RU2415147C2 - Терапевтическое средство для лечения гипертензии - Google Patents
Терапевтическое средство для лечения гипертензии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2415147C2 RU2415147C2 RU2008112142/04A RU2008112142A RU2415147C2 RU 2415147 C2 RU2415147 C2 RU 2415147C2 RU 2008112142/04 A RU2008112142/04 A RU 2008112142/04A RU 2008112142 A RU2008112142 A RU 2008112142A RU 2415147 C2 RU2415147 C2 RU 2415147C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hypertension
- blood pressure
- methyl
- postmenopausal
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к терапевтическому средству для лечения гипертензии (в дальнейшем может упоминаться как "средство для лечения гипертензии") и средству для снижения гипертензии у пациентов с раком молочной железы в постменопаузе.
Уровень техники
Гипертензия относится к чрезмерному увеличению любого из следующих кровяных давлений: систолическое кровяное давление, то есть максимальное кровяное давление, измеренное при сокращении сердца при нагнетании крови в артерии; и диастолическое кровяное давление, то есть минимальное кровяное давление, измеренное при расширении сердца и заполнении кровью. Согласно определению Всемирной Организации Здравоохранения (ВТО) гипертензия представляет собой максимальное кровяное давление (систолическое кровяное давление) более 140 мм рт.ст. или минимальное кровяное давление (диастолическое кровяное давление) более 90 мм рт.ст. (непатентный документ 1). Выделяют гипертензию двух типов: первичная артериальная гипертензия, для которой не определена какая-либо конкретная причина, и вторичная артериальная гипертензия, вызванная определенной причиной. Первичная гипертензия, согласно отчетам, составляет 90% или более всех гипертензивных случаев. Первичная гипертензия, которая часто развивается после среднего возраста и становится хронической, является одной из первых причин смерти по всему миру, т.к. такое состояние широко распространено, наносит ущерб главным органам (например, мозгу, сердцу и почкам) и близко связано с протеканием других артериосклеротических заболеваний.
Обычно используемые средства для лечения гипертензии включают (1) кальциевые антагонисты, (2) ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, (3) антагонисты ангиотензин II рецептора, (4) диуретики и (5) симпатолитическое средство. Однако каждое из этих средств для лечения гипертензии вызывает побочные эффекты и не может быть введено некоторым пациентам. В этой связи возникла потребность в средстве для лечения гипертензии, основанном на новом механизме.
(7α)-21-[4-[(диэтиламино)метил]-2-метоксифенокси]-7-метил-19-норпрегна-1,3,5(10)-триен-3-ол или его фармацевтически приемлемая соль (смотрите нижеприведенную структурную формулу (1), соль лимонной кислоты соединения обозначена как "TAS-108"), имеет сильное сродство к эстрогенному рецептору (ER) и известно в качестве превосходного терапевтического средства для лечения рака молочной железы (патентный документ 1 и непатентный документ 2).
Это соединение также применяют в качестве терапевтического средства для лечения легочной гипертензии или остеопороза (смотрите, например, патентный документ 1). Легочная гипертензия представляет собой заболевание, при котором возникают затруднения прохода крови через суженные периферийные артериолярные полости кровеносных сосудов, несущих кровь от сердца к легким (то есть легочные артерии), что приводит к увеличению кровяного давления в легочных артериях (легочное артериальное давление). Поскольку правый желудочек сердца, нагнетающий кровь в легочные артерии, не может выдерживать высокого давления, постоянное высокое легочное артериальное давление вызывает ухудшение функции правого желудочка, что приводит к недостаточности правого желудочка. Обычно нормальное легочное артериальное давление составляет от 30 до 15 мм рт.ст. (систолическое), от 8 до 2 мм рт.ст. (диастолическое) и от 18 до 9 мм рт.ст. (среднее значение). Поэтому легочная гипертензия представляет собой систолическое легочное артериальное давление 30 мм рт.ст. или выше или среднее легочное артериальное давление 20 мм рт.ст. или выше. По статистике 2003 года Министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии, в Японии число пациентов с первичной легочной гипертензией (смотрите классификацию легочной гипертензии) увеличивается из года в год и по сообщениям составило 637 в 2002 году. В отличие от системной гипертензии, случаи легочной гипертензии часто осложняются различными кардиопульмональными заболеваниями. Легочную гипертензию, которая не ассоциирована с такими заболеваниями, называют первичной легочной гипертензией (PPH) и определяют как специфическое заболевание (то есть неустранимое заболевание). Таким образом, легочная гипертензия полностью отличается от системной гипертензии в смысле симптомов и определений.
Селективные модуляторы рецептора эстрогена (SERM) представляют собой класс химически синтезированных лекарственных средств, которые связываются с эстрогенным рецептором α (ERα), и проявляют как эстрогенную (агонистическую) активность, так и антиэстрогенную (антагонистическую) активность орган-специфическим образом. Тамоксифен и ралоксифен, которые являются типичными SERM, проявляют агонистическую активность в отношении костных тканей и липидного обмена и антагонистическую активность в отношении тканей молочной железы. Согласно сообщениям, указанные SERM могут быть использованы для регулирования кровяного давления (патентные документы 2-4). Однако недавние исследования показали, что при введении ралоксифена, типичного SERM, пациентам с гипертензией в постменопаузе с систолическим кровяным давлением 142±13 мм рт.ст. происходило уменьшение только до 139±10 мм рт.ст. (непатентный документ 3).
Патентный документ 1: WO 99/33859
Патентный документ 2: патент GB № 2374412
Патентный документ 3: WO 2001/26651
Патентный документ 4: JP-A-2002-531496
Непатентный документ 1: J. Hypertens., 1999; 17: 151-183
Непатентный документ 2: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting, (March, 2001) Vol. 42, pp. 270
Непатентный документ 3: J. Cardiol., 2004; 94: 1453-1456
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачи, решаемые изобретением
Целью настоящего изобретения является обеспечение средства для лечения гипертензии, основанного на новом механизме, которое показывает превосходный гипотензивный эффект у пациентов с гипертензией и не воздействует на пациентов с нормальным давлением.
Средства решения задачи
Автор настоящего изобретения изучил терапевтическое действие TAS-108 при гипертензии, который фактически не проявляет агонистической активности в отношении рецептора α эстрогена, но показывает мощную антагонистическую активность в отношении него, и в результате чего было неожиданно обнаружено, что TAS-108 значительно уменьшает кровяное давление у пациентов с гипертензией в постменопаузе, у которых типичные SERM фактически не вызывают гипотензивного действия и только уменьшают кровяное давление у пациентов с нормальным давлением. Настоящее изобретение было осуществлено на основе этих выводов.
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает средство для лечения гипертензии, содержащие в качестве активного компонента (7α)-21-[4-[(диэтиламино)метил]-2-метоксифенокси]-7-метил-19-норпрегна-1,3,5(10)-триен-3-ол, представленный следующей формулой (1):
или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение также обеспечивает средство для уменьшения гипертензии (далее может быть названо как "уменьшающее гипертензию средство") у пациентов с раком молочной железы в постменопаузе, где средство содержит, в качестве активного компонента, соединение, представленное формулой (1), или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения гипертензии или способ уменьшения гипертензии у пациентов с раком молочной железы в постменопаузе, характеризующийся тем, что способ включает введение соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в этом.
Настоящее изобретение также обеспечивает применение соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли для производства средства для лечения гипертензии или средства для уменьшения гипертензии у пациентов с раком молочной железы в постменопаузе.
Результаты изобретения
Средство для лечения гипертензии по настоящему изобретению значительно уменьшает высокое систолическое кровяное давление, составляющее 140 мм рт.ст. или более, до нормального уровня. Кроме того, средство для лечения гипертензии может уменьшать кровяное давление пациента с диастолическим кровяным давлением, составляющим более 90 мм рт.ст., до нормального уровня. При этом средство для лечения гипертензии незначительно уменьшает кровяное давление у пациента с систолическим кровяным давлением, составляющим 140 мм рт.ст. или ниже. Такое гипотензивное действие особенно ярко выражено у женщин в постменопаузе; в частности, у пациентов с раком молочной железы в постменопаузе.
Краткое описание фигур
На фиг.1 показано изменение среднего кровяного давления у четырех пациентов с гипертензией с систолическим кровяным давлением 140 мм рт.ст. или выше.
На фиг.2 показано изменение кровяного давления пациента с гипертензией с систолическим кровяным давлением 140 мм рт.ст. или выше.
На фиг.3 показано изменение кровяного давления пациента с гипертензией с систолическим кровяным давлением 140 мм рт.ст. или выше.
На фиг.4 показано изменение кровяного давления индивидуумов с нормальным давлением с систолическим кровяным давлением ниже 140 мм рт.ст.
На фиг.5 показано изменение среднего кровяного давления при введении TAS-108.
На фиг.6 показано изменение частоты сердечных сокращений при введении TAS-108.
На фиг.7 показано изменение среднего кровяного давления при введении ралоксифена.
Наилучший способ осуществления изобретения
Соединение, представленное формулой (1), или его фармацевтически приемлемая соль, используемые по настоящему изобретению, могут быть получены, например, способом, описанным в патентном документе 1.
Фармацевтически приемлемая соль соединения по настоящему изобретению конкретно не ограничена, при условии использования обычных известных солей. Фармацевтически приемлемая соль предпочтительно представляет собой кислотно-аддитивную соль. Примеры кислот, используемых для приготовления кислотно-аддитивной соли, включают органические кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота; и неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота. Предпочтительными среди них являются органические кислоты и наиболее предпочтительна лимонная кислота. В частности, соль лимонной кислоты соединения обозначена как "TAS-108".
Как описано в примерах, приведенных ниже, соединение, представленное формулой (1), или его фармацевтически приемлемая соль уменьшают кровяное давление у пациентов с гипертензией с систолическим кровяным давлением, составляющим 140 мм рт.ст. или более, до нормального систолического давления, составляющего менее 140 мм рт.ст. Кроме того, соединение или его фармацевтически приемлемая соль уменьшает кровяное давление у пациента с диастолическим кровяным давлением, составляющем более 90 мм рт.ст., до нормального диастолического давления, составляющего менее 90 мм рт.ст. При этом соединение или его фармацевтически приемлемая соль не уменьшают кровяное давление у пациентов с нормальным систолическим кровяным давлением менее 140 мм рт.ст. Такое гипотензивное действие обеспечивается в течение длительного периода времени. Таким образом, фармацевтическое средство по настоящему изобретению может быть использовано в качестве терапевтического средства для лечения системной гипертензии (например, первичной гипертензии).
Средство для лечения гипертензии по настоящему изобретению предназначено для введения пациентам с системной гипертензией. Терапевтическое средство предпочтительно предназначено для введения пациентам с первичной гипертензией и более предпочтительно женщинам в постменопаузе (в частности, пациентам с раком молочной железы в постменопаузе).
Как известно, QOL (качество жизни) пациентов с раком молочной железы часто неудовлетворительно. Например, риск ассоциированных заболеваний увеличивается после менопаузы (например, проявления гипертензии из-за увеличения кровяного давления, гиперлипидемии из-за увеличения концентрации холестерина в крови и остеопороза из-за уменьшения плотности кости) (смотрите Treat Endocrinol. 2004; 3 (5): 289-307). Фармацевтическое средство по настоящему изобретению также применяется в качестве средства для снижения гипертензии (то есть фактора риска) у пациентов с раком молочной железы в постменопаузе. Фармацевтическое средство по настоящему изобретению является полезным для применения, при введении фармацевтического средства пациенту с раком молочной железы до или после менопаузы, систолическое кровяное давление поддерживается на нормальном уровне, составляющем менее 140 мм рт.ст., и диастолическое кровяное давление поддерживается на нормальном уровне, составляющем менее 90 мм рт.ст.
Фармацевтическое средство по настоящему изобретению может быть приготовлено в различных дозированных формах. Такие дозированные формы могут быть, например, пероральными средствами, инъекциями, ректальными суппозиториями или препаратами для наружного применения (например, мази или пластыри), которые могут быть получены обычными способами получения дозированных форм, известными специалисту в данной области. Пероральный твердый продукт (например, таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, гранулы, порошок или капсулы) может быть приготовлен добавлением к активному ингредиенту наполнителя и, в случае необходимости, таких добавок, как связующее, разрыхлитель, смазывающее вещество, краситель, подсластитель или ароматизатор, с последующим выполнением обычных технологических операций. Пероральный жидкий продукт (например, пероральный раствор или сироп) может быть приготовлен добавлением к активному ингредиенту таких добавок, как подсластитель, буфер, стабилизатор или ароматизатор, с последующим выполнением обычных технологических операций. Инъекция (подкожная инъекция, внутримышечная инъекция или внутривенная инъекция) может быть приготовлена добавлением к активному ингредиенту компонента, регулирующего рН, буфера, стабилизатора, средств, регулирующих тоничность, местного анестезирующего средства или т.п., с последующим выполнением обычных технологических операций. Ректальный суппозиторий может быть приготовлен добавлением к активному ингредиенту наполнителя и, в случае необходимости, таких добавок, как поверхностно-активное вещество, с последующим выполнением обычных технологических операций. Мазь (например, в виде пасты, крема или геля) готовят обычным способом, смешивая, в случае необходимости, активный ингредиент с обычно используемыми добавками, такими как основа, стабилизатор, увлажнитель или консервант. Примеры основ, которые могут быть использованы, включают медицинский вазелин, парафин, глицерин, производные целлюлозы, полиэтиленгликоль, силикон и бентонит. Примеры консервантов, которые могут быть использованы, включают метил-п-гидроксибензоат, этил-п-гидроксибензоат и пропил-п-гидроксибензоат. Пластырь может быть приготовлен нанесением на обычно используемую подложку вышеупомянутой мази, крема, геля или пасты или т.п. обычными способами. Примеры соответствующих подложек включают тканые и нетканые материалы, выполненные из хлопка, штапельного волокна и химического волокна; и пленки и пенопластовые листы, выполненные из мягкого винилхлорида, полиэтилена и полиуретана.
Количество соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли, включенное в любую из вышеупомянутых форм продукта однократной дозы, варьируется в зависимости от, например, симптомов пациента, нуждающегося в этом, или формы продукта. В общем случае, предпочтительно, количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли на однократную дозу составляет от приблизительно 5 до приблизительно 1000 мг (для перорального средства), от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг (для инъекции) и от приблизительно 5 до приблизительно 1000 мг (для суппозиториев или наружного препарата).
Суточная доза соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли, которая включена в любую из вышеуказанных дозированных форм, зависит от симптома и т.д. пациента, нуждающегося в этом, и не может быть определена однозначно. Однако, в общем случае, суточная доза предпочтительно составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 5000 мг.
ПРИМЕРЫ
Ниже настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на Примеры препаратов и Примеры. Однако настоящее изобретение не ограничено этими примерами.
Пример препарата 1 - Таблетки
TAS-108 | 50 мг |
Кукурузный крахмал | 50 мг |
Микрокристаллическая целлюлоза | 50 мг |
Гидроксипропилцеллюлоза | 15 мг |
Лактоза | 47 мг |
Тальк | 2 мг |
Стеарат магния | 2 мг |
Этилцеллюлоза | 30 мг |
Ненасыщенный глицерид | 2 мг |
Диоксид титана | 2 мг |
Готовили таблетки (таблетки по 250 мг) с вышеуказанным составом обычным способом.
Пример препарата 2 - Гранулы
TAS-108 | 300 мг |
Лактоза | 540 мг |
Кукурузный крахмал | 100 мг |
Гидроксипропилцеллюлоза | 50 мг |
Тальк | 10 мг |
Готовили гранулы (1000 мг в упаковке) с вышеуказанным составом обычным способом.
Пример препарата 3 - Капсулы
TAS-108 | 100 мг |
Лактоза | 30 мг |
Кукурузный крахмал | 50 мг |
Микрокристаллическая целлюлоза | 10 мг |
Стеарат магния | 3 мг |
Готовили капсулы (капсулы по 193 мг) с вышеуказанным составом обычным способом.
Пример препарата 4 - Инъекции
TAS-108 | 100 мг |
Хлорид натрия | 3,5 мг |
Дистиллированная вода для инъекций | Соответствующее количество (2 мл на ампулу) |
Готовили инъекции с вышеуказанным составом обычным способом.
Пример препарата 5 - Суппозитории
TAS-108 | 300 мг |
Witepsol W-35 (зарегистрированный товарный знак, смесь моно-, ди- и триглицеридов насыщенных жирных кислот (от лауриновой кислоты до стеариновой кислоты), продукт Dinamite Nobel) | 1400 мг |
Готовили суппозитории с вышеуказанным составом обычным способом.
Пример 1
Методика. TAS-108 (40 мг, 80 мг или 120 мг) вводили перорально пациентам с раком молочной железы в постменопаузе (возраст: 50-78) один раз в день после завтрака в течение восьми недель. Кровяное давление измеряли в сидячем положении перед введением в день начала введения и через две недели, четыре недели и восемь недель после начала введения.
Результаты. У четверых из пациентов с раком молочной железы (15 пациентов) была установлена гипертензия, то есть систолическое (максимальное) кровяное давление 140 мм рт.ст. или выше или диастолическое (минимальное) кровяное давление 90 мм рт.ст. или выше, измеренные перед введением в день начала введения. У всех четырех пациентов с гипертензией систолическое или диастолическое кровяное давление было снижено до диапазона нормального давления спустя две-четыре недели после начала введения TAS-108 (смотрите фиг.1-3). В частности, у типичного пациента с гипертензией (фиг.2) систолическое кровяное давление было снижено примерно на 40 мм рт.ст. (то есть от 180 мм рт.ст. до 138 мм рт.ст.) спустя четыре недели после начала введения TAS-108, то есть TAS-108 показал значительное гипотензивное действие. При этом у остальных 11 пациентов с раком молочной железы с нормальным кровяным давлением, измеренным в день начала введения, не наблюдали какого-либо значительного изменения кровяного давления при введении TAS-108 (смотрите фиг.4).
Как было показано, при наступлении менопаузы женщины подвергаются значительному изменению кровяного давления, липидного метаболизма, костного метаболизма и т.д., что близко ассоциировано с сердечно-сосудистыми лезиями. В соответствии с вышеизложенными данными TAS-108 селективно улучшает разность значений кровяного давления у пациентов с гипертензией в постменопаузе и не воздействует на кровяное давление пациентов с нормальным кровяным давлением, что показывает, что TAS-108, как ожидают, покажет при ежедневном введении превосходное терапевтическое действие у пациентов с гипертензией, в частности у пациентов с гипертензией в постменопаузе.
Пример 2
Методика. TAS-108 (100 мг) вводили девятинедельным крысам со спонтанной гипертензией (SHR) один раз в день в течение семи дней. Перед последним введением исследуемого лекарственного средства и спустя 30 минут, один час, два часа и четыре часа после последнего введения измеряли кровяное давление при постоянной частоте сердечных сокращений инвазивным автоматическим прибором для измерения кровяного давления у крыс/мышей (BP-97A, продукт Softron) с помощью хвостовой манжеты (J. Lab. Clin. Med. 1971; 78: 957-962). В качестве сравнения вводили в дозе 100 мг один раз в день в течение семи дней в качестве контроля растворитель (0,5% HPMC) или ралоксифен.
Результаты. Процент увеличения/уменьшения кровяного давления после последнего введения исследуемого лекарственного средства рассчитывали по кровяному давлению, измеренному перед последним введением лекарственного средства, и полученные таким образом значения сравнивали друг с другом. У всех крыс, которым вводили TAS-108 (100 мг), кровяное давление снижалось через один-два часа после введения лекарственного средства. Более конкретно, среднее кровяное давление было снижено на 28,6% и диастолическое кровяное давление было снижено на 46,9%, и максимальное процентное уменьшение кровяного давления наблюдали через два часа после введения (фиг.5). В течение курса введения не наблюдали значительного изменения частоты сердечных сокращений (фиг.6). При этом при введении растворителя или ралоксифена в дозе 100 мг в течение курса измерения не наблюдали значительного изменения систолического кровяного давления, среднего кровяного давления, диастолического кровяного давления или частоты сердечных сокращений (фиг.7).
Гипертензию считают фактором риска, например, при сердечных заболеваниях, нарушении мозгового кровообращения или диабетической нефропатии, и различные терапевтические лекарственные средства от гипертензии были исследованы (Can. J. Cardiol. 2006; 22 (7): 565-571, Can. J. Cardiol. 2006; 22 (7): 583-593). До настоящего времени исследовали и применяли обычные терапевтические средства для лечения гипертензии, включающие кальциевые антагонисты, такие как нифедипин, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и ингибиторы рецептора ангиотензина. Лекарственные средства, оказывающие мощное гипотензивное действие (например, нифедипин), как известно, могут вызвать у пациентов побочные эффекты, вызывающие рефлекторную тахикардию. В связи с этим были предприняты попытки приготовления средства для лечения гипертензии в форме продукта с пролонгированным высвобождением или разработать лекарственное средство, которое не оказывает быстрое гипотензивное действие и регулирует кровяное давление постепенно и пролонгированно (Clin. Exp. Hypertens. A. 1984; 6 (8): 1485-1497, Blood Press Suppl. 1998; 1: 5-8).
В соответствии с вышеуказанными полученными данными TAS-108 оказывает мощное гипотензивное действие у крыс со спонтанной гипертензией, которые представляют собой модель для первичной гипертензии, но при этом не вызывает рефлекторную тахикардию (то есть побочный эффект); TAS-108 оказывает гипотензивное действие, характеризующееся уменьшением диастолического кровяного давления, а ралоксифен (то есть типичный SERM) не оказывает гипотензивное действие, что подтверждает, что, в отличие от случая с типичными SERM, TAS-108 при ежедневном введении продемонстрирует превосходное терапевтическое действие на гипертензию.
Claims (12)
2. Терапевтическое средство по п.1, которое предназначено для введения женщине в постменопаузе.
3. Терапевтическое средство по п.1, которое предназначено для введения пациенту с раком молочной железы в постменопаузе.
4. Средство для снижения системной гипертензии у пациента с раком молочной железы в постменопаузе, содержащее в качестве активного ингредиента (7α)-21-[4-[(диэтиламино)метил]-2-метоксифенокси]-7-метил-19-норпрегна-1,3,5(10)-триен-3-ол, представленный формулой (1):
или его фармацевтически приемлемую соль.
или его фармацевтически приемлемую соль.
6. Способ по п.5, который осуществляют у женщины в постменопаузе.
7. Способ по п.5, который осуществляют у пациента с раком молочной железы в постменопаузе.
8. Способ для снижения системной гипертензии, отличающийся тем, что способ включает введение (7α)-21-[4-[(диэтиламино)метил]-2-метоксифенокси]-7-метил-19-норпрегна-1,3,5(10)-триен-3-ола, представленного формулой (1):
или его фармацевтически приемлемой соли пациенту с раком молочной железы в постменопаузе.
или его фармацевтически приемлемой соли пациенту с раком молочной железы в постменопаузе.
10. Применение по п.9, которое осуществляют у женщины в постменопаузе.
11. Применение по п.9, которое осуществляют у пациента с раком молочной железы в постменопаузе.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005-248212 | 2005-08-29 | ||
JP2005248212 | 2005-08-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2008112142A RU2008112142A (ru) | 2009-10-10 |
RU2415147C2 true RU2415147C2 (ru) | 2011-03-27 |
Family
ID=37808741
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008112142/04A RU2415147C2 (ru) | 2005-08-29 | 2006-08-28 | Терапевтическое средство для лечения гипертензии |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9650408B2 (ru) |
EP (1) | EP1921085B1 (ru) |
JP (1) | JP5094400B2 (ru) |
KR (1) | KR20080037678A (ru) |
CN (1) | CN101243103B (ru) |
AU (1) | AU2006285902B9 (ru) |
BR (1) | BRPI0615346A2 (ru) |
CA (1) | CA2620553C (ru) |
NO (1) | NO20080947L (ru) |
RU (1) | RU2415147C2 (ru) |
TW (1) | TW200740442A (ru) |
WO (1) | WO2007026651A1 (ru) |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5447941A (en) | 1993-12-21 | 1995-09-05 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting pulmonary hypertensive diseases with raloxifene and related benzothiophenes |
US6548491B2 (en) | 1997-12-24 | 2003-04-15 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
US6054446A (en) * | 1997-12-24 | 2000-04-25 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
US6503896B1 (en) | 1997-12-24 | 2003-01-07 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
GB9827121D0 (en) | 1998-12-09 | 1999-02-03 | Orion Corp | Agent for lowering endothelin levels |
AU7896100A (en) | 1999-10-14 | 2001-04-23 | Endorecherche Inc. | Selective estrogen receptor modulators in the treatment or reduction of the riskof acquiring hypertension, cardiovascular diseases, and insulin resistance |
GB2374412A (en) | 2001-04-11 | 2002-10-16 | Karobio Ab | Hypertension treatment and assay |
-
2006
- 2006-08-17 TW TW095130284A patent/TW200740442A/zh unknown
- 2006-08-28 CA CA2620553A patent/CA2620553C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-28 AU AU2006285902A patent/AU2006285902B9/en not_active Ceased
- 2006-08-28 WO PCT/JP2006/316878 patent/WO2007026651A1/ja active Application Filing
- 2006-08-28 KR KR1020087004118A patent/KR20080037678A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-08-28 RU RU2008112142/04A patent/RU2415147C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-08-28 EP EP06783107A patent/EP1921085B1/en active Active
- 2006-08-28 CN CN2006800302630A patent/CN101243103B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-28 JP JP2007533228A patent/JP5094400B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-28 BR BRPI0615346-1A patent/BRPI0615346A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-08-28 US US12/064,677 patent/US9650408B2/en active Active
-
2008
- 2008-02-26 NO NO20080947A patent/NO20080947L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW200740442A (en) | 2007-11-01 |
CN101243103A (zh) | 2008-08-13 |
WO2007026651A1 (ja) | 2007-03-08 |
BRPI0615346A2 (pt) | 2011-05-17 |
AU2006285902B9 (en) | 2012-07-05 |
EP1921085A1 (en) | 2008-05-14 |
RU2008112142A (ru) | 2009-10-10 |
CA2620553C (en) | 2013-05-07 |
CA2620553A1 (en) | 2007-03-08 |
JPWO2007026651A1 (ja) | 2009-03-05 |
AU2006285902A1 (en) | 2007-03-08 |
NO20080947L (no) | 2008-05-16 |
KR20080037678A (ko) | 2008-04-30 |
US9650408B2 (en) | 2017-05-16 |
EP1921085A4 (en) | 2010-08-25 |
AU2006285902B2 (en) | 2012-06-14 |
EP1921085B1 (en) | 2012-08-08 |
CN101243103B (zh) | 2012-04-18 |
US20090281071A1 (en) | 2009-11-12 |
JP5094400B2 (ja) | 2012-12-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2627842C2 (ru) | Средство для улучшения диастолической функции левого желудочка | |
CN110520124A (zh) | 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法 | |
WO2023088497A2 (zh) | 一种氧化氮供体型贝前列素类衍生物及其药物组合物和用途 | |
US20080262071A1 (en) | Pindolol for the Treating Premenstrual Syndrome and Premenstrual Dysphoric Disorder | |
RU2415147C2 (ru) | Терапевтическое средство для лечения гипертензии | |
JP2015512919A (ja) | 塩酸レルカニジピンおよびロサルタンカリウム配合剤およびその調製法 | |
JP2008513469A (ja) | アンドロゲン除去によって生じる骨粗鬆症の治療 | |
US20180263986A1 (en) | Treatment of alopecia areata | |
AU2021288679A1 (en) | Methods for treating or preventing chronic kidney disease | |
TW201206432A (en) | Association of xanthine oxidase inhibitors and angiotensin II receptor antagonists and use thereof | |
JP3141051B2 (ja) | 抗動脈硬化剤 | |
TWI802984B (zh) | 一種含氮的飽和雜環化合物的應用 | |
WO2019111829A1 (ja) | メベンダゾール及び/もしくはイトラコナゾール又はその塩を含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤 | |
JPS61172820A (ja) | カルシウム拮抗剤 | |
JP3931218B2 (ja) | 拡張不全型心不全予防薬 | |
CN117257803A (zh) | 鲁拉西酮在制备治疗或预防缺血/再灌注损伤的药物和细胞保护药物中的应用 | |
Rahman | In Vitro Kinetic Studies of Combined Amlodipine (5mg) and Atenolol (50mg) Tablet Dosage Form: A Comparative Study with Similar Market Products Available in Bangladesh | |
JPH0873348A (ja) | 抗アレルギー剤 | |
EA028400B1 (ru) | Способ профилактики и лечения ожирения и избыточного веса и связанных с ними нарушений | |
NZ620451B2 (en) | Left ventricular diastolic function improving agent |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110829 |