TW201321003A - 左心室擴張機能改善劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種心衰竭的治療劑，其不依賴利尿作用或血管擴張作用而是改善左心室的擴張機能本身，進而控制擴張機能不全的病態，而可預防再發作及改善該病態所致的呼吸困難或致死。亦即，4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸(4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-1-butan-1-yl]-5-oxo-1-pyrrolidinyl}ethyl)thio]butanoic acid)藉由直接作用於心臟而改善左心室的擴張機能，在心衰竭當中，特別可有效治療擴張機能不全。因此，藉由本發明，可提供一種新穎的心衰竭治療劑，其可改善目前尚未確立有效治療方法的擴張機能不全。

Description

左心室擴張機能改善劑 發明領域
本發明係關於一種左心室擴張機能改善劑以及其在心衰竭的治療及/或症狀改善上的用途，特別是有關於其在擴張性心衰竭的治療及/或症狀改善上的用途，該左心室擴張機能改善劑包含4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物以及其等之環糊精包合物(cyclodextrin inclusion compound)。
發明背景
心衰竭是一種心臟泵浦機能因各種原因降低下，導致無法絕對或相對地泵送符合末梢主要臟器之氧氣需要量的血液量之狀態，也是肺靜脈系統、體靜脈系統或兩者發生鬱血而對日常生活產生障礙的狀態。心衰竭的患者會因為勞動時之呼吸困難、呼吸短促、倦怠感、尿量減少、四肢浮腫及肝腫大等症狀，而顯著地妨礙生活品質(QOL,Quality of Life)。
目前，我們國內推估有100萬以上的心衰竭患者，最近幾年，隨著生活習慣歐美化及高齡化，這個數字確實正年年持續地增加中。在美國及歐洲，也各自存在數百萬的心衰竭患者，預估今後會增加更多。再加上，心衰竭是眾所週知的預後不良的疾病之一，例如：如報告所示， 心衰竭患者整體的5年存活率為50%，重度心衰竭患者的3年存活率為30%，與癌症有同程度的預後。如此這般，由於患者人數眾多及預後不良，心衰竭被定位為極重大的疾病。
在治療心衰竭時，一般而言，會依據此心衰竭的病態為慢性或急性，來進行治療方針的判斷。
顯示出慢性病變之所謂慢性心衰竭是一種跨長期顯示漸進性惡化的心衰竭。例如，已知其會伴隨心肌症或瓣膜症發生。針對慢性心衰竭的治療，例如，可投予血管加壓素轉換酶(Angiotensin Converting Enzyme,ACE)阻斷劑、第二型血管加壓素(Angiotensin II)受體拮抗劑、Beta受體阻斷劑、毛地黃(Digitalis)、利尿劑、及抗醛固酮劑(Aldosterone)等。
另一方面，顯示急性病變之所謂急性心衰竭則是一種心臟的泵浦機能之代償機轉急速發生破綻所致的心室填充壓上昇，發生主要臟器之灌流不足，基於此現象而導致的症狀或徵侯急速出現的狀態。作為針對急性心衰竭的治療，為了儘可能早期去除鬱血及呼吸困難的症狀，而在靜脈內投予利尿劑或血管擴張劑，特別是注意到有低灌注現象時，會使用多巴胺(Dopamine)或多巴酚丁胺(Doputamine)等之強心劑。
關於心衰竭的病態，到目前為止受到注目的只有呈現出左心室收縮機能不全的收縮性心衰竭，但近幾年，左心室泵出率(Left Ventricular Ejection Fraction,LEFT，左心室收縮力的指標)維持正常或輕度降低的心衰竭，即擴張 性心衰竭已逐漸被視為問題。
如眾所週知，擴張性心衰竭以女性或高齡者為多，特別是經常發生於高血壓或糖尿病的患者。擴張性心衰竭患者的心臟之解剖學特徵為向心性的肥大，雖然心臟的大小與健康者看不出差別，但卻心室壁肥厚，心肌纖維化逐步進行。其結果是，心室無法在擴張期充分擴張，而在血液無法充填時即轉為收縮，導致無法泵出充足的血液量。
擴張性心衰竭的患者大約佔心衰竭患者的半數，儘管這些患者的生命預後與收縮性心衰竭患者為相同程度，但目前以心衰竭患者作為對象的治療藥幾乎都是以LVEF低下的收縮性心衰竭患者作為對象來進行臨床試驗，已被證明具有改善擴張機能不全之作用且能改善擴張性心衰竭之生命預後的藥品並不存在。
對於擴張性心衰竭患者之急性惡化期，與收縮性心衰竭患者的情況相同，目前是使用利尿劑或靜脈擴張性的血管擴張藥。但是，若對擴張性心衰竭患者投予此等藥物，心泵出量或血壓較易低下，且與收縮性心衰竭相較下再發作的頻率高，反覆的入出院成為問題。
而且，即便就被診斷為收縮性心衰竭的患者來看，據稱實際上這些患者幾乎都有左心室擴張機能障礙。
由於用於急性期治療之既有藥劑並非選擇性地來改善左心室擴張機能障礙，且也有肺鬱血或呼吸困難症狀未改善之患者或是需耗長時間改善的患者存在，嶄新的治療藥正受到期待。
如前所述，就現狀而言，對於擴張性心衰竭或左心室擴張機能障礙有效的治療方法並不存在，開發新的治療手段是當務之急。
另一方面，4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽類、其溶劑合物或其前驅藥或是其等之環糊精包合物(cyclodextrin inclusion compound)乃是針對前列腺素(prostaglandin)E2的受體次類型之EP4的選擇性作用藥，已有報告指出對下列疾病有效(參考專利文獻1、2、3及4)：免疫疾病(肌肉萎縮性側索硬化症[amyotrophic lateral sclerosis,ALS]、多發性硬化症、薛格連氏症候群[Sjogren's syndrome]、慢性風濕性關節炎、全身紅斑性狼瘡等之自體免疫疾病、臟器移植後的排斥反應等)、氣喘、神經細胞死亡、關節炎、肺損傷、肺纖維化、肺氣腫、支氣管炎、慢性阻塞性肺病、肝損傷、急性肝炎、腎炎(急性腎炎、慢性腎炎)、腎衰竭、高血壓、心肌缺血、全身發炎反應症候群(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)、敗血症、噬血症候群(hemophagocytic syndrome,HPS)、巨噬細胞活化症候群(macrophage activation syndrome,MAS)、史笛兒氏症(Still's disease)、川崎氏症(Kawasaki disease)、燒傷、全身性肉芽腫症(systemic granulomatous disease)、潰瘍性大腸炎(ulcerative colitis,UC)、克隆氏症(Crohn disease,CD)、透析時的高細胞激素血症(hypercytokinemia)、多器官衰竭、休克、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等消化道潰瘍、口內 炎、禿頭症、脫毛症、骨質低下症、睡眠障礙、血栓症、下泌尿道疾病、高血鉀症、神經退化疾病等。
又，已有揭示(參考專利文獻5)，由於EP4選擇性作用藥顯示出腎血管擴張活性，其對於腎衰竭或腎機能障礙或由此引起的鬱血性心衰竭等症狀有效。
另一方面，對EP4有拮抗作用的化合物，對心衰竭有治療作用亦是眾所週知的(參考專利文獻6)。
如前所述，由於EP4對於心衰竭的病態是發揮促進機能或是抑制機能一事存有相反看法，過去無法在科學上獲得一致的見解。當然，隸屬於EP4作用劑之4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽類、其溶劑合物、其前驅藥或者其等之環糊精包合物(cyclodextrin inclusion compound)具有左心室擴張機能改善作用而對心衰竭患者(特別是對擴張性心衰竭患者)能發揮治療作用一事完全未在任何地方被記載或提示過。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2003/009872號小冊
[專利文獻2]國際公開第2006/016689號小冊
[專利文獻3]國際公開第2006/016695號小冊
[專利文獻4]日本特開2006-321737號公報
[專利文獻5]日本特開2001-233792號公報
[專利文獻6]國際公開第2002/016311號小冊
發明概要
擴張性心衰竭雖是因心臟(特別是左心室)的擴張機能障礙兒而引起的疾病，但由於目前並不存在對左心室擴張機能本身顯示出改善作用的藥品，當下，可優先治療擴張性心衰竭為之有效藥物治療並不存在。
針對急性惡化期的擴張性心衰竭的患者，雖然也有在減輕肺鬱血及呼吸困難症狀之目的下而處方使用利尿劑或血管擴張劑的情況，但若無法解決造成這些病態的原因，即左心室擴張機能障礙，是無法預防再發作的。
亦即，本發現明的課題在於提供一種藥劑，其不依賴利尿作用或血管擴張作用，而能改善左心室的擴張機能本身，進而控制擴張性心衰竭或左心室擴張機能障礙的病態，而可防止再發作及改善由此該病態導致的呼吸困難或致死。
一般而言，EP4作用藥因具有血管擴張作用或腎機能障礙改善作用，預測其可改善心衰竭患者的鬱血狀態。然而，要言之，由於這些作用與現有的血管擴張劑具同樣作用，並不會改善擴張性心衰竭或左心室擴張機能障礙。因此，對擴張性心衰竭的患者投藥時，也有可能止於引發之前曾提及的心泵出量低下或血壓低下及高頻率之再發作等，與利尿劑或血管擴張劑同樣的問題。
經本案發明人悉心檢討，結果發現，在眾所週知的EP4作用劑中，4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸(以下有時略稱為化合物A)藉由直接作用於心臟而可改善左心室的擴張機能，在心衰竭中，特別是可以有效治療擴張機能不全/擴張機能障礙，進而完成了本案發明。
亦即，本發明如以下所述：
1.一種左心室擴張機能改善劑，包含4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或其等之環糊精包合物(cyclodextrin inclusion compound)。
2.如前述第1項之藥劑，其係心衰竭治療及/或症狀改善劑。
3.如前述第2項之藥劑，其中心衰竭為急性心衰竭或慢性心衰竭。
4.如前述第2或3項之藥劑，其中心衰竭為擴張性心衰竭。
5.如前述第2項之藥劑，其中症狀為鬱血、呼吸困難、呼吸短促、倦怠感、尿量減少、四肢浮腫及/或肝腫大。
6.如前述第1至5項中任一項之藥劑，其兼具左心室收縮機能改善作用。
7.如前述第6項之藥劑，其係收縮性心衰竭的治療及/或症狀改善劑。
8.如前述第7項之藥劑，其中症狀為鬱血、呼吸困難、呼吸短促、倦怠感、尿量減少、四肢浮腫及/或肝腫大。
9.一種心衰竭的存活率改善劑，含有4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或其等之環糊精包合物。
10.一種左心室伸展性改善劑，含有4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或其等之環糊精包合物。
11.一種心肌纖維化抑制劑，含有4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或其等之環糊精包合物。
12.一種心衰竭治療藥，係將4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或其等之環糊精包合物與選自下列中之一種以上化合物組合而成者： 血管加壓素轉換酶(Angiotensin Converting Enzyme,ACE)阻斷劑、第二型血管加壓素(Angiotensin II)受體拮抗劑、Beta受體阻斷劑、毛地黃(Digitalis)製劑、利尿劑、利尿鈉肽、血管擴張劑、磷酸二酯酶III阻斷劑及/或抗醛固酮劑(Aldosterone)等。
13.一種擴張性心衰竭之治療及/或症狀改善劑，含有下 述藥物：兼具有左心室收縮機能改善作用及左心室擴張機能改善作用，但與左心室收縮機能相較下，更會選擇性地改善左心室擴張機能之擴張性者。
14.如前述第13項之藥劑，其中藥物為4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或其等之環糊精包合物。
15.一種選擇性左心室擴張機能改善劑，含有4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或其等之環糊精包合物作為有效成分，並且，與左心室收縮機能相較下，其更會選擇性地改善左心室擴張機能。
16.如前述第15項之藥劑，其係擴張性心衰竭的治療及/或症狀改善劑。
17.一種心衰竭治療劑，含有4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或其等之環糊精包合物作為有效成分，該心衰竭治療劑會使呈現心衰竭病態之哺乳動物的Peak positive dP/dt與Peak negative dP/dt產生變化，並且，從該劑投予前後之值所計算出之Peak negative dP/dt的變化率大於Peak positive dP/dt的變化率。
18.如申請專利範圍第17項之藥劑，其係擴張性心衰竭的治療及/或症狀改善劑。
19.一種伴隨高血壓之心衰竭的發作預防劑，含有 4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或其等之環糊精包合物。
20.一種擴張性心衰竭之治療及/或症狀改善劑，含有4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或其等之環糊精包合物。
21.一種擴張機能障礙之心衰竭的治療劑，含有4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或其等之環糊精包合物。
22.一種心泵出量改善劑，含有4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或其等之環糊精包合物。
23.一種左心室擴張機能改善方法，其特徵在於：對哺乳動物投予4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或其等之環糊精包合物。
24.一種心衰竭之治療及/或症狀改善方法，其特徵在於：對哺乳動物投予4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或其等之環糊精包合物。
25.一種4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、 其溶劑合物或其等之環糊精包合物的用途，係將4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或其等之環糊精包合物用於製造左心室擴張機能改善劑者。
26.一種4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽類、其溶劑合物或其等之環糊精包合物之用途，係將4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或其等之環糊精包合物用於製造心衰竭之治療及/或症狀改善劑者。
27.一種用以改善左心室擴張機能之4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或其等之環糊精包合物。
28.一種用以治療心衰竭及/或改善心衰竭症狀之4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或其等之環糊精包合物。
29.一種使現存的心衰竭治療藥之投予量減少的藥劑，含有4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或其等之環糊精包合物。
30.一種使現存的心衰竭治療藥之副作用減輕的藥劑，含有4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或其等之環糊精包合物。
4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸(化合物A)、其鹽、其溶劑合物、其前驅藥或其等之環糊精包合物(以下簡稱為「用於本發明之藥劑的化合物」)除了具有血管擴張作用外，還具有直接作用於心臟而改善左心室擴張機能障礙的作用，因此，在急性、慢性心衰竭之中，特別是對於擴張性心衰竭有效，比現有的血管擴張劑更能改善肺鬱血、呼吸困難、呼吸短促、倦怠感、尿量減少、四肢浮腫及/或肝腫大。又，一般而言，收縮性心衰竭亦有左心室擴張機能受損的現象，由於現有的利尿劑或血管擴張劑無法改善左心室擴張機能障礙，本發明之藥劑所使用的化合物即使是針對收縮性心衰竭與現有的利尿劑或血管擴張劑相較下，可期待有更好的效果。
圖式簡單說明
圖1係顯示化合物A及現有的心衰竭治療劑米力農(milrinone)對於急性心衰竭模型之左心室弛緩作用與左心室收縮作用的強度平衡。
圖2係顯示化合物A及現有的心衰竭治療劑米力農對於急性心衰竭模型之生存率的影響。
圖3係顯示化合物A及現有的心衰竭治療劑米力農對於急性心衰竭模型之左心室伸展性指標(Diastolic Wall Strain,DWS)的影響。
用以實施發明之形態
本發明之藥劑所使用的化合物可以改善左心室擴張機能，而可改善左心室擴張機能受損的狀態，即左心室擴張機能不全(或者，有時僅稱為左心室擴張機能不全)。
本發明說明書中，心衰竭是指急性期或慢性期的心衰竭，意即包含急性心衰竭及慢性心衰竭。急性心衰竭的定義有時也包含急性惡化期的慢性心衰竭。此外，心衰竭也稱為鬱血性心衰竭。
針對心衰竭，將心臟所具有之機能障礙及由此引起的病態顯示於下方表1。擴張性心衰竭(擴張期心衰竭)是只有左心室的擴張機能受損而收縮機能為正常或輕微降低之心衰竭。另一方面，收縮性心衰竭(收縮期心衰竭)則是左心室的收縮機能與擴張機能均受損。擴張性心衰竭及收縮性心衰竭有時分別被稱為擴張衰竭及收縮衰竭。又，左心室擴張機能受損的情況也稱為左心室擴張機能障礙、左心室擴張機能衰竭、左心室擴張障礙或左心室擴張衰竭，而收縮機能受損的情況也稱為左心室收縮機能障礙、左心室收縮機能衰竭、左心室收縮障礙或左心室收縮衰竭。
本發明之藥劑所使用的化合物可改善左心室的擴張機能，更藉由使動靜脈弛緩以減少心臟之後負荷及前負荷，因此，對於擴張機能受損之擴張性心衰竭當然有效，就連收縮機能及擴張機能雙方都受損的收縮性心衰竭亦有效果。
本發明之藥劑所使用的化合物4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸(在本發明專利說明書中稱為「化合物A」)，意即，如下式所示的化合物、其鹽類、其溶劑合物、其前驅藥及其等之環糊精包合物已公開揭示於國際公開第2003/009872號小冊子。
(式中之
顯示結合位置在紙面的反側(亦即α-配置)；[化學式3]
顯示結合位置在紙面的近側(亦即β-配置)。
化合物A的鹽包含藥理學上允許的所有物質。藥理學容許的鹽以毒性少且具水溶性為宜。適當的鹽可舉例如：鹼金族的鹽類(鉀、鈉、鋰等)、鹼土族的鹽類(鈣、鎂等)、銨鹽(四甲基銨、四丁基銨等)、有機胺鹽類(三乙基胺、甲基胺、二甲基胺、環戊胺、戊胺、苯乙胺、哌啶、單乙醇胺、二乙醇胺、三(羥甲基)甲基胺、離胺酸、精胺酸、N-甲基-D-還原葡糖胺等)、酸加成物鹽類(無機酸鹽(鹽酸鹽、溴酸鹽、碘化氫酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等)、有機酸鹽(醋酸鹽、三氟醋酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、安息香酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡萄糖酸鹽等)等)。
化合物A的適當溶劑可列舉例如：水、醇類溶劑(例如乙醇等)等。溶劑以毒性低且具水溶性為宜。又，化合物A的溶劑也包括化合物A的鹽類(鹼金族的鹽類、鹼土族的鹽類、銨鹽、有機胺鹽類、酸加成物鹽類)的溶劑。
化合物A的前驅藥可舉例如：化合物A或其鹽類之羧基被酯化或被醯胺化的化合物(例如：化合物A之羧基被甲基酯化、乙基酯化、丙基酯化、丁基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲胺基甲基酯化、三甲基乙醯氧基甲基酯化、1-{(乙氧甲醯基)氧基}乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基酯化、1-{[(環己氧基)羰基] 氧基}乙基酯化或甲醯胺化的化合物等)等。
化合物A、其鹽類、其溶劑或其前驅藥可依需要而使用α-、β-或γ-環糊精或者其等之混合物，並利用日本特公昭50-3362號、日本特公昭52-314040號或日本特公昭61-52146號專利說明書記載的方法而轉換為環糊精包合物。
然而，化合物A、其鹽類、其溶劑、其前驅藥或其等之環糊精包合物可單獨使用其中任一者，亦可使用二種以上的混合物。
本發明之藥劑所使用之化合物的製造方法
4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物、其前驅藥或其等之環糊精包合物係如前所述，可利用眾所週知的方法，例如國際公開第2003/009872號小冊子記載的方法，並依需要而組合日本特公昭50-3362號、日本特公昭52-314040號或日本特公昭61-52146號專利說明書記載的方法來製造。
毒性
本發明之藥劑所使用之化合物的毒性非常低，作為醫藥用途使用十分安全。例如，化合物A在對狗的4週間反覆經口投予過程中，至少到單次投予顯示血管擴張作用之投予劑量的30倍為止，均未顯示毒性現象。
應用於醫藥品
本發明之藥劑所使用之化合物，因具有改善左心室擴 張機能之作用而對心衰竭(急性心衰竭或慢性心衰竭)有效。心衰竭中，特別是對心室泵出率正常或輕度降低的心衰竭(意即擴張性心衰竭)有效。擴張性心衰竭亦稱為擴張衰竭。又，本發明之藥劑所使用之化合物可改善左心室的擴張機能及收縮機能，更藉由使動靜脈弛緩而減少心臟之後負荷及前負荷，因此，固然對於擴張機能障礙之擴張性心衰竭有效，且即使是對於收縮機能及擴張機能雙方都受損的收縮性心衰竭亦有效果。
本發明之藥劑所使用之化合物可藉由投予擴張機能衰竭或收縮機能衰竭的患者而改善伴隨此等病態之肺鬱血、呼吸困難、呼吸短促、倦怠感、尿量減少、四肢浮腫及/或肝腫大等。
又，本發明之藥劑所使用之化合物係如後述實施例所明示，作為心衰竭的生存率改善劑、左心室伸展性改善劑及心肌纖維化抑制劑亦是有用。並且，本發明之藥劑所使用之化合物亦可用作QOL的改善劑及心泵出量改善劑。
於此，心衰竭的生存率改善係指，將本發明之藥劑所使用之化合物投予心衰竭已發作的哺乳動物(人、狗、鼠等)時的生存率較未投予時延長的情況。例如，一般指稱心衰竭患者整體的5年生存率大約50%，而在已投予本發明之藥劑的情況下，5年生存率可改善為大約60%以上，且以約70%以上為佳，約80%以上為更佳。即使在生存率未獲改善的情況下，因可改善鬱血、呼吸困難、呼吸短促、倦怠 感、尿量減少、四肢浮腫及/或肝腫大等症狀，QOL可獲改善。
於此，抑制心肌纖維化係指，將本發明之藥劑所使用之化合物反覆投予心衰竭已發作的哺乳動物(人、狗、鼠等)時，比未投予時相較，心肌纖維化的進程獲得抑制之情況。由於心肌纖維化的抑制與左心室伸展性降低(意即，左心室之被動性擴張障礙)的抑制相關，所以可改善左心室擴張機能障礙。
又，如前所述，擴張性心衰竭患者由於心室壁肥厚及心肌纖維化，擴張期心室無法充分擴張，導致無法泵出充足的血液量。由於本發明之藥劑所使用之化合物會抑制心肌纖維化及抑制左心室的伸展性降低，而可用作心泵出量改善劑。使用侵入性、非侵入性或低侵入性的心泵出量監測裝置，即可簡便地測定及判斷本發明之藥劑所使用之化合物是否可改善心輸出量。
為了在上述目的下使用本發明之藥劑所使用之化合物，僅需將本發明之藥劑所使用之化合物適當地製劑化後，一般而言，以全身性或局部性、經口或非經口的形式進行投予即可。非經口投予可列舉如靜脈注射、肌肉注射、皮下注射及經皮投予等。本發明之藥劑所使用之化合物之投予路徑只要是可以在活體內投予有效劑量的方法，任何方法均可，但舉例來說，仍以經口投予及注射投予或是以貼附劑之形式來投予為佳。
投予量依據年齡、體重、症狀、治療效果、投予 方法、投予期間而異，通常成人每人每次在0.1ng~1mg的範圍進行1天1次至數次之經口投予；或者，成人每人每次在0.1ng~1mg的範圍，進行1天1次至數次之非經口投予；或者，在1天內以1至24小時之範圍內，持續以靜脈注射方式投予。例如：將本發明之藥劑所使用之化合物進行經口頭予時，以成人每人每次在100ng~1μg的範圍內，1天投予1~5次為宜。
當然一如前述，投予量會因各種條件而變動，會有少於上述投予量就足夠的情況，也會有必須超過範圍來投予的情況。
又，亦可將本發明之藥劑所使用之化合物與現有的心衰竭治療劑組合後投予心衰竭患者，現有的心衰竭治療劑係例如：血管加壓素轉換酶阻斷劑(Enalapril,Lisinopril,Ramipril,Captopril,Benazepril,Fosinopril,Moexipril,Perindopril,Quinapril,Trandolapril)等；第二型血管加壓素受體拮抗劑(Valsartan,Candesartan,Losartan,Eprosartan,Irbesartan,Telmisartan等)；交感神經興奮劑(Dopamine,Doputamine等)；Beta受體阻斷劑(Carvedilol,Bisoprolol,Metoprolol等)；毛地黃製劑(Digoxin,Digitoxin等)；利尿劑(Furosemide,Bumetanide,Triamterene,Trichlormethiazide,Azosemide,Tolvaptan,Ethacrynic acid,Amiloride等)；利尿鈉肽(Carperitide,Nesiritide等)；血管擴張劑(Nitroglycerin,Isosorbide dinitrate,Nicardipine,Nicorandil,Colforsindaropate等)；磷酸二酯酶III阻斷劑(Milrinone, Aminophylline,Pimobendan,Olprinone等)；及，抗醛固酮劑(Spironolactone,Eplerenone等)等。本發明之藥劑所使用之化合物與上述之心衰竭治療劑可製成包含兩者的單一製劑後同時投予。或是，兩者分別製劑化後，再同時投予亦可。
藉由將本發明之藥劑所使用之化合物與現有的心衰竭治療劑作組合投予，可減少現有的心衰竭治療劑之投予劑量，或者也可壓抑一般被稱為副作用之不希望發生的現象。意即，本發明之藥劑所使用之化合物即使是作為如上述列舉之心衰竭治療劑之投予量減低劑或副作用減低劑亦甚是有用。
投予本發明之藥劑所使用之化合物時，其製劑化之手段可列舉如：用於經口投予的內服用固體劑型及內服用液劑；以及，用於非經口投予的注射劑、外用劑、栓劑或吸入劑等。本發明之藥劑所使用之化合物可利用眾所週知的方法，例如：國際公開第2003/009872號小冊子所記載的方法等而製劑化。
用於經口投予的內服用固體劑型包含錠劑、丸劑、膠囊劑、粉劑及顆粒劑等。膠囊劑包含硬膠囊及軟膠囊。又，錠劑包含舌下錠、口腔內貼錠及口腔內速溶錠等。
此種內服用固體製劑是將本發明之藥劑所使用之化合物直接依常法製劑化，或是與下列成份混合後再依常法製劑化後使用：賦形劑(乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、微結晶纖維素、澱粉等)；結合劑(羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、矽酸鋁鎂(magnesium aluminometasilicate)等)；崩散 劑(羧甲基纖維素鈣等)；潤滑劑(硬脂酸鎂等)；安定劑；溶解輔劑(麩胺酸、天門冬酸等)等。又，可依需要而以包衣劑(白糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等)將其包覆，亦可包覆2層以上。也包含可被吸收之物質(諸如明膠)的膠囊。
舌下錠係以眾所週知的方法製造、調製。例如，在本發明之藥劑所使用之化合物中混入下述成分，再依照常法製劑化後使用：賦形劑(乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、微結晶纖維素、膠體二氧化矽、澱粉等)；結合劑(羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、矽酸鋁鎂等)；崩散劑(澱粉、L-羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣等)；潤滑劑(硬脂酸鎂等)；膨脹劑(羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、卡波普(carbopol)、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、三仙膠、瓜爾膠等)；膨脹輔劑(葡萄糖、果糖、甘露糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、麥芽糖、海藻糖、磷酸鹽、檸檬酸鹽、矽酸鹽、甘胺酸、麩胺酸、精胺酸等)；安定劑；溶解輔劑(聚乙二醇、丙二醇、麩胺酸、天門冬酸等)；香料(橘子、草莓、薄荷、檸檬、香草等)等。又，可依需要而以包衣劑(白糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等)予以包覆，亦可包覆2層以上。又，亦可因應需要而加入常用的添加物，諸如防腐劑、抗氧化劑、著色劑及甜味劑等。
口腔內貼錠係依照眾所週知的方法製造、調製。例如，可在本發明之藥劑所使用之化合物中混入下列成份 後，依常法作成製劑：賦形劑(乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、微結晶纖維素、膠體二氧化矽、澱粉等)；結合劑(羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、矽酸鋁鎂等)；崩散劑(澱粉、L-羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣等)；潤滑劑(硬脂酸鎂等)；附著劑(羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、carbopol、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、三仙膠、瓜爾膠等)；附著輔劑(葡萄糖、果糖、甘露糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、麥芽糖、海藻糖、磷酸鹽、檸檬酸鹽、矽酸鹽、甘胺酸、麩胺酸、精胺酸等)；安定劑；溶解輔劑(聚乙二醇、丙二醇、麩胺酸、天門冬酸等)；香料(橘子、草莓、薄荷、檸檬、香草等)等。又，可依需要而以包衣劑(白糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等)予以包覆，且可包覆2層以上。又，可因應需要而加入常用的添加物，諸如防腐劑、抗氧化劑、著色劑及甜味劑等。
口腔內速溶錠係依眾所週知的方法製造、調製。例如，可將本發明之藥劑所使用之化合物直接依常法製劑化來使用，或者對原粉末或經造粒之原粉末使用適當的包衣劑(乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、丙烯酸甲基丙烯酸共聚物等)及可塑劑(聚乙二醇、檸檬酸三乙酯等)而施加包覆，並在已施加包覆之有效成份中混入下列成份後依照常法製劑化使用：賦形劑(乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、微結晶纖維素、膠體二氧化矽、澱粉等)；結合劑(羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、矽酸鋁鎂等)；崩散劑(澱粉、 L-羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣等)；潤滑劑(硬脂酸鎂等)；分散輔劑(葡萄糖、果糖、甘露糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、麥芽糖、海藻糖、磷酸鹽、檸檬酸鹽、矽酸鹽、甘胺酸、麩胺酸、精胺酸等)；安定劑、溶解輔劑(聚乙二醇、丙二醇、麩胺酸、天門冬酸等)；香料(橘子、草莓、薄荷、檸檬、香草等)等。又，可依需要而以包衣劑(白糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等)予以包覆，或者，也可包覆2層以上。又，可因應需要而加入常用的添加物，諸如防腐劑、抗氧化劑、著色劑及甜味劑等。
經口投予的內服用液劑包含藥學上容許的水劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑及酏劑等。在此種液劑中，本發明之藥劑所使用之化合物係溶解、懸浮或乳化於一般的稀釋劑(純化水、乙醇或其等之混合液)中。此液劑更可含有濕潤劑、懸浮化劑、乳化劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、保存劑及緩衝劑等。
非經口投予的注射液包含溶液、懸浮液、乳液及使用時先溶解或懸浮於溶劑再使用之固體注射劑。注射劑則是使本發明之藥劑所使用之化合物溶解、懸浮或乳化於溶劑後使用。溶劑可使用如注射用蒸餾水、生理食鹽水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、諸如乙醇之醇類以及其等之組合。此外，該注射劑更可含有安定劑、溶解輔劑(麩胺酸、天門冬酸、polysorbate-80(註冊商標))、懸浮化劑、乳化劑、鎮痛劑、保存劑及緩衝劑等。其等係於最終步驟中進行滅 菌，或是以無菌操作法來製造或調製。又，亦可製造無菌的固體劑(例如冷凍乾燥品)，在其使用前先溶解於無菌化或無菌的注射用蒸餾水或其他溶劑，待溶解後使用。
貼附劑是依照眾所週知或一般使用的處方來製造。例如，使本發明之藥劑所使用之化合物熔融於基劑中，使其展延塗佈於支持體上來進行製造。貼附劑用基劑可選自眾所週知或一般使用之物，例如高分子基劑(苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異丁烯、丙烯酸酯樹脂、丙烯酸系共聚樹脂、聚矽氧橡膠等)、油脂、高級脂肪酸、經皮吸收促進劑(油酸、肉豆蔻酸異丙酯、D-薄荷腦、克羅他米通(Crotamiton)等)、膠黏劑(松香衍生物、脂環族飽和烴樹脂等)、刺激防止劑(甘油、Crotamiton)，可從其中選擇單種來使用或是混合2種以上使用。並且，更可含有保存劑、抗氧化劑、矯味劑等。貼劑可列舉例如硬膏劑(例如：基質(單層黏著)型貼劑、儲存型貼劑等)、糊劑等。又，基質型貼劑包含藥物分散型的基質型貼劑、藥物溶解型的基質型貼劑等。硬膏劑亦稱為膠帶劑。
[實施例]
以下，藉由實施例詳述本發明，但本發明並不限定於這些例子。
(1)針對急性心衰竭模型之血液動力學評估 <製作動物模型>
急性心衰竭模型依據以下方法製造。雄性米格魯犬(體重10公斤以上)以戊烷巴比妥鈉(30mg/kg、靜脈內投予)導入 麻醉後，將氣管導管接管在氣管，接上人工呼吸器。人工呼吸器設定：呼吸次數為每分鐘換氣15次、一次換氣量為每次換氣量相當於20mL/kg，使用混合氣體(大約空氣：氧氣=3：0.2)以管理呼吸。將動物固定成側臥位，將左胸部、左右大腿急頸部的毛刮除。經由右橈側皮靜脈持續注射戊烷巴比妥以維持麻醉。在左第4肋骨進行開胸，將上行大動脈起始部剝離。藉由在左大腿靜脈插入導管以持續靜脈內投予乳酸林格氏液(5mL/min)。又，為了抑制心率不整的發生，在容量負荷(和乳酸林格氏液混合)同時，到實驗結束都持續投予鹽酸普萘諾爾(propranolol hydrochloride)(0.3mL/min)。投予乳酸林格氏液30分鐘後，將左冠狀動脈下行枝結紮。血液動態安定後，在左大腿靜脈持續投予鹽酸甲氧明(methoxamine hydrochloride)。為了使全身血管阻力增大、心輸出量降低，使心輸出量比在容量負荷前低20%以上，至實驗結為止，都持續投予methoxamine hydrochloride 10μg/kg/min。
<被驗化合物的投予>
開始投予methoxamine hydrochloride後，心輸出量降低至比在乳酸林格氏液投予前低20%以上，且其血液動力已安定的時候開始，從右大腿靜脈投予生理食鹽水(0.3mL/min)30分鐘(投予前期)。之後，依據下表之投予量，自右大腿靜脈，在30分鐘內、漸增投予下列個別藥物：合物A、(11α,13E,15α)-9-氧基-11,15-二羥基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-甲基酯烯酸(國 際公開第2000/003980號小冊子之實施例1記載的EP4作用劑。以下，以化合物B略稱之。)、並有現有的心衰竭治療劑之Carperitide(心房性利尿鈉肽)、Nitroglycerin(血管擴張劑)、Nicorandil(血管擴張劑)及Milrinone(磷酸二酯酶III阻斷劑：併有強心作用及血管擴張作用之化合物)。以下所示為投予群(各4例)及投予量。
血液動力學之測定在投予前期及各用量的持續投予中每10分鐘進行。
<血液動力學測定>
藉由右大腿動脈已插入的導管引入器將豬尾狀導管引導、留置於左心室，接上拋棄式血壓訊號轉換器，透過測定用放大器以測定左心室內壓(left ventricular pressures,LVP)。又，使用循環動力學分析軟體，由LVP波形分析出左心室擴張末期血壓(left ventricular end-diastolic pressures,LVEDP，前負荷之指標)、全身血壓阻力(systemic vascular resistances,SVR，後負荷之指標)、心輸出量(cardiac outputs,CO)、Peak positive dP/dt(Peak+dP/dt，左心室收縮機能之指標)、Peak negative dP/dt(Peak-dP/dt，左心室擴張機能之 指標)、尿量以及動脈血氧分壓(PaO2，肺部血液氧化能力之指標。PaO2低下表示呼吸系統異常，意即，呼吸衰竭。)
<結果>
各個被驗化合物之投予60分鐘後的Peak negative dP/dt的變化率(%)記錄於下表3，化合物A及Milrinone之Peak negative dP/dt的變化率(%)及Peak positive dP/dt的變化率(%)表示如圖1。
如表3所示，化合物A和現有的心衰竭治療劑Carperitide、Nitroglycerin、Nicorandil及Milrinone比較，顯示較強的左心室擴張機能改善作用。又、化合物A增加心輸出量約60%。
又，如圖1所示，相較於化合物A的擴張機能改善作用，其收縮機能改善作用較緩和(Peak+dP/dt變化率=16%)。另一方面，現有的心衰竭治療劑Milrinone，和擴張機能改善作用相比，其收縮機能改善作用較強(Peak+dP/dt變化率=38%)，強心作用具優勢。由以上結果，雖然Milrinone強心作用較強，未必一定適合投予於收縮機能正常的擴張性心衰竭患者，然而化合物A，與其收縮機能 改善作用比較，因選擇性的改善左心室擴張機能，認為其對左心室的收縮機能及擴張機能之任一個都發生障礙的收縮性心衰竭有效，當然對收縮機能正常的擴張性心衰竭患者也有效。又，雖然Milrinone對正常犬亦顯示強的左心室收縮作用，化合物A對正常犬未顯示左心室擴張作用或左心室收縮作用，所以化合物A具有疾病專一性地對左心室擴張作用或左心室收縮作用發揮驚人的作用。而且，化合物A也改善了尿量疾動脈血氧分壓(尿量變化率=145.5%，PaO2變化率=111.5%)
又，如下表4所示，因為化合物A與已知為EP4作用劑的化合物B，其左心室擴張末期血壓及全身血管阻力的變化率都幾乎相等，顯示化合物A與化合物B有同等的血管擴張作用。然而，化合物B並未見擴張機能改善作用或收縮機能改善作用(Peak+dP/dt變化率=-4%；Peak-dP/dt變化率=-3%)。
由以上結果顯示，本發明之藥劑所使用之化合物，並非如化合物B一樣的現有之EP4作用劑，因為合併持有對心臟直接的強的左心室擴張機能改善作用及緩和的收縮機能改善作用，顯示可作為有用的急性心衰竭治療劑。 又，建議對急性心衰竭之尿量減少急緩吸困難之症狀也可改善。
(2)針對急性心衰竭模型，比較化合物A和構造類似的化合物之作用
以上述(1)同樣的實驗，評估合物A和構造類似的、以下的EP4作用劑的左心室擴張機能改善作用。
化合物C：特開2001-181210號公報的實施例2記載的化合物(投予量：3μg/kg/min)。
化合物D：國際公開2003/007941號小冊子的實施例5記載的化合物(投予量：1μg/kg/min)。
化合物C及化合物D的投予量，設定為可表現與化合物A同等的血管擴張作用的用量。
<結果>
如下表5所示，化合物C及化合物D，在與化合物A顯示幾乎同等血管擴張作用的投予量下，未見擴張機能改善作用或收縮機能改善作用。
以上的結果顯示，本發明之藥劑所使用之化合物所具有的直接的強的左心室擴張機能改善作用，並未見於和化合物A結構類似的化合物，為一特異的作用。
(3)使用Dahl鼠作心機能測定及生存率評估 <製作動物模型>
47天大的雄性DIS/Eis鼠(Dahl鼠)，以高食鹽負荷鼠用的固體料(相當含食鹽8%)餵食，以作成高血壓性心衰竭，意即，擴張性心衰竭模型。正常對照組(10例)，以正常食鼠用固體飼料(相當含食鹽0.3%)餵食。
<被驗化合物的投予>
被驗化合物經胃管以5mL/kg的投予量、1天2次，對13週大的Dahl鼠，在90天內反覆經口投予。化合物A的投予量為300μg/kg，Milrinone的投予量為1000μg/kg(各30例)。
<心機能評估>
在開始投予前(12週大，分組值)、投予45天及投予91天，利用動物全身麻醉器，在2% Isoflurane麻醉下，以超音波影像診斷裝置測定心機能。鼠的胸部除毛，在胸部以線型探針、M-mode，測定左心室擴張末期直徑、左心室收縮末期直徑、擴張末期左心室前壁厚度、、擴張末期左心室 後壁厚度、收縮末期左心室後壁厚度、左心室後壁心外膜面的變化。又，計算出可作為左心室輸出率(LVEF)及左心室擴張機能的指標的左心室伸展性指標(DWS)。
<生存率評估>
在實驗期間，進行1天1~2次的一般狀態的觀察、生死的確認以及一般症狀的記錄。
<結果>
結果以圖2及圖3表示之。
以慢性心衰竭模型為人熟知的Dahl鼠心衰竭模型中，化合物A大大地改善了DWS。此意味心衰竭所至的左心室伸展性低下，意即，心肌纖維化被抑制，左心室擴張機能改善了。又，化合物A大幅改善了生存率。
另一方面，現有的心衰竭治療劑Milrinone無法改善DWS，相較於化合物A，對生存率的改善程度也較低。
由以上結果，本發明之藥劑所使用之化合物具有強的左心室擴張機能改善作用，也可改善生存率等，顯示可為有用的慢性心衰竭治療劑。
又，因為大大地改善高血壓性心衰竭的預後，顯示本發明之藥劑所使用之化合物，可成為伴隨高血壓之心衰竭的發作預防劑。
[製劑例]
本發明所使用之代表性的製劑例，如下所示。
製劑例1：錠劑
依據常法將4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥 基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸(50mg)、硬脂酸鎂(10g)、羧甲基纖維素鈣(20g)、微結晶纖維素(920g)混合、打錠，可得到每錠含有5μg有效成份的錠劑9000錠。
製劑例2：注射劑
將4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸(50mg)及甘露糖醇(1500g)，以注射用蒸餾水(30L)溶解之。此溶液經膜濾器滅菌濾過後，每3ml注入容量為5ml的安瓿。可得到每一安瓿含有5μg有效成份的注射劑(9000安瓿)。
[產業上之可利用性]
本發明之藥劑所使用之化合物具有左心室之擴張機能改善作用及收縮機能改善作用。所以，對心衰竭(急性心衰竭或慢性心衰竭)有效，特別是對擴張機能衰竭有效。又，對伴隨心衰竭之鬱血、呼吸困難、呼吸短促、倦怠感、尿量減少、四肢浮腫及/或肝腫大的症狀亦有效。
因此，藉由本發明，可提供一種新穎之心衰竭治療劑，其可改善目前尚未確定有效治療方法的擴張機能衰竭。
圖1係顯示化合物A及現有的心衰竭治療劑米力農(milrinone)對於急性心衰竭模型之左心室弛緩作用與左心室收縮作用的強度平衡。
圖2係顯示化合物A及現有的心衰竭治療劑米力農對於急性心衰竭模型之生存率的影響。
圖3係顯示化合物A及現有的心衰竭治療劑米力農對於急性心衰竭模型之左心室伸展性指標(Diastolic Wall Strain,DWS)的影響。

Claims (21)

  1. 一種左心室擴張機能改善劑，含有4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或其等之環糊精包合物(cyclodextrin inclusion compound)。
  2. 如申請專利範圍第1項之藥劑，其係心衰竭治療及/或症狀改善劑。
  3. 如申請專利範圍第2項之藥劑，其中心衰竭為急性心衰竭或慢性心衰竭。
  4. 如申請專利範圍第2項之藥劑，其中心衰竭為擴張性心衰竭。
  5. 如申請專利範圍第2項之藥劑，其中症狀為鬱血、呼吸困難、呼吸短促、倦怠感、尿量減少、四肢浮腫及/或肝腫大。
  6. 如申請專利範圍第1項之藥劑，其兼具有左心室收縮機能改善作用。
  7. 如申請專利範圍第6項之藥劑，其係收縮性心衰竭的治療及/或症狀改善劑。
  8. 如申請專利範圍第7項之藥劑，其中症狀為鬱血、呼吸困難、呼吸短促、倦怠感、尿量減少、四肢浮腫及/或肝腫大。
  9. 一種心衰竭的存活率改善劑，含有4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或其等之環糊精 包合物。
  10. 一種左心室伸展性改善劑，含有4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或其等之環糊精包合物。
  11. 一種心肌纖維化抑制劑，含有4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或其等之環糊精包合物。
  12. 一種心衰竭治療藥，係將4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或其等之環糊精包合物與選自下列中之一種以上化合物組合而成者：血管加壓素轉換酶(Angiotensin Converting Enzyme,ACE)阻斷劑、第二型血管加壓素(Angiotensin II)受體拮抗劑、Beta受體阻斷劑、毛地黃(Digitalis)製劑、利尿劑、利尿鈉肽、血管擴張劑、磷酸二酯酶III阻斷劑及/或抗醛固酮劑(Aldosterone)等。
  13. 一種擴張性心衰竭之治療及/或症狀改善劑，含有下述藥物：兼具有左心室收縮機能改善作用及左心室擴張機能改善作用，但與左心室收縮機能相較下，更會選擇性地改善左心室擴張機能。
  14. 如申請專利範圍第13項之藥劑，其中藥物為4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基 -1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或其等之環糊精包合物。
  15. 一種選擇性左心室擴張機能改善劑，含有4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或其等之環糊精包合物作為有效成分，並且，與左心室收縮機能相較下，其更會選擇性地改善左心室擴張機能。
  16. 如申請專利範圍第15項之藥劑，其係擴張性心衰竭的治療及/或症狀改善劑。
  17. 一種心衰竭治療劑，含有4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或其等之環糊精包合物作為有效成分，該心衰竭治療劑會使呈現心衰竭病態之哺乳動物的Peak positive dP/dt與Peak negative dP/dt產生變化，並且，從該劑投予前後之值所計算出之Peak negative dP/dt的變化率大於Peak positive dP/dt的變化率。
  18. 如申請專利範圍第17項之藥劑，其係擴張性心衰竭的治療及/或症狀改善劑。
  19. 一種伴隨高血壓之心衰竭的發作預防劑，含有4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或其等之環糊精包合物。
  20. 一種擴張性心衰竭之治療及/或症狀改善劑，含有4- [(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或其等之環糊精包合物。
  21. 一種擴張機能障礙之心衰竭的治療劑，含有4-[(2-{(2R)-2-2[1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烷-1-基]-5-側氧基-1-吡咯啶基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或其等之環糊精包合物。
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