WO2022191443A1 - 토르세미드 및 크로몰린을 포함하는 대사질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

토르세미드 및 크로몰린을 포함하는 대사질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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WO2022191443A1
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preventing
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metabolic diseases
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김이랑
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주식회사 온코크로스
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Definitions

  • the present invention relates to a composition for the treatment of metabolic diseases comprising torsemide and cromolin.
  • the liver is a large organ located in the upper abdominal cavity on the right side of the body, and its weight in an adult is about 1.5 kg.
  • a normal liver has a reddish tint to the naked eye and has a smooth surface.
  • the shape and size of these livers change when a liver disease occurs. As a representative example, if you drink a lot of alcohol and fat accumulates in your liver, the size of your liver will increase and it will take on a yellowish tint due to the fat. Conversely, when cirrhosis worsens, the size of the liver decreases and the surface becomes uneven.
  • the liver is a very important organ with several functions, and the functions are summarized as follows. First, the liver has a function of properly processing various nutrients in our body, that is, it has a metabolic function.
  • Food absorbed from the intestine is changed appropriately in the liver so that it can be used in various tissues of our body, and waste products remaining after using nutrients in various tissues are transported back to the liver for processing.
  • the liver functions to store some nutrients that our body needs.
  • it detoxifies alcohol (alcohol), drugs, and various toxins produced in our body (Eugene Brainward, et al. Harrison's principles of internal medicine. 15th edition. 2001).
  • Non-alcoholic fatty liver disease is not alcohol-induced liver damage, but is defined as a case in which fatty acids are accumulated in the parenchymal cells of the liver in the form of triglycerides by 5% or more. Pathologically, it is classified into simple steatosis and steatohepatitis with inflammation.
  • Nonalcoholic steatohepatitis is a disease that occurs during the exacerbation of the nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), and hepatocellular degeneration/necrosis occurs as fat accumulates in hepatocytes, resulting in inflammation and liver fibrosis (liver fibrosis).
  • NASH free fatty acid
  • Nonalcoholic steatohepatitis is divided into primary and secondary according to the cause.
  • Primary is caused by hyperlipidemia, diabetes, or obesity, which are characteristic of metabolic syndrome (Szczepaniak LS et al., 2005), and secondary is caused by nutritional causes (sudden weight loss, Starvation, intestinal bypass), various drugs, toxic substances (poisonous mushrooms, bacterial toxins), metabolic causes, and other factors are known to cause it.
  • nonalcoholic steatohepatitis has been considered a benign disease that does not progress, it has been found to exhibit tissue patterns of inflammation and liver fibrosis similar to alcoholic hepatitis despite non-drinking, and is known to be a disease with a poor prognosis.
  • the metabolic syndrome (Metabolic Syndrome) caused by obesity, diabetes, etc. has been attracting attention, and the idea that nonalcoholic steatohepatitis (NASH) is one of his syndromes is spreading.
  • NASH nonalcoholic steatohepatitis
  • nonalcoholic steatohepatitis appears to be associated with various factors such as diabetes, obesity, coronary artery disease, and lifestyle.
  • the effect on fatty liver disease by the administration of several diabetes or obesity treatment drugs has been reported.
  • Orlistat which is used as an oral obesity treatment
  • metformin reduced blood liver enzyme levels, necrotic inflammation and fibrosis of the liver in patients with nonalcoholic steatohepatitis without diabetes
  • thiazolidinedione (TZD) class drugs which are agonists of peroxisome proliferatoractivated receptor (PPAR), inhibit fat accumulation in the liver and muscles, and direct antifibrosis to the liver in an animal model of nonalcoholic steatohepatitis. It has been reported to exhibit action (Galli A et al., 2002).
  • PPAR peroxisome proliferatoractivated receptor
  • Another object of the present invention is to provide a method for treating metabolic diseases.
  • an object of the present invention is to provide a use for the preparation of a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of metabolic diseases.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic diseases containing torsemide and cromolin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active ingredient.
  • the present invention provides a health functional food for preventing or improving metabolic diseases containing torsemide and cromolin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a method for treating a metabolic disease, comprising administering torsemide and cromolin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in a pharmaceutically effective amount to a subject suffering from a metabolic disease.
  • the present invention provides the use of torsemide and cromolin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the preparation of a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of metabolic diseases.
  • 1 is a graph (mean weight ⁇ standard deviation) showing the average body weight (gram) of mice for each group measured for each week.
  • FIG. 2 is a diagram showing the average fasting blood glucose level (mg/dl) of mice for each group measured at the 13th week of the experiment.
  • 3 is an image and graph (staining % ⁇ standard deviation) showing the degree of accumulation of triglycerides in liver tissue confirmed by Oil Red O staining.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic diseases containing torsemide and cromolyn, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active ingredient.
  • torsemide may be a compound represented by the following formula (1)
  • chromoline may be a compound represented by the following formula (2):
  • the metabolic disease may be any one selected from the group consisting of diabetes, obesity, insulin resistance and metabolic liver disease, and the metabolic liver disease may be non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).
  • the nonalcoholic fatty liver disease may be any one or more selected from the group consisting of nonalcoholic steatohepatitis (NASH), non-alcoholic fatty liver (NAFL) and NAFLD-associated liver fibrosis. and non-alcoholic steatohepatitis is more preferable.
  • the prevention or treatment of metabolic diseases may consist of reducing insulin resistance, reducing body weight, and reducing the accumulation of triglycerides in liver tissue.
  • the pharmaceutically acceptable salt of cromolin may be selected from the group consisting of alkali metal salts, alkaline earth metal salts, salts with inorganic acids, salts with organic acids and salts with acidic amino acids, wherein chromoline sodium is it is most preferable
  • the torsemide and cromolin or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention may be administered at a dose of 0.01 mg/kg to 1 g/kg of torsemide and chromoline, respectively.
  • torsemide and cromolin may be administered simultaneously, separately or sequentially.
  • the present invention includes all of torsemide and chromoline represented by Formulas 1 and 2, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof, and possible solvates, hydrates, racemates, or stereoisomers prepared therefrom. .
  • Torsemide and chromoline represented by Formulas 1 and 2 of the present invention may be used in the form of pharmaceutically acceptable salts, and as the salt, an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid or phosphorous acid and aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanes. It is obtained from non-toxic organic acids such as dioates, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids.
  • Such pharmaceutically non-toxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, ioda.
  • the acid addition salt according to the invention is prepared by a conventional method, for example, by dissolving torsemide or chromoline in an aqueous solution of an excess of acid, and dissolving the salt in a water-miscible organic solvent, for example methanol, ethanol, acetone or acetonitrile. It can be prepared by precipitation using It can also be prepared by evaporating the solvent or excess acid from the mixture to dryness, or by suction filtration of the precipitated salt.
  • a pharmaceutically acceptable metal salt may be prepared using a base.
  • the alkali metal or alkaline earth metal salt is obtained, for example, by dissolving the compound in an excess alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the undissolved compound salt, and evaporating and drying the filtrate.
  • the metal salt it is pharmaceutically suitable to prepare sodium, calyun or calcium salt.
  • the corresponding silver salt is also obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable negative salt (eg silver nitrate).
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include a known therapeutic agent for metabolic diseases in addition to torsemide and/or cromolin, or a salt thereof as an active ingredient, and may be used in combination with other known treatments for the treatment of these diseases. have.
  • prevention refers to any action that inhibits or delays the occurrence, spread, and recurrence of metabolic diseases by administration of the pharmaceutical composition according to the present invention
  • treatment refers to the administration of the composition of the present invention. It refers to any action that improves or beneficially alters the symptoms of metabolic disease.
  • terapéuticaally effective amount used in combination with an active ingredient in the present invention means an amount effective to prevent or treat a target disease
  • the therapeutically effective amount of the composition of the present invention depends on several factors, for example, the administration method. , the target site, the patient's condition, etc. Therefore, when used in the human body, the dosage should be determined as an appropriate amount in consideration of both safety and efficiency. It is also possible to estimate the amount used in humans from the effective amount determined through animal experiments. These considerations in determining effective amounts are, for example, in Hardman and Limbird, eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed. (2001), Pergamon Press; and E.W. Martin ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (1990), Mack Publishing Co.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
  • pharmaceutically effective amount means an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment and not to cause side effects, and the effective dose level is determined by the patient's Health status, type of metabolic disease, cause of onset of metabolic disease, severity, drug activity, drug sensitivity, administration method, administration time, administration route and excretion rate, treatment period, factors including drugs used in combination or concurrently; It may be determined according to factors well known in the medical field.
  • the composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, and may be administered singly or multiple times. Taking all of the above factors into consideration, it is important to administer an amount that can obtain the maximum effect with a minimum amount without side effects, which can be easily determined by those skilled in the art.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include a carrier, diluent, excipient, or a combination of two or more commonly used in biological agents.
  • pharmaceutically acceptable refers to exhibiting properties that are not toxic to cells or humans exposed to the composition.
  • the carrier is not particularly limited as long as it is suitable for in vivo delivery of the composition, for example, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc.
  • saline sterile water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol, and one or more of these components can be mixed and used, and if necessary, other antioxidants, buffers, bacteriostats, etc. Conventional additives may be added.
  • diluents, dispersants, surfactants, binders and lubricants may be additionally added to formulate into injectable formulations such as aqueous solutions, suspensions, emulsions, pills, capsules, granules or tablets.
  • injectable formulations such as aqueous solutions, suspensions, emulsions, pills, capsules, granules or tablets.
  • it can be preferably formulated according to each disease or component using an appropriate method in the art or a method disclosed in Remington's Pharmaceutical Science (Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990).
  • the pharmaceutical composition may be one or more formulations selected from the group including oral formulations, topical formulations, suppositories, sterile injection solutions and sprays, and oral or injection formulations are more preferred.
  • the term "administration” means providing a predetermined substance to a subject or patient by any suitable method, and parenteral administration (eg, intravenous, subcutaneous, intraperitoneal) according to a desired method. Alternatively, it can be applied locally as an injection formulation) or orally administered, and the dosage varies according to the patient's weight, age, sex, health condition, diet, administration time, administration method, excretion rate, and severity of disease.
  • Liquid formulations for oral administration of the composition of the present invention include suspensions, internal solutions, emulsions, syrups, etc., and various excipients, such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin. and the like may be included.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, suppositories, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered by any device capable of transporting an active substance to a target cell.
  • Preferred administration modes and formulations are intravenous injections, subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, drip injections, and the like.
  • aqueous solvents such as physiological saline solution and Ringer's solution, vegetable oil, higher fatty acid esters (eg, ethyl oleate), and non-aqueous solvents such as alcohols (eg, ethanol, benzyl alcohol, propylene glycol, glycerin, etc.)
  • Stabilizers for preventing deterioration e.g., ascorbic acid, sodium hydrogen sulfite, sodium pyrosulfite, BHA, tocopherol, EDTA, etc.
  • emulsifiers buffers for pH control, to inhibit microbial growth and a pharmaceutical carrier such as a preservative (eg, phenylmercuric nitrate, thimerosal, benzalkonium chloride, phenol, cresol, benzyl alcohol,
  • the term "individual” means monkey, cow, horse, sheep, pig, chicken, turkey, quail, cat, dog, mouse, rat, rabbit Or it means all animals including guinea pigs, and by administering the pharmaceutical composition of the present invention to the subject, the above diseases can be effectively prevented or treated.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered in parallel with a conventional therapeutic agent.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include a pharmaceutically acceptable additive, wherein the pharmaceutically acceptable additive includes starch, gelatinized starch, microcrystalline cellulose, lactose, povidone, colloidal silicon dioxide, calcium hydrogen phosphate, Lactose, mannitol, syrup, gum arabic, pregelatinized starch, corn starch, powdered cellulose, hydroxypropyl cellulose, Opadry, sodium starch glycolate, lead carnauba, synthetic aluminum silicate, stearic acid, magnesium stearate, aluminum stearate, stearic acid Calcium, sucrose, dextrose, sorbitol and talc and the like can be used.
  • the pharmaceutically acceptable additive according to the present invention is preferably included in an amount of 0.1 to 90 parts by weight based on the composition, but is not limited thereto.
  • the present invention relates to a health functional food for preventing and improving metabolic diseases containing torsemide and cromolin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • torsemide may be a compound represented by the following formula (1)
  • chromoline may be a compound represented by the following formula (2):
  • the metabolic disease may be any one selected from the group consisting of diabetes, obesity, insulin resistance and metabolic liver disease, and the metabolic liver disease may be non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).
  • the nonalcoholic fatty liver disease may be any one or more selected from the group consisting of nonalcoholic steatohepatitis (NASH), non-alcoholic fatty liver (NAFL) and NAFLD-associated liver fibrosis. and non-alcoholic steatohepatitis is more preferable.
  • the prevention or treatment of metabolic diseases may consist of reducing insulin resistance, reducing body weight, and reducing the accumulation of triglycerides in liver tissue.
  • the pharmaceutically acceptable salt of cromolin may be selected from the group consisting of alkali metal salts, alkaline earth metal salts, salts with inorganic acids, salts with organic acids and salts with acidic amino acids, wherein chromoline sodium is it is most preferable
  • the torsemide and cromolin or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention may be administered at a dose of 0.01 mg/kg to 1 g/kg of torsemide and chromoline, respectively.
  • torsemide and cromolin may be administered simultaneously, separately or sequentially.
  • the composition of the present invention when used as a food composition, the composition may be added as it is or used with other foods or food ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method.
  • the composition may contain a food additive that is pharmaceutically acceptable, and the mixing amount of the active ingredient may be suitably determined according to the purpose of use (prevention, health or therapeutic treatment).
  • the term "food supplement additive” refers to a component that can be supplementally added to food, and is added to manufacture health functional food of each formulation, and those skilled in the art can appropriately select and use it.
  • food supplement additives include various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), synthetic flavoring agents and flavoring agents such as natural flavoring agents, coloring agents and fillers, pectic acid and salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners , pH adjuster, stabilizer, preservative, glycerin, alcohol, carbonation agent used in carbonated beverages, etc., but the above examples are not limited to the type of food supplement additive of the present invention.
  • the food composition of the present invention may include a health functional food.
  • health functional food used in the present invention refers to food manufactured and processed in the form of tablets, capsules, powders, granules, liquids, pills, etc. using raw materials or ingredients useful for the human body.
  • the term 'functionality' refers to obtaining useful effects for health purposes such as regulating nutrients or physiological effects on the structure and function of the human body.
  • the health functional food of the present invention can be manufactured by a method commonly used in the conventional technical field, and at the time of the production, it can be prepared by adding raw materials and components commonly added in the conventional technical field.
  • the dosage form of the health functional food may also be manufactured without limitation as long as it is a dosage form recognized as a health functional food.
  • composition for food of the present invention can be prepared in various forms, and unlike general drugs, it has the advantage that there are no side effects that may occur during long-term administration of the drug using food as a raw material, and has excellent portability, and the present invention health functional food can be taken as an adjuvant to enhance the effect of metabolic disease treatment.
  • compositions comprising the composition of the present invention as an active ingredient can be prepared by mixing known additives with other suitable auxiliary ingredients that may be contained in health functional foods according to the selection of those skilled in the art.
  • suitable auxiliary ingredients include meat, sausage, bread, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gums, dairy products including ice cream, various soups, beverages, tea, drinks, alcoholic beverages and
  • vitamins complexes and the like can be prepared by adding the extract according to the present invention as a main component to juice, tea, jelly, juice, and the like.
  • the present invention relates to a method for treating a metabolic disease, comprising administering torsemide and cromolin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in a pharmaceutically effective amount to a subject suffering from a metabolic disease.
  • the present invention relates to the use of torsemide and cromolin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the preparation of a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of metabolic diseases.
  • Example 1 Confirmation of body weight change in non-alcoholic steatohepatitis animal model
  • NASH nonalcoholic steatohepatitis
  • High fat diet model in which a high fat feed having a fat content of 60% is ingested for 12 weeks (High fat) diet model) was used to induce nonalcoholic steatohepatitis (NASH).
  • NASH nonalcoholic steatohepatitis
  • NFD high fat diet control group
  • HFD high fat diet experimental group
  • Drug administration was carried out for 6 weeks from 6 weeks after starting the high-fat diet, the control group received PBS (Phosphate Buffered Saline), and the experimental group received cromolyn sodium 10mg/kg or cromolyn 10mg/kg + torse 10 mg/kg of torsemide was intraperitoneally administered 3 times a week.
  • the weight of the mice in the group was measured once a week at a fixed time during the experimental period to confirm the change in body weight.
  • the high-fat diet group had an average body weight of 61.3 g, which significantly increased than the normal diet group (NFD), which had an average body weight of 50.8 g, confirming that the NASH animal model was well established (FIG. 1A).
  • the high-fat diet group administered with cromolyn showed no significant change in body weight compared to the high-fat control group (HFD PBS), whereas the high-fat diet group administered with cromolin and torsemide in combination (HFD cromolyn) + torsemide), the weight decreased significantly from the age of 9, and at week 12, the weight was 57.8 g, which was statistically significantly greater than the average weight of the high-fat diet (HFD) group (*p-value ⁇ 0.05). ) (Fig. 1B).
  • mice for each group were confirmed at the 13th week of the experiment. Specifically, as in Example 1, after administration of food and drugs for 13 weeks, the experimental animals were fasted for 16 hours, and blood was collected in a fasting state from the peripheral blood vessels of the tail. In addition, after intraperitoneal injection of 1.5 mg/kg of glucose solution (Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA) to each group, 15, 30, 45, 60, 90 and 120 minutes have elapsed, respectively, tail vein Blood was collected from the blood sugar and the change in blood glucose concentration was measured.
  • glucose solution Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA
  • the average fasting blood glucose level (mg/dl) of the control group (HFD PBS) was 509.6 mg/dl at 90 minutes
  • the average fasting blood glucose level (mg/dl) of the experimental group (cromolyn + torsemide treat) was 319.4 mg/dl, and 486 mg/dl and 267.4 mg/dl at 120 minutes, respectively, indicating that the blood glucose level was significantly reduced by the combined treatment of cromolin and torsemide (FIG. 2).
  • Oil Red O staining analysis was performed. Specifically, after administration of food and drugs for 13 weeks as in Example 1, the livers were removed by sacrificing the experimental animals of each group, and a tissue block in the cryo state was sectioned to a thickness of 12 ⁇ m. Oil RED O working solution (oil red O: D.W. 3:2) was treated on the sectioned tissue and incubated at room temperature for 5 minutes. Then, it was washed with running water for 20 minutes, and the tissue was mounted on a cover slip using a water-soluble mounting medium. Then, incubated at room temperature for 10 minutes and observed under a microscope to confirm the change in the degree of accumulation of triglycerides in the liver tissue due to drug treatment.
  • Oil red O working solution oil red O: D.W. 3:2
  • the increased triglycerides in the liver tissue in the HFD PBS group were relatively decreased in the experimental group (HFD cromolyn, HFD cromolyn + torsemide).
  • cromolin and torsemide was significantly decreased in the group treated in combination with (*p-value ⁇ 0.05) (FIG. 3).

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Abstract

본 발명은 토르세미드 및 크로몰린을 포함하는 대사질환의 치료를 위한 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따르면, 토르세미드와 크로몰린을 병용 투여하면 크로몰린을 단독 처리한 경우에 비해 NASH 동물 모델에서 체중 감소, 인슐린 저항성 감소 및 간 지방 축적이 현저히 감소되었으므로, 이를 당뇨병, 비만, 인슐린저항성 및 대사성 간질환을 포함하는 대사질환의 예방 또는 치료 용도로 유용하게 활용할 수 있는 효과가 있다.

Description

토르세미드 및 크로몰린을 포함하는 대사질환 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 토르세미드 및 크로몰린을 포함하는 대사질환의 치료를 위한 조성물에 관한 것이다.
간(liver)은 신체에서 오른쪽, 위쪽 복강 내에 위치하고 있는 커다란 장기로서 성인 에서는 그 무게가 약 1.5Kg이다. 정상적인 간은 육안 적으로 붉은 색조를 띄 고 있으며 표면은 매끈하다. 이러한 간의 모양과 크기는 간에 질병이 발생 하게 되면 변하게 된다. 대표적인 예로, 술을 많이 마셔서 간에 기름기가 쌓이게 되면 간의 크기가 커지며 기름기에 의해 노란 색조를 띄게 된다. 반대로, 간경변증이 심해지면 간의 크기가 줄어들고 표면은 울퉁불퉁하게 변한다. 간은 여러 가지의 기능을 갖고 있는 매우 중요한 장기로 그 기능을 정리하면 다음과 같다. 첫째, 간은 우리 몸에 있는 여러 가지 영양소들을 적절하게 처리하는 기능, 즉 대사기능을 한다. 장으로부터 흡수된 음식물들은 우리 몸의 여러 조직에서 사용할 수 있도록 간에서 적절히 변화되게 되며, 여러 조직에서 영양소를 이용하고 남은 노폐물들은 다시 간으로 운반되어 처리되는 것이다. 둘째, 간에서는 우리 몸에 필요한 몇 가지 영양소들을 보관하는 기능을 한다. 셋째로는 장에서 영양소 흡수를 위해 꼭 필요한 물질인 담즙산을 만들고 이를 담도를 통해 장으로 배출하는 기능을 한다. 이러한 담즙산이 만들어지지 않으면 여러 영양소의 흡수가 되지 않아서 영양 결핍이 생기게 된다. 넷째, 우리 몸이 적절한 기능을 하는데 절대적으로 필요한 물질들(알부민, 혈액응고단백질, 콜레스테롤 등)을 만드는 기능을 한다. 마지막으로, 술(알코올), 약물, 및 우리 몸에서 생긴 여러 가지 독소를 해독하는 작용이다(Eugene Brainward, et al. Harrison' s principles of internal medicine. 15th edition. 2001).
비알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 알코올에 의한 간 손상이 아니라, 지방산이 중성지방의 형태로 간의 실질세포 내에 5% 이상 축적된 경우로 정의한다. 병리학적으로는 단순 지방간(simple steatosis)과 염증을 동반한 지방간염(steatohepatitis)으로 분류된다. 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)은 상기 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)의 악화 과정에서 발생되는 질환으로, 간세포 내에 지방이 축적되면서 간세포 변성/괴사가 발생하고, 이로 인한 염증 및 간섬유화(liver fibrosis)에 의해 간경화(cirrhosis) 및 간암(liver cancer)으로 발전하게 되기 때문에, 전세계적으로 심각한 질환으로 인식되고 있다. NASH는 체내 과도한 유리지방산(free fatty acid, FFA)에 의한 간내 지방축적과 더불어 직접적인 간손상의 유발이 중요한 역할을 한다고 제시되고 있다. 비만하고 인슐린 저항성이 있는 경우에 간 내로 FFA의 유입이 증가하게 되는데 FFA는 베타산화과정(β-oxidation) 또는 중성지방(triglyceride, TG)의 에스테르화를 통해 간내 지방축적이 이루어지게 된다. 또한 과도한 FFA 자체로 인한 산화스트레스의 증가와 염증 신호전달과정의 활성화에 의해 직접적인 간손상이 일어나고 이에 대한 보호 기전으로 간 내 TG가 축적되게 된다. 이로 인해 간세포 사멸과 불충분한 복구는 궁극적으로 간섬유화와 질병의 진행을 유발하는 중대한 병변인 비알코올성 지방간염(NASH)으로 진행된다 (Ong JP et al., Obesity Surgery volume 15, pages 310-315, 2005). 비알코올성 지방간염은 원인에 따라 원발성과 속발성으로 나뉘는데 원발성은 대사 증후군의 특징인 고지혈, 당뇨, 또는 비만 등에 의해 발생하며 (Szczepaniak LS et al., 2005), 속발성은 영양적 원인(급격한 체중 감소, 기아, 장 우회술), 다양한 약물, 독성 물질(독버섯, 세균 독소), 대사성 원인 및 기타 요인에 의해 발생하는 것으로 알려져 있다. 원발성 요인인 대사증후군의 중요한 특징인 당뇨 및 비만과 관련된 비알코올성 지방간염의 발생률은 당뇨 환자의 약 50%, 비만 환자의 약 76%, 비만한 당뇨 환자의 거의 대부분에서 발생하는 것으로 알려져 있다 (Gupte P et al., 2004). 또한 알라닌 아미노트랜스퍼라제(Alanine aminotransferase, ALT)의 수준이 증가된 당뇨 및 비만 환자에서 생검을 실시한 결과 지방간염의 발생률이 18-36%로 나타났다 (Braillon A et al., 1985).
비알코올성 지방간염은 진전되지 않는 양성의 질환이라고 여겨져 왔으나, 비음주가임에도 불구하고 알코올성 간염과 유사한 염증 및 간 섬유화의 조직상을 나타내는 것으로 밝혀졌고, 예후 불량의 질환인 것으로 알려져 있다. 특히 최근 들어, 비만, 당뇨병 등을 배경으로 하는 대사 증후군(Metabolic Syndrome)이 주목을 받아, 비알코올성 지방성 간염(nonalcoholic steatohepatitis: NASH)은 그의 증후군의 하나라는 생각이 퍼지고 있다. 그러나, 그 메카니즘은 불명확하며, 또한 효과적인 치료법·치료 약제가 확립되어 있지 않다. 현재까지 비알코올성 지방간염에 대한 확립된 치료법은 없는데, 이는 비알코올성 지방간염이 당뇨병, 비만, 관상동맥 질환, 생활 습관 등의 다양한 요소와 연관되어 나타나기 때문이다. 몇 가지 당뇨 또는 비만 치료 약제 투여에 의한 지방간 질환에 대한 효과가 보고되었는데 경구용 비만치료제로 사용되고 있는 올리스탓(Orlistat)의 경우 지방간염 환자에서 간의 조직학적 향상을 유도했다는 보고 (Hussein et al., 2007)가 있으며, 메트포민(Metformin)이 당뇨를 동반하지 않는 비알코올성 지방간염 환자에서 혈중 간 효소 수치, 간의 괴사성 염증 및 섬유화를 감소시켰다는 보고가 있다 (Bugianesi et al., 2005). 또한 PPAR(peroxisome proliferatoractivated receptor)의 작용물질(agonist)인 티아졸리딘디온(Thiazolidinedione, TZD) 계열의 약물은 간과 근육에서의 지방 축척을 억제하고, 비알코올성 지방간염의 동물 모델에서 간에 대해 직접적인 항 섬유화 작용을 나타내는 것으로 보고된바 있다 (Galli A et al., 2002). 그러나 현재 비알코올성 지방간염의 약물 치료로서 공인될 수 있는 조성물은 없는 상황이며, 상기 질환의 치료 또는 예방을 위한 신규한 치료제 개발이 시급하다.
본 발명의 목적은 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 대사질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 대사질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
아울러, 본 발명의 목적은 대사질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적의 달성을 위해, 본 발명은 토르세미드 및 크로몰린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 토르세미드 및 크로몰린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 대사질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 토르세미드 및 크로몰린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 유효한 양으로 대사질환에 걸린 개체에 투여하는 단계를 포함하는 대사질환의 치료 방법을 제공한다.
아울러, 본 발명은 대사질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 제조에 사용하기 위한, 토르세미드 및 크로몰린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명에 따르면, 토르세미드와 크로몰린을 병용 투여하면 크로몰린을 단독 처리한 경우에 비해 NASH 동물 모델에서 체중 감소, 인슐린 저항성 감소 및 간 지방 축적이 현저히 감소되었으므로, 이를 당뇨병, 비만, 인슐린저항성 및 대사성 간질환을 포함하는 대사질환의 예방 또는 치료 용도로 유용하게 활용할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 각 주별로 측정한 군별 마우스 평균 체중(gram)을 나타낸 그래프 (평균체중±표준편차)이다.
도 2는 실험 13주차에 측정한 군별 마우스 평균 공복 혈당 수치 (mg/dl)를 나타낸 도이다.
도 3는 Oil Red O 염색으로 확인한 간 조직 내의 중성지방 축적 정도를 나타낸 이미지 및 그래프 (염색 %±표준편차)이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 당업자에게 주지 저명한 기술 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있고, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다. 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.
일 측면에서, 본 발명은 토르세미드(torsemide) 및 크로몰린(cromolyn), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 토르세미드는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있으며, 크로몰린은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다:
Figure PCTKR2022001844-appb-img-000001
; 및
Figure PCTKR2022001844-appb-img-000002
.
일 구현예에서, 대사질환은 당뇨병, 비만, 인슐린저항성 및 대사성 간질환으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 대사성 간질환은 비알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)일 수 있고, 비알코올성 지방간 질환은 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH), 비알코올성 지방간(non-alcoholic fatty liver; NAFL) 및 NAFLD-연관 간 섬유증(liver fibrosis)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으며, 비알코올성 지방간염인 것이 더욱 바람직하다.
일 구현예에서, 대사질환의 예방 또는 치료는 인슐린 저항성 감소, 체중 감소 및 간 조직 내의 중성지방 축적 감소로 이루어질 수 있다.
일 구현예에서, 크로몰린의 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 무기산과의 염, 유기산과의 염 및 산성 아미노산과의 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 크로몰린 나트륨인 것이 가장 바람직하다.
일 구현예에서, 본 발명의 토르세미드 및 크로몰린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 토르세미드 및 크로몰린 각각을 0.01mg/kg 내지 1g/kg의 용량으로 투여할 수 있다.
일 구현예에서, 토르세미드 및 크로몰린은 동시에(simultaneous), 별도로(separate) 또는 순차적(sequential)으로 투여될 수 있다.
본 발명은 화학식 1 및 2로 표시되는 토르세미드 및 크로몰린뿐만 아니라, 이들의 약학적으로 허용되는 염, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 라세미체 또는 입체이성질체를 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 1 및 2로 표시되는 토르세미드 및 크로몰린은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디아이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 토르세미드 또는 크로몰린을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시켜서 건조하거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다. 또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이 때, 금속염으로는 나트륨, 칼륜 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분으로서 토르세미드 및/또는 크로몰린, 또는 이의 염 외에 공지된 대사질환 치료제를 추가로 포함할 수 있고, 이들 질환의 치료를 위해 공지된 다른 치료와 병용될 수 있다.
본 발명에서, 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 대사질환의 발생, 확산 및 재발을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명의 조성물의 투여로 대사질환의 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 대한의학협회 등에서 제시된 자료를 참조하여 본원의 조성물이 효과가 있는 질환의 정확한 기준을 알고, 개선, 향상 및 치료된 정도를 판단할 수 있을 것이다.
본 발명에서 유효성분과 결합하여 사용된 "치료학적으로 유효한 양"이란 용어는 대상 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 양을 의미하며, 본 발명의 조성물의 치료적으로 유효한 양은 여러 요소, 예를 들면 투여방법, 목적부위, 환자의 상태 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 인체에 사용 시 투여량은 안전성 및 효율성을 함께 고려하여 적정량으로 결정되어야 한다. 동물실험을 통해 결정한 유효량으로부터 인간에 사용되는 양을 추정하는 것도 가능하다. 유효한 양의 결정시 고려할 이러한 사항은, 예를 들면 Hardman and Limbird, eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed.(2001), Pergamon Press; 및 E.W. Martin ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(1990), Mack Publishing Co.에 기술되어있다.
본 발명의 약학조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 대사질환의 종류, 대사질환의 발병 원인, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여, 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다. 상기 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 약학조성물은 경구형 제형, 외용제, 좌제, 멸균 주사용액 및 분무제를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제형일 수 있으며, 경구형 또는 주사 제형이 더욱 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 용어, "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 개체 또는 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 주사 제형으로 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 조성물의 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 통상적으로 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 다양한 부형제, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 함께 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다. 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예, 올레인산에칠 등), 알코올 류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제 (예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개체"란, 상기 대사질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환들을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 기존의 치료제와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 중량부 내지 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 측면에서, 본 발명은 토르세미드 및 크로몰린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 대사질환의 예방 및 개선용 건강기능식품에 관한 것이다.
일 구현예에서, 토르세미드는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있으며, 크로몰린은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2022001844-appb-img-000003
; 및
[화학식 2]
Figure PCTKR2022001844-appb-img-000004
.
일 구현예에서, 대사질환은 당뇨병, 비만, 인슐린저항성 및 대사성 간질환으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 대사성 간질환은 비알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)일 수 있고, 비알코올성 지방간 질환은 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH), 비알코올성 지방간(non-alcoholic fatty liver; NAFL) 및 NAFLD-연관 간 섬유증(liver fibrosis)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으며, 비알코올성 지방간염인 것이 더욱 바람직하다.
일 구현예에서, 대사질환의 예방 또는 치료는 인슐린 저항성 감소, 체중 감소 및 간 조직 내의 중성지방 축적 감소로 이루어질 수 있다.
일 구현예에서, 크로몰린의 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 무기산과의 염, 유기산과의 염 및 산성 아미노산과의 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 크로몰린 나트륨인 것이 가장 바람직하다.
일 구현예에서, 본 발명의 토르세미드 및 크로몰린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 토르세미드 및 크로몰린 각각을 0.01mg/kg 내지 1g/kg의 용량으로 투여할 수 있다.
일 구현예에서, 토르세미드 및 크로몰린은 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물을 식품 조성물로 사용하는 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상의 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 상기 조성물은 유효성분 이외에 식품학적으로 허용가능한 식품보조첨가제를 포함할 수 있으며, 유효성분의 혼합량은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "식품보조첨가제"란 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 식품 조성물에는 건강기능식품이 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 통상의 기술분야에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 건강기능식품의 제형 또한 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강기능식품은 대사질환 치료제의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
또한, 본 발명의 조성물이 사용될 수 있는 건강식품의 종류에는 제한이 없다. 아울러 본 발명의 조성물을 활성성분으로 포함하는 조성물은 당업자의 선택에 따라 건강기능식품에 함유될 수 있는 적절한 기타 보조 성분과 공지의 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다. 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림 류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 본 발명에 따른 추출물을 주성분으로 하여 제조한 즙, 차, 젤리 및 주스 등에 첨가하여 제조할 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 토르세미드 및 크로몰린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 유효한 양으로 대사질환에 걸린 개체에 투여하는 단계를 포함하는 대사질환의 치료 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 대사질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 제조에 사용하기 위한, 토르세미드 및 크로몰린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 비알코올지방간염 동물 모델에서 체중 변화 확인
비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH) 동물 모델을 제작하고 본 발명의 약물의 이에 대한 효과를 확인하기 위해, 지방 함량 60%의 고지방 사료를 12주 동안 섭취시키는 방식의 고지방식이 모델(High fat diet model)을 이용하여 비알코올지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)을 유발시켰다. 구체적으로, 6주령 ICR 마우스 21마리를 사육환경에 적응시키기 일반 사료로 실험 시작 전 7일 동안 예비사육한 후, 대조군 (n=3, 지방 함량 10%의 사료를 섭취시키는 정상지방식이(normal fat diet), NFD), 고지방식이 대조군 (n=9, high fat diet, HFD), 고지방식이 실험군 (n=6, cromolyn treat) 및 고지방식이 실험군 (n=6, cromolyn + torsemide treat) (NASH 유발군)으로 나누었다. 총 사육기간은 13주로, 실험식이와 식수는 자유롭게 섭취하도록 하였으며 모든 실험식이는 사육기간 동안 냉장 보관하였다. 약물 투여는 고지방식이를 시작한 지 6주가 지난 시점부터 6주동안 진행하였으며, 대조군은 PBS(Phosphate Buffered Saline)를, 실험군은 크로몰린(cromolyn sodium) 10mg/kg 또는 크로몰린 10mg/kg + 토르세미드(torsemide) 10mg/kg을 1주 3회 복강투여하였다. 상기 군의 마우스들을 실험기간 동안 매주 1회 일정한 시간에 체중을 측정하여 체중 변화를 확인하였다.
그 결과, 12주 후의 고지방식이 실험군(HFD)은 평균 체중이 61.3g으로 평균체중이 50.8g인 정상식이군(NFD)보다 유의하게 증가하여 NASH 동물 모델이 잘 수립되었음을 확인하였다 (도 1A). 또한, 크로몰린 투여 고지방식이 실험군 (HFD cromolyn)은 고지방식이 대조군(HFD PBS)에 대해 체중 변화가 유의하게 나타나지 않은 반면, 크로몰린과 토르세미드를 병용 투여한 고지방식이 실험군 (HFD cromolyn + torsemide)의 경우 9주령부터 체중이 유의하게 감소하였고, 12주차에는 체중이 57.8g으로, 고지방식이 실험군(HFD)의 평균 체중보다 통계적으로 유의미하게 체중 감소가 나타났다 (*p-value < 0.05) (도 1B).
실시예 2. 비알코올지방간염 동물 모델에서 인슐린 저항성 확인
크로몰린 및/또는 토르세미드 투여에 의한 NASH 동물 모델에서의 인슐린 저항성을 확인하기 위해, 실험 13주차에 군별 마우스의 혈당 변화를 확인하였다. 구체적으로, 상기 실시예 1에서와 같이 13주 간 식이 및 약물 투여한 뒤, 실험동물을 16시간 금식시킨 후 꼬리말초혈관에서 공복상태의 혈액을 채취하였다. 또한, 각 군에 1.5 mg/kg의 글루코스 용액 (Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA)을 복강투여(intraperitoneal injection)한 후 각각 15, 30, 45, 60, 90 및 120분 경과 시 꼬리정맥으로부터 채혈하여 혈당의 농도 변화를 측정하였다.
GTT(Glucose Tolerance Test) 결과, 90분에 대조군(HFD PBS)의 평균 공복 혈당 수치(mg/dl)는 509.6mg/dl 실험군 (cromolyn + torsemide treat)의 평균 공복 혈당 수치(mg/dl)는 319.4mg/dl로 나타났으며, 120분에 각각 486mg/dl 및 267.4mg/dl로 나타나, 크로몰린 및 토르세미드 병용 처리에 의해 혈당 수치가 현저히 감소하는 것으로 나타났다 (도 2). 아울러, ITT(Insulin Tolerance Test) 결과, 120분에 대조군(HFD PBS)은 260mg/dl 및 실험군(cromolyn + torsemide treat)은 158.6mg/dl로 실험군에서 혈당 수치가 더 낮게 나타나, 대조군이 실험군에 비해 인슐린 저항성이 더 높으며, 실험순에서는 혈당을 낮추는 역할을 하는 인슐린이 잘 작용하고 있어, 인슐린 저항성이 현저히 낮아진 것을 확인할 수 있었다 (*p-value < 0.05) (도 2).
실시예 3. 간 조직 내의 중성지방 확인
크로몰린 및/또는 토르세미드 투여에 의한 NASH 동물 모델에서의 지방 축적 정도 변화를 확인하기 위해, Oil Red O 염색 분석을 수행하였다. 구체적으로, 상기 실시예 1에서와 같이 13주 간 식이 및 약물 투여한 뒤, 각 군의 실험동물을 희생시켜 간을 적출하고 Cryo 상태의 조직 블럭(tissue block)을 12um 두께로 섹션하였다. 섹션한 조직 위에 Oil RED O working solution (oil red O: D.W. 3:2)을 처리하고 5분 동안 상온에서 인큐베이션하였다. 그 후 흐르는 물에 20분 동안 세척하고 수용성 마운팅 매질(Water-soluble mounting medium)을 이용하여 커버 슬립(cover slip)에 조직을 마운팅하였다. 그 뒤, 상온에서 10 분 인큐베이션하고 현미경으로 관찰하여 약물 처리에 의한 간 조직 내 중성지방 축적 정도 변화를 확인하였다.
그 결과, 대조군 (NFD, HFD PBS)에 비해 HFD PBS 군에서 증가한 간 조직 내 중성지방이 실험군 (HFD cromolyn, HFD cromolyn + torsemide)에서 상대적으로 감소한 것으로 나타났으며, 특히, 크로몰린과 토르세미드를 병용처리한 군에서 현저히 감소하는 것으로 나타났다 (*p-value < 0.05) (도 3).

Claims (18)

  1. 토르세미드(torsemide) 및 크로몰린(cromolyn), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 토르세미드는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인, 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022001844-appb-img-000005
    .
  3. 제 1항에 있어서, 크로몰린은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인, 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2022001844-appb-img-000006
    .
  4. 제 1항에 있어서, 대사질환은 당뇨병, 비만, 인슐린저항성 및 대사성 간질환으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인, 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 대사성 간질환은 비알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)인, 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 비알코올성 지방간 질환은 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH), 비알코올성 지방간(non-alcoholic fatty liver; NAFL) 및 NAFLD-연관 간 섬유증(liver fibrosis)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 인슐린 저항성을 감소시키는, 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 체중을 감소시키는, 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 간 조직 내의 중성지방 축적을 감소시키는, 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 크로몰린의 염은 크로몰린 나트륨(cromolyn sodium)인, 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 토르세미드 및 크로몰린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 대사질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  12. 제 11항에 있어서, 토르세미드는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인, 대사질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022001844-appb-img-000007
    .
  13. 제 11항에 있어서, 크로몰린은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인, 대사질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2022001844-appb-img-000008
    .
  14. 제 11항에 있어서, 대사질환은 당뇨병, 비만, 인슐린저항성 및 대사성 간질환으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인, 대사질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  15. 제 14항에 있어서, 대사성 간질환은 비알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)인, 대사질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  16. 제 15항에 있어서, 비알코올성 지방간 질환은 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH), 비알코올성 지방간(non-alcoholic fatty liver; NAFL) 및 NAFLD-연관 간 섬유증(liver fibrosis)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 대사질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  17. 토르세미드 및 크로몰린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 유효한 양으로 대사질환에 걸린 개체에 투여하는 단계를 포함하는 대사질환의 치료 방법.
  18. 대사질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 제조에 사용하기 위한, 토르세미드 및 크로몰린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
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