CN113244242A - 甘草次酸、甘草酸在预防或治疗肺炎/肺纤维化中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及甘草次酸、甘草酸在预防或治疗肺炎/肺纤维化中的应用。具体地，本发明提供一种甘草次酸或甘草酸的用途，用于制备组合物或制剂，所述组合物或制剂用于选自下组的一个或多个用途：(i)预防和/或治疗肺炎；(ii)预防和/或治疗肺纤维化。本发明所述的甘草次酸或甘草酸对肺炎和肺纤维化具有优异的治疗作用。

Description

甘草次酸、甘草酸在预防或治疗肺炎/肺纤维化中的应用

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及甘草次酸、甘草酸在预防或治疗肺炎/肺纤维化中的应用。

背景技术

肺炎/肺纤维化是临床常见的肺部病理变化，其症状上可有咳嗽、气短胸闷、乏力、发热、严重者呼吸困难；影像上可有渗出增加，间质增厚，肺致密度改变，如多发小斑片影、双肺多发磨玻璃影，严重者可出现肺实变；血象上，白细胞总数及分类可有改变；生化上，可有应激反应，如C反应蛋白/血沉/降钙素原、肝酶、肌酶和肌红蛋白改变。病因持续，可从肺炎过渡到肺纤维化。

引起肺炎/肺纤维化的病因众多，其中，药物治疗肺炎和病毒性肺炎是常见的引起肺炎/肺纤维化的病因。

对于药物治疗性肺炎，靶向或免疫治疗性药物是引起肺炎的重要因素。随着靶向及免疫治疗研究的不断深入，临床抗癌中使用靶向及免疫治疗方兴未艾，其抗癌的部分有效作用令人兴奋，然而，靶向及免疫治疗中亦发现了不少副作用，如对抗HER2，EGF/EGFR，VEGF/VEGFR，BCL2，BCR/ABL，TK，mTOR，PI3K，HDAC等促癌因子的生物制剂及/或化学药物(Herceptin，Erbitux， Osimertinib，Iressa，Tarceva，Gleevec，Velcade等)及2013年后大量应用的调节细胞免疫的PD-1/PD-L1及CTLA4的抗体药物(Pembrolizumab， Nivolumab，Ipilimumab)等均可诱发肺炎9-17。至今尚无有效无毒的药物来对抗这一类治疗诱导的肺炎/肺纤维化。

对于病毒性肺炎，常见的病毒包括(但不限于)流感病毒、副流感病毒、巨细胞病毒、腺病毒、鼻病毒、冠状病毒、柯萨奇病毒、eko病毒、水痘、风疹、麻疹病毒、呼吸道合胞病毒。例如，2003年爆发的SARS(severe acute respiratory syndrome)、2012年爆发的MERS(Middle East respiratory syndrome)及2019-nCoV，其传染性极强，均形成疫情。

在治疗上，对药物治疗性及病毒等众多病因引起的肺炎/肺纤维化的治疗无特效药，以非特异性抗病毒药、抗菌药以及激素应用为主，加以对症、支持。轻中症者，可逐步恢复。然而，重症或危重患者则需糖皮质激素治疗，以挽救生命。

糖皮质激素具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克作用，常用于控制过度应激反应，如非典(SARS)及败血症等。然而，糖皮质激素是“双刃剑”，抑制机体过强的免疫反应的同时，亦产生很强的副作用(皮质功能亢进综合征、感染、溃疡病、骨质疏松等)，如非典时用过糖皮质激素存活的患者，不少因股骨头坏死而成为“轮椅人”，生活质量极差。2019-nCoV肺炎的治疗过程中虽然吸取2003年爆发的SARS病毒治疗的教训，尽量避免过早过量使用激素，但由于缺乏有效的肺炎和肺纤维化治疗药物，给患者造成巨大的痛苦。

因此，本领域需要开发一种有效治疗肺炎和肺纤维化的药物。

发明内容

本发明的目的在提供一种有效治疗肺炎和肺纤维化的甘草酸或甘草次酸。

本发明第一方面，提供一种甘草次酸或甘草酸的用途，用于制备组合物或制剂，所述组合物或制剂用于选自下组的一个或多个用途：(i)预防和/或治疗肺炎； (ii)预防和/或治疗肺纤维化。

在另一优选例中，所述的肺炎选自下组：药物治疗性肺炎、病毒性肺炎，或其组合；和/或

所述的肺纤维化选自下组：药物治疗性肺纤维化、病毒性肺纤维化，或其组合。

在另一优选例中，在所述药物治疗性肺炎或药物治疗性肺纤维化中，所述的药物选自下组：靶向药物、免疫药物、化学药物、中药，或其组合。

在另一优选例中，所述的药物为小分子化合物或大分子化合物。

在另一优选例中，所述的药物选自下组：化学类药物、中药类药物、生物类药物，或其组合。

在另一优选例中，所述的生物类药物多肽或蛋白类药物(如抗体)或基因类药物(如RNA、DNA)药物。

在另一优选例中，所述的抗体为非靶向抗体或靶向抗体。

在另一优选例中，所述的药物为针对肿瘤细胞生长因子和/或其信号通路的抗体。

在另一优选例中，所述的药物为针对血管生长因子和/或其信号通路的抗体。

在另一优选例中，所述的药物为针对细胞凋亡诱导和/或其信号通路的抗体。

在另一优选例中，所述的药物为抗癌药物。

在另一优选例中，所述的药物促癌因子抑制剂。

在另一优选例中，所述的药物为针对选自下组的促癌因子的药物：HER2、 EGF/EGFR、VEGF/VEGFR、BCL2、BCR/ABL、TK、mTOR、PI3K、HDAC，或其组合。

在另一优选例中，所述的药物选自下组：Herceptin、Erbitux、Osimertinib、Iressa、Tarceva、Gleevec、Velcade，或其组合。

在另一优选例中，所述的药物为针对免疫调节分子和/或其信号通路的药物(如Pembrolizumab、Nivolumab和/或Ipilimumab)，所述的免疫调节分子选自下组：PD-1/PD-L1、CTLA4、TIGIT、LAG3、TIM3，或其组合。

在另一优选例中，所述的药物为EGFR(epidermal growth factor receptor) 抑制剂。

在另一优选例中，所述的药物为EGFR酪氨酸激酶抑制剂

在另一优选例中，所述的药物为EGFR突变抑制剂。

在另一优选例中，所述的药物EGFR T790M突变抑制剂。

在另一优选例中，所述的药物包括替尼类药物。

在另一优选例中，所述的EGFR抑制剂包括替尼类药物。

在另一优选例中，所述的替尼类药物选自下组：奥希替尼、奥希替尼、伊马替尼、厄洛替尼、达沙替尼、舒尼替尼、依鲁替尼、埃克替尼、阿帕替尼、奥希替尼，或其组合。

在另一优选例中，所述的病毒选自下组：流感病毒、副流感病毒、巨细胞病毒、腺病毒、鼻病毒、冠状病毒、柯萨奇病毒、eko病毒、水痘、风疹、麻疹病毒、呼吸道合胞病毒。

在另一优选例中，所述的病毒包括冠状病毒(coronaviruses)。

在另一优选例中，所述的冠状病毒选自下组：α属冠状病毒、β属冠状病毒、或其组合。

在另一优选例中，所述的冠状病毒选自下组：HCoV-229E、HCoV-OC43、SARS-CoV、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、MERS-CoV、2019-nCov、或其组合。

在另一优选例中，所述的冠状病毒选自下组：2019-nCov、SARS病毒、MERS 病毒、或其组合。

在另一优选例中，所述的冠状病毒选自下组：HCoV-229E、HCoV-OC43、 SARS-CoV、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、MERS-CoV、2019-nCov、或其组合。

在另一优选例中，所述的组合物选自下组：药物组合物、保健品组合物、食品组合物、膳食补充剂、或其组合。

在另一优选例中，所述的组合物为药物组合物。

在另一优选例中，所述的药物组合物含有(a)甘草次酸或甘草酸；和(b)药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述组分(a)占所述组合物总重量的0.01-99.99wt％,较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％。

在另一优选例中，所述药物组合物为液态、固体、或半固体。

在另一优选例中，所述药物组合物的剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、丸剂、软膏剂、乳剂、喷雾剂、植入剂、栓剂、霜剂或注射剂。

在另一优选例中，所述组合物为口服制剂。

在另一优选例中，所述的组合物(如药物组合物)通过以下方式施用于哺乳动物：口服、注射、经皮给药、腔道给药、或手术注射。

本发明第二方面，提供一种甘草次酸或甘草酸的用途，用于制备组合物或制剂，所述组合物用于预防和/或治疗肿瘤。

本发明第三方面，提供一种甘草次酸或甘草酸的用途，用于制备组合物或制剂，所述组合物用于选自下组的一个或多个用途：(1)增强抗肿瘤药物的抗肿瘤效果；(2)改善抗肿瘤药物的副作用。

在另一优选例中，所述的副作用选自下组：肺炎、非纤维化。

在另一优选例中，所述的肿瘤选自下组：肝癌、肺癌，或其组合。

在另一优选例中，所述的肺癌为小细胞性肺癌或非小细胞性肺癌。

在另一优选例中，所述的肺癌为EGFR突变的肺癌。

在另一优选例中，所述的肺癌为EGFR T790M突变的肺癌。

在另一优选例中，所述的肺癌EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌。

在另一优选例中，所述的抗肿瘤药物为化学类药物、中药类药物、生物类药物，或其组合。

在另一优选例中，所述的生物类药物为肿瘤疫苗、肿瘤抗体。

在另一优选例中，所述的肿瘤疫苗为H22瘤苗。

在另一优选例中，所述的肿瘤抗体为接种H22瘤苗产生的抗体。

在另一优选例中，所述的抗体单克隆抗体或多克隆抗体。

在另一优选例中，所述的化学类药物包括替尼类药物。

在另一优选例中，所述的替尼类药物选自下组：奥希替尼、奥希替尼、伊马替尼、厄洛替尼、达沙替尼、舒尼替尼、依鲁替尼、埃克替尼、阿帕替尼、奥希替尼，或其组合。

本发明第四方面，提供一种活性成分组合，所述的活性成分组合包括以下组分：

(A)甘草次酸或甘草酸；和

(B)抗肿瘤药物。

在另一优选例中，所述的活性成分组合中，至少有一种活性成分是独立的。

在另一优选例中，所述的活性成分组合中，第一活性成分和第二活性成分是相互独立的。

在另一优选例中，所述的活性成分组合还包括其它抗肿瘤药物。

本发明第五方面，提供一种组合物，所述的组合物包括：

(A)甘草次酸或甘草酸；和

(B)抗肿瘤药物。

在另一优选例中，所述的组合物为药物组合物。

在另一优选例中，所述的药物组合物还包括药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述的第一活性成分的含量为0.01-99.99wt％，较佳地 0.1-99.9wt％，更佳地1-99wt％，更佳地10-99wt％，最佳地20-99wt％，以组合物活性成分的总重量计。

在另一优选例中，所述第二活性成分的含量为0.01-99.99wt％，较佳地 0.1-99.9wt％，更佳地1-99wt％，更佳地10-99wt％，最佳地20-99wt％，以组合物活性成分的总重量计。

本发明第六方面，提供一种药盒，所述药盒包括：

(A)含有甘草次酸或甘草酸的第一制剂；和

(B)含有抗肿瘤药物的第二制剂。

在另一优选例中，所述的药盒还包括使用说明书。

在另一优选例中，所述的第一制剂和第二制剂是相互独立制剂。

在另一优选例中，所述的第一制剂和第二制剂是合并制剂。

在另一优选例中，所述的使用说明书中注明将所述第一制剂和第二制进行联用，从而用于增强抗肿瘤药物的抗肿瘤活性和/或降低抗肿瘤药物的的副作用。

在另一优选例中，所述的药盒还包括其它抗肿瘤药物。

在另一优选例中，所述的甘草次酸或甘草酸与所述抗肿瘤药物的摩尔比为 0.5-50：0.5-80，较佳地0.5-30：0.5-50，更佳地0.5-20：0.5-30，更佳地 0.5-15：0.5-20，更佳地2-10：1-15，最佳地2-8：3-12。

本发明第七方面，提供一种预防和/或治疗肺炎和/肺纤维化的的方法，所述的方法包括步骤：给所需对象施用甘草次酸或甘草酸，从而预防和/或治疗肺炎和/肺纤维化。

在另一优选例中，所述的对象为人或非人哺乳动物。

在另一优选例中，所述非人哺乳动物包括啮齿动物，如大鼠、小鼠。

在另一优选例中，施用剂量为0.01-100mg/kg/天，较佳地，0.1-50mg/kg/ 天，更佳地，0.5-20mg/kg/天。

在另一优选例中，施用频率为1-5次/天，较佳地1-3次/天。

在另一优选例中，施用包括一个或多个周期，各周期为2-60天，较佳地 7-30天。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1为实验结束后，对照组(NS组)和甘草次酸组(GA组)的肿瘤体积。

图2为NS免疫对照组(NS组)、H22瘤苗免疫组(Im)、H22瘤苗免疫+Aspirin 抗炎组(Im+Aps组)和H22瘤苗免疫+甘草次酸抗炎组(Im+GA组)的肿瘤体积。

图3为NS免疫对照组(NS组)、H22瘤苗免疫组(Im)、H22瘤苗免疫+Aspirin 抗炎组(Im+Aps组)和H22瘤苗免疫+甘草次酸抗炎组(Im+GA组)的小鼠存活率。

图4为控制局部病灶，不同治疗阶段的肺部CT影像图。

图5为进一步控制局部病灶，不同治疗阶段的肺部CT影像图。

具体实施方式

发明人经过广泛而深入的研究，意外发现甘草次酸和甘草酸具有预防和治疗肺炎和肺纤维化的作用，并且甘草酸和甘草次酸毒性低、使用安全，从而可成为良好的预防和治疗肺炎和肺纤维化的药物、保健品、食品或食品添加剂。在此基础上完成了本发明。

术语

如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。

术语“抗癌症”与“抗肿瘤”可互换使用。

术语“癌”、“肿瘤”和“瘤”可互换使用。

如本文所用，“甘草酸”与“甘草酸苷”可互换使用。

在本发明中，术语“预防”表示预防疾病和/或它的附随症状的发作或者保护对象免于获得疾病的方法。本文中使用的"预防"还包括延迟疾病和/或它的附随症状的发作和降低对象的得病的风险。

本发明所述的“治疗”包括延缓和终止疾病的进展，或消除疾病，并不需要100％抑制、消灭和逆转。在一些实施方案中，与不存在本发明所述的组合物、药盒、食品盒或保健品盒、活性成分组合时观察到的水平相比，本发明所述组合物或药物组合物通过抑制线粒体氧化磷酸化通路将相关疾病(如肿瘤)及其并发症减轻、抑制和/或逆转了例如至少约10％、至少约30％、至少约50％、或至少约80％。

本发明的活性成分

如本文所用，术语“本发明的活性成分”指甘草酸或其药学上可接受的盐、或其前药、或其提取物，以及甘草次酸或其药学上可接受的盐、或其前药、或其提取物。

甘草次酸、甘草酸是甘草中最重要的有效成分，其中甘草酸在体内可代谢为甘草次酸。由于甘草酸在体内经强酸性胃液水解以及经肠道菌群降解去糖，逐步转化为甘草次酸(为其主要功能基团)，换言之，甘草次酸是甘草酸的活性代谢产物。因此，甘草酸可以合理地视作甘草次酸的“前药”，就本领域普通技术人员而言，前药与其活性药物会产生相同的活性是可以合理预计的。

甘草酸和甘草次酸及其衍生物

甘草酸(Glycyrrhizic acid)：分子式：C₄₂H₆₂O₁₆，分子量：822.93，其结构式如下，

甘草酸

甘草酸衍生物包括：甘草酸的糖配体上引入多种氨基酸(如缬氨酸、甘氨酸和赖氨酸衍生物)、钾盐、钠盐、铵盐等。

在本发明中，应当理解的是，甘草酸包括甘草酸、甘草酸衍生物或两者的混合物。

甘草次酸(Glycyrrhetic Acid)：分子式：C₃₀H₄₆O₄，分子量：470.68，其结构式如下，

甘草次酸

甘草次酸衍生物包括：甘草次酸的糖配体上引入多种氨基酸(如缬氨酸、甘氨酸和赖氨酸衍生物)、钾盐、钠盐、铵盐等。

代表性地，所述的甘草次酸衍生物具有式I或式I I所述的结构：

其中：

M及X代表甘草次酸(包括其羟基)可与多种基团形成酯或酯键的部位。M 及X可为烷基化(如卤代烷基和羟烷基)；烯基化(如烯,酰基，烷基羰基，苄基，或环状烯基)；亦可与有机酸或无机酸反应(如乙酸，羧酸，天冬氨酸，甲酸，柠檬酸，苯甲酸，马尿酸，苹果酸，粘酸，磷酸，硫酸，葡萄糖酸，马来酸，琥珀酸，酒石酸和乳酸，等等)；羟基可脱H，活化，亦可引入碳水化合物基团 (如葡萄糖，果糖和蔗糖组成的单糖、双糖，寡糖及多糖)。

W及Y代表甘草次酸(包括其羧基)可与多种基团形成酯或酰胺键的部位。

W及Y各自独立地为-NH₂、烷基氨基、或烷氧基。

在本发明中，应当理解的是，甘草次酸包括甘草次酸、甘草次酸衍生物或两者的混合物。

肺炎

肺炎是临床常见的肺部病理变化，其症状上可有咳嗽、气短胸闷、乏力、发热、严重者呼吸困难；影像上可有渗出增加，间质增厚，肺致密度改变，如多发小斑片影、双肺多发磨玻璃影，严重者可出现肺实变；血象上，白细胞总数及分类可有改变；生化上，可有应激反应，如C反应蛋白/血沉/降钙素原、肝酶、肌酶和肌红蛋白改变。病因持续，可从肺炎过渡到肺纤维化。

有不同病因可导致的肺炎，其治疗方法也存在差异。在本发明中，适合用本发明活性成分(即甘草酸、甘草次酸、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其提取物)治疗的代表性的肺炎包括(但并不限于)：药物治疗性肺炎、病毒性肺炎，或其组合；和/或

肺纤维化

肺纤维化(pulmonaryfibrosis，PF)是一种以弥漫性肺炎和肺泡结构紊乱并最终导致肺间质纤维化为特征的疾病，是一类临床上称为间质性肺病共有的一种严重的病理特征。间质性肺病可包括原发于肺的、伴随系统性风湿性病发生的、药物或者放射等治疗引起的、伴随环境或职业发生、伴随肺血管发生、肺泡淤积性疾病和遗传性疾病等七大类。按其发病原因可以分成特发性和继发性两类。其共同的特征是先由各种原因所致的炎症损伤正常的肺泡结构，即产生肺泡炎；代之以胶原疤痕组织累积修复该损伤，即产生纤维化而使肺组织逐渐丧失正常呼吸功能，产生呼吸困难、缺氧等症状，最终导致呼吸衰竭。各种原因引起的肺纤维化尤其是特发性的肺纤维化近年来其发病率里不断上升的趋势。

有不同病因可导致的肺纤维化，其治疗方法也存在差异。在本发明中，适合用本发明活性成分(即甘草酸、甘草次酸、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其提取物)治疗的代表性的肺纤维化包括(但并不限于)：药物治疗性肺纤维化、病毒性肺纤维化，或其组合。

药物治疗性肺炎和药物治疗性肺纤维化

本发明一种典型地肺炎为药物治疗性肺炎，一种典型地纤维化为药物治疗性肺纤维化。

如本文所用，术语“药物治疗性肺炎”又称为药物性肺炎(Drμg-inducedpneumonitis)，为药物所致的医源性疾病，是药物及其代谢产物通过直接细胞毒性、过敏反应等作用引起的肺部的炎症反应，是药物引起的全身不良反应的一部分。

如本文所用，术语“药物治疗性肺纤维化”又称为药物性肺纤维化 (Drug-inducedFibrosis)，为药物所致的医源性疾病，是药物及其代谢产物通过直接细胞毒性、过敏反应等作用引起的肺部纤维化，是药物引起的全身不良反应的一部分。

在药物治疗性肺炎或药物治疗性肺纤维化中，所述的肺炎或肺纤维化是由选自下组的药物所致：靶向药物、免疫药物、化学药物、中药，或其组合。

在另一优选例中，在药物治疗性肺炎或药物治疗性肺纤维化中，所述的药物为EGFR(epidermal growth factor receptor)抑制剂。

在另一优选例中，所述的EGFR抑制剂包括替尼类药物。

代表性地，所述的替尼类药物包括(但不限于)：奥希替尼、奥希替尼、伊马替尼、厄洛替尼、达沙替尼、舒尼替尼、依鲁替尼、埃克替尼、阿帕替尼、奥希替尼，或其组合。

病毒性肺炎和病毒性肺纤维化

本发明一种典型地肺炎为病毒性肺炎，一种典型地纤维化为病毒性纤维化。

在病毒性肺炎或病毒性肺纤维化中，所述的肺炎或肺纤维化可以由选自下组的病毒所致：流感病毒(influenza virus)、副流感病毒(parainfluenza viruses)、巨细胞病毒(cytomegaloviruses)、腺病毒(adenoviruses)、鼻病毒(rhinoviruses)、冠状病毒(coronaviruses)、柯萨奇病毒(coxsackie viruses)、eko病毒(eko viruses)、水痘(varicella)、风疹(rubella)、麻疹病毒(measles viruses)、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial viruses)，或其组合。

冠状病毒

冠状病毒(Coronavirus，CoV)属于套式病毒目(Nidovirales)冠状病毒科(Coronaviridae)，是一种有包膜的正链RNA病毒，其亚科包含α、β、δ及γ四属。

目前已知的感染人的冠状病毒中，HCoV-229E和HCoV-NL63属于α属冠状病毒，HCoV-OC43、SARS-CoV、HCoV-HKU1、MERS-CoV和2019-nCoV均为β属冠状病毒。

2003年和2012年分别爆发的高致病性冠状病毒“非典”SARS-CoV(severe acuterespiratory syndrome Coronavirus)和“中东呼吸综合征”MERS-CoV (Middle Eastrespiratory syndrome Coronavirus)均属于β属冠状病毒。 2019-nCoV与SARS-CoV有约80％相似性、与MERS-CoV有40％的相似性，也属于β属冠状病毒。

如本文所用，术语“2019-nCoV”、“新型冠状病毒感染的肺炎”、“新型冠状病毒肺炎”或“新冠肺炎(Novel Coronavirus Pneumonia,NCP)可互换使用。

以冠状病毒为代表的病毒可导致病毒性肺炎以及病毒性肺纤维化。

用途

本发明的活性成分、和含有本发明活性成分的药物组合物可用于治疗肺炎，尤其是药物治疗性肺炎、病毒性肺炎。

本发明的活性成分、和含有本发明活性成分的药物组合物可用于治疗肺纤维化，尤其是药物治疗性肺纤维化、病毒性肺纤维化。

本发明还提供一种甘草次酸或甘草酸在用途，用于增强抗肿瘤药物的抗肿瘤效果和/或改善抗肿瘤药物的副作用。

在另一优选例中，所述的副作用包括(但不限于)：肺炎、非纤维化。

在另一优选例中，所述的肿瘤包括(但不限于)：肝癌、肺癌，或其组合。

在另一优选例中，所述的肺癌为小细胞性肺癌或非小细胞性肺癌。

在另一优选例中，所述的肺癌为EGFR突变的肺癌。

在另一优选例中，所述的肺癌为EGFR T790M突变的肺癌。

在另一优选例中，所述的肺癌EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌。

在另一优选例中，所述的抗肿瘤药物为化学类药物、中药类药物、生物类药物，或其组合。

在另一优选例中，所述的生物类药物为肿瘤疫苗、肿瘤抗体。

在另一优选例中，所述的肿瘤疫苗为H22瘤苗。

在另一优选例中，所述的肿瘤抗体为接种H22瘤苗产生的抗体。

在另一优选例中，所述的抗体单克隆抗体或多克隆抗体。

在另一优选例中，所述的化学类药物包括替尼类药物。

在另一优选例中，所述的替尼类药物包括(但不限于)：奥希替尼、奥希替尼、伊马替尼、厄洛替尼、达沙替尼、舒尼替尼、依鲁替尼、埃克替尼、阿帕替尼、奥希替尼，或其组合。

组合物和施用方法

本发明所述的组合物可以为药物组合物、保健品组合物、食品组合物或膳食补充剂。本发明所述的组合物可以包括药学上、食品上或膳食上可接受的载体。

本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的甘草酸、甘草次酸或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：甘草酸、甘草次酸的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。

本发明还提供一种活性成分组合所述的活性成分组合包括：

(A)甘草次酸或甘草酸；和

(B)抗肿瘤药物。

本发明还提供一种组合物，所述的组合物包括：

(A)甘草次酸或甘草酸；和

(B)抗肿瘤药物。

本发明提供一种药盒，所述的药盒包括：

(A)含有甘草次酸或甘草酸的第一制剂；和

(B)含有抗肿瘤药物的第二制剂。

在本发明的一个优选例中，在所述的活性成分组合、组合物或药盒中，所述的甘草次酸或甘草酸与所述抗肿瘤药物的摩尔比为0.5-50：0.5-80，较佳地 0.5-30：0.5-50，更佳地0.5-20：0.5-30，更佳地0.5-15：0.5-20，更佳地 2-10：1-15，最佳地2-8：3-12。

在另一优选例中，在所述的活性成分组合、组合物或药盒中，所述的抗肿瘤药物如上本发明地三方面所述。

如本文所用，“药学上可以接受的载体”指：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和甘草酸、甘草次酸之间相互掺和，而不明显降低甘草酸、甘草次酸的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如

)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

本发明的甘草酸、甘草次酸或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：片剂、胶囊、溶液、混悬液、颗粒剂、冲剂、注射液等本领域技术人员已知的全身性给予药物方式，以及粘帖剂、滴眼液、局部注射液等本领域技术人员已知的局部性给予药物方式。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，甘草酸或甘草次酸与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油； (d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且这种组合物中，活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，甘草次酸或甘草酸也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了甘草次酸或甘草酸外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除了甘草次酸或甘草酸外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

用于肠胃外注射的甘草次酸或甘草酸可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

用于局部给药的甘草次酸或甘草酸的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。甘草次酸或甘草酸在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。

甘草次酸或甘草酸可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。

使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量。具体剂量应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

本发明的主要优点包括：

1、本发明所用的甘草次酸和甘草酸具有预防和/或治疗肺炎和肺纤维化的作用，尤其是对药物治疗性肺炎和病毒性肺炎具有优异的治疗作用。

2.本发明所用的甘草次酸和甘草酸成本低、疗效确切、长期应用毒性小；

3.本发明所用的甘草次酸或甘草酸可制备成预防或治疗肺炎和肺纤维化的保健品、食品或食品添加剂，易于服用。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。

实施例1甘草次酸抑制肿瘤生长

实验动物：8周龄ICR雌性小鼠，室温25℃，相对湿度为50-70％，光暗周期为12小时。

动物荷瘤模型及甘草次酸干预：实验动物随机分为两组：对照组(NS组) 及甘草次酸组(GA组)，每组4只。

两组所有小鼠下腹部皮下接种H22小鼠肝癌细胞(1x10⁶细胞/点)。肿瘤细胞接种后3天，对照组0.2ml生理盐水灌胃，甘草次酸组用药(GA，给药剂量为30mg/kg)，隔日一次，给药14天。每周用游标卡尺测量肿瘤长短直径二次，计算肿瘤体积：长径x短径²/2。给药14天实验结束后，比较两组肿瘤的体积，结果如图1所示。二组差异用统计学t test检验。

从图1中可以看出，与对照组相比，甘草次酸能够降低肿瘤生长，并且甘草次酸无促瘤生长的副作用。

实施例2甘草次酸与免疫抗癌药物协同抑制肿瘤

实验动物：8周龄ICR雌性小鼠，室温25℃，相对湿度为50-70％，光暗周期为12小时。

动物主动免疫治疗模型及药物干预：实验动物随机分为四组：(1)NS免疫对照组(NS组)；(2)H22瘤苗免疫组(Im组)；(3)H22瘤苗免疫+Aspirin抗炎组(Im+Aps组)；(4)H22瘤苗免疫+甘草次酸抗炎组(Im+GA组)，每组5只。

除NS免疫对照组用生理盐水作为免疫剂外，其余3组均用H22瘤苗(200μg+内毒素4U/0.2ml)分四足背皮下注射。首次免疫21天后，加强免疫二次，每次间隔7天。免疫的同时，Im+Aps组小鼠用Aspirin(60mg/kg灌胃qod)， Im+GA组小鼠用甘草次酸(30mg/kg灌胃qod)。第三次免疫后3天，四组所有小鼠下腹部皮下接种H22小鼠肝癌细胞(1x10⁶细胞/点)。腹部皮下肿瘤细胞接种后每周用游标卡尺测量肿瘤长短直径二次，计算肿瘤体积：长径x短径²/2。实验结束后，比较二组肿瘤的体积，结果如图2所示。各组差异用统计学t test 检验。

从图2中可以看出，在小鼠荷瘤主动免疫治疗的动物模型上，甘草次酸灌胃(GA，30mg/kg)能够通过抑制炎症(与ASP，Aspirin相似)，延缓肿瘤生长速度，表明甘草次酸可与免疫抗癌协同使用，无其它不利副作用，为临床肿瘤患者使用之提供实验室安全有效数据。

实施例3甘草次酸与免疫抗癌药物协同延长生存率

实验动物：8周龄ICR雌性小鼠，室温25℃，相对湿度为50-70％，光暗周期为12小时。

动物主动免疫治疗模型及药物干预：同实施例2，记录小鼠下腹部皮下接种H22肿瘤后80天内，每日死亡情况，比较四组小鼠80天的生存率，结果如图3所示。各组差异用统计学t test检验。

从图3可以看出，在小鼠荷瘤主动免疫(Im)治疗的动物模型上，甘草次酸能够提高荷瘤小鼠的生存率，表明甘草次酸能够与免疫治疗协同使用，且具有抗癌正作用而无副作用。

实施例4甘草次酸或甘草酸制剂抑制药物治疗性肺炎和肺纤维化

患者(女性，50岁)诊断左肺腺癌并脑转移，分期为T2N3M1，临床IV期， EGFR有突变。

行脑部放疗，多周期化疗及血管靶向治疗2月余后肺部局部病灶进展，遂服用“吉非替尼”靶向治疗，治疗7个月后肺部病灶明显缩小。为进一步控制局部病灶，针对左肺病灶行根治性放疗，放疗结束后未出现明显放射性炎症。左肺根治性放疗结束16个月后，右肺出现新发转移病灶，起初进展较缓慢，在接下来6个月内肺部病灶进展较快，同时脑部、胸腰椎、肋骨等多个部位发生转移。为控制局部病灶，按照图4进行治疗，首先针对病灶行姑息放疗，放疗结束后局部肿块明显缩小，放疗结束后5.5个月，出现双肺病灶快速进展，给予奥希替尼80mg qd治疗后1个月双肺多发小肿瘤病灶明显消退，但双肺出现多发较大肿瘤影。为了进一步控制局部病灶，按照图5进行治疗，首先继续服用奥希替尼80mg qd，服用奥希替尼二个月后，双肺多发斑片及毛玻璃状影，药物性肺炎明显，加用口服复方甘草酸苷(给药剂量为50mg/次，3次/ 日，150mg/日)，口服复方甘草酸苷后一个月，复查CT双肺多发毛玻璃状影减少，继续服用奥希替尼80mg qd及复方甘草酸苷50mg tid，4个月后，复查 CT毛玻璃状影减少，连续给药并观察，6个月后，双肺靶向药物性肺炎状影也基本消退，并且肺纤维化也得到有效抑制和改善。病人体重增加2公斤，肝肾功能及造血功能基本正常。

从临床观察结果表明，甘草次酸或甘草酸制剂能够抑制靶向药物治疗性肺炎和肺纤维化。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种甘草次酸或甘草酸的用途，其特征在于，用于制备组合物或制剂，所述组合物或制剂用于选自下组的一个或多个用途：(i)预防和/或治疗肺炎；(ii)预防和/或治疗肺纤维化。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的肺炎选自下组：药物治疗性肺炎、病毒性肺炎，或其组合；和/或

所述的肺纤维化选自下组：药物治疗性肺纤维化、病毒性肺纤维化，或其组合。

3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的药物为针对选自下组的促癌因子的药物：HER2、EGF/EGFR、VEGF/VEGFR、BCL2、BCR/ABL、TK、mTOR、PI3K、HDAC，或其组合。

4.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的药物为针对免疫调节分子和/或其信号通路的药物，所述的免疫调节分子选自下组：PD-1/PD-L1、CTLA4、TIGIT、LAG3、TIM3，或其组合。

5.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的药物为EGFR(epidermal growthfactor receptor)抑制剂。

6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的EGFR抑制剂包括替尼类药物。

7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的替尼类药物选自下组：奥希替尼、奥希替尼、伊马替尼、厄洛替尼、达沙替尼、舒尼替尼、依鲁替尼、埃克替尼、阿帕替尼、奥希替尼，或其组合。

8.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的病毒选自下组：流感病毒、副流感病毒、巨细胞病毒、腺病毒、鼻病毒、冠状病毒、柯萨奇病毒、eko病毒、水痘、风疹、麻疹病毒、呼吸道合胞病毒。

9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的冠状病毒选自下组：HCoV-229E、HCoV-OC43、SARS-CoV、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、MERS-CoV、2019-nCov、或其组合。

10.一种甘草次酸或甘草酸的用途，其特征在于，用于制备组合物或制剂，所述组合物用于选自下组的一个或多个用途：(1)增强抗肿瘤药物的抗肿瘤效果；(2)改善抗肿瘤药物的副作用。

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