JPWO2007026651A1 - 高血圧症治療剤 - Google Patents

Abstract

新たな高血圧症治療剤を提供する。式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする高血圧症治療剤。

Description

本発明は、高血圧症の治療剤及び閉経後の乳癌患者の高血圧軽減剤に関する。

血圧には、心臓が収縮して血液が動脈に送り出されるときの最大血圧（収縮期血圧）と、心臓が拡張して血液が心臓に満たされているときの最小血圧（拡張期血圧）とがあり、高血圧とはこの両方のいずれかが高くなることをいう。世界保健機構（ＷＨＯ）の基準では、最大血圧が１４０ｍｍＨｇ、最小血圧が９０ｍｍＨｇのどちらかでもこれを超えた場合を高血圧症と定義している（非特許文献１）。高血圧症には、その原因が特定できない本態性高血圧症と原因の明らかな二次性高血圧症があり、高血圧症のうち９０％以上が本態性高血圧症であるといわれている。本症例の多くは中年以降に発症し慢性的な経過をたどるが、罹患率が高いこと、脳・心・腎などの主要臓器に障害をきたすこと、他の動脈硬化性疾患の経過に密接な影響を及ぼすことから、世界的にも死亡原因の上位を占める。

高血圧症治療剤としては（１）カルシウム拮抗剤、（２）アンジオテンシン変換酵素阻害剤、（３）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、（４）利尿剤、（５）交感神経抑制剤が主に使用されている。しかし、これらの高血圧症治療剤には、それぞれ特異的な副作用があり、投与できない患者もいることから、さらに新たな機序に基づく高血圧症治療剤が望まれている。

一方、（７α）−２１−［４−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ］−７−メチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール又はその薬学的に許容される塩（下記構造式（１）参照。当該化合物のクエン酸塩をＴＡＳ−１０８と略す場合もある）は、エストロゲン受容体（ＥＲ）に対し強い親和性を有し、優れた乳癌治療剤として知られている（特許文献１及び非特許文献２）。

また、当該化合物は、肺高血圧症治療剤、骨粗鬆症治療剤としても有用であるとされている（例えば、特許文献１参照）。ここで、肺高血圧症とは、心臓から肺に血液を送る血管（肺動脈）の末梢の小動脈の内腔がせまくなって血液がとおりにくくなり、肺動脈の血圧（肺動脈圧）が高くなる病気である。心臓のなかでも、肺動脈に血液を送る部屋である右心室は高い圧力に耐えられるようにできていないため、肺動脈圧の高い状態が続くと機能が低下してしまい右心不全を引き起こす。肺動脈圧の正常値は一般に収縮期圧３０〜１５ｍｍＨｇ、拡張期圧８〜２ｍｍＨｇ、平均圧１８〜９ｍｍＨｇとされている。従って、収縮期圧で３０ｍｍＨｇ以上、平均圧で２０ｍｍＨｇ以上の肺動脈圧が存在する場合に、これを肺高血圧と定義する。厚生労働省の統計（平成１５年）によると、日本における原発性肺高血圧症（肺高血圧症の分類を参照）の患者数は年々増加の傾向にあり、平成１４年度の患者数は６３７人と報告されている。肺高血圧症は、全身性高血圧症とは異なり、各種の心肺疾患の合併症であることが多いが、それらを除外しうる場合を原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）といい、特定疾患に指定されている難病である。このように肺高血圧症と前記の全身性高血圧症とは、症状的にも定義としても全く別の疾患である。

ところで、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）は、エストロゲン受容体α（ＥＲα）に結合し、臓器特異的にエストロゲン様作用（アゴニスト）と抗エストロゲン作用（アンタゴニスト）を併せ持つ化学的に合成された薬物群のことである。代表的なＳＥＲＭであるタモキシフェン及びラロキシフェンは、骨組織及び脂質代謝に対してアゴニスト作用を示すとともに、乳腺組織に対してアンタゴニスト作用を有している。そして、当該ＳＥＲＭが血圧の調節に利用できる可能性があることが報告されている（特許文献２〜４）。しかしながら、実際には、ＳＥＲＭの代表的な薬剤であるラロキシフェンを、閉経後高血圧患者に対して投与した場合、収縮期血圧１４２±１３ｍｍＨｇを１３９±１０ｍｍＨｇに低下させたにすぎなかったことが確認されている（非特許文献３）。
国際公開ＷＯ９９／３３８５９号公報 英国特許第２３７４４１２号公報 国際公開ＷＯ２００１／２６６５１号公報 特開２００２−５３１４９６号公報 Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．， １９９９；１７：１５１−１８３ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，（Ｍａｒｃｈ，２００１） Ｖｏｌ．４２， ｐｐ．２７０． Ａｍ． Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｌ．， ２００４；９４：１４５３−１４５６

本発明の目的は、高血圧症患者に対する降圧作用に優れ、正常血圧患者には影響を及ぼさない、新しい機序に基づく高血圧症治療剤を提供することにある。

そこで、本発明者は、エストロゲン受容体αに対してほとんどアゴニスト作用を示さず、強力なアンタゴニスト作用を有するＴＡＳ−１０８を用いて、高血圧症の治療効果を検討したところ、全く意外にも、従来のＳＥＲＭがほとんど降圧作用を示さなかった閉経後の高血圧症患者の血圧を極めて顕著に降下させ、かつ正常血圧患者の血圧はほとんど降下させないことを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、式（１）

で表される（７α）−２１−［４−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ］−７−メチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする高血圧症治療剤を提供するものである。

また、本発明は、上記（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする閉経後の乳癌患者における高血圧軽減剤を提供するものである。

さらに、本発明は、上記（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする高血圧症の治療方法及び閉経後の乳癌患者における高血圧軽減方法を提供するものである。

さらにまた、本発明は、上記（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の高血圧症治療剤及び閉経後の乳癌患者における高血圧軽減剤製造のための使用を提供するものである。

本発明の高血圧症治療剤を用いれば、収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇ以上の高い血圧を正常範囲まで降下させる有意な作用を有する。また、拡張期血圧が９０ｍｍＨｇを超える患者の血圧も正常範囲にまで降下させることができる。さらに、血圧が１４０ｍｍＨｇ以下の患者に対しては血圧をほとんど降下させない。かかる効果は、閉経後の女性、特に閉経後の乳癌患者において特に顕著である。

収縮期血圧１４０ｍｍＨｇ以上の高血圧症患者４名の血圧（平均）の変化を示す。 収縮期血圧１４０ｍｍＨｇ以上の高血圧症患者の血圧の変化を示す。 収縮期血圧１４０ｍｍＨｇ以上の高血圧症患者の血圧の変化を示す。 収縮期血圧１４０ｍｍＨｇ未満の正常血圧者の血圧の変化を示す。 ＴＡＳ−１０８投与による平均血圧の変化を示す。 ＴＡＳ−１０８投与による心拍数の変化を示す。 ラロキシフェン投与による平均血圧の変化を示す。

本発明で用いられる上記式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えば特許文献１に記載の方法に準じて製造することができる。

本発明で用いられる化合物の薬学的に許容される塩としては、公知慣用のものであればいずれでもよく、好ましくは酸付加塩である。酸付加塩を調製するために適した酸としては有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等、ならびに無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの両方を包含するが、好ましくは有機酸、より好ましくはクエン酸である。なお、当該化合物のクエン酸塩をＴＡＳ−１０８と称する。

上記式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、後記実施例に示すように、収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇ以上の高血圧症患者の血圧を１４０ｍｍＨｇ未満の正常範囲まで降下させる作用を有する。また、拡張期血圧が９０ｍｍＨｇを超える患者の血圧を９０ｍｍＨｇ未満の正常範囲まで降下させる作用を有する。一方、収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇ未満の正常範囲の患者の血圧は降下させない。さらに当該血圧降下作用は長期間安定である。従って、本発明の薬剤は、本態性高血圧症等の全身性高血圧症治療剤として有用である。

本発明高血圧症治療剤は、全身性高血圧症患者を対象とするが、本態性高血圧症を対象とするのが好ましく、さらに閉経後の女性、特に閉経後の乳癌患者を対象とするのが好ましい。
また、乳癌患者においては、閉経後に、血圧が上昇し、高血圧症状を呈したり、血中コレステロール値が上昇し高脂血症症状を呈したり、さらには、骨密度が低下し骨粗鬆症症状を呈したりと、付随疾患のリスクが亢進するなどＱＯＬが低下する場合が多いことが知られている（Ｔｒｅａｔ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ２００４；３（５）：２８９−３０７．参照）。本発明薬剤は、乳癌患者の閉経後における高血圧症状というリスクファクターを軽減するための高血圧軽減剤としても利用できる。すなわち、本発明薬剤は、乳癌患者の閉経前又は閉経後、本発明薬剤を投与することにより、収縮期血圧を１４０ｍｍＨｇ未満の正常範囲に維持し、また、拡張期血圧を９０ｍｍＨｇ未満の正常範囲に維持するために有用である。

本発明の医薬は、各種の投与形態とすることができる。該形態としては例えば、経口剤、注射剤、直腸坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤等）等のいずれも良く、これら投与形態は、当業者の公知慣用の製剤方法により製造できる。経口用固型製剤を調製する場合は、有効成分に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。経口液状製剤を調製する場合には、有効成分に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により、内服液剤、シロップ剤等を製造することができる。注射剤を調製する場合には、有効成分にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により、皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することができる。直腸坐剤を調製する場合には、有効成分に賦形剤、さらに必要に応じて界面活性剤等を加えた後、常法により坐剤を製造することができる。軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に調製する際には、通常使用される基剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が使用できる。貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シート等が適当である。

上記の各投与単位形態中に配合されるべき上記式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の量はこれを適用すべき患者の症状により或いはその剤型等により一定でないが、一般に投与単位形態当り経口剤では約５〜１０００ｍｇ、注射剤では約０．１〜５００ｍｇ、坐剤又は外用剤では約５〜１０００ｍｇとするのが望ましい。

又、上記投与形態を有する上記式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日当りの投与量も症状等に応じ一概に決定できないが、通常約０．１〜５０００ｍｇとするのが好ましい。

次に製剤例及び実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれにより何ら限定されるものではない。

製剤例１ 錠剤
ＴＡＳ−１０８ ５０ｍｇ
トウモロコシデンプン ５０ｍｇ
微結晶セルロース ５０ｍｇ
ハイドロキシプロピルセルロース １５ｍｇ
乳糖 ４７ｍｇ
タルク ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
エチルセルロース ３０ｍｇ
不飽和グリセリド ２ｍｇ
二酸化チタン ２ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１錠当たり２５０ｍｇの錠剤を調製した。

製剤例２ 顆粒剤
ＴＡＳ−１０８ ３００ｍｇ
乳糖 ５４０ｍｇ
トウモロコシデンプン １００ｍｇ
ハイドロキシプロピルセルロース ５０ｍｇ
タルク １０ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１包当たり１０００ｍｇの顆粒剤を調製した。

製剤例３ カプセル剤
ＴＡＳ−１０８ １００ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
トウモロコシデンプン ５０ｍｇ
微結晶セルロース １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１カプセル当たり１９３ｍｇのカプセル剤を調製した。

製剤例４ 注射剤
ＴＡＳ−１０８ １００ｍｇ
塩化ナトリウム ３．５ｍｇ
注射用蒸留水適量
（１アンプル当たり２ｍＬ）
上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。

製剤例５ 坐剤
ＴＡＳ−１０８ ３００ｍｇ
ウィテップゾールＷ−３５ １４００ｍｇ
（登録商標、ラウリン酸からステアリン酸までの飽和脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリ−グリセライド混合物、ダイナマイトノーベル社製）
上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。

実施例１
＜方法＞閉経後乳癌患者を対象に、ＴＡＳ−１０８の４０ｍｇ、８０ｍｇ、あるいは１２０ｍｇを一日一回、朝食後に経口投与した。投与期間は８週までを目標とした。症例の年齢は５０〜７８歳であった。血圧は、座位の体勢で測定し、投与開始日の服用前、投与２週間後、４週間後及び８週間後に測定した。

＜結果＞高血圧の定義に従い、投与開始日の服用前の最大血圧が１４０ｍｍＨｇ以上又は最小血圧が９０ｍｍＨｇ以上の患者は全１５例中４例であった。これらの患者４例すべてにおいて、ＴＡＳ−１０８は投与後２〜４週間で血圧を下げ最大血圧又は最小血圧を正常範囲に戻した（図１〜図３参照）。中でも、代表例（図２）では、投与後４週間で、最大血圧が１８０ｍｍＨｇから１３８ｍｍＨｇへと約４０ｍｍＨｇ降下させ、強い血圧降下作用を示した。一方、投与開始日の血圧が正常血圧範囲であった残りの１１例では、ＴＡＳ−１０８投与期間中に大きな血圧の変化は認められなかった（図４参照）。

女性の場合には閉経期を一つの転機として、心血管病変に深く関連する血圧や脂質代謝、骨代謝などが大きく変化することが認められている。今回の結果は、閉経後の高血圧症患者にのみ選択的に血圧変動を改善し、正常血圧に影響を与えないことから、ＴＡＳ−１０８を連日投与することにより、高血圧症の治療、特に、閉経後の高血圧症患者において高い治療効果が期待されることが判明した。

実施例２
＜方法＞９週齢自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）にＴＡＳ−１０８の１００ｍｇを一日一回連日７日間投与した。血圧測定は、テール・カフ法に準じ（Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１９７１；７８：９５７−９６２）ラット・マウス用観血自動血圧測定装置（ソフトロン社製、ＢＰ−９７Ａ）を用いて心拍数の安定した状況で行い、被験薬最終投与前、３０分、１、２、４時間後に血圧測定を行った。対照薬として、溶媒（０．５％ ＨＰＭＣ）またはラロキシフェン１００ｍｇを一日一回連日７日間投与して比較した。

＜結果＞被験薬最終投与前の血圧値を基準として、投与後の血圧の増減率を比較したところ、ＴＡＳ−１０８ １００ｍｇ投与により、すべての投与ラットにおいて投与１〜２時間で血圧を下げた。すなわち、投与後２時間目をピークとして、平均血圧を２８．６％、拡張血圧を４６．９％低下させた（図５）。なお、心拍数は投与期間中大きな変動は認められなかった（図６）。一方、溶媒またはラロキシフェン １００ｍｇ投与によっても、測定期間中、収縮血圧、平均血圧、拡張血圧および心拍数において大きな変動は認められなかった（図７）。
高血圧は、心疾患、脳卒中、糖尿病性腎障害などのリスクファクターの因子の一つとしてとらえられており、その治療薬が種々開発されてきている（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２００６；２２（７）：５６５−５７１， Ｃａｎ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２００６；２２（７）：５８３−５９３）。高血圧治療の代表的な薬剤として、ニフェジピンを代表とするカルシウム拮抗剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤またはアンジオテンシン受容体阻害剤などが開発され、使用されている。ニフェジピンを始め、強い血圧降下作用を示す薬剤は、同時に反射性頻脈を生じる副作用により患者へのリスクが知られており、それらの徐放製剤化または急激な血圧低下作用を示さず緩徐に持続的に血圧を調整するような薬剤の開発が行われてきている（Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．Ａ．１９８４；６（８）：１４８５−１４９７， Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｅｓｓ Ｓｕｐｐｌ．１９９８；１：５−８）。
今回の結果は、本態性高血圧症のモデルである自然発症高血圧ラットにおいて強い血圧降下作用を示すにも拘らず、副作用となる反射性頻脈を伴わないこと、血圧低下作用においては、拡張期血圧の低下を特徴としていること、また、ＳＥＲＭの代表的な薬剤であるラロキシフェンにおいて血圧低下作用が認められなかったことから、ＴＡＳ−１０８は従来のＳＥＲＭとは異なり、連日投与することにより、高血圧症の治療において高い治療効果が期待されることが判明した。

Claims (12)

1. 式（１）
   

   

   で表される（７α）−２１−［４−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ］−７−メチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする高血圧症治療剤。
2. 対象が閉経後の女性である請求項１記載の高血圧症治療剤。
3. 対象が閉経後の乳癌患者である請求項１記載の高血圧症治療剤。
4. 式（１）
   

   

   で表される（７α）−２１−［４−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ］−７−メチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする閉経後の乳癌患者における高血圧軽減剤。
5. 式（１）
   

   

   で表される（７α）−２１−［４−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ］−７−メチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール又はその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする高血圧症の治療方法。
6. 対象が閉経後の女性である請求項５記載の治療方法。
7. 対象が閉経後の乳癌患者である請求項５記載の治療方法。
8. 閉経後の乳癌患者に 式（１）
   

   

   で表される（７α）−２１−［４−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ］−７−メチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール又はその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする高血圧軽減方法。
9. 式（１）
   

   

   で表される（７α）−２１−［４−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ］−７−メチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール又はその薬学的に許容される塩の高血圧症治療剤製造のための使用。
10. 対象が閉経後の女性である請求項９記載の使用。
11. 対象が閉経後の乳癌患者である請求項９記載の使用。
12. 式（１）
    

    

    で表される（７α）−２１−［４−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ］−７−メチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール又はその薬学的に許容される塩の閉経後の乳癌患者における高血圧症軽減剤製造のための使用。

Images