。它们可以依照药物制剂的技术领域中公知的方法来制备。
作为“药学上可接受的载体”，可举出作为制剂原材料而惯用的各种有机或无机载体物质，可举出固体制剂中的赋形剂、崩解剂、粘合剂、流化剂、润滑剂等、液体制剂中的溶剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、无痛剂等、以及半固体制剂中的基剂、乳化剂、湿润剂、稳定剂、稳定化剂、分散剂、增塑剂、pH调节剂、吸收促进剂、凝胶化剂、防腐剂、填充剂、溶解剂、助溶剂、悬浮剂等。还可以根据需要使用保藏剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等添加剂。
作为“赋形剂”，可举出乳糖、白糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、结晶纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙基纤维素、阿拉伯树胶等。
作为“崩解剂”，可举出羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、结晶纤维素等。
作为“粘合剂”，可举出羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、结晶纤维素、白糖、糊精、淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠、阿拉伯树胶等。
作为“流化剂”，可举出轻质无水硅酸、硬脂酸镁等。
作为“润滑剂”，可举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石等。
作为“溶剂”，可举出纯水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等。
作为“助溶剂”，可举出丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
作为“悬浮剂”，可举出苯扎氯铵、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙二醇、聚维酮、甲基纤维素、单硬脂酸甘油酯等。
作为“等渗剂”，可举出葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、D-甘露糖醇等。
作为“缓冲剂”，可举出磷酸氢钠、乙酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠等。
作为“无痛剂”，可举出苯甲醇等。
作为“基剂”，可举出水、动植物油（橄榄油、玉米油、花生油、芝麻油、蓖麻油等）、低级醇类（乙醇、丙醇、丙二醇、1,3-丁二醇、苯酚等）、高级脂肪酸及其酯、蜡类、高级醇、多元醇、烃类（白色凡士林、液体石蜡、链烷烃等）、亲水凡士林、纯化羊毛脂、吸水软膏、氢化羊毛脂、亲水软膏、淀粉、茁酶多糖、阿拉伯胶、黄耆胶、明胶、葡聚糖、纤维素衍生物（甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等）、合成高分子（羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮等）、丙二醇、聚乙二醇（聚乙二醇200～600等）、和它们的2种以上的组合。
作为“保藏剂”，可举出对羟基苯甲酸乙酯、氯丁醇、苯甲醇、脱氢乙酸钠、山梨酸等。
作为“抗氧化剂”，可举出亚硫酸钠、抗坏血酸等。
作为“着色剂”，可举出食用色素（食用红2号或3号、食用黄4号或5号等）、β-胡萝卜素等。
作为“甜味剂”，可举出糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜等。
本发明的治疗剂或预防剂对包括人的哺乳动物（例如，人、小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔、猫、狗、猪、牛、马、羊、猴等）的给药量根据给药对象、疾病、症状、剂型、给药途径等而不同，例如，在人的情况下，对成人患者（体重约60kg）口服给药时，每1天，若换算为作为有效成分的化合物A，则通常可将0.1mg～1g、优选30mg～900mg按照1天1次至分数次给药，而不论饭前、饭后、饭间。给药期间没有特别限定。
作为CKD的原因，可举出例如表1所列举的疾病（“Chronic Kidney Disease”Merck Manual Professional Version（Online Edition）,Anna Malkina，2018年10月更新，URL: https://www.merckmanuals.com/en-pr/professional/genitourinary-disorders/chronic-kidney-disease/chronic-kidney-disease）。
Figure 839722DEST_PATH_IMAGE022
作为以糖尿病为原因的CKD，可举出糖尿病性肾病和糖尿病性肾脏病。在数个方式中，CKD是不包含糖尿病性肾病的CKD，优选为不以糖尿病为原因（原发疾病）的CKD。
在其它数个方式中，CKD是以选自下述中的1或2种以上的疾病为原因的CKD，
（1）慢性肾小管间质性肾病、
（2）（A）局灶性节段性肾小球硬化症、
（B）特发性新月体性肾小球肾炎、
（C）IgA肾病、
（D）膜增生性肾小球肾炎、
（E）膜性肾病、
（3）（A）淀粉样变性、
（B）抗GBM抗体病（Goodpasture综合征）、
（C）肉芽肿性多血管炎、
（D）溶血性尿毒症综合征、
（E）混合型冷球蛋白血症、
（F）感染后肾小球肾炎、
（G）系统性红斑狼疮、
（4）（A）常染色体显性间质性肾病（髓质海绵肾）、
（B）遗传性肾炎（Alport综合征）、
（C）指甲-髌骨综合征、
（D）多囊肾、
（5）高血压、
（6）（A）前列腺增生
（B）后尿道瓣膜
（C）腹膜后纤维化
（D）输尿管阻塞（先天性、结石、癌）、
（E）膀胱输尿管反流、和
（7）肾大血管疾病。
在进一步其它数个方式中，CKD是以糖尿病为原因的CKD，优选为糖尿病性肾脏病（DKD）或糖尿病性肾病。作为现状，具有糖尿病的CKD患者正受到基于ARB或ACE抑制剂等的血压管理(而不是糖尿病用药物）的治疗（Kidney Int Suppl (2012) Vol.2, pp.363-369；Am J Kidney Dis (2013) Vol.62, pp.201-213；Nephol Dial Transplant (2014)Vol.29, pp.490-496）。虽然这样的血压管理对于其患者群而言毋容置疑是有益的，但并不能断言血压降低策略已满足所有治疗需要（Lancet (2015) Vol.385, pp.2047-2056）。如下述试验例所具体说明，化合物A或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物令人惊讶地减轻疾病的重症度，因此提供用于治疗或预防DKD或糖尿病性肾病的另外的选择。
本说明书中，“治疗”意指（1）肾功能、肾损害、或CKD的症状的改善、（2）肾功能降低、肾损害的进展、或CKD的症状的重症化的防止或延迟、或（3）肾功能降低、肾损害的进展、或CKD的症状的复发的防止。
本说明书中，“预防”意指（4）GFR或eGFR降低至小于60 mL/min/1.73 m2、尿蛋白量上升至0.15 g/gCr以上、或尿白蛋白量上升至30 mg/gCr以上的抑制、或防止（4）的状态持续3个月以上。
本说明书中，“肾功能改善”意指肾功能的提高、或者降低的停止或降低的延迟。肾功能可以通过GFR、eGFR、肌酐清除率、尿中血清肌酐值、血尿素氮值、尿蛋白值、尿白蛋白值等参数的变化来评价。
“肾功能改善”优选为CKD患者的肾功能改善。
GFR、eGFR、血清肌酐值、血尿素氮值、肌酐清除率、尿蛋白值或尿白蛋白值的改善是指选自GFR、eGFR、血清肌酐值、血尿素氮值、肌酐清除率、尿蛋白值和尿白蛋白值中的1或2种以上参数的改善，优选为CKD患者中的上述各参数的改善。
本说明书中，“GFR的改善”意指GFR的上升、或者降低的停止或降低的延迟。作为一个方式，“GFR的改善”是指GFR为90 ml/min以下的患者中的GFR的改善。
本说明书中，“eGFR的改善”意指eGFR的上升、或者降低的停止或降低的延迟。作为一个方式，“eGFR的改善”是指eGFR为90 ml/min/1.73 m2以下的患者中的eGFR的改善。
本说明书中“肌酐清除率的改善”意指肌酐清除率的上升、或者降低的停止或降低的延迟。作为一个方式，“肌酐清除率的改善”是指肌酐清除率为100 mL/min以下的患者中的肌酐清除率的改善。
本说明书中，“血清肌酐值的改善”意指血清肌酐值的降低、或者上升的停止或上升的延迟。作为一个方式，“血清肌酐值的改善”是指血清肌酐值为1.2mg/dl以上的患者中的血清肌酐值的改善。
本说明书中“血尿素氮值的改善”意指血尿素氮值的降低、或者上升的停止或上升的延迟。作为一个方式，“血尿素氮值的改善”是指血尿素氮值为20mg/dl以上的患者中的血尿素氮值的改善。
本说明书中，“尿蛋白值的改善”意指尿蛋白值的降低、或者上升的停止或上升的延迟。作为一个方式，“尿蛋白值的改善”是指尿蛋白值为0.15 g/gCr以上的患者中的尿蛋白值的改善。
本说明书中，“尿白蛋白值的改善”意指尿白蛋白值的降低、或者上升的停止或上升的延迟。作为一个方式，“尿白蛋白值的改善”是指尿白蛋白值为30 mg/gCr以上的患者中的尿白蛋白值的改善。
作为CKD的重症度的指标，例如，可举出GFR分级。化合物A或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物可以用于阻止或延迟基于GFR分级的阶段的进展。例如，化合物A或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物可以用于阻止或延迟从阶段G1进展到G2、从G2进展到G3a、从G3a进展到G3b、从G3b进展到G4、从G4进展到G5。
化合物A或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物由于改善肾小球、肾小管或肾血管的损害性变化，因此可以用于治疗或预防CKD。
更具体而言，化合物A或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物改善肾小球的硬化、纤维化、崩解、肥大、或渗出性变化，改善肾小管的扩张，或改善肾血管中的小动脉壁的肥厚或动脉壁的纤维性、坏死性变化。
化合物A或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物可以用于治疗或预防CKD的夜尿、浮肿、贫血、倦怠感、气短等症状。
可以将本发明的药物组合物通过药物领域中采用的一般方法与1种或多种其它药剂（以下也称为并用药剂）组合使用（以下也称为并用）。
包含化合物A或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物的药剂和并用药剂的给药时期没有限定，针对给药对象，可以将它们以配合剂的形式给药，也可以将两制剂同时或隔开恒定的间隔给药。
此外，还可以以下述药物的形式使用，该药物的特征在于，其为包含本发明的药物组合物和并用药剂的试剂盒。并用药剂的给药量以临床上使用的给药量为标准即可，可以根据给药对象、疾病、症状、剂型、给药路径、给药时间、组合等而适宜选择。并用药剂的给药方式没有特别限定，只要组合了包含化合物A或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物的药剂与并用药剂即可。
作为并用药剂，可举出例如：血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）、钙拮抗剂、利尿剂、α阻断剂、β阻断剂等。
作为“血管紧张素转换酶抑制剂”，并不限于下述，可举出例如：贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、奎那普利、雷米普利、群多普利、咪达普利、阿拉普利、地拉普利、西拉普利、替莫普利等。血管紧张素转换酶抑制剂还可以以其药学上可接受的盐、或药学上可接受的前药的形式使用。
作为“血管紧张素II受体拮抗剂”，并不限于下述，可举出例如：坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、缬沙坦、洛沙坦、奥美沙坦等。血管紧张素II受体拮抗剂还可以以其药学上可接受的盐、或药学上可接受的前药的形式使用。
作为“钙拮抗剂”，并不限于下述，可举出例如：氨氯地平、硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓、马尼地平、贝尼地平、尼伐地平、尼群地平、尼索地平、巴尼地平等。钙拮抗剂还可以以其药学上可接受的盐、或药学上可接受的前药的形式使用。
作为“利尿剂”，并不限于下述，可举出例如：螺内酯、氢氯噻嗪、呋塞米、氨苯喋啶等。利尿剂还可以以其药学上可接受的盐、或药学上可接受的前药的形式使用。
作为“α阻断剂”，并不限于下述，可举出例如：多沙唑嗪、哌唑嗪、布那唑嗪、特拉唑嗪、乌拉地尔等。α阻断剂还可以以其药学上可接受的盐、或药学上可接受的前药的形式使用。
作为“β阻断剂”，并不限于下述，可举出例如：美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、阿罗洛尔、塞利洛尔、倍他洛尔等。β阻断剂还可以以其药学上可接受的盐、或药学上可接受的前药的形式使用。
作为本发明的实施的一个方式，可举出治疗或预防慢性肾脏病的方法，其包括对哺乳动物给药治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物。定义等以前述为标准。
本说明书中，“有效量”意指引起例如组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的药物或药剂的量。此外，“治疗有效量”意指与未接受该量的对应对象相比，带来疾病、损害或副作用的改善的治疗、治愈、预防或改善、或者减少疾病的进展速度的任意的量。
作为本发明的实施的一个方式，可举出慢性肾脏病的治疗或预防用药物组合物，其包含化合物A或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物。定义等以前述为标准。
作为本发明的实施的一个方式，可举出化合物A或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物在制造慢性肾脏病的治疗剂或预防剂中的用途。定义等以前述为标准。
作为本发明的实施的一个方式，可举出化合物A或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物，其用于治疗或预防慢性肾脏病。定义等以前述为标准。
作为本发明的实施的其它方式，可举出慢性肾脏病（CKD）的治疗剂或预防剂，其包含选自下述式中的稠合杂环化合物：
[化31]
Figure 491283DEST_PATH_IMAGE023
，其使用方法、该稠合杂环化合物的有效量、制剂化方法等与使用前述化合物A或其药学上可接受的盐的方式相同、或者以它们为标准。
[实施例]
以下，列举实施例具体说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。
作为本发明的制剂例，可举出下述制剂。但本发明并不限于这些制剂例。
制剂例1：胶囊的制造
1）化合物A的一水合物 50mg
2）微晶纤维素 10mg
3）乳糖 19mg
4）硬脂酸镁 1mg
将1）、2）、3）和4）混合，填充于明胶胶囊中。
制剂例2：片剂的制造
1）化合物A的一水合物 50g
2）乳糖 50g
3）玉米淀粉 15g
4）羧甲基纤维素钙 44g
5）硬脂酸镁 1g
将1）、2）和3）的全部量和30g的4）用水捏合，真空干燥后进行造粒。在该造粒粉末中混合14g的4）和1g的5），用压片机进行压片。由此，得到每1片含有50mg化合物A的一水合物的片剂1000片。
试验例1：盐水负荷SDT-肥胖大鼠模型中由化合物A的一水合物的口服给药而引起的尿蛋白排泄量和肾损害进展抑制作用
使用盐水负荷自发性糖尿病Torii肥胖(SDT-肥胖)大鼠，评价化合物A引起的尿蛋白排泄量和肾损害进展抑制作用。评价参考非专利文献1来实施。实验动物使用6周龄的雄性SDT-肥胖大鼠（日本クレア株式会社）。制备以化合物A游离体计含有0.005w/w%化合物A的一水合物的通常粉末饲料（CRF-1粉末，オリエンタル酵母株式会社）。
向对照组（介质）和化合物A给药组（化合物A）给予1w/v%的盐水。此外，将给予不含食盐的水的组作为病理对照组（正常）。通过在对化合物A给药组给予盐水的同时饲以包含化合物A的上述饲料，进行化合物A的14周口服给药。向对照组和病理对照组饲以不含化合物A的上述通常粉末饲料。将尿采集6小时（给药开始10周后），摘出肾脏（给药开始14周后）。
对于尿，测定尿量后，使用总蛋白定量试剂盒（トネインTP、大冢制药株式会社），通过波长590 nm的吸光度测定尿蛋白浓度。由尿量和蛋白浓度算出尿蛋白排泄量（mg/ 6 小时）。
对于肾脏，将组织用10%中性缓冲福尔马林液（和光纯药工业株式会社）固定，对组织切片进行苏木精-伊红（HE）染色。
算出每组的尿蛋白排泄量的平均值和标准偏差，其结果示于图1。肾组织图像的代表例示于图2。
试验例2：5/6肾摘出大鼠模型中由化合物A的一水合物的口服给药引起的尿蛋白排泄量和肾损害进展抑制作用
使用5/6肾摘出大鼠，评价由化合物A引起的尿蛋白排泄量和肾损害进展抑制作用。评价参考非专利文献2来实施。实验动物使用将雄性Wistar大鼠（日本エスエルシー株式会社）在7周龄时摘出60%右肾、在8周龄时摘出全部左肾的动物。将除了肾摘出处置之外同样地操作的组用作伪处置组（伪处置）。制备以化合物A游离体计含有0.0218至0.0317w/w%化合物A的一水合物的通常粉末饲料（CRF-1粉末，オリエンタル酵母株式会社）。
通过对化合物A给药组（化合物A）从21周龄起饲以包含化合物A的上述饲料，进行化合物A的10周口服给药。向对照组（介质）和伪处置组饲以不含化合物A的上述通常粉末饲料。将尿采集24小时（给药开始5周后），摘出肾脏（给药开始10周后）。
对于尿，测定尿量后，使用总蛋白定量试剂盒（トネインTP、大冢制药株式会社），通过波长590 nm的吸光度测定蛋白浓度。由尿量和蛋白浓度算出尿蛋白排泄量（mg/ 天）。
对于肾脏，将组织用10%中性缓冲福尔马林液（和光纯药工业株式会社）固定，对组织切片进行苏木精-伊红（HE）染色。
算出每组的尿蛋白排泄量的平均值和标准偏差，其结果示于图3。以评分评价肾组织的各部位的损害，示于表2。
Figure 536599DEST_PATH_IMAGE024
参考例1：盐水负荷SDT-肥胖大鼠模型中由稠合杂环化合物的口服给药引起的尿蛋白排泄量和肾损害进展抑制作用
本文中，稠合杂环化合物是指选自下述式中的化合物：
[化32]
Figure 931809DEST_PATH_IMAGE025
使用盐水负荷SDT-肥胖大鼠模型，评价由前述稠合杂环化合物引起的尿蛋白排泄量和肾损害进展抑制作用。实验动物使用6周龄的雄性SDT-肥胖大鼠（日本クレア株式会社）。稠合杂环化合物各自可以通过专利文献3（国际公开第2019/151274号）中记载的方法获得。制备包含各稠合杂环化合物的通常粉末饲料（CRF-1粉末、オリエンタル酵母株式会社）。
向对照组（介质）和稠合杂环化合物给药组给予1w/v%的盐水。此外，将给予不含食盐的水的组作为病理对照组（正常）。通过在对稠合杂环化合物给药组给予盐水的同时饲以包含前述稠合杂环化合物的上述饲料，进行稠合杂环化合物的14周口服给药。向对照组和病理对照组饲以不含前述稠合杂环化合物的上述通常粉末饲料。将尿采集6小时（给药开始10周后），摘出肾脏（给药开始14周后）。
对于尿，测定尿量后，使用总蛋白定量试剂盒（トネインTP、大冢制药株式会社），通过波长590 nm的吸光度测定尿蛋白浓度。由尿量和蛋白浓度算出尿蛋白排泄量（mg/ 6 小时）。
对于肾脏，将组织用10%中性缓冲福尔马林液（和光纯药工业株式会社）固定，对组织切片进行苏木精-伊红（HE）染色。
算出每组的尿蛋白排泄量的平均值和标准偏差。
参考例2：5/6肾摘出大鼠模型中由稠合杂环化合物的口服给药引起的尿蛋白排泄量和肾损害进展抑制作用
使用5/6肾摘出大鼠，评价由前述稠合杂环化合物引起的尿蛋白排泄量和肾损害进展抑制作用。实验动物使用将雄性Wistar大鼠（日本エスエルシー株式会社）在7周龄时摘出60%右肾、在8周龄时摘出全部左肾的动物。将除了肾摘出处置之外同样地操作的组用作伪处置组（伪处置）。制备包含各稠合杂环化合物的通常粉末饲料（CRF-1粉末、オリエンタル酵母株式会社）。
通过对稠合杂环化合物给药组从21周龄起饲以包含前述稠合杂环化合物的上述饲料，进行前述稠合杂环化合物的10周口服给药。向对照组（介质）和伪处置组饲以不含前述稠合杂环化合物的上述通常粉末饲料。将尿采集24小时（给药开始5周后），摘出肾脏（给药开始10周后）。
对于尿，测定尿量后，使用总蛋白定量试剂盒（トネインTP、大冢制药株式会社），通过波长590 nm的吸光度测定蛋白浓度。由尿量和蛋白浓度算出尿蛋白排泄量（mg/ 天）。
对于肾脏，将组织用10%中性缓冲福尔马林液（和光纯药工业株式会社）固定，对组织切片进行苏木精-伊红（HE）染色。
算出每组的尿蛋白排泄量的平均值和标准偏差。
产业实用性
本发明提供化合物A或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物的以CKD为对象疾病的新的药物用途。
本申请基于日本特愿2018-169632，其内容全部包含于本说明书中。

Claims (5)

1.慢性肾脏病的治疗剂或预防剂，其特征在于，含有下述化学结构式：
[化1]
Figure 916083DEST_PATH_IMAGE001
所示的化合物或其药学上可接受的盐、或下述化学结构式：
[化2]
Figure 909447DEST_PATH_IMAGE002
所示的化合物。
2.肾功能改善剂，其特征在于，含有下述化学结构式：
[化3]
Figure 663776DEST_PATH_IMAGE001
所示的化合物或其药学上可接受的盐、或下述化学结构式：
[化4]
Figure 400788DEST_PATH_IMAGE003
所示的化合物。
3.选自GFR、eGFR、血清肌酐值、血尿素氮值、肌酐清除率、尿蛋白值和尿白蛋白值中的1种或2种以上参数的改善剂，其特征在于，含有下述化学结构式：
[化5]
Figure 861856DEST_PATH_IMAGE004
所示的化合物或其药学上可接受的盐、或下述化学结构式：
[化6]
Figure 291701DEST_PATH_IMAGE002
所示的化合物。
4.权利要求1-3中任一项所述的剂，其特征在于，含有下述化学结构式所示的化合物，
[化7]
Figure 533326DEST_PATH_IMAGE005
。
5.权利要求1-3中任一项所述的剂，其特征在于，含有下述化学结构式所示的化合物，
[化8]
Figure 808450DEST_PATH_IMAGE006
。
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