BRPI0615346A2

BRPI0615346A2 - agente terapêutico para hipertensão

Info

Publication number: BRPI0615346A2
Application number: BRPI0615346-1A
Authority: BR
Inventors: Hideo Tsuruta
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-08-29
Filing date: 2006-08-28
Publication date: 2011-05-17
Also published as: JP5094400B2; WO2007026651A1; NO20080947L; AU2006285902B2; EP1921085A1; US20090281071A1; US9650408B2; KR20080037678A; CN101243103B; TW200740442A; JPWO2007026651A1; AU2006285902A1; CA2620553A1; AU2006285902B9; RU2415147C2; EP1921085A4; RU2008112142A; CA2620553C; CN101243103A; EP1921085B1

Abstract

AGENTE TERAPêUTICO PARA HIPERTENSAO A invenção refere-se a um agente terapêutico inusitado para hipertensão. O agente terapêutico compreende um composto da fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um agente ativo.

Description

"AGENTE TERAPÊUTICO PARA HIPERTENSÃO"

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um agente terapêu-tico para hipertensão (aqui doravante referido como "agenteterapêutico para hipertensão"), e um agente para aliviar hi-pertensão nas pacientes de câncer de mama pós-menopáusicas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

O termo "hipertensão" refere-se a um aumento ex-cessivo nas seguintes pressões sangüíneas: pressão sangüíneasistólica, isto é, pressão sangüínea máxima, medida quando ocoração contrai para bombear sangue para dentro das arté-rias; e pressão sangüínea diastólica, isto é,pressão sangüí-nea mínima, medida quando o coração está dilatado e cheio desangue. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS),a hipertensão é definida como uma pressão sangüínea máxima(uma pressão sangüínea sistólica) mais alta do que 140 mm deHg, ou uma pressão sangüínea mínima (uma pressão diastólica)mais alta do que 90 mm de Hg (Documento Não-Patente 1) . Ahipertensão é classificada em dois tipos: hipertensão essen-ciai, que não pode ser atribuída a qualquer causa específi-ca, e hipertensão secundária, resultante de uma causa apa-rente. A hipertensão essencial foi relatada por ser respon-sável por 90% ou mais de todos os casos de hipertensão. Ahipertensão essencial, que freqüentemente se desenvolve de-pois da meia-idade e torna-se crônica, é uma causa principalde morte no mundo inteiro, pois ela é uma condição de altaprevalência, causa lesão aos principais órgãos (por exemplo,cérebro, coração e rins), e está intimamente relacionada como curso de outras doenças arteriosleróticas.

Os agentes terapêuticos para hipertensão emprega-dos genericamente incluem (1) um antagonista de cálcio; (2)um inibidor da enzima conversora de angiotensina; (3) um an-tagonista de receptor de angiotensina II; (4) um diurético;(5) um agente simpatolitico. Entretanto, cada um destes a-gentes terapêuticos para hipertensão apresenta efeitos cola-terais, e podem impedir a administração a alguns pacientes.

Portanto, surgiu uma demanda por um agente terapêutico parahipertensão baseado em um novo mecanismo.

O (7a)-21-[4-[(dietil-amino)-metil]-2-metóxi-fenóxi]-7-metil-norpregna-l,3,5, (10)-trienol ou um seu salfarmaceuticamente aceitável (vide a fórmula estrutural (1)que se segue, um sal do ácido citrico do composto pode serabreviado como "TAS-108") tem forte afinidade pelo receptorde estrogênio (ER), e é reconhecidamente um excelente agenteterapêutico para câncer de mama (Documento Patente 1 e Docu-mento Não-Patente 2).

Este composto é considerado também útil como umagente terapêutico para hipertensão pulmonar ou osteoporose(vide, por exemplo, Documento Patente 1). A hipertensão pul-monar é uma doença na qual é difícil o sangue atravessar oslúmenes arteriolares estreitados de vasos sangüíneos quetransportam o sangue do coração para os pulmões (isto é, ar-térias pulmonares), resultando em um aumento na pressão san-güínea nas artérias pulmonares (pressão arterial pulmonar).Como o ventrículo direito do coração, que bombeia o sanguepara dentro das artérias pulmonares, não agüenta pressão al-ta, uma pressão arterial pulmonar continuamente alta causadeterioração na função ventricular direita, levando a umainsuficiência ventricular direita. Em geral, a pressão arte-rial pulmonar normal é de 30 por 15 mm de Hg (sistólica) , 8por 2 mm de Hg (diastólica) , e 18 por 9 mm de Hg (média) .Portanto, a hipertensão pulmonar é definida como uma pressãoarterial pulmonar sistólica de 30 mm de Hg ou mais alta, ouuma pressão arterial pulmonar média de 20 mm de Hg ou maisalta. De acordo com as estatísticas compiladas pelo Ministé-rio da Saúde, Trabalho e Bem-estar japonês, em 2003, no Ja-pão, o número de pacientes com hipertensão pulmonar primária(vide classificação de hipertensão pulmonar) tem aumentadoano após ano, e foi relatada como sendo de 637 em 2002. Di-ferentemente do caso de hipertensão sistêmica, a hipertensãopulmonar é freqüentemente complicada com várias doenças car-diopulmonares. A hipertensão pulmonar, que não está associa-da com tais doenças, é denominada hipertensão pulmonar pri-mária (PPH), e é designada como uma doença especificada (is-to é, uma doença intratável). Assim sendo, a hipertensãopulmonar difere completamente da hipertensão sistêmica emtermos de sintomas e definição.Os moduladores seletivos de receptores de estrogê-nio (SERMs) são uma classe de fármacos sintetizados quimica-mente, que se ligam ao receptor de estrogênio α (ERa), e queapresentam efeito estrogênico (agonistico) e antiestrogênico(antagonistico) de uma maneira especifica para o órgão. 0tamoxifeno e o raloxifeno, que são moduladores seletivos dereceptores de estrogênio (SERMs), típicos, apresentam efeitoagonistico sobre o tecido ósseo e o metabolismo de lipídeos,e efeito antagonistico sobre o tecido mamário. Relatou-seque estes SERMs podem ser usados para o controle da pressãosangüínea (Documentos Patentes 2 a 4). Entretanto, testesreais demonstraram que, quando o raloxifeno, que é um SERMtípico, é administrado às pacientes hipertensivas pós-menopáusicas, uma pressão sangüínea sistólica de 142 ± 13 mmde Hg é reduzida apenas para 139 ± 10 mm de Hg (DocumentoNão-Patente 3) .

Documento Patente 1Documento Patente 2Documento Patente 3Documento Patente 4WO 99/33859Patente GB n2 2374412WO 2001/26651JP-A-2002-5314 96

Documento Não Patente 1: Hypertens. 17:151-183(1999)

Documento Não Patente 2: "Proceedings of the Ame-rican Association for Câncer Research Annual Meeting", marçode 2001, volume 42, página 420

Documento Não Patente 3: Am. J. Cardiol. 94:1453-1456 (2004)

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃOProblemas a Serem Solucionados pela Invenção

Um objeto da presente invenção é fornecer um agen-te terapêutico para hipertensão, baseado em um novo mecanis-mo, agente este que apresenta excelente efeito hipotensivoem pacientes hipertensivos, e não afeta pacientes normoten-sos.

Meios para Solucionar os Problemas

O presente inventor estudou o efeito terapêuticosobre a hipertensão de TAS-108 que não apresenta virtualmen-te qualquer efeito agonistico sobre o receptor de estrogênioa, mas apresenta efeito antagonistico potente sobre ele, ecomo resultado, descobriu muito inesperadamente que TAS-108reduz muito consideravelmente a pressão sangüínea das paci-entes hipertensivas pós-menopáusicas sobre as quais os SERMsconvencionais não apresentam virtualmente qualquer efeitohipotensivo, e mal reduz a pressão sangüínea de pacientesnormotensos. A presente invenção baseou-se nesta descoberta.

Conseqüentemente, a presente invenção fornece umagente terapêutico para hipertensão, que contém, como um in-grediente ativo, (7a)-21-[4-[ (dietil-amino)-metil]-2-metóxi-fenóxi]-7-metil-norpregna-l,3,5,(10)-trienol, representadopela fórmula (1):ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção fornece também um agente paraaliviar a hipertensão (aqui doravante referido como um "a-gente aliviador de hipertensão") em uma paciente de câncerde mama pós-menopáusica, sendo que o agente contém, como umingrediente ativo, o composto representado pela fórmula (1)ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção fornece também um método parao tratamento de hipertensão ou um método para aliviar a hi-pertensão em uma paciente de câncer de mama pós-menopáusica,sendo que o método compreende administrar o composto repre-sentado pela fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente a-ceitável a um indivíduo que dele necessita.

A presente invenção fornece também o uso do o com-posto representado pela fórmula (1) ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável para produzir um agente terapêutico parahipertensão ou um agente para aliviar a hipertensão em umapaciente de câncer de mama pós-menopáusica.

Efeitos da Invenção

O agente terapêutico para hipertensão da presenteinvenção apresenta efeito significativo na redução de umaalta pressão sangüínea sistólica de 140 mm de Hg ou mais al-ta para um nível normal. Além disso, o agente terapêuticopara hipertensão pode reduzir a pressão sangüínea de um pa-ciente com uma pressão sangüínea diastólica mais alta do que90 mm de Hg para um nível normal. Ao mesmo tempo, o agenteterapêutico para hipertensão mal reduz a pressão sangüíneade um paciente com uma pressão sangüínea sistólica de 140 mmde Hg ou mais baixa. Tal efeito hipotensivo é particularmen-te acentuado em mulheres pós-menopáusicas; particularmente,nas pacientes de câncer de mama pós-menopáusicas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 ilustra as mudanças na pressão sangüí-nea média de quatro pacientes hipertensivos com uma pressãosangüínea sistólica de 140 mm de Hg ou mais alta.

A Figura 2 ilustra as mudanças na pressão sangüí-nea de um paciente hipertensivos com uma pressão sangüíneasistólica de 140 mm de Hg ou mais alta.

A Figura 3 ilustra as mudanças na pressão sangüí-nea de um paciente hipertensivos com uma pressão sangüíneasistólica de 140 mm de Hg ou mais alta.

A Figura 4 ilustra as mudanças na pressão sangüí-nea de indivíduos normotensos com uma pressão sangüínea sis-tólica mai baixa do que de 140 mm de Hg.

A Figura 5 ilustra as mudanças na pressão sangüí-nea média através da administração de TAS-108.

A Figura 6 ilustra as mudanças na freqüência car-díaca através da administração de TAS-108.

A Figura 7 ilustra as mudanças na pressão sangüí-nea média através da administração de raloxifeno.

MELHORES MODOS PARA CONDUZIR A INVENÇÃO

O composto representado pela fórmula (1) ou um seusal farmaceuticamente aceitável, que é empregado na presenteinvenção, pode ser produzido, por exemplo, através de um mé-todo descrito no Documento Patente 1.Nenhuma limitação especifica é imposta sobre o salfarmaceuticamente aceitável do composto empregado na presen-te invenção, desde que o sal seja um conhecido convencional-mente. 0 sal farmaceuticamente aceitável é, de preferência,um sal de adição de ácido. Os exemplos de ácidos apropriadospara preparar o sal de adição de ácido incluem ácidos orgâ-nicos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido gli-cólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácidomalônico, ácido succinico, ácido maléico, ácido fumárico,ácido tartárico, ácido citrico, ácido benzóico, ácido cinâ-mico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanos-sulfônico, ácido p-toluenossulfônico, e ácido salicílico; eácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromí-drico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico.Dentre eles, os ácidos orgânicos são preferidos, sendo o á-cido citrico mais preferido. Notadamente, um sal do ácidocitrico do composto será referido como "TAS-108".

Como aqui descrito nos exemplos abaixo, o compostorepresentado pela fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamen-te aceitável apresenta o efeito de reduzir a pressão sangüí-nea de um paciente hipertensivo com uma pressão sangüíneasistólica de 140 mm de Hg ou mais alta para uma pressão san-güínea sistólica normal menor do que 140 mm de Hg. Além dis-so, o composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável a-presenta o efeito de reduzir a pressão sangüínea de um paci-ente com uma pressão sangüínea diastólica normal mais altado que 90 mm de Hg para uma pressão diastólica normal maisbaixa do que 90 mm de Hg. Ao mesmo tempo, o composto ou umseu sal farmaceuticamente aceitável não reduz a pressão san-güínea de um paciente com uma pressão sangüínea sistólicanormal mais baixa do que 140 mm de Hg. Tal efeito hipotensi-vo é mantido por um longo período de tempo. Portanto, o a-gente farmacêutico da presente invenção é útil como um agen-te terapêutico para hipertensão sistêmica (por exemplo, hi-pertensão essencial).

O agente terapêutico para hipertensão da presenteinvenção é intencionado para ser administrado aos pacientescom hipertensão sistêmica. 0 agente terapêutico é, de prefe-rência, intencionado para ser administrado aos pacientes comhipertensão essencial, e mais preferivelmente, às mulherespós-menopáusicas (particularmente, as pacientes de câncer demama pós-menopáusicas).

Como se sabe, a qualidade de vida de pacientes comcâncer de mama é freqüentemente insatisfatória. Por exemplo,o risco de doenças associadas aumenta depois da menopausa(por exemplo, manifestações de hipertensão devido a um au-mento na pressão sangüínea, hiperlipidemia devido-a um au-mento no nível sangüíneo de colesterol, e osteoporose devidoa um aumento na densidade óssea) (vide Treat. Endocrinol.3(5):289-307 (2004)). O agente farmacêutico da presente in-venção é usado também como um agente aliviador de hiperten-são para aliviar a hipertensão (isto é, um fator de risco)em pacientes de câncer de mama pós-menopáusicas. O agentefarmacêutico da presente invenção é útil pois, quando o a-gente farmacêutico é administrado a uma paciente de câncerde mama antes ou depois da menopausa, a pressão sangüíneasistólica é mantida em um nivel normal mais baixo do que 140mm de Hg, e a pressão sangüínea diastólica é mantida em umnível normal mais baixo do que 90 mm de Hg.

O agente farmacêutico da presente invenção podeser transformado em uma série de formas de dosagem. Taisformas de dosagem podem ser, por exemplo, agentes perorais,injeções, supositórios retais, ou preparações externas (porexemplo, pomadas ou emplastros), que podem ser produzidasatravés de métodos convencionais de formulação, conhecidospelos versados nessas técnicas. Um produto sólido peroral(por exemplo, comprimidos, comprimidos revestidos, grânulos,pós ou cápsulas) pode ser preparado adicionando ao ingredi-ente ativo um excipiente e, caso necessário, um aditivo, talcomo um aglutinante, um agente desintegrador, um lubrifican-te, um agente colorante, um agente edulcorante, ou um sabor,e em seguida, processando costumeiramente. Um produto líqui-do peroral (por exemplo, uma solução oral ou um xarope)podeser preparado adicionando ao ingrediente ativo um aditivotal como um agente edulcorante, um tampão, um estabilizador,ou um sabor, e em seguida, processando costumeiramente. Umainjeção (uma injeção subcutânea, uma injeção intramuscularou uma injeção intravenosa) pode ser preparada adicionandoao ingrediente ativo um agente ajustador do pH, um tampão,um estabilizador, um agente de tonicidade, um agente anesté-sico local, ou similares, e em seguida, processando costu-meiramente. Um supositório retal pode ser preparado adicio-nando ao ingrediente ativo um excipiente e, caso necessário,um aditivo tal como um surfactante, e em seguida, processan-do costumeiramente. Uma pomada (na forma, por exemplo, deuma pasta, creme ou gel) é formulada misturando, através deuma técnica costumeira, o ingrediente ativo com, caso neces-sário, um aditivo empregado genericamente uma base, um esta-bilizador, um umectante, ou um conservante. Os exemplos debases que podem ser empregadas incluem vaselina branca, pa-rafina, glicerina, um derivado de celulose, polietilenogli-col, silicone e bentonita. Os exemplos de conservantes quepodem ser empregados incluem p-hidróxi-benzoato de metila,para-hidróxi-benzoato de etila e p-hidróxi-benzoato de pro-pila. Um emplastro pode ser preparado aplicando a um suporteempregado genericamente a pomada, creme, gel ou pasta supra-mencionada, ou similares, através de uma técnica costumeira.Os exemplos de suportes apropriados incluem panos tecidos epanos não-tecidos feitos de algodão, fibras picadas, e fi-bras químicas; e filmes e lâminas de espuma feitas de po-li (cloreto de vinila), polietileno e poliuretana macia.

A quantidade do composto da fórmula (1) ou de umseu sal farmaceuticamente ativo incorporada em qualquer umadas formas do produto supramencionadas por dose unitária va-ria, por exemplo, com o sintoma de um paciente que dela ne-cessita, ou da forma do produto. Genericamente, de preferên-cia, a quantidade do composto ou de um sal farmaceuticamenteaceitável por dose unitária é de cerca de 5 a cerca de 1.000mg (para um agente peroral), cerca de 0,1 a cerca de 500 mg(para uma injeção), e cerca de 5 a cerca de 1.000 mg (paraum supositório ou uma preparação externa).A dose diária do composto representado pela fórmu-la (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que estáem qualquer uma das formas de dosagem supramencionadas variadependendo do sintoma, etc. de um paciente que dele necessi-ta e não pode ser determinada inequivocamente. Entretanto,em geral, a dose diária é, de preferência, cerca de 0,1 acerca de 5.000 mg.

EXEMPLOS

Exemplo de formulação 1 - Comprimidos

<table>table see original document page 13</column></row><table>

Os comprimidos (250 mg por comprimido) com a for-mulação supramencionada foram preparados através de um méto-do costumeiro.

Exemplo de Formulação 1 - Grânulos

<table>table see original document page 13</column></row><table>Os grânulos (1.000 mg por embalagem) com a formu-lação supramencionada foram preparados através de um métodocostumeiro.

Exemplo de Formulação 3 - Cápsulas

TAS-108 100 mg

Lactose 30 mg

Amido de milho 50 mg

Celulose microcristalina 10 mg

Estearato de magnésio 3 mg

As cápsulas (193 mg por cápsula) com a formulaçãosupramencionada foram preparadas através de um método costu-meiro .

Exemplo de Formulação 4 - InjeçãoTAS-108 100 mg

Cloreto de sódio 3,5 mg

Água destilada para injeção Quantidade apropriada (2

mL por ampola)Uma injeção com a formulação supramencionada foipreparada através de um método costumeiro.

Exemplo de Formulação 5 - SupositóriosTAS-108 300 mg

Witepsol W-35 (marca registrada, mistura de mo- 1.400 mgno- e triglicerideos de ácidos graxos saturados(ácido láurico a ácido esteárico), produto daDynamite Nobel)

Os supositórios com a formulação supramencionadaforam preparados através de um método costumeiro.Exemplo 1Método

TAS-IO 8 (40 mg, 80 mg, 120 mg) foi administradopor via oral às pacientes de câncer de mama pós-menopáusicas(idade: 50 a 78 anos) uma vez ao dia depois do café da manhãpor até oito semanas. A pressão sangüínea foi medida em umaposição sentada antes da administração no dia do inicio daadministração, e duas semanas, quatro semanas e oito semanasdepois do inicio da administração.

Resultados

Quatro entre todas as pacientes de câncer de mamaforam definidas como hipertensivas, isto é, uma pressão san-güínea sistólica (máxima) de 140 mm de Hg ou mais alta, ouuma pressão sangüínea diastólica (mínima) de 90 mm de Hg oumais alta, medida antes da administração no dia do início daadministração. Em todas as quatro pacientes hipertensivas, apressão sangüínea sistólica e diastólica foi reduzida paracair dentro de uma faixa de pressão normal duas a quatro se-manas depois do início da administração de TAS-108 (vide Fi-guras 1 a 3). Particularmente, em uma paciente típica (Figu-ra 2), a pressão sangüínea sistólica foi reduzida em cercade 40 mm de Hg (isto é, de 180 mm de Hg para 138 mm de Hg)quatro semanas depois do início da administração de TAS-108;isto é, TAS-108 apresentou efeito hipotensivo potente. Aomesmo tempo, nas 11 pacientes de câncer de mama remanescen-tes com uma pressão sangüínea normal, medida no dia do iní-cio da administração, nenhuma mudança considerável na pres-são sangüínea foi observada durante o curso da administraçãode TAS-108 (vide Figura 4) .Como foi demonstrado, as mulheres sofrem grandemudança na pressão sangüínea, metabolismo de lipídeos, meta-bolismo ósseo, etc., que estão intimamente associados comlesões cardiovasculares, na sua menopausa como um ponto crí-tico. De acordo com os dados obtidos acima, TAS-108 melhoraseletivamente a variação da pressão sangüínea das pacienteshipertensivas pós-menopáusicas, e não afeta a pressão san-güínea das pacientes com uma pressão sangüínea normal, o queindica que TAS-108 é esperado apresentar, através da admi-nistração diária, um excelente efeito terapêutico nas paci-entes hipertensivas; particularmente, pacientes hipertensi-vas pós-menopáusicas.

Exemplo 2

Método

TAS-108 (100 mg) foi administrado a ratos esponta-neamente hipertensivos com nove semanas de idade uma vez aodia por sete dias consecutivos. Antes da administração finaldo fármaco em teste, e 30 minutos, uma hora, duas horas, equatro horas depois da administração final, a pressão san-güínea foi medida em um estado no qual a freqüência cardíacaestá constante por meio de um aparelho automático invasivopara medir a pressão sangüínea de ratos/camundongos (BP-973,produto da Softron), de acordo com o método de cauda-punho(J. Lab. Clin. Med. 78:957-962 (1971)). Para comparação, umsolvente (0,5% de HPMC) ou raloxifeno, servindo como um fár-maco de controle, foi administrado em uma dose de 100 mg umavez ao dia por sete dias consecutivos.

ResultadosO aumento/decréscimo percentual na pressão sangüí-nea depois da administração do composto em teste foi obtidobaseado na pressão sangüínea medida antes da administraçãofinal do fármaco, e os valores assim obtidos foram compara-dos entre si. Em todos os três ratos aos quais TAS-108 (100mg) foi administrado, a pressão sangüínea foi reduzida uma aduas horas depois da administração do fármaco. Especifica-mente, a pressão sangüínea média foi reduzida em 28,6%, e apressão sangüínea diastólica foi reduzida em 46,9%, e o de-créscimo percentual na pressão sangüínea foi máximo duas ho-ras depois da administração (Figura 5). Nenhuma mudança con-siderável na freqüência cardíaca foi observada durante ocurso da administração (Figura 6) . Ao mesmo tempo, quando osolvente ou raloxifeno foi administrado em uma dose de 100mg, nenhuma mudança considerável na pressão sangüínea sistó-lica, na pressão sangüínea média, na pressão sangüínea dias-tólica, ou na freqüência cardíaca foi observada durante ocurso da medição (Figura 7).

A hipertensão é considerada um fator de risco, porexemplo, para doença cardíaca, acidente vascular cerebral,ou neuropatia diabética, e vários fármacos terapêuticos fo-ram desenvolvidos para hipertensão (Can. J. Cardiol.22(7):565-571 (2006), Can. J. Cardiol. 22(7):583-593(2006)). Até agora, os fármacos terapêuticos típicos parahipertensão desenvolvidos e usados incluem um antagonista decálcio, tal como nifedipina, um inibidor da enzima converso-ra de angiotensina, e um inibidor de receptor de angiotensi-na. Os fármacos que apresentam efeito hipotensivo potente(por exemplo, nifedipina) reconhecidamente apresentam umrisco para os pacientes devido aos efeitos colaterais quecausam taquicardia de reflexo. Portanto, foram feitas tenta-tivas para transformar tal fármaco hipotensivo em um produtocom liberação prolongada, ou para desenvolver um fármaco quenão apresenta efeito hipotensivo rápido e controla a pressãosangüínea de uma maneira gradual e prolongada (Clin. Exp.Hypertens. A. 6 (8):1485-1497 (1984); Blood Press. Suppl.1:5-8 (1998)).

De acordo com os dados obtidos acima, TAS-108 a-presenta efeito hipotensivo potente em ratos espontaneamentehipertensivos, que são um modelo de hipertensão essencial,mas não causam taquicardia de reflexo (isto é, um efeito co-lateral) ; TAS-180 apresenta efeito hipotensivo CARACTERIZADOpor um decréscimo na pressão sangüínea diastólica; e raloxi-feno (isto é, um modulador seletivo de receptor de estrogê-nio (SERM) não apresenta efeito hipotensivo, o que indicaque, diferentemente de SERMs convencionais, espera-se queTAS-108 apresente, através de administração diária, um exce-lente efeito terapêutico sobre a hipertensão.

Claims

1. Agente terapêutico para hipertensão,CARACTERIZADO pelo fato de que contém, como um ingredienteativo, (7a)-21-[4-[(dietil-amino)-metil]-2-metóxi-fenóxi]-7-metil-norpregna-1,3,5, (10)-trienol, representado pela fórmu-la (1) :ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

2. Agente terapêutico para hipertensão, de acordocom a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é in-tencionado para ser administrado a uma mulher pós-menopáusica.

3. Agente terapêutico para hipertensão, de acordocom a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é in-tencionado para ser administrado a uma paciente de câncer demama pós-menopáusica.

4. Agente para aliviar hipertensão em uma pacientede câncer pós-menopáusica, CARACTERIZADO pelo fato de que oagente contém (7a)-21-[4-[(dietil-amino)-metil]-2-metóxi-fenóxi]-7-metil-norpregna-l,3,5,(10)-trienol, representadopela fórmula (1):<formula>formula see original document page 20</formula>ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

5. Método para o tratamento de hipertensão,CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende adminis-trar (7a)-21-[4-[(dietil-amino)-metil]-2-metóxi-fenóxi]-7-metil-norpregna-1,3,5, (10)-trienol, representado pela fórmu-la (1) :<formula>formula see original document page 20</formula>ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, a umindivíduo que necessita dele.

6. Método, de acordo com a reivindicação 5,CARACTERIZADO pelo fato de que é intencionado para ser admi-nistrado a uma mulher pós-menopáusica.

7. Método, de acordo com a reivindicação 5,CARACTERIZADO pelo fato de que é intencionado para ser admi-nistrado a uma paciente de câncer de mama pós-menopáusica.

8. Método para aliviar hipertensão, CARACTERIZADOpelo fato de que o método compreende administrar (7a)-21-[4-[(dietil-amino)-metil]-2-metóxi-fenóxi]-7-metil-norpregna-- 1,3,5, (10)-trienol, representado pela fórmula (1):<formula>formula see original document page 21</formula>ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a umapaciente de câncer de mama pós-menopáusica.

9. Uso de (7a)-21-[4-[(dietil-amino)-metil]-2-metóxi-fenóxi]-7-metil-norpregna-l,3,5, (10)-trienol, repre-sentado pela fórmula (1):<formula>formula see original document page 21</formula>ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, paraproduzir um agente terapêutico para hipertensão.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 9,CARACTERIZADO pelo fato de que é intencionado para ser admi-nistrado a uma mulher pós-menopáusica.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 9,CARACTERIZADO pelo fato de que é intencionado para ser admi-nistrado a uma paciente de câncer de mama pós-menopáusica.

12. Uso de (7α)-21-[4-[(dietil-amino)-metil]-2-metóxi-fenóxi]-7-metil-norpregna-l,3,5, (10)-trienol,representado pela fórmula (1):<formula>formula see original document page 22</formula>ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, paraproduzir um agente para aliviar hipertensão em uma pacientede câncer de mama pós-menopáusica.