JP2023531164A - 先天性副腎過形成を処置するためのｃｒｆ１受容体アンタゴニスト - Google Patents

先天性副腎過形成を処置するためのｃｒｆ１受容体アンタゴニスト Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）：［式挿入］（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象に投与するステップを含む、先天性副腎過形成の処置を必要とする対象における先天性副腎過形成の処置に関連する方法が提供される。本開示は、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置するための、４－（２－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エチル］－５－メチル－Ｎ－プロパ－２－イニル－１，３－チアゾール－２－アミンまたは薬学的に許容されるその塩（すなわち、本明細書においてクリネセルフォントとも呼ばれる、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩）に関する。

Description

技術分野
本開示は、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置するための、４－（２－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エチル］－５－メチル－Ｎ－プロパ－２－イニル－１，３－チアゾール－２－アミンまたは薬学的に許容されるその塩（すなわち、本明細書においてクリネセルフォントとも呼ばれる、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩）に関する。
背景
式（Ｉ）
Figure 2023531164000001
 の化合物、４－（２－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エチル］－５－メチル－Ｎ－プロパ－２－イニル－１，３－チアゾール－２－アミンは、高副腎コルチコトロピンおよび副腎ステロイド不全に関連した先天性副腎過形成を処置するために開発されている、選択的コルチコトロピン放出ホルモン受容体１（ＣＲＦ１）受容体アンタゴニストである。式（Ｉ）の化合物は、各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，５８６，４５６号および第８，３１４，２４９号に記載される方法に準拠して調製することができる。
先天性副腎過形成（ＣＡＨ）で生じるコルチゾールの不在の１つの臨床症状は、下垂体副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌のフィードバック阻害の欠如である。ＡＣＴＨレベルの向上は、副腎過形成を引き起こし、酵素遮断は、コルチゾール前駆体ステロイドの代替経路への切り替えを引き起こす。最も留意すべきことに、アンドロゲンの切り替えは、女性では、男性化および他の発達合併症をもたらし、高ＡＣＴＨレベルは、男性では、精巣の副腎静止腫瘍の形成を伴う。さらに、ミネラロコルチコイドの生合成の経路に、同一酵素（２１－ヒドロキシラーゼ）が使用されるので、いくつかのこのような患者は、塩の消耗による脱水および死亡をもたらす恐れがあるアルドステロン欠乏症を罹患する。
生存は、グルココルチコイド（例えば、ヒドロコルチゾン）およびミネラロコルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）の生理学的投与に基づく、ステロイド補充戦略により適正に確保されるが、これらの用量は、多くの場合、ＡＣＴＨ、プロゲストーゲン、およびアンドロゲン（例えば、１７－ヒドロキシプロゲステロン［１７－ＯＨＰ］、アンドロステンジオン、およびテストステロン）の過剰産生を抑制するほど不適切なものである。アンドロゲン過剰の制御されない症状は、実際に、このような患者の日常の機能および発育に著しい影響を及ぼす。アンドロゲン過剰を処置するために必要とされるグルココルチコイドの用量は、典型的には、コルチゾール置換単独の場合に使用される（アジソン病を有する患者と同様に）正常な生理学的用量を十分に超える。グルコルチコイドへの曝露の増大は、ＣＡＨ患者では、医原性クッシング症候群、心血管リスク因子の増大、グルコース不耐性、および骨密度低下をもたらす恐れがある（Elnecave et al., J Pediatr Endocrinol Metab. 2008 Dec;21(12):1155-62; King et al., J Clin Endocrinol Metab. 2006 Mar; 91(3):865-9; Migeon and Wisniewski, Endocrinol Metab Clin North Am. 2001 Mar; 30(1):193-206）。
コルチコトロピン放出因子は、下垂体門脈血管系に直接、放出される視床下部ホルモンであり、下垂体前葉におけるコルチコトロープ上の特異的ＣＲＦ１受容体に作用して、ＡＣＴＨの放出を刺激する。これらの受容体を遮断すると、動物およびヒトの両方において、ＡＣＴＨの放出が低下することが示されている。したがって、ＣＲＦ１受容体を遮断する化合物は、ＣＡＨにおいて発生するＡＣＴＨ過剰放出を直接阻害する能力を有しており、こうして、生理学的に高い用量のヒドロコルチゾンをより少なく使用しながらも、アンドロゲン産生の正常化が可能となる。式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＣＡＨを有する患者を処置するための重要な治療手法を提供し得る。
米国特許第６，５８６，４５６号明細書 米国特許第８，３１４，２４９号明細書
Elnecave et al., J Pediatr Endocrinol Metab. 2008 Dec;21(12):1155-62 King et al., J Clin Endocrinol Metab. 2006 Mar; 91(3):865-9 Migeon and Wisniewski, Endocrinol Metab Clin North Am. 2001 Mar; 30(1):193-206
概要
対象における先天性副腎過形成の処置に関連する化合物、医薬組成物、および方法が本明細書において提供される。
対象における先天性副腎過形成を処置する方法における使用のための、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023531164000002
 または薬学的に許容されるその塩であって、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１日２回以上の頻度で投与され、
第１の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、第２および任意の後続の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量未満である、上記化合物または薬学的に許容されるその塩が本明細書において提供される。
対象における先天性副腎過形成を処置する方法における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１日２回以上の頻度で投与され、
毎日投与される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で２００ｍｇよりも多い、上記化合物または薬学的に許容されるその塩が本明細書において提供される。
古典的な先天性副腎過形成を有する対象における、多毛症、性的早熟、妊孕能問題、ざ瘡および成長障害から選択される１つまたは複数の症状の重症度を軽減する方法における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１日２回以上の頻度で投与され、
第１の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、第２および任意の後続の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量未満である、上記化合物または薬学的に許容されるその塩が本明細書において提供される。
先天性副腎過形成を有する対象における先天性副腎過形成の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低下する方法における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１日２回以上の頻度で投与され、
第１の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、第２および任意の後続の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量未満である、上記化合物または薬学的に許容されるその塩が本明細書において提供される。
先天性副腎過形成を管理するために先天性副腎過形成を有する対象に投与されるコルチコステロイドの投与量を低減する方法における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、１日２回以上の頻度で投与され、
第１の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、第２および任意の後続の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量未満である、上記化合物または薬学的に許容されるその塩が本明細書において提供される。
先天性副腎過形成を有する対象におけるグルココルチコイド処置の１つまたは複数の副作用の重症度を低減する方法における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、１日２回以上の頻度で投与され、
第１の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、第２およびまたは任意の後続の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量未満であり、
副作用は、骨粗鬆症、骨の阻血性壊死、ミオパチー、高血糖症、糖尿病、脂質異常症、体重増加、クッシング症候群、クッシング様特徴、成長抑制、副腎抑制、胃炎、消化性潰瘍、胃腸管出血、内臓穿孔、肝臓脂肪症、すい臓炎、高血圧、冠動脈性心疾患、虚血性心疾患、心不全、皮膚粗鬆症（dermatoprosis）、皮膚萎縮、斑状出血、紫斑、びらん、線条、創傷治癒の遅延、あざのできやすさ、ざ瘡、多毛症、脱毛、情緒変化、うつ病、高揚感、情緒不安定、過敏性、静座不能、不安症、認知障害、精神病、認知症、せん妄、白内障、緑内障、下垂、散瞳、日和見眼感染、中心性漿液性脈絡網膜症、細胞媒介性免疫の抑制、感染の素因、および潜伏感染の再活性化から選択される、上記化合物または薬学的に許容されるその塩が本明細書において提供される。
対象における先天性副腎過形成を処置する方法における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、その方法が：
（ａ） 遊離塩基の重量基準で、１日２回、約１００ｍｇの量で式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が投与された期間の後、１１ｍｇ／ｍ２／日よりも多いグルココルチコイド用量を有する対象を選択するステップ、および
（ｂ） 式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、１日２回対象に投与するステップを含み、
第１の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、第２の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量未満であり、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約２００ｍｇよりも多いまたはそれに等しい量で毎日投与される、上記化合物または薬学的に許容されるその塩が本明細書において提供される。
それを必要とする対象における先天性副腎過形成を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023531164000003
 または薬学的に許容されるその塩を対象に投与するステップを含み、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１日２回以上の頻度で投与され、
第１の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、第２および任意の後続の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量未満である、方法が本明細書において提供される。
それを必要とする対象における先天性副腎過形成を処置する方法であって、式（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を対象に投与するステップを含み、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１日２回以上の頻度で投与され、
毎日投与される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で２００ｍｇよりも多い、方法が本明細書において提供される。
古典的な先天性副腎過形成を有する対象における、多毛症、性的早熟、妊孕能問題、ざ瘡、および成長障害から選択される１つまたは複数の症状の重症度を軽減するための方法であって、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象に投与するステップを含み、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、１日２回以上の頻度で投与され、
第１の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、第２および任意の後続の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量未満である、方法が本明細書において提供される。
先天性副腎過形成を有する対象における先天性副腎過形成の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低下する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象に投与するステップを含み、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１日２回以上の頻度で投与され、
第１の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、第２および任意の後続の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量未満である、方法。
先天性副腎過形成を管理するための先天性副腎過形成を有する対象に投与されるコルチコステロイドの投与量を低減する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象に投与するステップを含み、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１日２回以上の頻度で投与され、
第１の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、第２および任意の後続の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量未満である、方法が本明細書において提供される。
先天性副腎過形成を有する対象におけるグルココルチコイド処置の１つまたは複数の副作用の重症度を軽減する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象に投与するステップを含み、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１日２回以上の頻度で投与され、
第１の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、第２および任意の後続の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量未満であり、
副作用は、骨粗鬆症、骨の阻血性壊死、ミオパチー、高血糖症、糖尿病、脂質異常症、体重増加、クッシング症候群、クッシング様特徴、成長抑制、副腎抑制、胃炎、消化性潰瘍、胃腸管出血、内臓穿孔、肝臓脂肪症、すい臓炎、高血圧、冠動脈性心疾患、虚血性心疾患、心不全、皮膚粗鬆症、皮膚萎縮、斑状出血、紫斑、びらん、線条、創傷治癒の遅延、あざのできやすさ、ざ瘡、多毛症、脱毛、情緒変化、うつ病、高揚感、情緒不安定、過敏性、静座不能、不安症、認知障害、精神病、認知症、せん妄、白内障、緑内障、下垂、散瞳、日和見眼感染、中心性漿液性脈絡網膜症、細胞媒介性免疫の抑制、感染の素因、および潜伏感染の再活性化から選択される、方法が本明細書において提供される。
対象における先天性副腎過形成を処置する方法であって、
（ａ） 遊離塩基の重量基準で１日２回、約１００ｍｇの量で式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が投与された期間の後、１１ｍｇ／ｍ２／日よりも多いグルココルチコイド用量を有する対象を選択するステップ、および
（ｂ） 式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、１日２回の頻度で対象に投与するステップを含み、
第１の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、第２の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量未満であり、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約２００ｍｇよりも多いまたはそれに等しい量で毎日投与される、方法が本明細書において提供される。
本明細書において開示される方法のいずれかに使用するための、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も本明細書において提供される。
本明細書において提供されている、方法、過程、製剤および使用の他の特徴および利点は、以下の詳細説明および図から、ならびに特許請求の範囲から明白になろう。
図１は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ６．５）中の０．５重量％の模擬腸液（ＳＩＦ）における、いくつかの噴霧乾燥分散製剤の溶解性能を示す。
図２は、膜フラックスアッセイに使用するための、μＤｉｓｓ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ（商標）に一体化した、縦型膜フラックスセルを示す。
図３は、ＰＢＳ（ｐＨ６．５）中の０．５重量％ＳＩＦにおける、いくつかの噴霧乾燥分散製剤および式（Ｉ）の化合物に関する、非沈降性溶解データを示す。
図４は、経時的な、１ｍｇ／ｍＬのＧＢ／式（Ｉ）の化合物および様々な噴霧乾燥分散製剤のＩＢ ０．５重量％ＳＩＦ用量の膜フラックスを示すグラフである。実線は、フラックス（μｇ分－１ｃｍ－２）を示し、点線は、０．５％ ＳＩＦ中の濃度（μｇ／ｍＬ）を示す。
図５は、２５％の式（Ｉ）の化合物および７５％ＰＶＰ／ＶＡ６４を含有するＳＤＤの１０００ｇのバッチを調製するために使用した噴霧乾燥製造プロセスのフロー図である。 同上。
図６Ａおよび６Ｂは、イヌにおける、生体利用率の薬物動態結果および食物の影響研究を示す線グラフである。図６Ａは、コホート１からの結果を示し、図６Ｂは、コホート２からの結果を示す。 同上。
図７は、健常な成人対象における、式（Ｉ）の化合物の薬物動態および食物の影響の、第１相研究の研究設計を示すフローチャートである。
図８Ａおよび８Ｂは、健常な成人対象における、それぞれ、絶食状態および摂食状態下での、式（Ｉ）の化合物に関する平均血漿中濃度対時間プロファイルを示す線グラフである。 同上。
図９Ａ～９Ｃは、絶食状態および摂食状態下での健常な成人対象における、式（Ｉ）の化合物の薬物動態のスパゲッティプロットである。図９Ａは、ＡＵＣ０－ｔｌａｓｔ値を示す。図９Ｂは、ＡＵＣ０－∞値を示す。図９Ｃは、Ｃｍａｘ値を示す。 同上。 同上。
図１０は、健常な成人対象における、式（Ｉ）の化合物の生体利用率、薬物動態および食物の影響の、第１相研究の研究設計を示すフローチャートである。
図１１は、先天性副腎過形成を有する成人対象における、式（Ｉ）の化合物の第２相研究の研究設計を示す。
図１２Ａおよび１２Ｂは、処置前のベースライン（丸）、１日目（正方形）および１４日目（三角形）に対する、各時間点においてプロットした、コホート１の８名の対象のすべてに関する、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）（図１２Ａ）および１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）（図１２Ｂ）の算術平均値を示す。 同上。
図１３Ａおよび１３Ｂは、処置前のベースライン（丸）、１日目（正方形）および１４日目（三角形）に対する、各時間点においてプロットした、コホート１の８名の対象のすべてに関する、アンドロステンジオン（図１３Ａ）およびテストステロン（図１３Ｂ）の算術平均値を示す。 同上。
図１４Ａおよび１４Ｂは、投与後時間点８、１０および１２時間における、ＡＣＴＨの低下を示す。図１４Ａは、ベースラインと比較した、各時間点に対する値を示す。図１４Ｂは、３つの時間点すべての平均値を示す。 同上。
図１５Ａおよび１５Ｂは、投与後時間点８、１０および１２時間における、１７－ＯＨＰの低下を示す。図１５Ａは、ベースラインと比較した、各時間点に対する値を示す。図１５Ｂは、３つの時間点すべての平均値を示す。 同上。
図１６Ａおよび１６Ｂは、投与後時間点８、１０および１２時間における、アンドロステンジオンの低下を示す。図１６Ａは、ベースラインと比較した、各時間点に対する値を示す。図１６Ｂは、３つの時間点すべての平均値を示す。 同上。
図１７Ａは、５０ｍｇ用量の式（Ｉ）の化合物ｑｈｓ（コホート１；ｎ＝８）後の血漿中ＡＣＴＨ平均血液濃度を示す。エラーバーは、毎朝の時間帯の時間点に関する、平均値の標準誤差を表す。ＡＣＴＨ正常範囲：女性６～５８ｐｇ／ｍＬ；男性７～６９ｐｇ／ｍＬ。
図１７Ｂは、５０ｍｇ用量の式（Ｉ）の化合物ｑｈｓ（コホート１；ｎ＝８）後の血清中１７－ＯＨＰ平均血液濃度を示す。エラーバーは、毎朝の時間帯の時間点に関する、平均値の標準誤差を表す。１７－ＯＨＰ正常範囲：女性＜２０７ｎｇ／ｄＬ；男性＜１３９ｎｇ／ｄＬ。
図１７Ｃは、５０ｍｇ用量の式（Ｉ）の化合物ｑｈｓ（コホート１；ｎ＝８）後の血清中アンドロステンジオン平均血液濃度を示す。エラーバーは、毎朝の時間帯の時間点に関する、平均値の標準誤差を表す。アンドロステンジオン正常範囲：女性２６～２１４ｎｇ／ｍＬ；男性３３～１３４ｎｇ／ｍＬ。
図１８Ａは、１００ｍｇ用量の式（Ｉ）の化合物ｑｈｓ（コホート２；ｎ＝４）後の血漿中ＡＣＴＨ平均血液濃度を示す。エラーバーは、毎朝の時間帯の時間点に関する、平均値の標準誤差を表す。ＡＣＴＨ正常範囲：女性６～５８ｐｇ／ｍＬ；男性７～６９ｐｇ／ｍＬ。
図１８Ｂは、１００ｍｇ用量の式（Ｉ）の化合物ｑｈｓ（コホート２；ｎ＝４）後の血清中１７－ＯＨＰ平均血液濃度を示す。エラーバーは、毎朝の時間帯の時間点に関する、平均値の標準誤差を表す。１７－ＯＨＰ正常範囲：女性＜２０７ｎｇ／ｄＬ；男性＜１３９ｎｇ／ｄＬ。
図１８Ｃは、１００ｍｇ用量の式（Ｉ）の化合物ｑｈｓ（コホート２；ｎ＝４）後の血清中アンドロステンジオン平均血液濃度を示す。エラーバーは、毎朝の時間帯の時間点に関する、平均値の標準誤差を表す。アンドロステンジオン正常範囲：女性２６～２１４ｎｇ／ｍＬ；男性３３～１３４ｎｇ／ｍＬ。
図１９Ａは、夕食と一緒の１００ｍｇ用量の式（Ｉ）の化合物（コホート３）後の血漿中ＡＣＴＨ平均血液濃度を示す。エラーバーは、毎朝の時間帯の時間点に関する、平均値の標準誤差を表す。ＡＣＴＨ正常範囲：女性６～５８ｐｇ／ｍＬ；男性７～６９ｐｇ／ｍＬ。
図１９Ｂは、夕食と一緒の１００ｍｇ用量の式（Ｉ）の化合物（コホート３）後の血清中１７－ＯＨＰ平均血液濃度を示す。エラーバーは、毎朝の時間帯の時間点に関する、平均値の標準誤差を表す。１７－ＯＨＰ正常範囲：女性＜２０７ｎｇ／ｄＬ；男性＜１３９ｎｇ／ｄＬ。
図１９Ｃは、夕食と一緒の１００ｍｇ用量の式（Ｉ）の化合物（コホート３）後の血清中アンドロステンジオン平均血液濃度を示す。エラーバーは、毎朝の時間帯の時間点に関する、平均値の標準誤差を表す。アンドロステンジオン正常範囲：女性２６～２１４ｎｇ／ｍＬ；男性３３～１３４ｎｇ／ｍＬ。
図２０は、式（Ｉ）の化合物の５０ｍｇカプセル剤を形成する製造プロセスを示すスキームである。
図２１は、式（Ｉ）の化合物の５０ｍｇカプセル剤を形成する製造プロセスを示す代替スキームである。
図２２Ａおよび２２Ｂは、式（Ｉ）の化合物のＳＤＤ顆粒剤を形成する製造プロセスを示すスキームを示す。 同上。
図２３は、式（Ｉ）の化合物の５０ｍｇ／ｎＬの液状製剤１を形成する製造プロセスを示すスキームである。
図２４は、式（Ｉ）の化合物の５０ｍｇ／ｎＬの液状製剤２を形成する製造プロセスを示すスキームである。
図２５は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の結晶形態ＩのＸＲＰＤスペクトルである。
図２６は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の結晶形態ＩのＤＳＣスペクトルである。
図２７は、式（Ｉ）の化合物のトシル酸塩の結晶形態１のＸＲＰＤスペクトルである。
図２８は、式（Ｉ）の化合物のトシル酸塩の結晶形態１のＤＳＣおよびＴＧＡスペクトルである。
詳細な説明
本明細書に記載されている通り、以下の式（Ｉ）：
Figure 2023531164000004
 を有する、４－（２－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エチル］－５－メチル－Ｎ－プロパ－２－イニル－１，３－チアゾール－２－アミンまたは薬学的に許容されるその塩は、先天性副腎過形成を処置するのに有効であることが見出されている、選択的ＣＲＦ１受容体アンタゴニストである。具体的には、式（Ｉ）の化合物は、先天性副腎過形成に関連する、いくつかのバイオマーカーを選択的に低下させることが見出されている。本明細書で使用されるように、「クリネセルフォント」という用語は、式（Ｉ）の化合物を指し、任意の薬学的に許容されるその塩および／または多形を含む。上記開示された化学名に加え、クリネセルフォントは、４－（２－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エチル］－５－メチル－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）－１，３－チアゾール－２－アミンと呼ばれてもよい（International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN), WHO Drug Information, Vol. 32, No. 4, 2018参照）。クリネセルフォントは、割り当てられたＣＡＳ Ｎｏ．７５２２５３－３９－７を有し、そのＣＡＳ名は２－チアゾールアミン，４－（２－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エチル］－５－メチル－Ｎ－２－プロピン－１－イル－（ＣＡ ＩＮＤＥＸ ＮＡＭＥ）である。クリネセルフォントは、当技術分野において「ＳＳＲ１２５５４３」および「ＮＢＩ－７４７８８」とも呼ばれている。
ＣＡＨに関する新生児スクリーニングは、生まれて最初の７２時間以内に得られる、ヒールスティック毛細血管血検体における１７－ＯＨＰレベルを測定するイムノアッセイによって行われる。血液試料は、市販の解離促進ランタニド蛍光イムノアッセイ（ＤＥＬＦＩＡ； ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）によって、１７－ＯＨＰについて分析される（White et al., J. Pediatr. 163:10-12 (2013)）。米国における９つの州によって、生まれて８～１４日の間に行われる、生化学的および分子遺伝子検査法を利用する二次スクリーニング検査が使用されており、さたに５つの州によって強力に推奨されている。生物化学的方法は、１７－ＯＨＰ、アンドロステンジオンおよび２１－デオキシコルチゾールとコルチゾールとのステロイド比を測定する、有機溶媒抽出または液体クロマトグラフィーとその後のタンデム質量分析法によるイムノアッセイを含む（例えば、Speiser et al., Int. J. Pediatr. Endocrinol. 2010:494173, 2010を参照されたい）。遺伝子スクリーニングは、ＣＡＨに関連するＣＹＰ２１Ａ２突然変異を探索する。第２のスクリーニング法の追加は、米国ではあまり使用されていないが、全体的なスクリーニングプロセスの感度を潜在的に改善することができ、この場合、第１のスクリーニング単独の感度は、約７２％である。
新生児スクリーニングからの結果がない場合、古典的なＣＡＨを有する女児は、通常、両性的性器の存在があることを理由に特定される。男性は、誕生時に正常な性器を有しており、したがって、新生児のスクリーニングが行われない限り、または他の医療的合併症に注意が向けられない限り、診断は行われない。ＣＡＨと最初に診断されず、かつ疾患の塩喪失型形態に罹患した幼児は、生まれて最初の数週間以内に、体重増加不良、嘔吐、カリウム過剰血症および低ナトリウム血症の状況にあると後から診断される。
ＣＡＨの処置は、幼児から成人までにおいて、診断から様々な投薬を使用するホルモンおよびステロイドレベルの正常化に基づく。グルココルチコイドは、ＣＡＨにおける現行の標準処置であり、内因性コルチゾール欠乏の修正のため、およびアンドロゲン産生の向上を推進する下垂体からのＡＣＴＨレベルの上昇を低下させるための両方に使用される。コルチゾール置換が不十分なアジソン病（副腎不全）の処置とは異なり、ＣＡＨの処置は、ＡＣＴＨ産生をやはり低下させて、その後のアンドロゲン過剰をやはり制御しなければならない。したがって、グルココルチコイド処置の目的は、女性における男性化および月経障害を予防するため、および男性における精巣副腎遺残腫瘍を阻害するため、コルチゾール置換およびＡＣＴＨの抑制を含む。ミネラロコルチコイド置換は、ＣＡＨの塩喪失型形態を有するそのような患者では、通常の血圧、電解質のバランスおよびボリュームステータスの維持のための正常な血漿中レニン活性を実現するために必要である。
グルココルチコイド処置のレジメンは、正常な生理学を支持しなければならず、十分なコルチゾールが、強力なストレス応答（例えば、併発疾病、運動、低血圧）を引き起こし得る事象の間に利用可能となることをやはり確実にしなければならない。アンドロゲン産生を適切に抑制しようとする努力の一環としてグルココルチコイド過剰処置による医原性クッシング症候群、または処置不十分なアジソン症候群の発症を回避するために、注意深いモニタリングもまた必要である。
ミネラロコルチコイドによる過剰処置は、高血圧を引き起こす恐れがある一方、処置不十分は、低血圧、塩喪失、倦怠感およびグルココルチコイドの必要量の増加をもたらす恐れがある。処置有効性をモニタリングする典型的な検査室試験は、１７－ＯＨＰ、アンドロステンジオン、テストステロン、レニン活性および電解質の血漿中濃度の測定を含む。
ＣＡＨを有する成人患者は、肥満、高血圧およびインスリン抵抗性を含めた、心血管疾患のリスク因子の有病率の増大を有する（例えば、Kim et al., Semin. Reprod. Med. 27(4):316-21 (2009)を参照されたい）。小児および成人のＣＡＨ患者の大きなコホート（ｎ＝２４４）の研究により、様々なグルココルチコイド処置レジメンの処方を受けた患者は、不良なホルモン制御および上述の有害性転帰を依然として患うことが多いことが実証された（例えば、Finkielstain et al., J. Clin. Endocrinol Metab. 97(12):4429-38 (2012)を参照されたい）。
ＣＡＨの処置には、グルココルチコイド（通常、子供ではヒドロコルチゾンであるが、成人では、多くの場合、デキサメタゾンなどの狭い治療指数を有する一層強力な薬剤）を用いて、および塩喪失型のために必要な場合、ミネラロコルチコイド（通常、フルドロコルチゾン）を用いて、コルチゾール欠乏を正常化する努力が含まれる。しかし、アンドロゲン過剰の十分な抑制を実現するために必要なグルココルチコイドの用量は、通常、アジソン病を有する患者と同様に、コルチゾール置換単独の場合に使用される、正常な生理学的用量を十分に超える。グルココルチコイドへの曝露の増大は、ＣＡＨ患者では、医原性クッシング症候群、心血管リスク因子の増大、グルコース不耐性および骨密度の低下をもたらす恐れがある（例えば、Elnecave et al., J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 21:1155-62 (2008); King et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 91(3):8656-59 (2006); Migeon et al., Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 30:193-206 (2001)を参照されたい）。最近、先天性副腎過形成の臨床的管理のための最良実践が、Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism（Speiser, P.W., et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. November 2018, 103(11): 1-46）に公開されている。この論文は、その全体が参照により組み込まれている。
コルチコトロピン－放出因子（ＣＲＦ）は、ヒツジの視床下部から分離され、４１－アミノ酸ペプチドと特定された。ＣＲＦは、内分泌機能、神経機能および免疫系機能において、重大な変質を生じさせることが見出されている。ＣＲＦは、下垂体前葉からの、副腎皮質刺激ホルモン（「ＡＣＴＨ」）であるβ－エンドルフィンおよび他のプロ－オピオメラノコルチン（「ＰＯＭＣ」）由来ペプチドの基底およびストレス誘発性放出の主要な生理学的調節因子であると考えられている（例えば、Vale et al., Science 213:1394-1397, 1981を参照されたい）。ＣＲＦの分泌により、Ｇ－タンパク質共役型受容体のクラスＢのファミリーのメンバーであるＣＲＦ１受容体への結合を介して、下垂体前葉における副腎皮質刺激ホルモン分泌細胞からＡＣＴＨの放出が引き起こされる。
ＣＲＦの生理的重要性のため、重要なＣＲＦ１受容体結合活性を有する生物学的に活性な低分子であって、ＣＲＦ１受容体を拮抗することが可能な低分子の開発は、依然として望ましい目標であり、不安症、うつ病、過敏性腸症候群、心的外傷後ストレス障害および物質乱用の処置のための現在進行中の研究および開発の対象となってきた。
下垂体ホルモンＡＣＴＨは、視床下部コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）の制御下で、副腎における、コレステロールの摂取を刺激して、ステロイド産生を開始するプレグネノロンの合成を推進する。副腎皮質は、３つの領域からなり、これらの領域は、個別のクラスのホルモンを産生し、これらの多くが、この経路を介して、ＡＣＴＨがコレステロールを動員することによって推進される。突然変異または欠失の結果としてのこれらの酵素の欠乏は基質濃度の向上を引き起こす。２１－ヒドロキシラーゼ遺伝子（ＣＹＰ２１Ａ２）における突然変異または欠失に起因するＣＡＨの最も一般的な形態では、ステロイド前駆体、プロゲステロンおよび１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）が蓄積するため、強力なアンドロゲンが副腎によって産生される。１７－ＯＨＰの血漿中レベルは、これらの場合における正常な濃度の１０～１０００倍に到達し得る。これらの増大は、女性における男性化を引き起こす、アンドロゲン、具体的にはアンドロステンジオン、テストステロンおよびジヒドロキシテストステロンの過剰産生をもたらす。さらに、ＣＡＨにおける２１－ヒドロキシラーゼ欠乏は、グルココルチコイドおよびミネラロコルチコイド、具体的には、コルチゾールおよびアルドステロンの不十分な生合成を引き起こす。コルチゾールは、視床下部のＣＲＦ分泌および下垂体ＡＣＴＨ放出の重大なネガティブフィードバック調節因子である。グルココルチコイド合成および放出の欠如は、視床下部および下垂体に及ぼす抑制をなくし、これにより、ＡＣＴＨレベルが向上する。過度なＡＣＴＨ刺激は、副腎過形成をもたらす、束状帯および網状帯の肥大を引き起こす。
定義
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。方法および物質は、本開示において使用するために本明細書に記載されている。当分野で公知の他の好適な方法および物質も使用することができる。物質、方法および実施例は、単なる例示であり、限定を意図するものではない。本明細書において言及されているすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリーおよび他の参照物は、それらの全体が参照により組み込まれている。矛盾する場合には、本明細書（定義を含む）が優先する。
摂氏度として報告される、ＤＳＣ、ＴＧＡまたはＴｇに対する値の前につく用語「約」は、±５℃の許容可能な変動を有する。他のすべての例において、別段の指定がない限り、明記されている値の前につく用語「約」は、明記した値を含み、やはりまた、明記した値の±２０％を含み、より詳細には、明記した値の±１０％、±５％、±２％および±１％の値を含む。
より正確な記載を提示するため、本明細書における定量的表現の一部は、約Ｘ量～約Ｙ量の範囲として列挙される。範囲が列挙されている場合、その範囲は、列挙されている上限および下限に限定されないが、むしろ約Ｘ量～約Ｙ量までの全範囲、またはその任意の範囲を含むと理解される。
「室温（Ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）」または「室温（ＲＴ）」とは、典型的な検査室の周囲温度を指し、その温度とは、典型的には約２５℃である。
「噴霧乾燥」とは、溶液またはスラリーから乾燥粉末を生成する方法を指す。溶液またはスラリーは霧化されるか、または溶媒を迅速かつ一様に蒸発させる、熱ガス、例えば空気もしくは窒素を用いて迅速に乾燥される。「噴霧乾燥分散体」とは、噴霧乾燥プロセスから得られた粉末を指す。
用語「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される添加剤」は、生物学的にまたはその他の望ましくない、ありとあらゆる溶媒、共溶媒、錯化剤、分散媒体、コーティング剤、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。このような媒体および薬学的活性物質に関する薬剤の使用は、当分野で周知である。慣用的な媒体または薬剤のいずれも、活性成分と適合しない限りを除き、治療製剤におけるその使用が企図される。補助活性成分もまた、本製剤に配合され得る。さらに、当分野において一般的に使用されるものなどの、様々な添加剤が含まれ得る。これらの化合物および他のこのような化合物は、文献、例えば、Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJに記載されている。医薬組成物における様々な構成成分を含ませる場合の考慮点は、例えば、Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companiesに記載されている。
「対象」は、本明細書で使用する場合、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類または鳥、例えば、ニワトリ、および任意の他の脊椎動物または無脊椎動物を意味する。一部の実施形態では、対象はヒトである。
一部の実施形態では、対象は、処置されるおよび／または予防される疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験する、かつ／または示す。一部の実施形態では、対象は、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を有すると特定されているか、または診断されている。一部の実施形態では、対象は、ＣＡＨを有することが疑われている。一部の実施形態では、対象は、対象がＣＡＨを有することを示す、臨床記録を有する（および、必要に応じて、臨床記録は、対象が、本明細書において提供されている組成物のいずれかを用いて処置されるべきであるということを示すものである）。一部の実施形態では、対象は、小児対象である。
用語「小児対象」とは、本明細書で使用する場合、診断または処置の時点に、２１歳未満である対象を指す。用語「小児の」とは、以下：新生児（誕生から生まれて最初の１か月まで）；幼児（１か月から２歳まで）；子供（２歳から１２歳まで）；および青少年（１２歳から２１歳まで（以下に限定されないが、２２歳の誕生日まで））を含む様々な部分集団にさらに分類することができる。Berhman et al., Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph et al., Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; and Avery et al., Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994。一部の実施形態では、小児対象は、誕生から生まれて最初の２８日まで、２９日齢から２歳未満まで、２歳から１２歳未満まで、または１２歳から２１歳まで（以下に限定されないが、２２歳の誕生日まで）である。一部の実施形態では、小児対象は、誕生から生まれて最初の２８日まで、２９日齢～１歳未満、１か月齢～４か月齢未満、３か月齢～７か月齢未満、６か月齢～１歳未満、１歳～２歳未満、２歳～３歳未満、２歳～７歳未満、３歳～５歳未満、５歳～１０歳未満、６歳～１３歳未満、１０歳～１５歳未満または１５歳～２２歳未満である。
本明細書で使用する場合、用語「処置する」または「処置」とは、治療的手段または緩和手段を指す。有益な結果または所望の臨床結果は、以下に限定されないが、検出可能であるかまたは検出不可能であるかに関わらず、疾患または障害または状態に関連する症状の全体または一部の緩和、疾患の程度の低下、疾患の安定化（すなわち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延または緩徐、疾患状態の改善または緩和（例えば、疾患の１つまたは複数の症状）、および寛解（部分的または完全）を含む。「処置」はまた、処置を受けない場合に予想される生存と比べて、生存が延びることも意味することができる。
用語「予防すること」とは、本明細書で使用する場合、本明細書に記載されている疾患もしくは状態、またはそれらの症状の、発生、再発または拡大の全体的なまたは一部の予防を意味する。
用語「投与」または「投与すること」とは、哺乳動物、鳥、魚または両生動物を含めた、脊椎動物または無脊椎動物への、ある投与量の化合物または医薬製剤を与える方法を指す。投与の好ましい方法は、様々な因子、例えば、医薬製剤の構成成分、疾患の部位および疾患の重症度に応じて様々となり得る。
本明細書で使用する場合、「治療有効量」は、所望の効果を実現するのに十分な、式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の量、または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の量であり、疾患状態の性質および重症度、ならびに化合物の効力に応じて様々となり得る。治療作用は、疾患の症状の１つまたは複数のある程度の緩和であり、疾患の治癒を含むことができる。「治癒」は、活動性疾患の症状がなくなったことを意味する。しかし、疾患のある程度の長期的または恒久的な作用は、治癒が得られた後にさえ、存在することがあり得る（例えば、広範囲な組織損傷など）。
用語「アモルファス」は、非結晶状態である固体状態にある固体を意味する。アモルファス固体は、分子の不規則配列であり、したがって、区別可能な結晶格子または単位格子を有しておらず、その結果、定義可能な長い範囲にわたる規則性を有さない。固体の固体状態形態は、偏向光学顕微鏡検査、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、または当業者に公知の他の標準技法によって決定することができる。
本明細書で使用する場合、「１日の時間帯の時間」とは、ある時間帯の開始時間およびある時間帯の停止時間によって定義されるある期間を指す。これらの時間はすべて、試料が採取される現地時間を指す。「１日の時間帯の同じ時間」という言い回しは、対象から採取した試料を指す場合、例えば、午前８：１５に採取した試料および午前９：１５に採取した試料は、例えば、午前２時～午前１０時または午前６時～午前１０時という１日の時間帯の同じ時間に採取されると見なされることを意味する。
方法
本開示は、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法に関する。本方法は、対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、１日２回以上の頻度で投与され、第１の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、第２および任意の後続の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量未満である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、１日２回以上の頻度で投与され、毎日投与される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量基準で２００ｍｇよりも多い。
先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与して、先天性副腎過形成に関連するバイオマーカーのレベルを正常化するまたは部分的に正常化するステップを含む、方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、バイオマーカーのレベルを正常化または部分的に正常化することは、ＣＡＨを有していない対象に比べて、上昇したバイオマーカーのレベルを低下させること、または低下したバイオマーカーのレベルを向上させることを含む。
先天性副腎過形成を処置することを必要とする対象における先天性副腎過形成を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、先天性副腎過形成に関連する１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低下させるのに十分な量で投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、バイオマーカーは、対象における、（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される。
一部の実施形態では、バイオマーカー（例えば、１７－ＯＨＰ、ＡＣＴＨおよびアンドロステンジオンのいずれか）のいずれかのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する前の１日の概日性放出の間に測定されるバイオマーカーのレベルと、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与した後の１日の概日性放出の間に測定されるバイオマーカーのレベルとを比較することによって判定される。式（Ｉ）の化合物の投与前の１日とは、少なくとも過去の２４時間以内に、式（Ｉ）の化合物の投与をまだ受けていない対象に適用する。
一部の実施形態では、ＣＡＨに関連するバイオマーカーの概日性放出は、午前２時～午前１０時の間に起こる。他の実施形態では、ＣＡＨに関連するバイオマーカーの概日性放出は、午前６時～午前１０時の間に起こる。
本明細書において開示されている方法のいずれかの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩は、夜間にまたは就寝前（すなわち、就寝時投与）に対象に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、バイオマーカーの概日性放出の３～８時間前に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、バイオマーカーの概日性放出の６～８時間前に投与される。概日性放出前の投与は、シフト労働者（例えば、夜間に働き、日中に睡眠をとる人）に適用されてもよく、この場合、投与は、必ずしも夜間に行われない。したがって、投与は、バイオマーカーの予測される概日性放出に依存し、個体（すなわち、対象、患者）の特定の労働および睡眠パターンに応じて様々となり得る。
本明細書において提供される方法の一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、投与前レベルから、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも（at lease）３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％または少なくとも６０％低下する。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、少なくとも２５％低下する。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、少なくとも５０％低下する。本明細書において提供される方法の一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、投与前レベルから、約１０％～約９０％、約１５％～約９０％、約２０％～約９０％、約２５％～約９０％、約３０％～約９０％、約３５％～約９０％、約４０％～約９０％、約５０％～約９０％、約５５％～約９０％または約６０％～約９０％の量、低下する。
一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、ＣＡＨを有していない対象の場合に予期される１７－ヒドロキシプロゲステロンの範囲内のレベルにまで、すなわち１，０００ｎｇ／ｄＬ未満、または２００ｎｇ／ｄＬ未満に低下される。
本明細書において提供される方法の一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、投与前レベルから、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％または少なくとも６０％低下する。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、少なくとも２５％低下する。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、少なくとも４０％低下する。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、少なくとも５０％低下する。
本明細書において提供される方法の一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、投与前レベルから、約１０％～約９０％、約１５％～約９０％、約２０％～約９０％、約２５％～約９０％、約３０％～約９０％、約３５％～約９０％、約４０％～約９０％、約５０％～約９０％、約５５％～約９０％または約６０％～約９０％の量、低下する。
一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、ＣＡＨを有していない対象の場合に予期される副腎皮質刺激ホルモンの範囲内のレベルにまで低下する。
本明細書において提供される方法の一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、投与前レベルから、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％または少なくとも６０％低下する。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、少なくとも２５％低下する。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、少なくとも３０％低下する。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、少なくとも５０％低下する。
本明細書において提供される方法の一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、投与前レベルから、約１０％～約９０％、約１５％～約９０％、約２０％～約９０％、約２５％～約９０％、約３０％～約９０％、約３５％～約９０％、約４０％～約９０％、約５０％～約９０％、約５５％～約９０％または約６０％～約９０％の量、低下する。
一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、ＣＡＨを有していない対象の場合に予期されるアンドロステンジオンの範囲内のレベルにまで、すなわち２００ｎｇ／ｄＬ未満に低下する。
同様に、古典的な先天性副腎過形成を有する対象における、多毛症、性的早熟、妊孕能問題、ざ瘡および成長障害から選択される１つまたは複数の症状の重症度を軽減する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象におけるＣＡＨの１つまたは複数のバイオマーカーを低減する、例えば対象におけるアンドロステンジオンを低減するのに十分な量で投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。成長障害は、例えば、加速された身長発育速度、加速された体重増加速度および／または加速された骨年齢を指すことができる。
先天性副腎過形成を有する対象における先天性副腎過形成の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低下させる方法であって、対象に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、先天性副腎過形成の１つまたは複数のバイオマーカーは、（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される。
先天性副腎過形成を管理するために、先天性副腎過形成を有する対象に投与されるコルチコステロイドの投与量を低減する方法であって、対象に、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、コルチコステロイドは、グルココルチコイドである。
先天性副腎過形成を有する対象における、グルココルチコイド処置の１つまたは複数の副作用の重症度を低減する方法であって、対象に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。グルココルチコイド処置の長期作用は、当分野において十分に証明されている（例えば、Oray, M. et al. (2016): Long-term effect of glucocorticoids, Expert Opinion on Drug Safety. DOI: 10.1517/14740338.2016.1140743を参照されたい）。このような副作用は、あらゆる生物システム、例えば、筋骨格（例えば、骨粗鬆症、骨の阻血性壊死およびミオパチー）、内分泌および代謝（例えば、高血糖症、糖尿病、脂質異常症、体重増加、クッシング症候群、クッシング様特徴、成長抑制、副腎抑制）、胃腸管（例えば、胃炎、消化性潰瘍、胃腸管出血、内臓穿孔、肝臓脂肪症、すい臓炎）、心血管（例えば、高血圧、冠状動脈性心疾患、虚血性心疾患、心不全）、皮膚（例えば、皮膚粗鬆症、皮膚萎縮、斑状出血、紫斑、びらん、線条、創傷治癒の遅延、あざのできやすさ、ざ瘡、多毛症および脱毛）、神経病理学（例えば、情緒変化、うつ病、高揚感、情緒不安定、過敏性、静座不能、不安症、認知障害、精神病、認知症およびせん妄）、眼科（例えば、白内障、緑内障、下垂、散瞳、日和見眼感染および中心性漿液性脈絡網膜症）および免疫学的（例えば、細胞媒介性免疫の抑制、感染の素因および潜伏感染の再活性化）に関連する。
したがって、一部の実施形態では、グルココルチコイド処置の副作用は、骨粗鬆症、骨の阻血性壊死、ミオパチー、高血糖症、糖尿病、脂質異常症、体重増加、クッシング症候群、クッシング様特徴、成長抑制、副腎抑制、胃炎、消化性潰瘍、胃腸管出血、内臓穿孔、肝臓脂肪症、すい臓炎、高血圧、冠状動脈性心疾患、虚血性心疾患、心不全、皮膚粗鬆症、皮膚萎縮、斑状出血、紫斑、びらん、線条、創傷治癒の遅延、あざのできやすさ、ざ瘡、多毛症、脱毛、情緒変化、うつ病、高揚感、情緒不安定、過敏性、静座不能、不安症、認知障害、精神病、認知症、せん妄、白内障、緑内障、下垂、散瞳、日和見眼感染、中心性漿液性脈絡網膜症、細胞媒介性免疫の抑制、感染の素因、潜伏感染の再活性化およびそれらの任意の組合せから選択される。
対象における先天性副腎過形成を処置する方法であって、
（ｉ）対象から得られた生体試料中の（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定するステップ、
（ｉｉ）１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを分析して、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルが先天性副腎過形成を有していない健常な対象と比較して上昇しているかどうかを判定するステップ、ならびに
（ｉｉｉ）対象が、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの上昇を有すると判定された場合、対象に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含む、方法が本明細書において提供される。
一部の実施形態では、本方法は、（ｉｖ）対象から得られた生体試料において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与した後の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定して、対象が、ステップ（ｉ）の測定値と比べて、１つまたは複数のバイオマーカーの低下したレベルを有するかどうかを判定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、（ｖ）対象が１つまたは複数のバイオマーカーの低下したレベルを有する場合、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与を継続するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、ステップ（ｉ）および（ｉｖ）は、類似の手法でかつ１日の時間帯の同じ時間の範囲内で、対象から採取される生体試料に行われる。一部の実施形態では、ステップ（ｉ）および（ｉｖ）は、午前２時～午前１０時となる１日の時間帯の時間内に、対象から採取される生体試料に行われる。一部の実施形態では、ステップ（ｉ）および（ｉｖ）は、午前６時～午前１０時という１日の時間帯の時間内に、対象から採取される生体試料に行われる。
一部の実施形態では、ステップ（ｉ）および（ｉｖ）は、（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）；および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される少なくとも２つのバイオマーカーのレベルを測定するステップを含む。
一部の実施形態では、ステップ（ｉ）および（ｉｖ）は、（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、および（ｃ）アンドロステンジオンのレベルを測定するステップを含む。
一部の実施形態では、ステップ（ｉ）は、１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）のレベルを測定するステップを含み、１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）のレベルは、１，０００ｎｇ／ｄＬよりも高いまたは等しい場合に上昇する。
一部の実施形態では、ステップ（ｉ）は、アンドロステンジオンのレベルを測定するステップを含み、アンドロステンジオンのレベルは、２００ｎｇ／ｄＬよりも高い場合に上昇する。
本開示の方法の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の約２５ｍｇ～約１５０ｍｇに等価な量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の約５０ｍｇまたは約１００ｍｇに等価な量で投与される。
本明細書において開示されている本方法の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基形態で投与される。
本明細書において開示される方法の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が１日２回投与される（すなわち、第１および第２の投与として）。一部の実施形態では、第１の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、第２の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量未満である。
対象における先天性副腎過形成を処置する方法であって、
（ａ） 遊離塩基の重量基準で、１日２回、約１００ｍｇの量で式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が投与された期間の後、１１ｍｇ／ｍ２／日よりも多いグルココルチコイド用量を有する対象を選択するステップ、および
（ｂ） 式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、１日２回の頻度で対象に投与するステップを含み、
第１の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、第２の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量未満である、方法も本明細書において提供される。
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）で毎日投与される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量基準で約２００ｍｇよりも多いまたは等しい。
一部の実施形態では、ステップ（ａ）のグルココルチコイドは、ヒドロコルチゾン当量で測定される（身体表面積（ＢＳＡ）に関して調節されてもよい）。
一部の実施形態では、ステップ（ａ）での投与期間が少なくとも約４週間である。一部の実施形態では、ステップ（ａ）での投与期間が少なくとも約２４週間である。一部の実施形態では、ステップ（ａ）での投与期間が少なくとも約６か月間である。一部の実施形態では、ステップ（ａ）での投与期間が少なくとも約１年間である。
同様に、小児対象における、ＣＡＨを処置する方法が本明細書において提供される。本方法は、小児対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、小児科対象の体重が約５５ｋｇよりも多くまたはそれに等しく、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、１日２回投与される約１００ｍｇである（すなわち、合計１日量は、遊離塩基基準で約２００ｍｇ）。一部の実施形態では、小児科対象の体重が約１０ｋｇ～約２０ｋｇであり、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、１日２回投与される約２５ｍｇである（すなわち、合計１日量は、遊離塩基基準で約５０ｍｇ）。一部の実施形態では、小児科対象の体重が約２０ｋｇ～約５５ｋｇであり、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、１日２回投与される約５０ｍｇである（すなわち、合計１日量は、遊離塩基基準で約１００ｍｇ）。一部の実施形態では、本方法は、小児対象に、ポリマーおよび式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、治療有効量の本開示のＳＤＤを投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、小児対象に、ポリマーおよび式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含むＳＤＤを含有する、治療有効量の本開示の医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、小児対象は、新生児である。一部の実施形態では、小児対象は、幼児である。一部の実施形態では、小児対象は、子供である。一部の実施形態では、小児対象は、青少年である。
本開示の方法の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、摂食状態にある対象に投与される。用語「摂食状態」とは、本明細書で使用する場合、食物または栄養組成物を消費する約１時間前から食物または栄養組成物を消費して約１時間後までに、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを指す。用語「絶食状態」とは、本明細書で使用する場合、食物または栄養組成物の消費と式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与との間の少なくとも２時間の隙間を指す。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、対象に、栄養補助食品または調合ミルク、食事代用飲料、液状食事補助食品または高カロリー液状食などの食物または栄養組成物と共に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、対象が食物または栄養組成物を消費する前の約１時間以内に、対象に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、対象が食物または栄養組成物を消費した後の約１時間以内に、対象に投与される。好適な栄養組成物の例には、以下に限定されないが、調整粉乳、食事補助食品、代用食事および水分補給用組成物が含まれる。一部の実施形態では、食物は、濃縮カロリーおよびタンパク質を含有する製品である。一部の実施形態では、栄養組成物は、幼児向けの腸溶性および非経口補助に利用される組成物、高齢者用の特殊調整粉乳、補給物、ならびに胃腸管の難事および／または吸収不良を有する人向けの補給物である。成人および小児の栄養調合ミルクは、当分野で周知であり、市販されている（例えば、Ｒｏｓｓ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯｈｉｏのＳｉｍｉｌａｃ（登録商標）、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）、Ｊｅｖｉｔｙ（登録商標）およびＡｌｉｍｅｎｔｕｍ（登録商標））。
一部の実施形態では、本栄養組成物は、液状形態にある。栄養組成物のエネルギー密度は、液状形態にある場合、１ｍＬあたり、約０．６Ｋｃａｌ～約３Ｋｃａｌの範囲とすることができる。一部の実施形態では、本栄養組成物は、固体形態または粉末形態にある。固体形態または粉末形態にある場合、栄養補給物は、１グラムあたり約３～７Ｋｃａｌなどの１グラムあたり約１．２～９Ｋｃａｌ超を含有することができる。
一部の実施形態では、本栄養組成物は、食事代用バーである。例には、ＰｏｗｅｒＢａｒ（登録商標）、Ｇｌｕｃｅｒｎａ（登録商標）バー、Ｃｈｏｉｃｅ ＤＭ（登録商標）バー、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）バーおよびＢｏｏｓｔ（登録商標）バーが含まれる。一部の実施形態では、本栄養組成物は、栄養シェークまたは食事代用飲料である。市販例には、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）という商標の成人用製品（Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｏｒｉｇｉｎａｌ、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｐｌｕｓ、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｅｎｌｉｖｅ、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｈｉｇｈ Ｐｒｏｔｅｉｎ、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）ＣｌｅａｒおよびＥｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｌｉｇｈｔなど）、Ｇｌｕｃｅｒｎａ（登録商標）、Ｃｈｏｉｃｅ ＤＭ（登録商標）、Ｓｌｉｍ Ｆａｓｔ（登録商標）、Ｐｅｄｉａｓｕｒｅ（登録商標）、Ｇｌｙｔｒｏｌ（登録商標）およびＲｅｓｏｕｒｃｅ（登録商標）が含まれる。一部の実施形態では、本栄養組成物は、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｐｌｕｓである。一部の実施形態では、本栄養組成物は、バニラ風味のＥｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｐｌｕｓである。Ｅｎｓｕｒｅ Ｐｌｕｓ（登録商標）は、１４．７％のタンパク質、３２％の脂肪および５３．３％の炭水化物というカロリー分布を有する、１リットルあたり１５００カロリーを含む高カロリー液状食事補助食品である。
開示されている方法の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、対象に、８液量オンス（２３７ｍＬ）のＥｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｐｌｕｓと共に投与される。一部の実施形態では、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｐｌｕｓは、バニラ風味付けされている。
本方法の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、栄養組成物の投与後に対象に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、栄養組成物の投与前に対象に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、栄養組成物の投与と同時に対象に投与される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、対象に投与され、次いで、栄養組成物が投与される。一部の実施形態では、本栄養組成物は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与して、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分もしくは約６０分後に、または前記値のいずれかによって定義されている範囲内に投与される。一部の実施形態では、本栄養組成物は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与して、１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分もしくは６０分後に、または前記値のいずれかによって定義されている範囲内に投与される。一部の実施形態では、本栄養組成物は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与して３０分以内に投与される。開示されている方法の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、対象に、８液量オンス（２３７ｍＬ）のＥｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｐｌｕｓと共に投与される。一部の実施形態では、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｐｌｕｓは、バニラ風味付けされている。
一部の実施形態では、本栄養組成物は、対象に投与され、次いで、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、本栄養組成物を投与して、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分もしくは約６０分後に、または前記値のいずれかによって定義されている範囲内に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、本栄養組成物を投与して、１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分もしくは６０分後に、または前記値のいずれかによって定義されている範囲内に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、栄養組成物を投与して３０分以内に投与される。開示されている方法の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、対象に、８液量オンス（２３７ｍＬ）のＥｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｐｌｕｓと共に投与される。一部の実施形態では、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｐｌｕｓは、バニラ風味付けされている。
本方法の一部の実施形態では、食物の影響は、摂食状態と絶食状態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与の間に観察される。用語「食物の影響」とは、本明細書で使用する場合、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、食事と同時にまたは摂食状態で対象に経口投与された場合、同じ式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が絶食状態で投与された場合の同じ値と比較すると、活性物質のＡＵＣ（曲線下面積ＡＵＣ（０－ｔ）および／またはＡＵＣ（０－∞））またはＣｍａｘ（最大血漿中濃度またはピーク血漿中濃度）の相対差を指す。食物の影響（Ｆ）は、以下の通り計算される：
Ｆ％＝［（Ｘ絶食－Ｘ摂食）／Ｘ絶食］×１００
（式中、Ｘ摂食およびＸ絶食は、それぞれ、摂食状態および絶食状態における、ＡＵＣ（ＡＵＣ（０－ｔ）および／またはＡＵＣ（０－∞））またはＣｍａｘの値である）。一部の実施形態では、食物の影響が増大したことまたはポジティブであることは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、摂食状態の対象に投与された場合に観察される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与により、食物の影響が増大するまたはこれがポジティブとなり、これにより、絶食状態に比べて、摂食状態に経口投与された場合にＣｍａｘおよび／またはＡＵＣの増大が観察される。
本方法の一部の実施形態では、摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比は、約５～約９、約５～約８、約５～約７、約５～約６、約６～約１０、約６～約９、約６～約８、約６～約７、約７～約１０、約７～約９、約７～約８、約８～約１０、約８～約９または約８～約１０などの、約５～約１０である。一部の実施形態では、摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比は、約５、約６、約７、約８、約９もしくは約１０、または前記値のいずれかにより定義される範囲内にある。本方法の一部の実施形態では、摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比は、約１０～約２０である。
本方法の一部の実施形態では、摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比は、５～９、５～８、５～７、５～６、６～１０、６～９、６～８、６～７、７～１０、７～９、７～８、８～１０、８～９または８～１０などの、５～１０である。一部の実施形態では、摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比は、５、６、７、８、９もしくは１０、または前記値のいずれかにより定義される範囲内にある。
本方法の一部の実施形態では、摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比は、約５～約９、約５～約８、約５～約７、約５～約６、約６～約１０、約６～約９、約６～約８、約６～約７、約７～約１０、約７～約９、約７～約８、約８～約１０、約８～約９または約８～約１０などの、約５～約１０である。一部の実施形態では、摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比は、約５、約６、約７、約８、約９もしくは約１０、または前記値のいずれかにより定義される範囲内にある。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の平均Ｃｍａｘは、絶食状態に比べて、摂食状態では約１．５～約３倍高い。本方法の一部の実施形態では、摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比は、５～９、５～８、５～７、５～６、６～１０、６～９、６～８、６～７、７～１０、７～９、７～８、８～１０、８～９または８～１０などの、５～１０である。一部の実施形態では、摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比は、５、６、７、８、９もしくは１０、または前記値のいずれかにより定義される範囲内にある。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の平均Ｃｍａｘは、絶食状態に比べて、摂食状態では１．５～３倍高い。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の平均Ｃｍａｘは、絶食状態に比べて、摂食状態では約２倍高い。本方法の一部の実施形態では、摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比は、約１０～約２０である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、食事と共に対象に投与される。一部の実施形態では、食事は高脂肪、高カロリー食である。一部の実施形態では、食事は低脂肪、低カロリー食である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、食事を開始した後、約５分以内に投与される。一部の実施形態では、食事は夕食である。一部の実施形態では、食事は朝食である。一部の実施形態では、食事は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与後、約３０分以内に終了する。
本明細書において開示される方法の一部の実施形態では（例えば、式（Ｉ）の化合物が１日２回投与される場合）、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第１の投与は、朝食と一緒である。本明細書において開示される方法の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第２の投与は、夕食と一緒である。本明細書において開示される方法の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第１の投与は朝食と一緒であり、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第２の投与は夕食と一緒である。本明細書において開示される方法の一部の実施形態では（例えば、式（Ｉ）の化合物が１日２回投与される場合）、朝食と夕食との間に約６～約１４時間がある。一部の実施形態では、朝食と夕食との間に約８～約１４時間がある。一部の実施形態では、朝食と夕食との間に約１１～約１３時間がある。一部の実施形態では、朝食と夕食との間に約１２時間がある。
一部の実施形態では、摂食状態は、高脂肪食と一緒である。一部の実施形態では、摂食状態は、低脂肪食と一緒である。ＦＤＡは、高脂肪食および低脂肪食に関する指針案を提示している（"Assessing the Effects of Food on Drugs in INDs and NDAs - Clinical Pharmacology Considerations Guidance for Industry," U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), February 2019, Clinical Pharmacology）。表１は、ＦＤＡガイダンスによって提示されている試験食定義を示している。
Figure 2023531164000005
ＦＤＡガイダンスにより提供される高脂肪の食事の組成を表２に示す。
Figure 2023531164000006
ＦＤＡガイダンスにより提供された低脂肪の食事の組成を表３に示す。
Figure 2023531164000007
一部の実施形態では、高脂肪食は、全体で８００～１０００Ｋｃａｌおよび脂肪５００～６００Ｋｃａｌを含有する。一部の実施形態では、低脂肪食は、全体で４００～５００Ｋｃａｌおよび脂肪１００～１２５Ｋｃａｌを含有する。
同様に、対象における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の胃腸管吸収を改善する方法が本明細書において提供されている。本方法は、対象に本開示の医薬組成物を経口投与するステップを含み、改善は、噴霧乾燥分散体として調製されていない式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の経口投与との比較である。一部の実施形態では、対象は、小児対象である。
同様に、対象における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の経口生体利用率を改善する方法が本明細書において提供されている。本方法は、対象に本開示の医薬組成物を経口投与するステップを含み、改善は、噴霧乾燥分散体として調製されていない式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の経口投与との比較である。
本明細書において提供されている方法の一部の実施形態では、対象は、小児対象である。
同様に、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置することを必要とする対象における先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法であって、対象に、本開示の医薬組成物を投与するステップを含み、医薬組成物が、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、本医薬組成物は、脂質性半固体製剤である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、液状製剤である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、摂食状態の対象に投与される。
同様に、対象における先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法における使用のための、本開示の医薬組成物が本明細書において提供される。一部の実施形態では、対象は、摂食状態にある。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、対象に栄養組成物と共に投与される。一部の実施形態では、本栄養組成物は、約３０％を超える脂肪含有率を有する、１リットルあたり約１０００～約２０００カロリーを含む液状食事補助食品である。一部の実施形態では、本栄養組成物は、１４．７％のタンパク質、３２％の脂肪および５３．３％の炭水化物というカロリー分布を有する、１リットルあたり１５００カロリーを含む液状食事補助食品である。一部の実施形態では、本栄養組成物は、約６～約１２液量オンスの量で投与される。一部の実施形態では、本栄養組成物は、約８液量オンスの量で投与される。一部の実施形態では、本栄養組成物は、医薬組成物を投与して３０分以内に投与される。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、陽性食物影響を示す。一部の実施形態では、陽性食物影響は、摂食状態および絶食状態において、医薬組成物の経口投与と比較する場合に、式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘ、ＡＵＣまたはそれらの組合せに関して測定される。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、約５～約１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、約５～約１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、約１０～約２０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、約１０～約２０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、約１～約４または約５～約１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、約１～約４または約５～約１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、約１～約４である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、約１～約４である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、約１．５～約３である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、約１．５～約３である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、１～４または５～１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、１～４または５～１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、１～４である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、１～４である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、１．５～３である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、１．５～３である。
一部の実施形態では、対象は、小児対象である。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、経口投与向けに製剤化されており、経口投与されると、陽性食物影響を示す。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約５～約１０となる摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約５～約１０となる摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１０～約２０となる摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１０～約２０となる摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１～約４または約５～約１０となる摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１～約４または約５～約１０となる摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１～約４となる摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１～約４となる摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１．５～約３となる摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１．５～約３となる摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１～４または５～１０となる摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１～４または５～１０となる摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１～４となる摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１～４となる摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１．５～３となる摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１．５～３となる摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比を有する。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、対象に食事と共に投与される。一部の実施形態では、食事は、高脂肪食である。一部の実施形態では、食事は、低脂肪食である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、食事を開始した後、約５分以内に投与される。一部の実施形態では、食事は、夕食である。一部の実施形態では、食事は、朝食である。
一部の実施形態では、本医薬組成物の投与は、陽性食物影響を示す。一部の実施形態では、陽性食物影響は、摂食状態および絶食状態において、医薬組成物の経口投与と比較する場合に、式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘ、ＡＵＣまたはそれらの組合せに関して測定される。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、約５～約１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、約５～約１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、約１０～約２０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの、絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、約１０～約２０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、約１～約４または約５～約１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、約１～約４または約５～約１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの、絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、約１～約４である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、約１～約４である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、約１．５～約３である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、約１．５～約３である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、１～４または５～１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、１～４または５～１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、１～４である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、１～４である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、１．５～３である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、１．５～３である。
誤解を回避するため、同様に、本明細書に記載されている対応する方法における使用のための、対応する式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を含む対応する医薬組成物が本明細書において提供される。
誤解を回避するため、同様に、本明細書に記載されている対応する方法に使用する医薬の製造における、対応する式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の使用が本明細書において提供される。
誤解を回避するため、同様に、本明細書に記載されている対応する方法に使用する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む対応する医薬組成物の使用が本明細書において提供される。
グルココルチコイド負荷、副腎アンドロゲン、および前駆体の低下
グルココルチコイドは、コルチコステロイドのクラスであり、これはステロイドホルモンのクラスである。グルココルチコイドは、ほとんどすべての脊椎動物細胞に存在するグルココルチコイド受容体に結合するコルチコステロイドである。一部の実施形態では、対象は、ある用量のグルココルチコイドの投与を同時に受けている。一部の実施形態では、グルココルチコイドは、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、酢酸フルドロコルチゾンおよび酢酸デオキシコルチコステロンから選択される。一部の実施形態では、グルココルチコイドは、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）である。一部の実施形態では、グルココルチコイドは、コルチゾンである。一部の実施形態では、グルココルチコイドは、プレドニゾンである。一部の実施形態では、グルココルチコイドは、デキサメタゾンである。
一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、ヒドロコルチゾン当量で測定される。一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、ヒドロコルチゾン当量での生理学的投与の正常上限値の倍数として測定される。いずれのグルココルチコイドも、正常なコルチゾール産生とほぼ同じグルココルチコイド効果を実現する用量で投与され得る。これは、生理学的置換または維持投与と称される。
一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に測定される生理学的用量である。一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に測定される、約４～約１２ｍｇ／ｍ２／日の生理学的用量である。一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に測定される、約４～約９ｍｇ／ｍ２／日の生理学的用量である。一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に測定される、約８ｍｇ／ｍ２／日未満である生理学的用量である。
一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に測定される生理学的用量である。一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に測定される、約４～約１２ｍｇ／ｍ２／日となる生理学的用量である。一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に測定される、約４～約９ｍｇ／ｍ２／日となる生理学的用量である。一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に測定される、約８ｍｇ／ｍ２／日未満となる生理学的用量である。
一部の実施形態では、対象に同時に投与されるグルココルチコイドの用量は、ヒドロコルチゾン当量での生理学的正常用量である。一部の実施形態では、対象に同時に投与されるグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に決定される。一部の実施形態では、対象に同時に投与されるグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に決定される。一部の実施形態では、ヒドロコルチゾン当量での生理学的正常用量は、約２～約１６ｍｇ／ｍ２／日である。一部の実施形態では、ヒドロコルチゾン当量での生理学的正常用量は、約４～約１２ｍｇ／ｍ２／日である。一部の実施形態では、ヒドロコルチゾン当量での生理学的正常用量は、約５～約１１ｍｇ／ｍ２／日である。一部の実施形態では、ヒドロコルチゾン当量での生理学的正常用量は、約６～約１０ｍｇ／ｍ２／日である。一部の実施形態では、ヒドロコルチゾン当量での生理学的正常用量は、約７～約９ｍｇ／ｍ２／日である。一部の実施形態では、ヒドロコルチゾン当量での生理学的正常用量は、約４～約９ｍｇ／ｍ２／日である。一部の実施形態では、ヒドロコルチゾン当量での生理学的正常用量は、約８ｍｇ／ｍ２／日である。一部の実施形態では、ヒドロコルチゾン当量での生理学的正常用量は、約１２ｍｇ／ｍ２／日である。一部の実施形態では、ヒドロコルチゾン当量での生理学的正常用量は、約８ｍｇ／ｍ２／日未満である。一部の実施形態では、ヒドロコルチゾン当量での生理学的正常用量は、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５もしくは約１６ｍｇ／ｍ２／日、または前記値のいずれかによって定義される範囲内である。
一部の実施形態では、対象に同時に投与されるグルココルチコイド用量は、ヒドロコルチゾン当量での生理学的正常用量の正常上限値である。一部の実施形態では、対象に同時に投与されるグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に決定される。一部の実施形態では、対象に同時に投与されるグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に決定される。一部の実施形態では、正常上限値は、正常な生理学的用量の１．５倍である。一部の実施形態では、正常上限値は、正常な生理学的用量の約１．５倍である。一部の実施形態では、正常上限値は、正常な生理学的用量の約１．５倍である。一部の実施形態では、正常上限値は、正常な生理学的用量の約２倍である。一部の実施形態では、正常上限値は、正常な生理学的用量の約２．５倍である。一部の実施形態では、正常上限値は、正常な生理学的用量の約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９または約３．０倍、または前記値のいずれかによって定義される範囲内である。
一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約１０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量との比較である。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約２０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量との比較である。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約３０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量との比較である。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約４０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量との比較である。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約５０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量との比較である。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約６０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量との比較である。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約７０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量との比較である。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約２０％未満低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量との比較である。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約２０％～約５０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量との比較である。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約５０％を超えて低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量との比較である。
一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、約１０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド用量との比較である。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、約２０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド用量との比較である。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、約３０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド用量との比較である。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、約４０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド用量との比較である。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、約５０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド用量との比較である。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、約６０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド用量との比較である。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、約７０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド用量との比較である。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、約２０％未満低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド用量との比較である。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、約２０％～約５０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド用量との比較である。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、約５０％を超えて低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド用量との比較である。
一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、前記値のいずれかによって定義される範囲内で低減される。
一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも２５％低下し、この場合、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルとの比較である。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも５０％低下し、この場合、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルとの比較である。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与の期間後、正常上限値の１．５倍未満である。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与の期間後、正常範囲内にある。
一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約２５％低下し、この場合、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前の１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルとの比較である。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約５０％低下し、この場合、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前の１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルとの比較である。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与の期間後、正常上限値の約１．５倍未満である。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与の期間後、正常範囲内にある。
一部の実施形態では、対象の１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、前記値のいずれかによって定義される範囲内に低下する。
一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも２５％低下し、この場合、副腎皮質刺激ホルモンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の副腎皮質刺激ホルモンのレベルとの比較である。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも４０％低下し、この場合、副腎皮質刺激ホルモンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の副腎皮質刺激ホルモンのレベルとの比較である。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも５０％低下し、この場合、副腎皮質刺激ホルモンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の副腎皮質刺激ホルモンのレベルとの比較である。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、正常上限値の１．５倍未満である。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、正常範囲内にある。
一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約２５％低下し、この場合、副腎皮質刺激ホルモンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前の副腎皮質刺激ホルモンのレベルとの比較である。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約４０％低下し、この場合、副腎皮質刺激ホルモンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前の副腎皮質刺激ホルモンのレベルとの比較である。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約５０％低下し、この場合、副腎皮質刺激ホルモンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前の副腎皮質刺激ホルモンのレベルとの比較である。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、正常上限値の約１．５倍未満である。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、正常範囲内にある。
一部の実施形態では、対象の副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、前記値のいずれかによって定義される範囲内に低下する。
一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも２５％低下し、この場合、アンドロステンジオンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のアンドロステンジオンのレベルとの比較である。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも３０％低下し、この場合、アンドロステンジオンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のアンドロステンジオンのレベルとの比較である。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも５０％低下し、この場合、アンドロステンジオンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のアンドロステンジオンのレベルとの比較である。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、正常上限値の１．５倍未満である。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、正常範囲内にある。
一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約２５％低下し、この場合、アンドロステンジオンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のアンドロステンジオンのレベルとの比較である。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約３０％低下し、この場合、アンドロステンジオンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のアンドロステンジオンのレベルとの比較である。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約５０％低下し、この場合、アンドロステンジオンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のアンドロステンジオンのレベルとの比較である。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、正常上限値の約１．５倍未満である。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、正常範囲内にある。
一部の実施形態では、対象のアンドロステンジオンのレベルは、前記値のいずれかによって定義される範囲内に低下する。
一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも２５％低下し、この場合、テストステロンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のテストステロンのレベルとの比較である。一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも３０％低下し、この場合、テストステロンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のテストステロンのレベルとの比較である。一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも５０％低下し、この場合、テストステロンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のテストステロンのレベルとの比較である。一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、正常上限値の１．５倍未満である。一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、正常範囲内にある。
一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約２５％低下し、この場合、テストステロンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のテストステロンのレベルとの比較である。一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約３０％低下し、この場合、テストステロンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のテストステロンのレベルとの比較である。一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約５０％低下し、この場合、テストステロンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のテストステロンのレベルとの比較である。一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、正常上限値の約１．５倍未満である。一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、正常範囲内にある。
一部の実施形態では、対象のテストステロンのレベルは、前記値のいずれかによって定義される範囲内に低下する。
一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、少なくとも５０％低下し、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも５０％低下し、この場合、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルおよびアンドロステンジオンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルおよびアンドロステンジオンのレベルとの比較である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与の期間の後に、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、正常上限値の１．５倍未満であり、アンドロステンジオンのレベルは、正常上限値の１．５倍未満である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、正常範囲内にあり、アンドロステンジオンのレベルは、正常範囲内にある。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、少なくとも約５０％低下し、アンドロステンジオンのレベルは、少なくとも約５０％低下し、この場合、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルおよびアンドロステンジオンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前の１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルおよびアンドロステンジオンのレベルとの比較である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、正常上限値の約１．５倍未満であり、アンドロステンジオンのレベルは、正常上限値の約１．５倍未満である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、正常範囲内にあり、アンドロステンジオンのレベルは、正常範囲内にある。
一部の実施形態では、対象の１７－ヒドロキシプロゲステロンおよびアンドロステンジオンのレベルは、前記値のいずれかによって定義される範囲内に低下する。
一部の実施形態では、対象は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、グルココルチコイド負荷の低下を示し、この場合、グルココルチコイド負荷の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド負荷との比較である。一部の実施形態では、クオリティオブライフ、倦怠感、睡眠、インスリン抵抗性、耐糖能、グルコース制御、脂質異常症、高脂血症、骨密度、骨ターンオーバー、脂肪質量、体重、中心性肥満、血圧、多毛症重症度、月経周期性、精巣副腎静止腫瘍（ＴＡＲＴ）の制御、卵巣副腎静止腫瘍（ＯＡＲＴ）の制御、および妊孕能から選択される１つまたは複数の症状は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善され、１つまたは複数の症状の改善は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の１つまたは複数の症状の状態との比較である。
一部の実施形態では、対象は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、グルココルチコイド負荷の低下を示し、この場合、グルココルチコイド負荷の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド負荷との比較である。一部の実施形態では、クオリティオブライフ、倦怠感、睡眠、インスリン抵抗性、耐糖能、グルコース制御、脂質異常症、高脂血症、骨密度、骨ターンオーバー、脂肪質量、体重、中心性肥満、血圧、多毛症重症度、月経周期性、精巣副腎静止腫瘍（ＴＡＲＴ）の制御、卵巣副腎静止腫瘍（ＯＡＲＴ）の制御、および妊孕能から選択されるグルココルチコイド負荷の１つまたは複数の症状は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に改善され、１つまたは複数の症状の改善は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前の１つまたは複数の症状の状態との比較である。
一部の実施形態では、１つまたは複数の副腎ステロイドまたはその前駆体のレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に少なくとも２５％低下し、副腎ステロイドまたはその前駆体のレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の副腎ステロイドまたはその前駆体のレベルとの比較である。一部の実施形態では、副腎ステロイドまたはその前駆体のレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に少なくとも５０％低下し、副腎ステロイドまたはその前駆体のレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の副腎ステロイドまたはその前駆体のレベルとの比較である。一部の実施形態では、副腎ステロイドまたはその前駆体のレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後の正常上限値の１．５倍未満である。一部の実施形態では、副腎ステロイドまたはその前駆体のレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後の正常範囲内にある。
一部の実施形態では、対象におけるＥｕｒｏＱｏｌ５項目法５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）によって測定されるクオリティオブライフは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善され、この場合、ＥｕｒｏＱｏｌ５項目法５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）の改善は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のＥｕｒｏＱｏｌ５項目法５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）結果との比較である。
一部の実施形態では、対象において、倦怠感は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に低下し、この場合、倦怠感の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の倦怠感との比較である。
一部の実施形態では、対象において、睡眠は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善し、この場合、睡眠の改善は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の睡眠との比較である。睡眠の改善は、入眠潜時の低減、全睡眠時間の増加、および／または睡眠の質の改善の１つまたは複数を含むことができる。
一部の実施形態では、対象において、インスリン抵抗性は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に低下し、この場合、インスリン抵抗性の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のインスリン抵抗性との比較である。
一部の実施形態では、対象において、耐糖能（例えば、耐糖能異常）は、式（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善し、この場合、耐糖能の改善は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の耐糖能との比較である。
一部の実施形態では、対象において、グルコース制御は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に向上し、この場合、グルコース制御の向上は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルコース制御との比較である。
一部の実施形態では、対象において、脂質異常症を反映する脂質レベルは、式（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善し（例えば、低下し）、この場合、脂質レベルの改善は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の脂質レベルとの比較である。
一部の実施形態では、対象において、高脂血症を反映する脂質レベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に低下し、この場合、脂質レベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の脂質レベルとの比較である。
一部の実施形態では、対象において、骨密度は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に向上し、この場合、骨密度の向上は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の骨密度との比較である。
一部の実施形態では、対象において、骨ターンオーバーは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善し（例えば、骨損失の減少に一致した骨ターンオーバーマーカーの向上）、この場合、骨ターンオーバーの改善は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の骨ターンオーバーとの比較である。
一部の実施形態では、対象において、脂肪質量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に低下し、この場合、脂肪質量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の脂肪質量との比較である。
一部の実施形態では、対象において（例えば、太り過ぎ、肥満である、および／または中心性肥満を示す対象において）、体重は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に低下し、この場合、体重の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の体重との比較である。
一部の実施形態では、対象において、中心性肥満は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に低下し、この場合、中心性肥満の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の中心性肥満との比較である。
一部の実施形態では、対象において、血圧は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善し（例えば、高血圧症の対象における血圧の低下）、この場合、血圧の改善は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の血圧との比較である。
一部の実施形態では、対象において、多毛症の重症度は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に低下し、この場合、多毛症の重症度の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の多毛症の重症度との比較である。
一部の実施形態では、対象において、月経の規則性は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善または回復し、この場合、月経の規則性の改善または回復は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与に対する月経周期との比較である。一部の実施形態では、排卵月経周期は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後の対象において回復する。
一部の実施形態では、対象において、精巣副腎静止腫瘍（ＴＡＲＴ）の制御は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善し、精巣副腎静止腫瘍の制御の改善は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の精巣副腎静止腫瘍の制御との比較である。
一部の実施形態では、対象において、精巣副腎静止腫瘍（ＴＡＲＴ）の発生および／または重症度は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に低下する。
一部の実施形態では、対象において、卵巣副腎静止腫瘍（ＯＡＲＴ）の制御は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善し、この場合、改善された卵巣副腎静止腫瘍の制御は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の卵巣副腎静止腫瘍の制御との比較である。
一部の実施形態では、対象において、卵巣副腎静止腫瘍（ＯＡＲＴ）の発生および／または重症度は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に低下する。
一部の実施形態では、対象において、妊孕能は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善および／または回復し、この場合、妊孕能の改善および／または回復は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の妊孕能との比較である。
一部の実施形態では、対象において、性腺刺激ホルモンレベル（例えば、ＬＨおよびＦＳＨを含む）は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善および／または正常化され、この場合、性腺刺激ホルモンレベルの改善および／または正常化は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の性腺刺激ホルモンレベルとの比較である。
一部の実施形態では、対象において、プロゲステロンレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に低下し、この場合、プロゲステロンレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のプロゲステロンレベルとの比較である。
一部の実施形態では、対象において、精液の品質（例えば、精子の濃度、形態、運動性、活力、および体積）は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善し、この場合、精液の品質の改善は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の精液の品質との比較である。
一部の実施形態では、対象において、ＬＨ（黄体形成ホルモン）レベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に向上し、この場合、ＬＨレベルの向上は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のＬＨレベルとの比較である。
一部の実施形態では、投与期間は、少なくとも約４週間である。一部の実施形態では、投与期間は、少なくとも約２４週間である。一部の実施形態では、投与期間は、少なくとも約１年間である。一部の実施形態では、投与期間は、少なくとも４週間である。一部の実施形態では、投与期間は、少なくとも２４週間である。一部の実施形態では、投与期間は、少なくとも１年間である。一部の実施形態では、投与期間は、約１日未満である。一部の実施形態では、投与期間は、約１、２、３、４、５、６もしくは７日間、または前記値のいずれかの範囲内にある。一部の実施形態では、投与期間は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３もしくは２４週間、または前記値のいずれかの範囲内にある。一部の実施形態では、投与期間は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２か月間、または前記値のいずれかの範囲内にある。比較測定は、好ましくは午前中に行われることが理解される。
一部の実施形態では、対象は、小児対象である。一部の実施形態では、小児対象は、６歳未満または６歳に等しい。一部の実施形態では、小児対象は、６歳より大きく、１１歳未満である。一部の実施形態では、小児対象は、１０歳より大きく、１５歳未満である。一部の実施形態では、小児対象は、１４歳より大きく、１９歳未満である。一部の実施形態では、小児対象の体重が５５ｋｇ未満である。一部の実施形態では、小児対象の体重が約２０ｋｇ～約５５ｋｇである。一部の実施形態では、小児対象の体重が約１０ｋｇ～約２０ｋｇである。
一部の実施形態では、対象は、成人対象である。一部の実施形態では、対象は、１８歳より高い。一部の実施形態では、対象は、女性である。一部の実施形態では、対象は、男性である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、本明細書に記載されている医薬組成物として投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、実施例９に記載されている医薬組成物として投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、実施例１１に記載されている医薬組成物として投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、実施例１２に記載されている医薬組成物として投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、実施例１３に記載されている医薬組成物として投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、塩酸塩またはｐ－トルエンスルホン酸塩として投与される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、本明細書に記載されているｐ－トルエンスルホン酸塩として投与される。
誤解を回避するため、同様に、本明細書に記載されている対応する方法における使用のための、対応する式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を含む対応する医薬組成物が本明細書において提供される。
誤解を回避するため、同様に、本明細書に記載されている対応する方法に使用する医薬の製造における、対応する式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の使用が本明細書において提供される。
誤解を回避するため、同様に、本明細書に記載されている対応する方法に使用する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む対応する医薬組成物の使用が本明細書において提供される。
ｐ－トルエンスルホン酸塩
本明細書で提供される方法または使用のいずれかの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、４－（２－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エチル］－５－メチル－Ｎ－プロパ－２－イニル－１，３－チアゾール－２－アミン，ｐ－トルエンスルホン酸塩である。
一部の実施形態では、４－（２－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エチル］－５－メチル－Ｎ－プロパ－２－イニル－１，３－チアゾール－２－アミンのｐ－トルエンスルホン酸塩は、結晶性塩である。一部の実施形態では、ｐ－トルエンスルホン酸結晶性塩は、形態１を有する。
一部の実施形態では、ｐ－トルエンスルホン酸結晶性塩は、図２７に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを有する。一部の実施形態では、ｐ－トルエンスルホン酸結晶性塩は、図２８に実質的に図示されているＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、ｐ－トルエンスルホン酸結晶性塩は、図２８に実質的に図示されている熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。
一部の実施形態では、ｐ－トルエンスルホン酸結晶性塩は、２－シータ（±０．２度）に関して、９．１、１１．３、１３．２、１６．３および２１．１度から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。一部の実施形態では、ｐ－トルエンスルホン酸結晶性塩は、２－シータ（±０．２度）に関して、９．１、１１．３、１３．２、１６．３および２１．１度から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。一部の実施形態では、ｐ－トルエンスルホン酸結晶性塩は、２－シータ（±０．２度）に関して、９．１、１１．３、１３．２、１６．３および２１．１度から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。一部の実施形態では、ｐ－トルエンスルホン酸結晶性塩は、２－シータ（±０．２度）に関して、９．１、１１．３、１３．２、１６．３および２１．１度から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。一部の実施形態では、ｐ－トルエンスルホン酸結晶性塩は、２－シータ（±０．２度）に関して、９．１、１１．３、１３．２、１６．３および２１．１度において、特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。一部の実施形態では、ｐ－トルエンスルホン酸結晶性塩は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにおいて約１５６℃（２２．２Ｊ／ｇ）で融解の開始を有する吸熱ピークを有する。
脂質性半固体製剤
（ａ） 式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023531164000008
 または薬学的に許容されるその塩、および
（ｂ） 油相ビヒクル、乳化剤、非イオン性界面活性剤、および可溶化剤のうちの１種または複数
を含む医薬組成物である、脂質性半固体製剤が（本明細書において開示される方法のいずれかで使用するために）本明細書において提供される。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、約１重量％～約２０重量％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、約５重量％～約１５重量％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、約１０重量％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０重量％の、または前記値のいずれかの範囲内にある式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、油相ビヒクルを含む。油相ビヒクルは、水との混和性に乏しい溶媒である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１重量％～約５０重量％の油相ビヒクルを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約２０重量％～約５０重量％の油相ビヒクルを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約３５重量％～約４５重量％の油相ビヒクルを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約３９重量％の油相ビヒクルを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４もしくは４５重量％の、または前記値のいずれかの範囲内にある油相ビヒクルを含む。
一部の実施形態では、油相ビヒクルは、中鎖トリグリセリド、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油およびｔｒａｎｓｃｕｔｏｌから選択される。一部の実施形態では、油相ビヒクルは、中鎖トリグリセリドである。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ１３４９である。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、ミグリオール８１２Ｎである。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、乳化剤を含む。乳化剤は、エマルションの安定剤として働く化合物または物質である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約５重量％～約５０重量％の乳化剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１０重量％～約３０重量％の乳化剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１５重量％～約２５重量％の乳化剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約２０重量％の乳化剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９もしくは３０重量％の、または前記値のいずれかの範囲内にある乳化剤を含む。
一部の実施形態では、乳化剤は、中鎖トリグリセリド、二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油およびｔｒａｎｓｃｕｔｏｌから選択される。一部の実施形態では、乳化剤は、二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコールである。一部の実施形態では、二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコールは、Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）ＰＧである。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、非イオン性界面活性剤を含む。非イオン性界面活性剤は、溶解度またはエマルション特性を改善するために加えられる製剤構成成分である、電荷を帯びていない親水性頭部および疎水性尾部を有する物質である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約５重量％～約５０重量％の非イオン性界面活性剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１０重量％～約３０重量％の非イオン性界面活性剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１５重量％～約２５重量％の非イオン性界面活性剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１９重量％の非イオン性界面活性剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９もしくは３０重量％の、または前記値のいずれかの範囲内にある非イオン性界面活性剤を含む。
一部の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、オレオイルポリオキシル－６グリセリド、リノレオイルポリオキシル－６グリセリド、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ラウロイルポリオキシル－３２グリセリド、ポロキサマー、ＰＥＧ－３２ステアレートおよびＰＥＧ－３２水添パーム油グリセリドから選択される。一部の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ラウロイルポリオキシル－３２グリセリドである。一部の実施形態では、ラウロイルポリオキシル－３２グリセリドは、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４である。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、可溶化剤を含む。可溶化剤は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の溶解を補助する溶媒である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１重量％～約５０重量％の可溶化剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１重量％～約２０重量％の可溶化剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約５重量％～約１５重量％の可溶化剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１１重量％の可溶化剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０重量％の、または前記値のいずれかの範囲内にある可溶化剤を含む。
一部の実施形態では、可溶化剤は、オレオイルポリオキシル－６グリセリド、リノレオイルポリオキシル－６グリセリド、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ラウロイルポリオキシル－３２グリセリドおよびポロキサマーから選択される。一部の実施形態では、可溶化剤は、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートである。一部の実施形態では、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートは、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＴＰＧＳである。一部の実施形態では、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートは、ビタミンＥ／ＴＰＧＳ ２６０である。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ） 式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
（ｂ） 油相ビヒクル
（ｃ） 乳化剤
（ｄ） 非イオン性界面活性剤、および
（ｅ） 可溶化剤
を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ） 遊離塩基の重量基準で、約５重量％～約１５重量％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
（ｂ） 約３５重量％～約４５重量％の油相ビヒクル
（ｃ） 約１５重量％～約２５重量％の乳化剤
（ｄ） 約１５重量％～約２５重量％の非イオン性界面活性剤、および
（ｅ） 約５重量％～約１５重量％の可溶化剤
を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ） 遊離塩基の重量基準で、約１０重量％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
（ｂ） 約３９重量％の油相ビヒクル
（ｃ） 約２０重量％の乳化剤
（ｄ） 約１９重量％の非イオン性界面活性剤、および
（ｅ） 約１１重量％の可溶化剤
を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ） 式（Ｉ）の化合物
（ｂ） 中鎖トリグリセリド構成成分
（ｃ） 二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコール構成成分
（ｄ） ラウロイルポリオキシル－３２グリセリド構成成分、および
（ｅ） ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート構成成分
を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ） 約５重量％～約１５重量％の式（Ｉ）の化合物
（ｂ） 約３５重量％～約４５重量％の中鎖トリグリセリド
（ｃ） 約１５重量％～約２５重量％の二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコール
（ｄ） 約１５重量％～約２５重量％のラウロイルポリオキシル－３２グリセリド、および
（ｅ） 約５重量％～約１５重量％のビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート
を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ） 約１０重量％の式（Ｉ）の化合物
（ｂ） 約３９重量％の中鎖トリグリセリド
（ｃ） 約２０重量％の二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコール
（ｄ） 約１９重量％のラウロイルポリオキシル－３２グリセリド、および
（ｅ） 約１１重量％のビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート
を含む。
一部の実施形態では、脂質性半固体医薬組成物は、約４５℃において約１５～約４０センチポアズの間の粘度を有する。一部の実施形態では、脂質性半固体医薬組成物は、約４５℃において約２６～約３０センチポアズの間の粘度を有する。一部の実施形態では、脂質性半固体医薬組成物は、約６０℃において約５～約２５センチポアズの間の粘度を有する。一部の実施形態では、脂質性半固体医薬組成物は、約６０℃において約１４～約１８センチポアズの間の粘度を有する。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムの組合せを含まない。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムのうちの少なくとも１つを含まない。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、結晶形態の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、アモルファス形態の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基として式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、形態Ｉである。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、単位剤形で製剤化され、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で、約５ｍｇ～約２００ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で、約７５ｍｇ～約１５０ｍｇの量の単位剤形で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で、約５０ｍｇの量の単位剤形で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で、約１００ｍｇの量の単位剤形で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で、約２５ｍｇの量の単位剤形で存在する。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、散剤、顆粒剤、コーティング粒子、コーティング錠剤、腸溶コーティング錠剤、腸溶コーティングカプセル剤、融解ストリップ剤または融解フィルム剤の形態にある。一部の実施形態では、本医薬組成物は、錠剤形態にある。一部の実施形態では、本医薬組成物は、カプセル剤形態にある。一部の実施形態では、剤形は、コーティングされている。
液体製剤
（ａ） 式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023531164000009
 または薬学的に許容されるその塩
（ｂ） 甘味剤、抗酸化剤および風味剤のうちの１種または複数、ならびに
（ｃ） 液状ビヒクル
を含む経口用溶液剤形の医薬組成物が本明細書において（本明細書において開示される方法のいずれかで使用するために）提供される。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、約１ｗ／ｖ％～約５０ｗ／ｖ％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、約１ｗ／ｖ％～約１０ｗ／ｖ％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、約５ｗ／ｖ％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、約１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０ｗ／ｖ％の、または前記値のいずれかの範囲内にある式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、甘味剤を含む。甘味剤は、味感を改善するために添加される製剤構成成分である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．０１ｗ／ｖ％～約１．５ｗ／ｖ％の甘味剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１ｗ／ｖ％～約０．５ｗ／ｖ％の甘味剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１５ｗ／ｖ％の甘味剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１、０．２、０．３、０．４もしくは０．５ｗ／ｖ％の、または前記値のいずれかの範囲内にある甘味剤を含む。
一部の実施形態では、甘味剤は、サッカリン、スクロース、スクラロース、アスパルテーム、デキストロース、フルクトース、マルチトール、マンニトール、ソルビトールおよびアバンテームから選択される。一部の実施形態では、甘味剤は、サッカリンである。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、抗酸化剤を含む。抗酸化剤は、酸化を予防することによって安定性を改善するために含ませる製剤構成成分である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．０１ｗ／ｖ％～約１．５ｗ／ｖ％の抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１ｗ／ｖ％～約０．５ｗ／ｖ％の抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１７ｗ／ｖ％の抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１、０．２、０．３、０．４もしくは０．５ｗ／ｖ％の、または前記値のいずれかの範囲内にある抗酸化剤を含む。
一部の実施形態では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、レシチン、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノンおよびクエン酸から選択される。一部の実施形態では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンである。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、風味剤を含む。風味剤は、芳香により味感をマスクするために添加される製剤構成成分である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．０１ｗ／ｖ％～約０．５ｗ／ｖ％の風味剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．０５ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％の風味剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１０ｗ／ｖ％の風味剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９もしくは０．２ｗ／ｖ％の、または前記値のいずれかの範囲内にある風味剤を含む。
一部の実施形態では、風味剤は、ＦＯＮＡオレンジ風味剤、ＦＯＮＡジューシー風味剤、ＦＯＮＡグレープ風味剤、Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ ＳＡレモン風味剤、Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ Ｔｅｔｒａｒｏｍｅオレンジ風味剤、ＩＦＦチェリー風味剤およびＩＦＦグレープ風味剤から選択される。一部の実施形態では、風味剤は、ＦＯＮＡオレンジ風味剤である。
液状ビヒクルは、経口投与用溶液としての送達目的のため、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を溶解することができる、または一部溶解することができる溶媒である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約５０ｗ／ｖ％～約９９．９ｗ／ｖ％の液状ビヒクルを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約９０ｗ／ｖ％～約９９ｗ／ｖ％の液状ビヒクルを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約９２ｗ／ｖ％～約９７ｗ／ｖ％の液状ビヒクルを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約９４．６ｗ／ｖ％の液状ビヒクルを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８もしくは９９ｗ／ｖ％の、または前記値のいずれかの範囲内にある液状ビヒクルを含む。
一部の実施形態では、液状ビヒクル剤は、中鎖トリグリセリド、二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油およびｔｒａｎｓｃｕｔｏｌから選択される。一部の実施形態では、液状ビヒクルは、中鎖トリグリセリドである。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、Ｌａｂｒａｆａｃ Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ１３４９である。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、界面活性剤をさらに含む。界面活性剤は、溶解度またはエマルション特性を改善するために添加される製剤構成成分である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１ｗ／ｖ％～約５０ｗ／ｖ％の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１０ｗ／ｖ％～約３０ｗ／ｖ％の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約２０ｗ／ｖ％の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９もしくは３０ｗ／ｖ％の、または前記値のいずれかの範囲内にある界面活性剤を含む。
一部の実施形態では、界面活性剤は、オレオイルポリオキシル－６グリセリド、リノレオイルポリオキシル－６グリセリド、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ラウロイルポリオキシル－３２グリセリド、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、トウモロコシ油ＰＥＧ－６エステルおよび水添パーム油／パーム核油ＰＥＧ－６エステルから選択される。一部の実施形態では、界面活性剤は、オレオイルポリオキシル－６グリセリドである。一部の実施形態では、オレオイルポリオキシル－６グリセリドは、ＬＡＢＲＡＦＩＬ Ｍ １９４４ＣＳである。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、約５０ｗ／ｖ％～約９０ｗ／ｖ％の液状ビヒクルを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約７０ｗ／ｖ％～約８０ｗ／ｖ％の液状ビヒクルを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約７５ｗ／ｖ％の液状ビヒクルを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約７４．６ｗ／ｖ％の液状ビヒクルを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９もしくは８０ｗ／ｖ％の、または前記値のいずれかの範囲内にある液状ビヒクルを含む。
一部の実施形態では、液状ビヒクルは、中鎖トリグリセリド、二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油およびｔｒａｎｓｃｕｔｏｌから選択される。一部の実施形態では、液状ビヒクルは、中鎖トリグリセリドである。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、Ｌａｂｒａｆａｃ Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ１３４９である。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ） 式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
（ｂ） 甘味剤
（ｃ） 抗酸化剤
（ｄ） 風味剤、および
（ｅ） 液状ビヒクル
を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、界面活性剤をさらに含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ） 遊離塩基の重量基準で、約４ｗ／ｖ％～約６ｗ／ｖ％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
（ｂ） 約０．１ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％の甘味剤
（ｃ） 約０．１ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％の抗酸化剤
（ｄ） 約０．０５ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％の風味剤、および
（ｅ） 約９２ｗ／ｖ％～約９７ｗ／ｖ％の液状ビヒクル
を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ） 遊離塩基の重量基準で、約５ｗ／ｖ％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
（ｂ） 約０．１５ｗ／ｖ％の甘味剤
（ｃ） 約０．１７ｗ／ｖ％の抗酸化剤
（ｄ） 約０．１ｗ／ｖ％の風味剤、および
（ｅ） 約９４．６ｗ／ｖ％の液状ビヒクル
を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ） 遊離塩基の重量基準で、約４ｗ／ｖ％～約６ｗ／ｖ％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
（ｂ） 約０．１ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％の甘味剤
（ｃ） 約０．１ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％の抗酸化剤
（ｄ） 約０．０５ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％の風味剤
（ｅ） 約１５ｗ／ｖ％～約２５ｗ／ｖ％の界面活性剤、および
（ｆ） 約７０ｗ／ｖ％～約８０ｗ／ｖ％の液状ビヒクル
を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ） 遊離塩基の重量基準で、約５ｗ／ｖ％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
（ｂ） 約０．１５ｗ／ｖ％の甘味剤
（ｃ） 約０．１７ｗ／ｖ％の抗酸化剤
（ｄ） 約０．１ｗ／ｖ％の風味剤
（ｅ） 約２０ｗ／ｖ％の界面活性剤、および
（ｆ） 約７５ｗ／ｖ％の液状ビヒクル
を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ） 式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
（ｂ） サッカリン
（ｃ） ブチル化ヒドロキシトルエン
（ｄ） ＦＯＮＡオレンジ風味剤、および
（ｅ） 中鎖トリグリセリド
を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、オレオイルポリオキシル－６グリセリドをさらに含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ） 遊離塩基の重量基準で、約４ｗ／ｖ％～約６ｗ／ｖ％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
（ｂ） 約０．１ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％のサッカリン
（ｃ） 約０．１ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％のブチル化ヒドロキシトルエン
（ｄ） 約０．０５ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％のＦＯＮＡオレンジ風味剤、および
（ｅ） 約９２ｗ／ｖ％～約９７ｗ／ｖ％の中鎖トリグリセリド
を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ） 遊離塩基の重量基準で、約５ｗ／ｖ％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
（ｂ） 約０．１５ｗ／ｖ％のサッカリン
（ｃ） 約０．１７ｗ／ｖ％のブチル化ヒドロキシトルエン
（ｄ） 約０．１ｗ／ｖ％のＦＯＮＡオレンジ風味剤、および
（ｅ） 約９４．６ｗ／ｖ％の中鎖トリグリセリド
を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ） 遊離塩基の重量基準で、約４ｗ／ｖ％～約６ｗ／ｖ％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
（ｂ） 約０．１ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％のサッカリン
（ｃ） 約０．１ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％のブチル化ヒドロキシトルエン
（ｄ） 約０．０５ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％のＦＯＮＡオレンジ風味剤
（ｅ） 約１５ｗ／ｖ％～約２５ｗ／ｖ％のオレイルポリオキシル－６グリセリド、および
（ｆ） 約７０ｗ／ｖ％～約８０ｗ／ｖ％の中鎖トリグリセリド
を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ） 遊離塩基の重量基準で、約５ｗ／ｖ％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
（ｂ） 約０．１５ｗ／ｖ％のサッカリン
（ｃ） 約０．１７ｗ／ｖ％のブチル化ヒドロキシトルエン
（ｄ） 約０．１ｗ／ｖ％のＦＯＮＡオレンジ風味剤
（ｅ） 約２０ｗ／ｖ％のオレイルポリオキシル－６グリセリド、および
（ｆ） 約７５ｗ／ｖ％の中鎖トリグリセリド
を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基として式（Ｉ）の化合物を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、単位剤形で製剤化され、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で、約５ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で、約７５ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの量の単位剤形で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で、約５０ｍｇ／ｍＬの量の単位剤形で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で、約１００ｍｇ／ｍＬの量の単位剤形で存在する。
一部の実施形態では、液体医薬組成物は、約２５℃において約１～約５０センチポアズの間の粘度を有する。
噴霧乾燥分散体
本開示の方法および使用は、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）の処置における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）を投与するステップ、およびＳＤＤの使用を含むことができる。
一部の実施形態では、噴霧乾燥分散体中の低溶解度薬物の水性環境中での濃度および生体利用率の増大は、ＳＤＤが、例えば、以下：（１）固体分散体が実質的に均一であること；（２）薬物が、実質的にアモルファスであること；（３）ＳＤＤが、比較的高い薬物搭載量を有すること；および（４）ＳＤＤが低残留溶媒含有率を有することを含む１つまたは複数の特性を示す場合に実現される。一部の実施形態では、分散体は、水性環境に投与されると、同一環境中の薬物の結晶形態の溶解度よりも大きな、水性環境中に少なくとも一時的に溶解した薬物濃度を実現する。この水性環境は、例えば、溶解試験媒体（例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液）などのｉｎ ｖｉｔｒｏ環境、または動物、例えばヒトの胃腸（ＧＩ）管などのｉｎ ｖｉｖｏ環境とすることができる。一部の実施形態では、水性環境は、小腸および大腸などのより低いＧＩ管である。
一部の実施形態では、噴霧乾燥分散体中の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、実質的にアモルファスである。本明細書で使用する場合、「実質的にアモルファス」は、アモルファス形態にある式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、少なくとも６０重量％であること、および存在する結晶形態の量が、２０重量％を超えないことを意味する。一部の実施形態では、分散体中の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、「ほとんど完全なアモルファス」であり、薬物の少なくとも９０重量％がアモルファスであること、または結晶形態にある式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、１０重量％を超えないことを意味する。結晶性薬物の量は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）分析、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、偏光光学顕微鏡法（ＰＬＭ）、または結晶性物質を検出するために使用される任意の他の標準的な定量的もしくは定性的測定によって測定することができる。いかなる理論によっても拘泥されることを望むものではないが、アモルファスまたは非結晶形態は、ポリマーと組み合わされて、所望の位置、例えば腸において、より大きな溶解および吸収の容易さをもたらし、ポリマーを含まない式（Ｉ）の化合物の結晶形態と比べて、生体利用率が向上すると考えられる。
重水素化化合物
本明細書において開示される方法および使用は、以下の式（ＩＩ）の構造を有する化合物：
Figure 2023531164000010
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｃ（ＲＡ）３であり、
ＲＡはそれぞれ、独立して、水素または重水素であり、
Ｒ２はそれぞれ、独立して、水素または重水素であり、
Ｒ３はそれぞれ、独立して、水素または重水素であり、
Ｒ４は、
Figure 2023531164000011
 であり、
Ｒ５は、水素または重水素であり、
Ｒ６は、Ｃ（ＲＡ）３であり、
Ｒ７は、Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＡ、ＲＢ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のうちの少なくとも１つは、重水素である）を包含する。
本明細書において提供されている化合物に関すると、特定の原子位置が、重水素または「Ｄ」または「ｄ」を有すると指定されている場合、その位置における重水素の存在量は、重水素の天然の存在量（これは、約０．０１５％である）よりも実質的に大きいことが理解される。重水素を有すると指定されている位置は、通常、ある種の実施形態では、指定した各重水素位置において、少なくとも３５００（５２．５％重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取込み）または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取込み）となる最小の同位体濃縮係数を有する。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、以下のうちの１つ、または薬学的に許容されるその塩：
Figure 2023531164000012
とすることができる。
医薬組成物
本明細書において開示される方法および使用は、式（Ｉ）の化合物を医薬組成物として投与するステップを含むことができる。
本明細書に記述される方法の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤をさらに含む医薬組成物で投与される。
同様に、本明細書に記述される方法のいずれかにおける使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が、本明細書において提供される。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法および使用は、例えば実施例１に指定されている、式（Ｉ）の化合物の噴霧乾燥分散体を含まない医薬組成物を投与するステップを含む。したがって、一部の実施形態では、本医薬組成物は、以下のポリマー：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート－Ｌ（ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ）；ポリビニルピロリドン酢酸ビニル６４（ＰＶＰ／ＶＡ６４）；ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ；およびメチルメタクリレートコポリマー（１：１）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００）のいずれも含まない。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法および使用は、実施例９に記載されている、参照製剤ではない医薬組成物を投与するステップを含む。したがって、一部の実施形態では、本医薬組成物は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｆｒａｎｃｅ）；二カプリル酸（dicrapolate）／二カプロン酸プロピレングリコール（Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＰＧ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｆｒａｎｃｅ）；オレオイルポリオキシル－６グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｆｒａｎｃｅ）；ポリソルベート２０；ポリオキシルヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、ＢＡＳＦ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５、ＢＡＳＦ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ラウロイルポリオキシル－３２グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｆｒａｎｃｅ）；ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）；およびジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｆｒａｎｃｅ）から選択される添加剤の少なくとも３つを含まない。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法および使用は、実施例９に記載されている製剤である医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法および使用は、実施例１１に記載されている製剤である医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法および使用は、実施例１２に記載されている製剤である医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法および使用は、実施例１３に記載されている製剤である医薬組成物を投与するステップを含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、ポリマーおよび式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む噴霧乾燥分散体を含む。
一部の実施形態では、噴霧乾燥分散体は、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびに
以下の構造を有する１－ビニル－２－ピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマーであるポリマー：
Figure 2023531164000013
（式中、ｎの値は、ｍの値の約１～約２倍であり、コポリマーは１－ビニル－２－ピロリドンおよび酢酸ビニルを約６０：４０の比で含む）を含み、
式（Ｉ）の化合物のコポリマーに対する重量比は約１：１～約１：９である。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含むＳＤＤを含む。一部の実施形態では、ＳＤＤは、組成物の約２０％～約８５％、約２０％～約８０％、約２０％～約７５％、約２０％～約７０％、約２０％～約６５％、約２０％～約６０％、約２０％～約５５％、約２０％～約５０％、約２０％～約４５％、約２０％～約４０％、約２０％～約３５％、約２０％～約３０％、約２０％～約２５％、約２５％～約９０％、約２５％～約８５％、約２５％～約８０％、約２５％～約７５％、約２５％～約７０％、約２５％～約６５％、約２５％～約６０％、約２５％～約５５％、約２５％～約５０％、約２５％～約４５％、約２５％～約４０％、約２５％～約３５％、約２５％～約３０％、約３０％～約９０％、約３０％～約８５％、約３０％～約８０％、約３０％～約７５％、約３０％～約７０％、約３０％～約６５％、約３０％～約６０％、約３０％～約５５％、約３０％～約５０％、約３０％～約４５％、約３０％～約４０％、約３０％～約３５％、約３５％～約９０％、約３５％～約８５％、約３５％～約８０％、約３５％～約７５％、約３５％～約７０％、約３５％～約６５％、約３５％～約６０％、約３５％～約５５％、約３５％～約５０％、約３５％～約４５％、約３５％～約４０％、約４０％～約９０％、約４０％～約８５％、約４０％～約８０％、約４０％～約７５％、約４０％～約７０％、約４０％～約６５％、約４０％～約６０％、約４０％～約５５％、約４０％～約５０％、約４０％～約４５％、約４５％～約９０％、約４５％～約８５％、約４５％～約８０％、約４５％～約７５％、約４５％～約７０％、約４５％～約６５％、約４５％～約６０％、約４５％～約５５％、約４５％～約５０％、約５０％～約９０％、約５０％～約８５％、約５０％～約８０％、約５０％～約７５％、約５０％～約７０％、約５０％～約６５％、約５０％～約６０％、約５０％～約５５％、約５５％～約９０％、約５５％～約８５％、約５５％～約８０％、約５５％～約７５％、約５５％～約７０％、約５５％～約６５％、約５５％～約６０％、約６０％～約９０％、約６０％～約８５％、約６０％～約８０％、約６０％～約７５％、約６０％～約７０％、約６０％～約６５％、約６５％～約９０％、約６５％～約８５％、約６５％～約８０％、約６５％～約７５％、約６５％～約７０％、約７０％～約９０％、約７０％～約８５％、約７０％～約８０％、約７０％～約７５％、約７５％～約９０％、約７５％～約８５％、約７５％～約８０％、約８０％～約９０％、約８０％～約８５％、または約８５％～約９０％ｗ／ｗなどの、組成物の約２０％～約９０％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、ＳＤＤは、組成物の約４０％～約９０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ＳＤＤは、組成物の約４０％～約８０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ＳＤＤは、組成物の約６０％～約８０％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、ＳＤＤは、組成物の約８０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ＳＤＤは、組成物の約１３％ｗ／ｗなどの、組成物の約１％～約２０％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含むＳＤＤを含む。一部の実施形態では、ＳＤＤは、組成物の２０％～８５％、２０％～８０％、２０％～７５％、２０％～７０％、２０％～６５％、２０％～６０％、２０％～５５％、２０％～５０％、２０％～４５％、２０％～４０％、２０％～３５％、２０％～３０％、２０％～２５％、２５％～９０％、２５％～８５％、２５％～８０％、２５％～７５％、２５％～７０％、２５％～６５％、２５％～６０％、２５％～５５％、２５％～５０％、２５％～４５％、２５％～４０％、２５％～３５％、２５％～３０％、３０％～９０％、３０％～８５％、３０％～８０％、３０％～７５％、３０％～７０％、３０％～６５％、３０％～６０％、３０％～５５％、３０％～５０％、３０％～４５％、３０％～４０％、３０％～３５％、３５％～９０％、３５％～８５％、３５％～８０％、３５％～７５％、３５％～７０％、３５％～６５％、３５％～約６０％、３５％～５５％、３５％～５０％、３５％～４５％、３５％～４０％、４０％～９０％、４０％～８５％、４０％～８０％、４０％～７５％、４０％～７０％、４０％～６５％、４０％～６０％、４０％～５５％、４０％～５０％、４０％～４５％、４５％～９０％、４５％～８５％、４５％～８０％、４５％～７５％、４５％～７０％、４５％～６５％、４５％～６０％、４５％～５５％、４５％～５０％、５０％～９０％、５０％～８５％、５０％～８０％、５０％～７５％、５０％～７０％、５０％～６５％、５０％～６０％、５０％～５５％、５５％～９０％、５５％～８５％、５５％～８０％、５５％～７５％、５５％～７０％、５５％～６５％、５５％～６０％、６０％～９０％、６０％～８５％、６０％～８０％、６０％～７５％、６０％～７０％、６０％～６５％、６５％～９０％、６５％～８５％、６５％～８０％、６５％～７５％、６５％～７０％、７０％～９０％、７０％～８５％、７０％～８０％、７０％～７５％、７５％～９０％、７５％～８５％、７５％～８０％、８０％～９０％、８０％～８５％、または約８５％～９０％ｗ／ｗなどの、組成物の２０％～９０％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、ＳＤＤは、組成物の４０％～９０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ＳＤＤは、組成物の４０％～８０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ＳＤＤは、組成物の６０％～８０％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、ＳＤＤは、組成物の８０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ＳＤＤは、組成物の約１３％ｗ／ｗなどの、組成物の約１％～約２０％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。
本明細書に開示されている医薬組成物（例えば、ＳＤＤを含む組成物）の一部の実施形態では、薬学的に許容される添加剤は、充填剤、滑沢剤およびそれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、本医薬用添加剤は、流動促進剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤およびそれらの組合せからなる群から選択される。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、充填剤を含む。一部の実施形態では、充填剤は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、界面活性剤およびそれらの組合せの中から選択される。
一部の実施形態では、充填剤は、サッカライド（例えば、糖、デンプンおよびセルロース）、ゼラチン、炭酸カルシウムおよび合成ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよびポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンのコポリマー））を含む。例示的な充填剤には、以下に限定されないが、グルコース、スクロース、ラクトース、デンプン（デンプングリコール酸ナトリウムなどの加工デンプン（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）を含む）、キシリトール、デキストリン、サッカロース、ソルビトール、マンニトール（例えば、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）Ｍ２００（約５０μｍ～約５００μｍの平均粒径を有するマンニトール）またはＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）Ｍ１００（２１２μｍ未満の平均粒径を有するマンニトール））、セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱物油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、アルギン酸（aliginic acid）、アルギン酸塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）、ケイ酸カルシウムおよびイオン交換樹脂が含まれる。例示的なセルロース充填剤には、結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ－１０１（約５０μｍの平均粒径を有する結晶セルロース）またはＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ２００（約１８０μｍの平均粒径を有する結晶セルロース））、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。例示的な充填剤には、９０μｍ～１３０μｍの平均粒径、または１０μｍ～３０μｍの平均粒径を有するものなどの架橋ポリビニルピロリドンが含まれる。当業者に公知の他の充填剤も、本明細書に記載されている医薬組成物に製剤化した場合、有用なものとして企図される。
一部の実施形態では、充填剤は、結合剤である。結合剤は、粘着性ミックスに一緒になった、医薬品有効成分（例えば、ポリマーおよび式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する噴霧乾燥分散体）および不活性成分を保持する薬剤を含む。例示的な結合剤には、以下に限定されないが、グルコース、スクロース、ラクトース、デンプン（デンプングリコール酸ナトリウムなどの加工デンプン（Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）を含む））、キシリトール、デキストリン、サッカロース、ソルビトール、マンニトール（例えば、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）Ｍ２００（約５０μｍ～約５００μｍの平均粒径を有するマンニトール）、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）Ｍ１００（２１２μｍ未満の平均粒径を有するマンニトール））、ゼラチン、ガムトラガカント、アカシア粘液、セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレートおよびデンプングリコール酸ナトリウムが含まれる。例示的なセルロース充填剤には、結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ－１０１（約５０μｍの平均粒径を有する結晶セルロース）またはＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ２００（約１８０μｍの平均粒径を有する結晶セルロース））、セルロースエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロースデンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。例示的なポリビニルピロリドン充填剤には、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ（９０μｍ～１３０μｍの平均粒径を有するクロスポビドン）またはＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－ＳＦ（１０μｍ～３０μｍの平均粒径を有するクロスポビドン）などの架橋ポリビニルピロリドンが含まれる。当業者に公知の他の結合剤も、本明細書に記載されている組成物に製剤化した場合、有用なものとして企図される。
一部の実施形態では、充填剤は希釈剤である。好適な希釈剤には、以下に限定されないが、ラクトース、マンニトール、イソマルト、スクロース、デキストロースおよびソルビトールが含まれる。
一部の実施形態では、充填剤は崩壊剤である。崩壊剤には、例えば、医薬品有効成分（例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩）の一層迅速な放出を促進するため、水性環境において、製剤の崩壊を促進する任意の作用剤を含む。例示的な崩壊剤には、以下に限定されないが、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウムなどのデンプンおよび加工デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩、ポリビニルピロリドン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、カルボキシメチルセルロース、クロスポビドン、炭酸水素塩を含むクエン酸などの酸－炭酸塩起泡システム、およびイオン交換樹脂が含まれる。当業者に公知の他の崩壊剤も、本明細書に記載されている組成物に製剤化した場合に有用なものとして企図される。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、崩壊剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１ｗ／ｗ％～約３０ｗ／ｗ％の崩壊剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約５ｗ／ｗ％～約１５ｗ／ｗ％の崩壊剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１０ｗ／ｗ％の崩壊剤を含む。一部の実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンおよび炭酸水素ナトリウムから選択される。一部の実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
一部の実施形態では、充填剤は流動促進剤である。流動促進剤は、粉末もしくは顆粒、または両方の流動性を改善するために使用され得る。流動促進剤には、以下に限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素または水和二酸化ケイ素などの二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、マグネシウムアルミノメタシリケート、タルク、デンプン、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸および二酸化ケイ素エアロゲルが含まれる。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、流動促進剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１ｗ／ｗ％～約５ｗ／ｗ％の流動促進剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１ｗ／ｗ％～約１ｗ／ｗ％の流動促進剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．６７ｗ／ｗ％の流動促進剤を含む。一部の実施形態では、流動促進剤は、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素およびタルクから選択される。一部の実施形態では、流動促進剤は、ケイ酸カルシウムである。
一部の実施形態では、充填剤は、界面活性剤、湿潤剤、可溶化剤またはそれらの組合せである。例には、以下に限定されないが、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ドデシル硫酸ナトリウム、チロキサポール（スペリノンまたはトリトンとしても公知である、アルキルアリールポリエーテルアルコールタイプの非イオン性液体ポリマー）が含まれる。他の例には、以下に限定されないが、ポロキサマー（エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８、Ｆ１２７およびＦ１０８など）、およびポリキサミン（polyxamine）（プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのエチレンジアミンへの連続付加から誘導される四官能性ブロックコポリマー（ＢＡＳＦから入手可能）であるＴｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）９０８（Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ（登録商標）９０８としても公知である）など）、デキストラン、レシチン、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル（スルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルであるＡｅｒｏｓｏｌ（登録商標）ＯＴ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎｉｍｉｄから入手可能）など）、ラウリル硫酸ナトリウムであるＤｕｐｏｎｏｌ（登録商標）Ｐ（ＤｕＰｏｎｔから入手可能）、アルキルアリールポリエーテルスルホネートであるＴｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ－２００（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓから入手可能である）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであるＴｗｅｅｎ（登録商標）２０およびＴｗｅｅｎ（登録商標）８０（ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能）、ポリエチレングリコールであるＣａｒｂｏｗａｘ（商標）３５５０および９３４（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能である）、ステアリン酸スクロースと二ステアリン酸スクロースとの混合物であるＣｒｏｄｅｓｔａ（商標）Ｆ－１１０、およびＣｒｏｄｅｓｔａ（商標）ＳＬ－４０（どちらも、Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．から入手可能である）およびＳＡ９０ＨＣＯ（これは、化学式Ｃ１８Ｈ３７－ＣＨ２（ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４ＣＨ２ＯＨ）２を有する）が含まれる。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、充填剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約３０ｗ／ｗ％～約９９ｗ／ｗ％の充填剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約５０ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％の充填剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約７５．５ｗ／ｗ％の充填剤を含む。一部の実施形態では、充填剤は、マンニトール、結晶セルロース、ラクトース、デンプン、イソマルト、ケイ化結晶セルロース、リン酸二カルシウム、マルトデキストリンおよびそれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、充填剤は、マンニトールおよび結晶セルロースの組合せである。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約３０ｗ／ｗ％～約８０ｗ／ｗ％のマンニトールを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約５０ｗ／ｗ％～約６０ｗ／ｗ％のマンニトールを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約５６ｗ／ｗ％のマンニトールを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１ｗ／ｗ％～約５０ｗ／ｗ％の結晶セルロースを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１０ｗ／ｗ％～約３０ｗ／ｗ％の結晶セルロースを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約２０ｗ／ｗ％の結晶セルロースを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約５６ｗ／ｗ％のマンニトールおよび約２０ｗ／ｗ％の結晶セルロースを含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、滑沢剤を含む。滑沢剤は、加工中の摩擦を低下させるため、および成分が一緒に塊になるのを防止するために医薬製剤に添加される作用剤である。例示的な滑沢剤には、以下に限定されないが、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、植物性ステアリン、アジピン酸、ワックス状脂肪酸（ベヘン酸グリセリルなど）、水素化植物油、鉱物油、ポリエチレングリコール、ヒカゲノカズラ、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ｓｔｅｒｏｔｅｘ、モノステアリン酸グリセロール、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウムが含まれる。当業者に公知の他の滑沢剤も、本明細書に記載されている組成物に製剤化した場合に有用なものとして企図される。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、滑沢剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％の滑沢剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１ｗ／ｗ％～約１ｗ／ｗ％の滑沢剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．５ｗ／ｗ％の滑沢剤を含む。一部の実施形態では、医薬品用滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリルおよびタルクから選択される。一部の実施形態では、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ） 式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩およびポリマーを含む噴霧乾燥分散体
（ｂ） 流動促進剤
（ｃ） 充填剤、および
（ｄ） 崩壊剤
を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ） 式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩およびポリマーを含む、約１ｗ／ｗ％～約２０ｗ／ｗ％の噴霧乾燥分散体
（ｂ） 約０．１ｗ／ｗ％～約１ｗ／ｗ％の流動促進剤
（ｃ） 約５０ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％の充填剤、および
（ｄ） 約５ｗ／ｗ％～約０．２ｗ／ｗ％の崩壊剤
を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ） 式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩およびポリマーを含む、約１３ｗ／ｗ％の噴霧乾燥分散体
（ｂ） 約０．６７ｗ／ｗ％の流動促進剤
（ｃ） 約７５．５ｗ／ｗ％の充填剤、および
（ｄ） 約１０ｗ／ｗ％の崩壊剤
を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ） 実施例３の噴霧乾燥分散体
（ｂ） ケイ酸カルシウム
（ｃ） マンニトールおよび結晶セルロースの組合せ、ならびに
（ｄ） クロスカルメロースナトリウム
を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ） 実施例３の約１ｗ／ｗ％～約２０ｗ／ｗ％の噴霧乾燥分散体
（ｂ） 約０．１ｗ／ｗ％～約１ｗ／ｗ％のケイ酸カルシウム
（ｃ） 約５０ｗ／ｗ％～約６０ｗ／ｗ％のマンニトールおよび約１０ｗ／ｗ％～約３０ｗ／ｗ％の結晶セルロース、ならびに
（ｄ） 約５ｗ／ｗ％～約０．２ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウム
を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ） 実施例３の約１３ｗ／ｗ％の噴霧乾燥分散体
（ｂ） 約０．６７ｗ／ｗ％のケイ酸カルシウム
（ｃ） 約５６ｗ／ｗ％のマンニトールおよび約２０ｗ／ｗ％の結晶セルロース、ならびに
（ｄ） 約１０ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウム
を含む。
追加の添加剤は、本開示の医薬製剤に含まれ得る。添加剤のさらなる例には、以下に限定されないが、顔料、着色剤、着香剤、保存剤および甘味剤が含まれる。風味剤および着色剤は、製剤の味感または外観を改善するために添加され得る。医薬組成物に使用される保存剤の例は、ベンジルアルコールまたはフェノールアルコールなどの芳香族アルコール、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣおよびセレンなどの抗酸化剤、システインおよびメチオニンなどのアミノ酸、クエン酸およびクエン酸ナトリウム、またはメチルパラベンおよびプロピルパラベンなどの合成保存剤である。甘味剤は、とりわけ、チュアブル錠剤またはシロップ様液体において、成分を一層、口あたりよくするために添加され得る。
一部の実施形態では、噴霧乾燥分散体は、実施例３に記載されている噴霧乾燥分散体である。
剤形
本開示の医薬組成物は、経口投与向けに製剤化される。経口剤形中の組成物を調製する際に、通常の医薬品用媒体のいずれかが使用され得る。例えば、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルキャップ剤および錠剤などの固形経口調製物の場合、好適な担体および添加物には、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。好適な結合剤には、非限定的に、デンプン、ゼラチン、天然糖（グルコースまたはベータ－ラクトースなど）、コーン甘味剤、天然および合成ガム（アカシア、トラガカントなど）、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤としては、非限定的に、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
経口医薬剤形は、固体、ゲルまたは液体とすることができる。一部の実施形態では、剤形は、固形剤形である。一部の実施形態では、固形剤形は、丸剤、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルキャップ剤、顆粒剤、散剤、サシェ剤、融解ストリップ剤または融解フィルム剤である。一部の実施形態では、固形剤形は、コーティングされている。一部の実施形態では、コーティング剤は、腸溶コーティング剤、糖コーティング剤またはフィルムコーティング剤である。一部の実施形態では、固形剤形は、コーティング粒子、コーティング錠剤、腸溶コーティング錠剤または腸溶コーティングカプセル剤である。一部の実施形態では、固形剤形は、丸剤または錠剤である。経口錠剤のタイプは、圧縮剤、チュアブルロゼンジ剤および錠剤を含み、これらは、腸溶コーティングされていてもよく、糖コーティングされていてもよく、またはフィルムコーティングされていてもよい。一部の実施形態では、本医薬組成物は、カプセル剤として製剤化されている。一部の実施形態では、本医薬組成物は、粉末、溶液剤または懸濁液剤（例えば、プロピレンカーボネート、植物油、ＰＥＧ、ポロキサマー１２４またはトリグリセリド中）として製剤化されているか、またはカプセル剤（ゼラチンまたはセルロースベースのカプセル剤）にカプセル封入されている。カプセル剤は、硬質または軟質ゼラチンカプセル剤とすることができる一方、顆粒剤および散剤は、当業者に公知の他の成分の組合せとの非起泡形態または起泡形態で提供され得る。
本開示の医薬組成物は、投与量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤などあたり、上記の有効用量を送達するのに必要な活性成分の量を含有することができる。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、単位剤形で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位剤形中に約５ｍｇ～約２００ｍｇ、例えば、単位剤形中に、約５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約５ｍｇ～約１００ｍｇ、約５ｍｇ～約７５ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、約２５ｍｇ～約７５ｍｇ、約２５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１７５ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１２５ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約２００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１７５ｍｇまたは約１７５ｍｇ～約２００ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位剤形中に約２５ｍｇ～約１２５ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位剤形中に約７５ｍｇ～約１５０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位剤形中に、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇもしくは約２００ｍｇ、または前記値のいずれかによって定義される範囲内の量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位剤形中に約５０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位剤形中に約１００ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位剤形中に約２５ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位剤形中に５ｍｇ～２５０ｍｇ、例えば、単位剤形中に、５ｍｇ～１７５ｍｇ、５ｍｇ～１５０ｍｇ、５ｍｇ～１２５ｍｇ、５ｍｇ～１００ｍｇ、５ｍｇ～７５ｍｇ、５ｍｇ～５０ｍｇ、５ｍｇ～２５ｍｇ、２５ｍｇ～２００ｍｇ、２５ｍｇ～１７５ｍｇ、２５ｍｇ～１５０ｍｇ、２５ｍｇ～１２５ｍｇ、２５ｍｇ～１００ｍｇ、２５ｍｇ～７５ｍｇ、２５ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～２００ｍｇ、５０ｍｇ～１７５ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～１２５ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～７５ｍｇ、７５ｍｇ～２００ｍｇ、７５ｍｇ～１７５ｍｇ、７５ｍｇ～１５０ｍｇ、７５ｍｇ～１２５ｍｇ、７５ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、１００ｍｇ～１７５ｍｇ、１００ｍｇ～１５０ｍｇ、１００ｍｇ～１２５ｍｇ、１２５ｍｇ～２００ｍｇ、１２５ｍｇ～１７５ｍｇ、１２５ｍｇ～１５０ｍｇ、１５０ｍｇ～２００ｍｇ、１５０ｍｇ～１７５ｍｇまたは１７５ｍｇ～２００ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位剤形中に２５ｍｇ～１２５ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位剤形中に７５ｍｇ～１５０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位剤形中に、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、６５ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇもしくは２００ｍｇ、または前記値のいずれかによって定義される範囲内の量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位剤形中に５０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位剤形中に１００ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、錠剤として製剤化される。一部の実施形態では、錠剤はコーティングされている。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、カプセル剤として製剤化されている。一部の実施形態では、本医薬組成物は、サシェ剤形態にある。一部の実施形態では、本医薬組成物は、顆粒剤形態にある。
投薬および投与
本明細書において開示される方法のいずれかの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、１日２回以上の頻度で投与され、第１の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、第２および任意の後続の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量未満である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、１日２回投与する（すなわち、第１の投与および第２の投与を含む）。
一部の実施形態では、第１の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、第２の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、１：１．１～１：１００、１：１．１～１：９５、１：１．１～１：９０、１：１．１～１：８５、約１：１．１～１：８０、約１：１．１～１：７５、１：１．１～１：７０、１：１．１～１：６５、１：１．１～１：６０、１：１．１～１：５５、１：１．１～１：５０、１：１．１～１：４５、１：１．１～１：４０、１：１．１～１：３５、１：１．１～１：３０、１：１．１～１：２５、１：１．１～１：２０、約１：１．１～１：１５、１：１．１～１：１０、１：１．１～１：９、１：１．１～１：８、１：１．１～１：７、１：１．１～１：６、１：１．１～１：５、１：１．１～１：４、１：１．１～１：３．５、１：１．１～１：３、１：１．１～１：２．５、１：１．１～１：２、１：１．１～１：１．５、または１：１．１～１．２５である。
一部の実施形態では、第１の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、第２の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、約１：１～約１：１００、約１：１～約１：９５、約１：１～約１：９０、約１：１～約１：８５、約１：１～約１：８０、約１：１～約１：７５、約１：１～約１：７０、約１：１～約１：６５、約１：１～約１：６０、約１：１～約１：５５、約１：１～約１：５０、約１：１～約１：４５、約１：１～約１：４０、約１：１～約１：３５、約１：１～約１：３０、約１：１～約１：２５、約１：１～約１：２０、約１：１～約１：１５、約１：１～約１：１０、約１：１～約１：９、約１：１～約１：８、約１：１～約１：７、約１：１～約１：６、約１：１～約１：５、約１：１～約１：４、約１：１～約１：３．５、約１：１～約１：３、約１：１～約１：２．５、約１：１～約１：２、約１：１～約１：１．５、または約１：１～約１．２５である。
一部の実施形態では、第１の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、第２の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、約１：１～約１：１００である。
一部の実施形態では、第１の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、第２の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、約１：１～約１：５０である。
一部の実施形態では、第１の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、第２の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、約１：１～約１：１０である。
一部の実施形態では、第１の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、第２の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、約１：１～約１：５である。
一部の実施形態では、第１の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、第２の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、約１：１～約１：３である。
一部の実施形態では、第１の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、第２の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、約１：１～約１：２．５である。
一部の実施形態では、第１の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、第２の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、約１：１～約１：２である。
一部の実施形態では、第１の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、第２の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、約１：１．５である。
一部の実施形態では、第１の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、第２の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、約１：２である。
一部の実施形態では、第１の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、第２の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、約１：２．５である。
一部の実施形態では、第１の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、第２の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、約１：３である。
一部の実施形態では、第１の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、第２の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、約１：３．５である。
一部の実施形態では、第１の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、第２の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、約１：４である。
一部の実施形態では、毎日投与される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約１０００ｍｇ未満またはそれに等しい。
一部の実施形態では、毎日投与される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約９５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約５０ｍｇ～約８５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約７５ｍｇ～約３５０ｍｇ、または約７５ｍｇ～約３００ｍｇであり、１日用量は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の重量基準である。
一部の実施形態では、毎日投与される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約９５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約７００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約２５０であり、１日用量は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の重量基準である。
一部の実施形態では、毎日投与される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量基準で約５０ｍｇ～約１０００ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量基準で約１００ｍｇ～約１０００ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量基準で約１００ｍｇ～約５００ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量基準で約１００ｍｇ～約４００ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量基準で約１００ｍｇ～約３００ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量基準で約２００ｍｇである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第１の投与は、遊離塩基の重量基準で約５０ｍｇであり、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第２の投与は、遊離塩基の重量基準で約１５０ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量基準で約２５０ｍｇである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第１の投与は、約１００ｍｇであり、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第２の投与は、遊離塩基の重量基準で約１５０ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量基準で約３００ｍｇである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第１の投与は、遊離塩基の重量基準で約１００ｍｇであり、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第２の投与は、遊離塩基の重量基準で約２００ｍｇである。
一部の実施形態では、対象の体重が約５５ｋｇより大きいまたはそれに等しい。一部の実施形態では、毎日投与される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、約２００ｍｇまたはそれよりも上であり、対象の体重は約５５ｋｇよりも多いまたはそれに等しい。
一部の実施形態では、毎日投与される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量基準で約５０ｍｇである。
一部の実施形態では、対象の重量は約１０ｋｇ～約２０ｋｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量基準で約５０ｍｇであり、対象の体重は約１０ｋｇ～約２０ｋｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量基準で約１００ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第１の投与は、遊離塩基の重量基準で約２５ｍｇであり、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第２の投与は、遊離塩基の重量基準で約７５ｍｇである。
一部の実施形態では、対象の体重が約２０ｋｇ～約５５ｋｇであり、毎日投与される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量基準で約１００ｍｇである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、１日２回以上の頻度で投与され、毎日投与される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量基準で２００ｍｇよりも多い。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、１日２回の頻度で投与される。
一部の実施形態では、毎日投与される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約９５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約９００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、または約２００ｍｇ～約２５０ｍｇであり、１日量は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の重量基準である。
一部の実施形態では、毎日投与される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、約２２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２２５ｍｇ～約９５０ｍｇ、約２２５ｍｇ～約９００ｍｇ、約２２５ｍｇ～約８５０ｍｇ、約２２５ｍｇ～約８００ｍｇ、約２２５ｍｇ～約７５０ｍｇ、約２２５ｍｇ～約７００ｍｇ、約２２５ｍｇ～約６５０ｍｇ、約２２５ｍｇ～約６００ｍｇ、約２２５ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２２５ｍｇ～約５００ｍｇ、約２２５ｍｇ～約４５０ｍｇ、約２２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約２２５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２２５ｍｇ～約３００ｍｇ、または約２２５ｍｇ～約２５０ｍｇであり、１日量は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の重量基準である。
一部の実施形態では、毎日投与される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量基準で約２００ｍｇ～約１０００ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量基準で約２２５ｍｇ～約１０００ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量基準で約２２５ｍｇ～約５００ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量基準で約２２５ｍｇ～約４００ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量基準で約２２５ｍｇ～約３００ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量基準で約２５０ｍｇである。さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第１の投与は、遊離塩基の重量基準で約１２５ｍｇであり、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第２の投与は、遊離塩基の重量基準で約１２５ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量基準で約３００ｍｇである。さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第１の投与は、遊離塩基の重量基準で約１５０ｍｇであり、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第２の投与は、遊離塩基の重量基準で約１５０ｍｇである。
本明細書において開示される方法の一部の実施形態では（例えば、式（Ｉ）の化合物が１日２回投与される場合）、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第１および第２の投与の間に約６～約１４時間がある。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第１および第２の投与の間に約８～約１４時間がある。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第１および第２の投与の間に約１１～約１３時間がある。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第１および第２の投与の間に約１２時間がある。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で約２５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で約５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で約７５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で約１００ｍｇの用量で投与される。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が約２５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が約５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が約７５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が約１００ｍｇの用量で投与される。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、約２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、約７５ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
本開示に記載されている医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１日あたりの投与量は、成人ヒトあたり、１日あたり、約１．０ｍｇ～約１０，０００ｍｇもしくはそれより多く、またはそれらのうちの任意の範囲という幅広い範囲にわたり様々となり得る。経口投与の場合、本組成物は、処置される対象への投与量の対症調節するため、例えば、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５．０ｍｇ、約１０．０ｍｇ、約１５．０ｍｇ、約２５．０ｍｇ、約５０．０ｍｇ、約７５．０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０もしくは約５００ミリグラムの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤の形態で提供され得る。一部の実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ、またはそれらのうちの任意の範囲の投与量レベルで供給され得、例えば、その範囲は、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ～約５００ｍｇ、約１．０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５０．０ｍｇ、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約１５．０ｍｇ、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ～約７．５ｍｇ、またはそれらのうちの範囲への任意の量とすることができる。一部の実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、１日あたり、体重１ｋｇあたり０．１ｍｇ～１０００ｍｇ、またはそれらのうちの任意の範囲の投与量レベルで供給され得、例えば、その範囲は、１日あたり体重１ｋｇあたり０．５ｍｇ～５００ｍｇ、１．０ｍｇ～２５０ｍｇ、０．１ｍｇ～１００ｍｇ、０．１ｍｇ～５０．０ｍｇ、１日あたり体重１ｋｇあたり０．１ｍｇ～１５．０ｍｇ、１日あたり体重１ｋｇあたり０．５ｍｇ～７．５ｍｇ、またはそれらのうちの範囲への任意の量とすることができる。本明細書において提供されている医薬組成物は、１日あたり、または単回１日用量で、１～４回のレジメンに基づいて投与され得る。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１日用量は、遊離塩基の重量基準で約２５ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１日用量は、遊離塩基の重量基準で約５０ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１日用量は、遊離塩基の重量基準で約７５ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１日用量は、遊離塩基の重量基準で約１００ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１日用量は、遊離塩基の重量基準で約１５０ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１日用量は、遊離塩基の重量基準で約２００ｍｇである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で、約２５ｍｇの用量で１日２回、投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で、約５０ｍｇの用量で１日２回、投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で、約７５ｍｇの用量で１日２回、投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で、約１００ｍｇの用量で１日２回、投与される。
一部の実施形態では、本医薬組成物の１日用量は、遊離塩基の重量基準で、約２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、本医薬組成物の１日用量は、遊離塩基の重量基準で、約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、本医薬組成物の１日用量は、遊離塩基の重量基準で、約７５ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、本医薬組成物の１日用量は、遊離塩基の重量基準で、約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、本医薬組成物の１日用量は、遊離塩基の重量基準で、約１５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、本医薬組成物の１日用量は、遊離塩基の重量基準で、約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の約２５ｍｇの用量で、１日２回投与される。一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の約５０ｍｇの用量で、１日２回投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の約７５ｍｇの用量で、１日２回投与される。一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の約１００ｍｇの用量で、１日２回投与される。
一部の実施形態では、本方法は、遊離塩基の重量基準で、約２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、１日用量の医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、遊離塩基の重量基準で、約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、１日用量の医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、遊離塩基の重量基準で、約７５ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、１日用量の医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、遊離塩基の重量基準で、約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、１日用量の医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、遊離塩基の重量基準で、約１５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、１日用量の医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、遊離塩基の重量基準で、約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、１日用量の医薬組成物を投与するステップを含む。
一部の実施形態では、本方法は、遊離塩基の重量基準で、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の約２５ｍｇの用量で、１日２回、医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、遊離塩基の重量基準で、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の約５０ｍｇの用量で、１日２回、医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、遊離塩基の重量基準で、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の約７５ｍｇの用量で、１日２回、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、遊離塩基の重量基準で、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の約１００ｍｇの用量で、１日２回、医薬組成物を投与するステップを含む。
対象の年齢、体重、食事および投与時間を含めた、処置される具体的な対象に関連する因子は、投与量を調節する必要が生じ得る。一部の実施形態では、対象はヒト成人である。一部の実施形態では、対象は、小児対象である。
当業者は、好適な公知の、および一般的に許容される細胞ならびに／または動物モデルを使用するｉｎ ｖｉｖｏとｉｎ ｖｉｔｒｏ試験の両方が、試験化合物が所与の障害を処置または予防する能力の予測となることを認識していよう。当業者は、健常な対象および／または所与の障害に罹患している対象における、ファーストインヒューマン、用量範囲および有効性試験を含めたヒト臨床試験は、臨床技術および医療技術において周知の方法に従い完了することができることをさらに認識している。例えば、小児対象の場合の適切な投与量の決定は、対象年齢、クリアランス経路の個体発生、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩および身体表面積（ＢＳＡ）を考慮して投与するための薬物動態手法を確立するために使用することができる、Ｓｉｍｃｙｐ（登録商標）小児シミュレーションモデリング（ＣＥＲＴＡＲＡ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）などの体重、年齢およびモデルを含めた、公知方法を使用して決定することができる。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、少なくとも３か月間、安定である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、少なくとも６か月間、安定である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、少なくとも９か月間、安定である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、少なくとも１２か月間、安定である。例えば、本組成物は、製造後の元々の組成物に比べると、経時的に、例えば、少なくとも３か月間、６か月間、９か月間または少なくとも１２か月間、外観、ｐＨ、パーセント不純物、活性（ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにより測定される）またはオスモル濃度の変化（例えば、５％を超える）を示さない。一部の実施形態では、本医薬組成物は、製造後の元々の医薬組成物に比べると、経時的に、例えば、少なくとも１２か月間、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）によって定義すると、外観、ｐＨ、パーセント不純物、活性（ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイによって測定する）またはオスモル濃度のうちの１つまたは複数の有意な変化を示さない。
キット
キットも提供される。通常、キットは、本明細書に記載されている１つまたは複数の医薬組成物、例えば、実施例１～４に記載されている噴霧乾燥分散体または実施例９に記載されている製剤を含有する、例えば医薬組成物を含む。ある特定の実施形態では、キットは、例えば、本明細書において提供されている医薬組成物を送達または投与するための１つまたは複数の送達系、およびキットの使用のための指示書（例えば、対象を処置するための使用説明書）を含むことができる。一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載されている医薬組成物、および内容物が先天性副腎過形成を有する対象に投与するべきものであることを表示するラベルを含むことができる。本明細書において供給される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の実際の用量は、特定の製剤、患者の体重および処置される状態に依存する。
（実施例１）
式（Ｉ）の化合物および様々なポリマーを含有する噴霧乾燥分散製剤
噴霧乾燥分散製剤
式（Ｉ）の化合物およびポリマーを含有する一連の噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）製剤を調製した。このＳＤＤ製剤は、以下：（１）１０％の式（Ｉ）の化合物／９０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート－Ｌ（ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ）；（２）２５％の式（Ｉ）の化合物／７５％のＨＰＭＣＡＳ－Ｌ；（３）４０％の式（Ｉ）の化合物／６０％のＨＰＭＣＡＳ－Ｌ；（４）２５％の式（Ｉ）の化合物／７５％のポリビニルピロリドン酢酸ビニル６４（ＰＶＰ／ＶＡ６４）；（５）２５％の式（Ｉ）の化合物／６０％のＣａｂｏｓｉｌ（ヒュームドシリカ）／１５％のＨＰＭＣＡＳ－Ｌ；（６）２５％の式（Ｉ）の化合物／７５％のＨＰＭＣＡＳ－Ｍ；および（７）２５％の式（Ｉ）の化合物／７５％のメチルメタクリレートコポリマー（１：１）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００）を含んだ。
ＰＶＰ／ＶＡポリマーは、４５，０００～７０，０００（コポビドン、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４として販売、ＢＡＳＦ、Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ、ＮＪ）の平均分子量を有する、１－ビニル－２－ピロリドン：酢酸ビニルが６０：４０の重量比である１－ビニル－２－ピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマーであった。ＨＰＭＣＡＳは、酢酸とヒドロキシプロピルメチルセルロースのモノコハク酸エステル（これは、５～９％のアセチル含有率、１４～１８％のスクシノイル含有率、２０～２４％のメトキシル含有率および５～９％のヒドロキシプロポキシ含有率を有するグレードＬ（ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ）（信越化学、日本により販売）、または７～１１％のアセチル含有率、１０～１４％のスクシノイル含有率、２１～２５％のメトキシル含有率および５～９％のヒドロキシプロポキシ含有率を含むグレードＭ（ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ）（信越化学、日本により販売）のどちらか一方であった）からなる混合物とした。
溶解性能
上に記載したＳＤＤ製剤のいくつかの溶解性能を試験した（図１を参照されたい）。ＰＢＳ中の０．５重量％の模擬腸液（ＳＩＦ）（ｐＨ６．５）中で、各ＳＤＤの１０００μｇＡ／ｍＬを試験した。試料を５、１０、２０、４５、９０および１２００分時に試験した。１０％の式（Ｉ）の化合物を含有する脂質製剤を対照として使用した。これらの結果が、以下の図４に示されている。
Figure 2023531164000014
 非沈降性溶解
膜フラックスアッセイを行い（例えば、Stewart et al., Mol. Pharm. (2017) 14:2032-2046を参照されたい）、上に記載したＳＤＤ製剤のいくつかの非沈降性溶解データを収集し、式（Ｉ）の化合物と、半固形脂質性製剤（参照製剤１）および２つの自己乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）製剤（参照製剤２および３）を含めた参照製剤とを比較した。参照製剤の構成成分が、以下の表５に示されており、式（Ｉ）の化合物に加えて、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｆｒａｎｃｅ）；二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコール（Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＰＧ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｆｒａｎｃｅ）；オレオイルポリオキシル－６グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｆｒａｎｃｅ）；ポリソルベート２０；ポリオキシルヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、ＢＡＳＦ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５、ＢＡＳＦ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ラウロイルポリオキシル－３２グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｆｒａｎｃｅ）；ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）；およびジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｆｒａｎｃｅ）を含む。
Figure 2023531164000015
このアッセイは、ＵＶ分光法による疑似胃壁および腸壁を通過するフラックスを測定した（μＤｉｓｓ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ（商標）、Ｐｉｏｎ Ｉｎｃ．、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）。手短に述べると、このアッセイは、以下の通りに実施した。ドナーコンパートメントおよびレシーバーコンパートメントからなり、Ａｃｃｕｒｅｌ ＰＰ １Ｅ（５５％多孔質、１００μｍの厚さ）ポリプロピレン膜（３Ｍ、Ｍａｐｌｅｗｏｏｄ、ＭＮ）によって分離されている縦型膜スラックスセル（図２）を、ドデカン（Ｐｉｏｎ Ｉｎｃ．、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）に溶解した２０％ｗ／ｗリン脂質からなる５０μＬのＰｉｏｎ ＧＩＴ－０脂質溶液に含浸し、レシーバー容器に取り付けた。ドナーコンパートメントとレシーバーコンパートメントの両方を磁気式撹拌によって撹拌した。レシーバーコンパートメントは、プラスチック製スペーサー、および膜の上に撹拌子を持ち上げるための格子を含んだ。試料をドナー容器に予め直接、秤量することによって、ドナー容器に導入し、続いて、溶解媒体を加えた。溶解媒体がドナー容器に一旦、添加されると、レシーバー容器をドナー容器に挿入し、プラスチック製スリーブによってドナーコンパートメントの垂直方向に５ｍｍ上に吊り下げた。このアッセイに関すると、疑似胃（フィード）媒体は、０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ２）であり、各ＳＤＤを２００μｇＡ／ｍＬ含み、疑似腸（レシーバー）媒体は、ＰＢＳ中、０．５重量％のＳＩＦ（ｐＨ６．５）であり、各ＳＤＤを１００μｇＡ／ｍＬ含んだ。アッセイの温度は４４．５℃に維持した。レインボーＵＶ分光計（Ｐｉｏｎ Ｉｎｃ．）システムに接続したＵＶプローブ（１０ｍｍの経路長）を使用して、レシーバー容器中の見かけ薬物濃度を決定した。ドナーコンパートメントの試料を遠心分離用の使い捨てピペットを用いて取り出し、次いで、上清のＨＰＬＣおよびＤＬＳ分析を行った。これらの結果が、以下の図３および表６に示されている。
Figure 2023531164000016
１ｍｇ／ｍＬの胃障壁／腸障壁（ＧＢ／ＩＢ）０．５重量％ＳＩＦ、式（Ｉ）の化合物の用量および噴霧乾燥分散体（２）２５％の式（Ｉ）の化合物／７５％のＨＰＭＣＡＳ－Ｌおよび（４）２５％の式（Ｉ）の化合物／７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４の膜フラックスをやはり決定した。この結果は、レシーバー濃度対時間、およびフラックス対時間（レシーバー濃度の平滑化導関数×体積／表面積）として図４に示されている。
（実施例２）
２５％の式（Ｉ）の化合物および７５％のポリビニルピロリドン酢酸ビニル（ＰＶＰ／ＶＡ）ポリマーを含む噴霧乾燥分散体の特徴付け
ＳＤＤ安定性スクリーニング
実施例１に記載されているＳＤＤのいくつかの化学的安定性および物理的安定性を試験した。湿潤ＳＤＤ安定性研究を行い、試料は、５℃と２５℃の両方で保管した。保管して１週間および２週間後に測定を行った。これらの結果が以下の表７に示されている。３２．３６分の保持時間を含む列が式（Ｉ）の化合物と相関する。
Figure 2023531164000017
溶液安定性研究も行い、試料を、５℃と２５℃の両方で保管した。保管して１週間および２週間後に測定を行った。これらの結果が以下の表８に示されている。３２．３６分の保持時間を含む列が式（Ｉ）の化合物と相関する。
Figure 2023531164000018
２５％の式（Ｉ）の化合物および７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４を含有するＳＤＤの安定性研究も行い、試料を５℃（乾燥剤と共に密封）、２５℃（６０％ＲＨ、乾燥剤と共に密封）および３０℃（６５％ＲＨ、乾燥剤と共に密封）のいずれかで保管した。測定は、１か月間、２か月間、３か月間、６か月間および１２か月間、保管した後に行った。１２か月間の保管後に、純度変化は観察されなかった。これらの結果が以下の表９に示されている。３０．２分の保持時間を含む列が、式（Ｉ）の化合物と相関する。
Figure 2023531164000019
試料１および２は、保管の約２週間後に分解を示したが、２５％の式（Ｉ）の化合物および７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４を含有するＳＤＤ（試料４）は、化学的にも物理的に安定であり、さらにスクリーニングにかけて、以下に記載されている通り特徴付けた。
２５％の式（Ｉ）／７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４のＳＤＤプロセスパラメータスクリーニング製造ラウンド１
２５％の式（Ｉ）／７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４のＳＤＤを１００ｋｇ／時の乾燥ガス能を有する医薬品用噴霧乾燥器（ＰＳＤ－１）で調製した。この製造の要約が、以下の表１０に示されている。
Figure 2023531164000020
プロセススクリーニングの第１ラウンドにおいて観察された７３％収率に基づいて、生成物収率に及ぼす溶液処理能力および出口温度の低下効果の検討を３種の噴霧に行った。噴霧はすべて、１１０ｇ／分の低下させた流量で行った。出口温度は、４０℃（ロットＡ）、３５℃（ロットＢ）および３０℃（ロットＣ）と様々にした。出口アセトンの飽和度を低く維持しながら、チャンバ出口温度と湿潤ＳＤＤのＴｇとの間の差異を増大させ、出口温度を低下させ、こうして生成物収率が改善した。噴霧乾燥器チャンバおよび出口配管は、すべての製造の間で洗浄した。この製造の要約が表１１に示されている。
Figure 2023531164000021
ロットＢに使用した条件が、最高収率をもたらすことが判明した。次に、バッチサイズを１．５ｋｇから３．５ｋｇへと向上させて、プロセス一貫性を評価し、生成物収率が経時的に改善を継続するかどうかを判定しながら、ロットＢと同じ加工条件でもう１つの追加噴霧を行った。このロットに関する平均したプロセス条件が、表１２に示されている。
Figure 2023531164000022
１．５ｋｇのバッチサイズ（ロットＤ）は、３．５ｋｇのバッチ（ロットＢ）が収率８０％であることに比べて、８４％収率で噴霧された。
２５％の式（Ｉ）／７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４のＳＤＤプロセスパラメータスクリーニングの特徴付け
加工パラメータを評価するために製造した２５％の式（Ｉ）／７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４のＳＤＤを、粉末特性、性能、ならびに物理的および化学的特性について特徴付けた。試験は、Ｍａｌｖｅｒｎによる粒径分布、バルク密度およびタップ密度の決定、マイクロ遠心分離による溶解、変調示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）およびアッセイ、ならびに関連物質を含んだ。それらの結果は、ロット間に何ら有意な差異を示さなかった。
２５％の式（Ｉ）／７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４のＳＤＤの粒径分布（ＰＳＤ）および作表した粉末特性データを表１３に示す。２５％の式（Ｉ）／７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４のＳＤＤはすべて、約１６μｍのＤ５０を有する、非常に類似したＰＳＤを有することが観察された。２５％の式（Ｉ）／７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４のＳＤＤはすべて、低いバルク密度およびタップ密度を有することが観察された。
Figure 2023531164000023
３．５ｋｇのバッチのサイズのロットを分析して、ロットＡのプロセスパラメータと比較した。これらのロットの各々の溶解性能は、類似した。溶解はＣｍａｘまで速やかであり、薬物の高い遊離が９０分間にわたり持続された。これらのデータが表１４に示されている。
Figure 2023531164000024
２５％の式（Ｉ）／７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４のＳＤＤもまたＤＳＣ、ＰＸＲＤおよびＳＥＭによって評価した。ＤＳＣサーモグラムは、８４℃において単一のＴｇがあることを示し、均一分散体であることを示した。ＰＸＲＤディフラクトグラムにより、ＳＤＤに結晶がある証拠は示されなかった。ＳＥＭ画像により、一部が壊れ、非常に小型の粒子を一部含む、膨張した球状幾何形状であることが示された。
最大インプロセスホールドタイムを確立するため、二次乾燥（湿潤ＳＤＤ）の前に、噴霧溶液とＳＤＤの両方の化学的／物理的安定性の評価を含む、追加の試験をロットＢに実施した。対流トレイ乾燥器での二次乾燥時間の関数としての残留アセトン濃度もまた評価し、トレイ乾燥条件を候補に挙げて、ＳＤＤがアセトンに関して医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）ガイドラインの下で乾燥されていることを確実にした。
乾燥時間の関数としての残留アセトン含量は、トレイ乾燥器中で湿潤ＳＤＤを乾燥して、２４時間の期間にわたり試料を収集することによって評価した。湿潤ＳＤＤは４０℃／１５％相対湿度（ＲＨ）で乾燥し、４時間までに、ＩＣＨアセトンガイドライン（０．５重量％、５０００ｐｐｍ）未満に乾燥されたことが観察された。
噴霧溶液のホールド時間は、２．５重量％の式（Ｉ）の化合物、７．５重量％のＰＶＰ／ＶＡ６４および９０重量％のアセトンを含有する代表的溶液を作製することによって決定した。これらの溶液を関連物質に関して、最初に分析し、次に、５℃および２５℃で熟成させた。一定分量を採取して、１４日間、関連物質を定期的に分析した。結果により、１４日間にわたるそれぞれの条件において、不純物プロファイルに変化がないことが示された。
湿潤ＳＤＤの不純物を５℃および２５℃において、１週間および２週間、保管した後に分析し、入れた式（Ｉ）の化合物および噴霧乾燥直後に二次的に乾燥したＳＤＤの不純物プロファイルを比較した。不純物プロファイルは、最初に乾燥した試料および２週間の保管にわたり入れた式（Ｉ）の化合物の不純物プロファイルと類似した。
湿潤ＳＤＤの安定性試料の物理的安定性をＤＳＣ、ＰＸＲＤおよびＳＥＭによって特徴付けた。ＤＳＣサーモグラムは、８１℃において単一のＴｇを示し、相分離のない均一分散体であることを示した。ＰＸＲＤディフラクトグラムは、どちらの条件での保管後も、結晶である証拠を何ら示さなかった。ＳＥＭ画像により、一部が壊れた粒子を含む、ほとんど膨張した球状の典型的幾何形状であることが示された。
（実施例３）
２５％の式（Ｉ）の化合物および７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４を含有する噴霧乾燥分散体の１０００ｇのバッチを調製
２５％の式（Ｉ）の化合物および７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４を含有する噴霧乾燥分散体の１０００ｇのバッチを、１．５ｋｇおよび３．５ｋｇのバッチについて実施例２に記載されている通りに調製した。手短に述べると、アセトン（総混合物の９０％（ｗ／ｗ））を混合槽に加え、次いで、２５０．０ｇの式（Ｉ）の化合物（総混合物の２．５％（ｗ／ｗ））を添加した。この混合物を暗所中、１５℃～２７℃の温度範囲において、３０分間、混合した。混合期間の終わりに、溶液は濁りがなく、不溶固体を含まなかった。次に、ＰＶＰ／ＶＡ６４（７５０．０ｇ、総混合物の７．５％（ｗ／ｗ））を加え、この混合物を、１５℃～２７℃の温度範囲において、暗所中、さらに３０分間、撹拌した。混合期間の終わりに、溶液は濁りがなく、不溶固体を含まなかった。
溶液をポンプ注入して、乾燥用チャンバ中に噴霧した。噴霧乾燥分散体を１００ｋｇ／時の乾燥ガス能を有する医薬品用噴霧乾燥器（ＰＳＤ－１）で調製した。入口温度は、７５℃（６０℃～９０℃の間で変動）に設定した。出口温度は、３５℃（３２℃～３８℃の間で変動）に設定した。フィード圧は、２８０ｐｓｉｇ（２３０～３３０ｐｓｉｇの間で変動）に設定した。供給速度は、１１０ｇ／分（９０～１３０ｇ／分の間で変動）に設定した。次に、暗室灯下、４０℃（±５℃）および１５％相対湿度（±１０％）において２４時間、≦２．５ｃｍの床深さを有する対流トレイ乾燥器中で乾燥した。乾燥後の残留アセトンは、＜０．５重量％（５０００ｐｐｍ）であった。図５は、製造プロセスのフロー図である。
（実施例４）
臨床的な使用のための式（Ｉ）の化合物の噴霧乾燥分散製剤の調製
上記の通り調製した、２５％の式（Ｉ）の化合物および７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４を含有する噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）を、臨床的使用のため、懸濁液剤またはカプセル剤として製剤化した。
懸濁物調製
５０ｍｇのＳＤＤを含む懸濁物を以下の通り調製した。３０ｍＬの琥珀色投与用瓶を天秤で風袋測定した。次に、この投与用瓶に、２００．０ｍｇ±５％のＳＤＤ（５０ｍｇＡ）を秤量した。１０ｍＬシリンジを使用して、５．０ｍＬの水（精製済み、米国薬局方）を投与用瓶に加え、この瓶に栓をして、３０秒間、中程度に振とうした。このＳＤＤ懸濁物を使用前に２～８℃で琥珀色バイアルに保管し、調製の２４時間以内に投与した。
カプセル剤の調製
サイズ０の空の硬質ゼラチンカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ、Ｍｏｒｒｉｓｔｏｗｎ、ＮＪ）を天秤に置いて、重量を記録した。次に、２００．０ｍｇ±５％のＳＤＤ（５０ｍｇＡ）を秤量用紙または等価物上に秤量した。内容物をすべて、サイズ０のカプセル用のＰｒｏＦｕｎｎｅｌ装置を使用してカプセルに移送した。充填済みカプセルを天秤に置いて、重量を記録した。空のカプセルの重量を充填後の重量から差し引き、カプセル内のＳＤＤの重量が、２００．０ｍｇ ＳＤＤ±５％または１９０．０ｍｇ～２１０．０ｍｇであることを確認した。ヘッド部を用いてカプセルをしっかりと閉じ、これを正しい位置に確実にはめた。これらのカプセルを使用前に２～８℃で琥珀色バイアルに保管し、調製の２４時間以内に投与した。
（実施例５）
イヌ相対生体利用率および食物の影響研究
０．２５％のメチルセルロース中で製剤化した、４種の噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）：（１）２５％の式（Ｉ）の化合物／７５％のＨＰＭＣＡＳ－Ｌ；（２）１０％の式（Ｉ）の化合物／９０％のＨＰＭＣＡＳ－Ｌ；（３）２５％の式（Ｉ）の化合物／７５％のメチルメタクリレートコポリマー（１：１）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００）；および（４）２５％の式（Ｉ）の化合物／７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４を懸濁液剤として調製した。臨床カプセル製剤は、参照製剤（上の表５からの参照製剤１）として調製した。
イヌ（２つのコホート、それぞれ、６匹のイヌ）に、３方向クロスオーバー設計において、イヌ１匹あたり、ＳＤＤの１つを５０ｍｇの用量または参照物を用いて、絶食状態のセッションおよび摂食状態のセッション（高脂肪食）を含めた６つのセッションで投与した。セッションはそれぞれ、間に３日間のウォッシュアウトを有した。製剤はすべて十分に耐容された。研究設計が以下の表１５に示されている。
Figure 2023531164000025
無限に外挿した０時間からの血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ０－∞）、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、見かけの終末相半減期（ｔ１／２）、および最大血漿中濃度に達成するまでの時間（ｔｍａｘ）を計算した。結果が、以下の表１６、ならびに図６Ａおよび図６Ｂに示されている。
Figure 2023531164000026
結果は、ｔ１／２およびｔｍａｘが、製剤間で類似しており、摂食状態と絶食状態との間で同等であることを示した。高脂肪食による摂食状態下で、曝露が増大し、動物間変動が低下した。食物の影響は、とりわけピーク曝露（Ｃｍａｘ）の場合、噴霧乾燥分散製剤に応じて一層、顕著であった。
参照形態と比較すると、ＳＤＤ４（２５％の式（Ｉ）の化合物／７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４）は、絶食状態下では、動物間変動はより低いこと、曝露はより少ないこと、および摂食状態では、Ｃｍａｘはわずかに低いが、比較的同等なＡＵＣを有するように思われた。
（実施例６）
健常な成人対象において、式（Ｉ）の化合物の薬物動態、薬物動態に及ぼす食物の影響および安全性を評価する第１相研究
本研究は、式（Ｉ）の化合物の薬物動態（ＰＫ）を評価するよう、および式（Ｉ）の化合物のＰＫに及ぼす摂食状態の影響を評価するように設計した。５０ｍｇの用量は、完了した第１相試験および第２相試験における試験用量の範囲内にあり、それらの研究において十分に耐容されるので、この用量をこの研究に選択した。この研究の目的は、健常な成人対象における式（Ｉ）の化合物５０ｍｇのＰＫを評価すること、ならびに式（Ｉ）の化合物５０ｍｇのＰＫに及ぼす食物の影響を評価すること、ならびに式（Ｉ）の化合物５０ｍｇの安全性および耐容性を評価することであった。
研究設計
これは、１６名の健常な男性および女性の成人対象、１８～５５歳における、ＰＫの第１相の非盲検の無作為化２期間交差研究、および式（Ｉ）の化合物のＰＫに及ぼす食物の影響であった。
対象は、インフォームドコンセントの提示後、処置期間１の１日目の最大で２８日前に、本研究に参加する資格があるかどうかのスクリーニングを受けた。適格対象は、－１日目に臨床ユニットに入院し、２つの処置順序の１つに無作為化した（１６名の対象［８名の男性および８名の女性］；以下の表１７を参照されたい）。各処置期間の１日目に、対象は、絶食状態または摂食状態下で、式（Ｉ）の化合物５０ｍｇの単回用量を服用した。用量の間は２１日であった。
Figure 2023531164000027
－１日目のチェックイン前に、対象に少なくとも４時間、絶食を求めた。絶食状態では、対象は、投与前の少なくとも１０時間、一晩の絶食が求められ、投与後、さらに４時間、絶食を継続した。摂食状態では、対象に少なくとも１０時間、一晩、絶食することを求め、次に、研究薬物と共に液状食事補助食品を消化し（液状食事補助食品を３０分以内に消費した）、投与後、４時間、他の食物を何ら消費させなかった。両方の処置期間の間、研究薬物を投与するために供給された水／液状食事補助食品を除いて、投与前の１時間から投与後２時間まで水を許可しなかった。バニラ風味Ｅｎｓｕｒｅ Ｐｌｕｓ（登録商標）を液状食事補助食品として使用した。
各処置期間の１日目に、対象に式（Ｉ）の化合物５０ｍｇを投与した。屋内に滞在している間の３６時間の期間にわたり、ＰＫ分析するため血液試料を採取した。対象は、投与したその日、ユニットに留まり、必要な手順のすべてを完了した後、各処置期間の２日目に退院した。各処置期間の８日目および１５日目の午前中に、ＰＫ血液試料の採取および安全性評価のため、対象を外来患者扱いで臨床ユニットに戻した。処置期間１の２１日目に、対象は施設に到着し、夕方に２１日目の評価を完了し、対象は、その施設に一晩、滞在して、翌日に処置期間２の１日目を開始した。最終経過観察研究訪問を処置期間２の２２日目（処置期間２の投与後、２１±２日間）または早期終了時に行った。
各処置期間の間に、ＰＫ分析のための血液試料を投与前の４５分以内、ならびに投与後、約３０分時、および１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２４、３６、１６８、３３６および５０４時間時に採取した。
研究全体を通じて、安全性評価（臨床的な安全性検査室試験、バイタルサインの測定、身体検査および心電図（ＥＣＧ）を含む）をスケジュール時間に実施した。有害事象（ＡＥ）および併用薬の使用を、本研究全体を通してモニタリングした。図７は、研究設計を例示している。
試験生成物、用量および投与様式
式（Ｉ）の化合物は、経口投与向けの遊離塩基当量として、式（Ｉ）の化合物５０ｍｇを含有する、カプセル封入した脂質性半固体として供給した。対象は、絶食状態で、約２４０ｍＬの水と一緒に１個のカプセル剤を飲み込んだ。対象は、摂食状態で、さらに最大で１２０ｍＬの水と一緒に、液状食事補助食品（Ｅｎｓｕｒｅ Ｐｌｕｓ（登録商標）［２３７ｍＬ容器］）と共に１個のカプセル剤を飲み込んだ。
処置期間
各成人対象に対する研究への参加期間は、約１０週間であり、最大で２８日間のスクリーニング、２１日間によって分離した２日間の投与、および処置期間２の間の研究薬物の最後の用量の服用後の２１日間の最終経過観察研究訪問を含んだ。
評価のための診断基準
薬物動態
以下の血漿ＰＫパラメータを式（Ｉ）の化合物に関して計算した：
・ ０時間から最後に測定可能な濃度までの血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｔｌａｓｔ）
・ ０～２４時間の血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ０－２４）
・ ０時間から無限にまで外挿した血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ０－∞）
・ 最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）
・ 最大血漿中濃度到達時間（ｔｍａｘ）
・ 測定可能試験品の投与時間と出現時間の間の遅延時間（Ｔｌａｇ）
・ 見かけの終末相半減期（ｔ１／２）
・ 見かけの消失速度定数（λｚ）
・ 見かけ平均滞留時間（ＭＲＴ）
・ 式（Ｉ）の化合物のヒドロキシル化代謝産物と式（Ｉ）の化合物の親化合物とのモルＡＵＣ比
以下の血漿ＰＫパラメータを式（Ｉ）の化合物に関してのみ計算した：
・ 経口投与後の見かけの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）
・ 経口投与後の終末期中の見かけ分布容積（Ｖｚ／Ｆ）
安全性
安全性は、本研究全体を通してモニタリングし、以下の評価を含んだ：
・ 有害事象（ＡＥ）
・ 臨床検査（血液学、凝固、臨床化学および尿検査）
・ バイタルサインの測定（起立時血圧および脈拍数を含む）
・ 身体検査
・ １２－誘導心電図（ＥＣＧ）
統計学的方法
薬物動態パラメータは、非コンパートメント法を使用して計算し、記述統計学を使用して条件（摂食または絶食）ごとに要約した。式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物のヒドロキシル化代謝産物のＡＵＣ０－∞、ＡＵＣ０－ｔｌａｓｔおよびＣｍａｘについて、両側９０％信頼区間を絶食状態下に対する摂食状態下の比について計算した。
安全性データを記述統計学で要約した。
薬物動態
薬物動態評価
式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物のヒドロキシル化代謝産物を分析するためのＰＫ血漿試料を各処置期間の間、以下の時間に採取した：
・ １日目：投与前の４５分以内、ならびに投与後、約３０分時、および１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２および１６時間時。
・ ２日目：投与後、約２４および３６時間。
・ ８日目：投与後、約１６８時間。
・ １５日目：投与後、約３３６時間。
・ 投与後、約５０４時間（処置期間１の場合、この試料を処置期間２の１日目の事前投与試料の少なくとも３０分前の午前中に採取した）。
・ 早期に終了した対象の場合、最後の研究訪問：１試料
１日目に、血液試料をスケジュールしたサンプリング時間の５分以内に採取した（事前投与試料以外）。２日目、８日目および１５日目に、スケジュールしたサンプリング時間の２時間以内に血液試料を採取した。処置期間２の場合、５０４時間での血液試料は、±２日間の時間帯を有した。ＰＫ試料は、早期に終了した対象から採取することにした。サンプリングの正確な時間を、時間および分で記録した。
生物学的分析法
血漿試料の式（Ｉ）の化合物およびそのヒドロキシル化代謝産物を、医薬品安全性試験実施基準（ＧＬＰ）および関連する標準実施要領（ＳＯＰ）に従って、ｉｎＶｅｎｔｉｖ Ｈｅａｌｔｈ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ＮＪによって分析した。
血漿中試料中の式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物のヒドロキシル化代謝産物の濃度を、陽イオンモードでのタンデム質量分析法を使用する検証済み方法に準拠して定量した。この方法を、それぞれ、５．００～２５００ｎｇ／ｍＬおよび０．５００～２５０ｎｇ／ｍＬの濃度範囲にわたる、２５．０μＬのエチレンジアミン四酢酸二カリウム（Ｋ２－ＥＤＴＡ）ヒト血漿試料中の式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物のヒドロキシル化代謝産物の分析に検証した。すべての分析結果は許容される境界内にあった。本研究において、両方の分析対象に対して、発生した試料の再分析（ＩＳＲ）を首尾よく実施することができた。
結果
薬物動態結果
８名の男性および８名の女性対象を登録した。平均年齢は、３７．１歳（範囲、２１～５５歳）であった。対象の大部分は、白人（９３．８％）およびヒスパニック人種（８１．３％）であった。スクリーニング時の平均体重は、１６０．２８ｌｂ（範囲、１０２．０～２２２．２ｌｂ）であり、平均ＢＭＩは２５．５０ｋｇ／ｍ２（範囲、２０．７～３０．５ｋｇ／ｍ２）であった。無作為化は、人口学およびベースライン特徴に関して十分にバランスをとった。
１６名の対象はすべて、安全性解析対象集団に含まれた。安全性解析対象集団から除外した対象はなく、対象は、分析から除外するＰＫデータを有していなかった。
絶食状態および摂食状態下の平均血漿中濃度対式（Ｉ）の化合物の時間プロファイルが、図８Ａおよび８Ｂにそれぞれ表されている。式（Ｉ）の化合物は、絶食状態および摂食状態の両方において、経口投与後にゆっくりと吸収された。平均血漿中濃度は、摂食状態よりも絶食状態の方が低かった。
絶食状態および摂食状態下での式（Ｉ）の化合物による処置後の式（Ｉ）の化合物に関するＰＫパラメータが、以下の表１８に要約されており、表中、ＡＵＣ０－２４＝０～２４時間の血漿中濃度対時間曲線下面積であり、ＡＵＣ０－ｔｌａｓｔ＝０時間から最後に測定可能な濃度までのＡＵＣ、ＡＵＣ０－∞＝０時間から無限外挿までのＡＵＣ、ＣＬ／Ｆ＝経口投与後の見かけの全身クリアランス、ＣＶ＝変動係数、Ｃｍａｘ＝最大血漿中濃度、ＣＶ（％）＝変動係数、ｍａｘ＝最大値、ｍｉｎ＝最小値、ＭＲＴ＝見かけ平均滞留時間、ＰＫ＝薬物動態、ＳＤ＝標準偏差、ｔ１／２＝見かけの終末相半減期、Ｔｌａｇ＝測定可能試験品の投与の時間と現れる時間との間の遅延時間、ｔｍａｘ＝最大血漿中濃度までの時間、ＶＺ／Ｆ＝経口投与後の終末期の間の見かけの分布容積である。
ｔｍａｘ、Ｔｌａｇ、ｔ１／２、ＭＲＴおよびＶｚ／Ｆに関するＰＫデータは、２桁の有効数字に四捨五入し、他のパラメータ（ＡＵＣ０－２４、ＡＵＣ０－ｔｌａｓｔ、ＡＵＣ０－∞、ＣｍａｘおよびＣＬ／Ｆ）はすべて、３桁の有効数字に四捨五入した。最後の有効数字は、その右側の数字が≧５の場合、切り上げ、その右側の数字が、≦４の場合、切り下げた。
Figure 2023531164000028
上の表１８に分かる通り、絶食状態と比較すると、摂食下での式（Ｉ）の化合物５０ｍｇの投与により、式（Ｉ）の化合物の平均Ｃｍａｘはより高く（約２倍高い；１５５０対７３１ｎｇ／ｍＬ）、ｔ１／２はより長く（４２時間対３３時間）、メジアンｔｍａｘはわずかに短く（５．０対６．０時間）、平均ＡＵＣ０－∞はより高くなった（約２倍高い；１７８００対９４４０ｎｇ×時／ｍＬ）。絶食状態に対する摂食状態のＣｍａｘおよびＡＵＣ０－ｔｌａｓｔの式（Ｉ）の化合物の幾何平均比は、それぞれ、２１８．６％および２１５．２％であり、式（Ｉ）の化合物の吸収は、食物と一緒に投与した場合、約２倍高いことを示す。Ｃｍａｘ（それぞれ、１８７．４％および２５５．１％）とＡＵＣ０－ｔｌａｓｔ（それぞれ、１８２．９％および２５３．１％）の両方に対する高い方および低い方の９０％信頼区間（ＣＩ）の境界は、８０．００％～１２５．００％の「効果なし」の範囲の外側に存在し、このことは、式（Ｉ）の化合物の曝露に及ぼす食物の影響が存在することを示している。
Ｔｌａｇおよびｔｍａｘ値の頻度分布が、表１９および表２０にそれぞれ示されている。式（Ｉ）の化合物のＡＵＣ０－ｔｌａｓｔ、ＡＵＣ０－∞およびＣｍａｘに関するスパゲッティプロットが、それぞれ、図９Ａ、９Ｂおよび９Ｃに示されている。
Figure 2023531164000029
Figure 2023531164000030
式（Ｉ）の化合物は、絶食状態および摂食状態において、経口投与後にゆっくりと吸収された。絶食状態において、式（Ｉ）の化合物の平均Ｃｍａｘは、摂食状態よりも約５３％低かった（７３１対１５５０ｎｇ／ｍＬ）。延びた排出相のために、ｔ１／２値、およびしたがってＡＵＣ０－∞値は、一部の式（Ｉ）の化合物の濃度－時間プロファイルに関して決定することができなかった。平均ＡＵＣ０－∞は、ＡＵＣ０－∞を決定することができた対象の場合、摂食状態よりも絶食状態で約４７％低かった（９４４０対１７８００ｎｇ×時／ｍＬ）。平均ＡＵＣ０－ｔｌａｓｔは、摂食状態よりも絶食状態で約５０％低かった（８０２０対１６２００ｎｇ×時／ｍＬ）。メジアンｔｍａｘは、摂食状態よりも絶食状態の場合にわずかに長く（６．０時間対５．０時間）、平均ｔ１／２は、ｔ１／２を決定することができた対象の場合、摂食状態よりも絶食状態の方が短かった（３３時間対４２時間）。ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ｔ１／２およびＭＲＴの式（Ｉ）の化合物のＰＫ（幾何ＣＶ％）の変動は、絶食状態と比べると、摂食状態において一層、低かった。
絶食状態に対する摂食状態の場合の式（Ｉ）の化合物による処置後、式（Ｉ）の化合物のＡＵＣ０－ｔｌａｓｔおよびＣｍａｘに関する幾何平均比および関連９０％ＣＩが、以下の表２１に提示されており、ＡＵＣ０－ｔｌａｓｔ＝０時間から最後に測定可能な濃度までのＡＵＣであり、Ｃｍａｘ＝最大血漿中濃度であり、ＰＫ＝薬物動態である。
Figure 2023531164000031
絶食状態に対する摂食状態のＣｍａｘおよびＡＵＣ０－ｔｌａｓｔの式（Ｉ）の化合物の幾何平均比は、それぞれ、２１８．６％および２１５．２％であり、式（Ｉ）の化合物の吸収は、食物と一緒に投与した場合、約２倍高いことを示した。Ｃｍａｘ（１８７．４％、２５５．１％）とＡＵＣ０－ｔｌａｓｔ（１８２．９％、２５３．１％）の両方に対する高い方および低い方の９０％ＣＩの境界は、８０．００％～１２５．００％の「効果なし」の範囲の外側に存在し、このことは、式（Ｉ）の化合物の曝露に及ぼす食物の影響が存在することを示している。全体的な曝露に及ぼす食物の影響は、ＡＵＣ０－∞値がないため、ＡＵＣ０－∞値を使用して評価しなかった。
結論
絶食状態と比較すると、摂食下での式（Ｉ）の化合物５０ｍｇの投与により、式（Ｉ）の化合物の平均Ｃｍａｘはより高く（約２倍高い；１５５０対７３１ｎｇ／ｍＬ）、ｔ１／２はより長く（４２時間対３３時間）、メジアンｔｍａｘはわずかに短く（５．０時間対６．０時間）、平均ＡＵＣ０－∞はより高く（約２倍高い；１７８００対９４４０ｎｇ×時／ｍＬ）なった。絶食状態に対する摂食状態のＣｍａｘおよびＡＵＣ０－ｔｌａｓｔの式（Ｉ）の化合物の幾何平均比は、それぞれ、２１８．６％および２１５．２％であり、式（Ｉ）の化合物の吸収は、食物と一緒に投与した場合、約２倍高いことを示した。Ｃｍａｘ（１８７．４％、２５５．１％）とＡＵＣ０－ｔｌａｓｔ（１８２．９％、２５３．１％）の両方に対する高い方および低い方の９０％ＣＩの境界は、８０．００％～１２５．００％の「効果なし」の範囲の外側に存在し、このことは、式（Ｉ）の化合物の曝露に及ぼす食物の影響が存在することを示している。同様の結果が、式（Ｉ）の化合物のヒドロキシル化代謝産物を用いた場合に観察された。総合的に、これらの結果は、健常な対象では、式（Ｉ）の化合物５０ｍｇは、絶食状態または摂食状態下で投与されると、十分に耐容されたこと、および総ＡＵＣおよびＣｍａｘは、式（Ｉ）の化合物が食物と一緒に摂取されると、増大することを示している。
（実施例７）
健常な成人対象において、式（Ｉ）の化合物の製剤の相対生体利用率、薬物動態に及ぼす食物の影響および安全性を評価する第１相研究
式（Ｉ）の化合物の様々な製剤の５０ｍｇ用量の相対生体利用率を比較するため、ならびに式（Ｉ）の化合物の薬物動態（ＰＫ）に及ぼす絶食状態および摂食状態の効果を評価するため、第１相研究を設計した。５０ｍｇの用量は、完了した第１相試験および第２相試験における試験用量の範囲内にあり、それらの研究において十分に耐容されたので、この用量をこの研究に選択した。この研究の目的は、健常な成人対象における式（Ｉ）の化合物５０ｍｇの製剤のＰＫを評価すること、ならびにその相対生体利用率を比較すること、ならびに式（Ｉ）の化合物５０ｍｇの製剤のＰＫに及ぼす食物の影響を評価すること、ならびに式（Ｉ）の化合物５０ｍｇの製剤の安全性および耐容性を評価することであった。
研究設計
これは、健常な成人対象における、相対生体利用率の第１相の非盲検の無作為化３期間交差研究、および式（Ｉ）の化合物５０ｍｇのＰＫに及ぼす食物の影響である。処置期間１および処置期間２の間に、対象は、摂食状態下、および処置期間の間、カプセル封入した脂質性半固体（参照物）として投与される式（Ｉ）の化合物５０ｍｇ、および２種の異なる噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）の試験製剤（懸濁液剤またはカプセル剤）のうちの１つの単回用量を服用し、３名の対象が、絶食状態で、同じＳＤＤ試験製剤の投与を受ける。
合計で３６名の健常な成人対象は、４つの処置順序のうちの１つに無作為化する（順序あたり９名の対象；順序あたり男性および女性はほぼ同数の分布である；以下の表２２を参照されたい）。各用量の間は２１日間である。
Figure 2023531164000032
対象は、インフォームドコンセントの提示後、この研究への参加に適格かどうかのスクリーニングを受ける。スクリーニングは、処置期間１の１日目の最大で２８日前に開始する。適格対象は、－１日目に臨床ユニットに入院し、処置期間１の１日目に４つの処置順序の１つに無作為化される。処置期間１および２の間に、対象は、少なくとも１０時間、一晩、絶食し、次に、研究薬物と共に液状食事補助食品（バニラ風味Ｅｎｓｕｒｅ Ｐｌｕｓ（登録商標）、２３７ｍＬの容器）を摂取し、投与後４時間、いかなる他の食物も消費しない。処置期間３の間、対象は、投与前の少なくとも１０時間、一晩、絶食し、投与後、さらに４時間、絶食を継続する。すべての処置期間の間、研究薬物を投与するために提供された水／液状食事補助食品を除いて、投与前の１時間から投与後２時間まで水を許可しない。
各処置期間の１日目に、対象は、式（Ｉ）の化合物５０ｍｇと共に投与を受け、ＰＫ分析のために血液試料が採取される。対象は、処置期間３の１日目の研究薬物の摂取後、味感満足度アンケートを済ませる（絶食状態でＳＤＤ懸濁物の投与を受けた対象のみ）。対象は、投与したその日、ユニットに留まり、３６時間のＰＫ試料の採取を含む必要な手順のすべてを完了した後、各処置期間の２日目に退院する。各処置期間の８日目および１５日目の午前に、ＰＫ血液試料の採取および安全性評価のため、対象を外来患者扱いで臨床ユニットに戻す。処置期間１および処置期間２の２１日目に、対象は施設に到着し、２１日目の評価を完了し、対象は、この施設に一晩、滞在して、翌日に処置期間２または処置期間３の１日目を開始する。最終経過観察研究訪問を処置期間３の２２日目（処置期間３の投与後、２１±２日間）または早期終了時に行う。
研究全体を通じて、スケジュール時間に、ＰＫ分析および安全性評価のための血液試料を採取／実施を行う。研究設計の概略図が、図１０に示されている。
処置期間
各健常な成人対象に対する研究への参加の予測期間は、約１３週間とし、最大で２８日間のスクリーニング、それぞれ、２１日間によって分離した３つの用量、および処置期間３の間の研究薬物の最後の用量の服用後の２１日間の最終経過観察研究訪問を含む。
試験生成物、用量および投与様式
式（Ｉ）の化合物を、経口投与向けの２つの異なる試験製剤として、懸濁液（２０ｍＬ）に構成するための瓶中の散剤として、および粉末充填カプセル剤として供給する。式（Ｉ）の化合物の試験製剤は、遊離塩基当量として、式（Ｉ）の化合物５０ｍｇを含有する。対象は、処置期間１または２の間に、１００ｍＬの追加の水（ＳＤＤカプセル製剤）または８０ｍＬの追加の水（ＳＤＤ懸濁製剤）と一緒に、液状食事補助食品（Ｅｎｓｕｒｅ Ｐｌｕｓ（登録商標）［２３７ｍＬの容器］）と研究薬物を飲み込まなければならない。対象は、処置期間３の間に、３３０ｍＬの水（ＳＤＤカプセル製剤）または３１０ｍＬの水（ＳＤＤ懸濁製剤）と共に研究薬物を飲み込まなければならない。
参照治療法、用量および投与様式
式（Ｉ）の化合物の参照製剤（カプセル封入、脂質性半固体製剤）を経口投与向けのカプセル剤として供給する。式（Ｉ）の化合物の参照カプセル剤は、遊離塩基当量として、式（Ｉ）の化合物５０ｍｇを含有する。対象は、処置期間１または２の間に、１００ｍＬの追加の水と共に、液状食事補助食品（Ｅｎｓｕｒｅ Ｐｌｕｓ［２３７ｍＬの容器］）と共にカプセル剤１個を飲み込まなければならない。
評価のための診断基準
薬物動態
式（Ｉ）の化合物および代謝産物の血漿中濃度の評価のための血液試料を投与前の４５分以内、ならびに投与後、約３０分時、および１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２４、３６、１６８、３３６および５０４時間時に採取する。
式（Ｉ）の化合物および代謝産物に関して、以下の血漿ＰＫパラメータを計算する：
・ ０時間から最後に測定可能な濃度の時間までの血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｔｌａｓｔ）。
・ ０時間から無限まで外挿した血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０－∞）。
・ 最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）
・ 最大血漿中濃度到達時間（ｔｍａｘ）
・ 測定可能試験品の投与時間と出現時間の間の遅延時間（Ｔｌａｇ）
・ 見かけの終末相半減期（ｔ１／２）
・ 見かけの消失速度定数（λｚ）
・ 見かけ平均滞留時間（ＭＲＴ）
・ 一次代謝産物と式（Ｉ）の化合物の親薬物とのモルＡＵＣ比
以下の血漿ＰＫパラメータを式（Ｉ）の化合物に関してのみ計算する：
・ 経口投与後の見かけの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）
・ 経口投与後の終末期中の見かけ分布容積（Ｖｚ／Ｆ）
他の評価
味感満足度アンケートを行う。
安全性評価
安全性は、本研究全体を通してモニタリングし、以下の評価を含む：
・ ＡＥ
・ 臨床検査（血液学、凝固、臨床化学および尿検査）
・ バイタルサインの測定（起立時血圧および脈拍数を含む）
・ 身体検査
・ １２－誘導心電図（ＥＣＧ）
統計学的方法
薬物動態パラメータは、非コンパートメント法を使用して計算し、記述統計学を使用して製剤ごとに要約する。摂食状態下、式（Ｉ）の化合物および代謝産物のＡＵＣ０－∞、ＡＵＣ０－ｔｌａｓｔおよびＣｍａｘに関する、各試験製剤（ＳＤＤ懸濁物およびＳＤＤカプセル剤）の参照製剤に対する比に関して両側９０％信頼区間を計算する。さらに、式（Ｉ）の化合物および代謝産物のＡＵＣ０－∞、ＡＵＣ０－ｔｌａｓｔおよびＣｍａｘに関する、絶食状態対摂食状態下での各試験製剤の比に関して両側９０％信頼区間を計算する。
記述統計学を用いて安全性および味感満足度アンケートデータを要約する。
結果
薬物動態結果
薬物動態結果を以下の表２３～２６に示す。
Figure 2023531164000033
Figure 2023531164000034
Figure 2023531164000035
Figure 2023531164000036
Figure 2023531164000037
 （実施例８）
先天性副腎過形成を有する成人対象における、式（Ｉ）の化合物の第２相試験
古典的な先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を有する成人対象における、式（Ｉ）の化合物の安全性、耐容性、薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）を評価する第２相試験を設計した。この研究の目的は、ＣＡＨを有する成人対象における式（Ｉ）の化合物の２つの漸増用量の安全性および耐容性を評価すること、ＣＡＨを有する成人対象におけるＰＤバイオマーカーの内因性レベルに及ぼす式（Ｉ）の化合物の反復用量の効果を評価すること、および夜間に投与した式（Ｉ）の化合物の反復用量後の血漿中曝露を評価することである。
この研究のために選択されるより少ない用量の強度である、式（Ｉ）の化合物５０ｍｇは、健常な志願者における、単回用量および反復用量の安全性研究ならびにＰＫ研究において十分に耐容された。健常な志願者における単回用量および反復用量の第１相研究、および重要なことに、二重盲検の処置期間である８週間、式（Ｉ）の化合物を服用している大うつ障害を有する非高齢の女性および男性対象での大規模第２相試験の両方で、最大で１００ｍｇまでの用量がやはり十分に耐容された。さらに、予測ＣｍａｘおよびＡＵＣを使用する、選択した式（Ｉ）の化合物の用量による予期される定常状態の曝露は、現在まで行われてきた非臨床的毒性学的研究によって定義される許容される安全マージンの範囲内にある。
研究設計
古典的な２１－ヒドロキシラーゼ欠乏ＣＡＨの文書化された医療的診断を有する約３０名の成人の女性および男性対象（年齢は１８～５０歳）において、式（Ｉ）の化合物の安全性、耐容性、ＰＫおよびＰＤを評価する、第２相の非盲検多回用量の用量漸増研究を設計した。この研究は、４つの式（Ｉ）の化合物の用量コホートを用いる連続コホート設計を含む：５０ｍｇおよび１００ｍｇであり、各用量は、１４日連続投与される：
・ コホート１：ほぼ２２：００時に、バニラ風味Ｅｎｓｕｒｅ Ｐｌｕｓ（登録商標）（約２３７ｍＬ）の瓶を用いて、式（Ｉ）の化合物５０ｍｇを１日１回
・ コホート２：ほぼ２２：００時に、バニラ風味Ｅｎｓｕｒｅ Ｐｌｕｓ（登録商標）（約２３７ｍＬ）の瓶を用いて、式（Ｉ）の化合物１００ｍｇを１日１回
・ コホート３：ほぼ１９：００時に、夕食と共に式（Ｉ）の化合物１００ｍｇを１日１回
・ コホート４：ほぼ０７：００時に朝食と共に、およびほぼ１９：００時に夕食と共に、式（Ｉ）の化合物１００ｍｇを１日２回
コホート１からコホート２に進む前に、安全性データおよび耐容性データを評価するため、約２週間の期間がある。コホート１またはコホート２において現在の研究を以前に完了した対象は、コホート３または４（新規対象に追加して）に参加するために再登録してもよい。以下の表２７は、用量コホート、用量、およびコホートあたりの対象の数を図示している。
Figure 2023531164000038
対象は、最大で約３週間（－２８日目～－８日目）、本研究に参加する適格性があるかどうかのスクリーニングを受ける。再登録して、この研究において最後の訪問以来、ＣＡＨに対する安定な投薬レジメンを有する対象は、スクリーニングを受ける必要はない。再登録し、ＣＡＨの投薬レジメンに変更のあった対象は、第２のスクリーニング訪問を受けなければならない。スクリーニングの間、対象は、午前の０７：００～１０：００時の間（ヒドロコルチゾンの第１の午前の用量前）に、１回の血液試料を提供し、研究登録のため、その１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）レベルを決定する。
スクリーニングした１７－ＯＨＰレベルが≧１，０００ｎｇ／ｄＬを有する適格対象は１晩、研究施設に入院し、－７日目の夕方に開始して２４時間の期間にわたり、ベースラインの連続ＰＤ試料の採集を受ける。ベースライン連続ＰＤ試料を、ほぼ２１：４５、２３：００、２４：００、０１：００、０２：００、０４：００、０６：００、０８：００、１０：００、１２：００、１４：００、１６：００および２２：００時に採取する。対象の通常の午前のステロイド処置の用量は、－６日目の１０：００時にＰＤ試料を採取した後に投与する。対象は、最後のＰＤ試料が採取された後、－６日目に退院する。
各用量コホート内の対象は、１日目および１４日目（投与して初日および最後の日）に研究施設に入院する。対象は、ＣＹＰ２１Ａ２ジェノタイピングのため、１日目に血液試料の採取を受ける。ベースライン安全性評価は、研究薬物の第１の用量前の１日目に採取する。コホート１およびコホート２の場合、ほぼ２２：００時に、ならびにコホート３およびコホート４の場合、ほぼ１８：４５、２０：００、２１：００、２２：００、２３：００、２４：００、０１：００、０２：００、０４：００、０６：００、０８：００、１０：００、１２：００、１４：００、１８：００、１９：００および２２：００時に、研究薬物（式（Ｉ）の化合物を５０ｍｇまたは１００ｍｇ）を投与する。対象の通常の午前のステロイド処置の用量は、－６日目の１０：００時にＰＤ試料を採取した後に投与する。対象は、最後のＰＤ試料が採取された後、－６日目に退院する。
コホート１および２における対象を、１日目および１４日目（投与して初日および最後の日）に研究施設に入院する。対象は、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）２１Ａ２ジェノタイピングのため、１日目に血液試料の採取を受ける。ベースライン安全性評価は、研究薬物の最初の用量前の１日目に採取する。研究薬物（式（Ｉ）の化合物が５０ｍｇまたは１００ｍｇ）をほぼ２２：００時に投与する。２日目に投与後１２時間のＰＫ／ＰＤ試料を採取（ほぼ１０：００時）した後、および１５日目に投与後１６時間のＰＫ／ＰＤ試料を採取（ほぼ１４：００時）した後に、対象の現行のステロイド処置の通常の午前の用量を投与する。それらの日のすべての研究関連手順の完了後、対象は、２日目および１５日目の夕方に研究施設から退院する。２日目のこの退院の前に、ほぼ２２：００時に研究施設において研究薬物を投与する。次に、研究薬物を３～１３日目のほぼ２２：００時に、自宅で夜に自己投与する。対象は、３～１４日目のほぼ１０：００時に現行のステロイド処置の通常の午前の用量を服用する。処置期間の７日目に、研究施設において、外来患者の設定でＰＫ、ＰＤおよび安全性評価を行う。
コホート３および４の対象は、ＣＹＰ２１Ａ２ジェノタイピングに関して、１日目に血液試料の採取を受ける（コホート１または２に以前に参加していない対象の場合のみ）。ベースライン安全性評価は、研究薬物の最初の用量前の１日目に採取する。コホート３の場合、研究薬物（式（Ｉ）の化合物１００ｍｇ）は、各対象の夕食と一緒に、１～１３日目のほぼ１９：００時に自宅で投与する。コホート４の場合、研究薬物（式（Ｉ）の化合物１００ｍｇ）を、各対象の朝食と一緒に、２～１４日目のほぼ０７：００時に、および各対象の夕食と一緒に、１～１３日目のほぼ１９：００時に自宅で投与する。どちらのコホートの場合も、１４日目の夕方の用量は、研究施設で投与される。対象は、１～１４日目のほぼ１０：００時に現行のステロイド処置の通常の午前の用量を服用する。処置期間中の７日目に、研究施設において、外来患者の設定でＰＫ、ＰＤおよび安全性評価を行う。対象は、１４日目（投与の最後の日）に研究施設に入院する。１４日目に、対象は、研究施設において、ほぼ１９：００時に、標準（中程度の脂肪／中程度のカロリー）夕食と共に研究薬物を服用する。現行のステロイド処置の対象の通常の午前の用量は、１５日目のほぼ１４：００時にＰＫ／ＰＤ試料を採取した後に投与する。すべての研究関連手順の完了後、対象は、１５日目の夕方に研究施設から退院する。
コホートはすべて、２１、２８および３５日目の経過観察訪問を、研究施設において、または認定を受けた家庭医療従事者（対象の好みに基づく）によって対象の自宅において行う。最後の研究訪問は、研究薬物の最後の用量後（４９日目または早期終了時）、約５週間、研究施設において行われる。７日目の場合、－８時間、２１、２８および３５日目の場合、－８時間／＋３日間、および最後の研究訪問の場合、＋７日間に訪問時間帯がある。研究全体を通じて、スケジュール時間に、安全性、耐容性、ＰＫおよびＰＤを評価する。研究設計の概略図が、図１１に示されている。
用量漸増手順
コホート１は、１４日間、ほぼ２２：００時に式（Ｉ）の化合物５０ｍｇの１日用量を服用する約８～１０名の対象からなる（対象は、１、２および１４日目に施設において研究薬物を服用し、３～１３日目に自宅において研究薬物を自己投与する）。コホート１におけるすべての対象に関する１５日目の評価の完了後、医療モニターにより、蓄積した安全性結果および耐容性結果を吟味し、１００ｍｇの用量（コホート２および３）に進めることに伴う安全性懸念がないことを確実にして、最大耐量（ＭＴＤ）に到達したかどうかの判定を行う。ＭＴＤに到達している場合、用量漸増を行わない。この安全性吟味に順応するため、コホート１と２の間に約２週間の期間がある。１日用量を１００ｍｇで２回（コホート４）に進む前に同様の手順を使用する。
医療モニターにより、式（Ｉ）の化合物１００ｍｇに進むのが安全と判定された場合、コホート２の対象は、１４日間、毎日、式（Ｉ）の化合物１００ｍｇの投与を受ける。コホート３および４に関する投与は、コホート２と同時に開始してもよい。
任意のコホートの１４日間の投与期間の間、１人または複数の対象に、重症なまたは深刻な有害事象（ＡＥ）が起きた場合、またはＡＥのタイプ、頻度もしくは重症度が許容されなくなる場合、投与は延期または中断されてもよい。投与を延期した場合、医療モニターにより、任意のさらなる対象が研究薬物を服用することが可能になる前に、すべての入手可能な安全性、耐容性およびＰＫデータを吟味する。
研究集団
プロトコル適格性基準のすべてを満たした、古典的な２１－ヒドロキシラーゼ欠乏ＣＡＨの文書化された医療診断を有する約３０名の成人女性および男性対象（１８～５０歳）を登録する。コホート１またはコホート２において、現在の研究を以前に完了した対象は、コホート３または４（新規対象に追加する）に参加するために再登録してもよい。
処置期間
各対象に関する研究への参加の予測期間は、約１１週間であり、スクリーニングのため最大で約３週間、２４時間のＰＤベースライン期間（投与の初日前の約７日間）、１４日間の投与および約５週間の経過観察期間を含む。研究の全期間は、再登録した対象の場合、さらに８～１１週間となる。
試験生成物、用量および投与様式
式（Ｉ）の化合物は、経口投与向けの遊離塩基の式（Ｉ）の化合物５０ｍｇを含有するカプセル剤として供給する（例えば、実施例９に記載されている参照製剤１を参照されたい）。式（Ｉ）の化合物の用量は、経口カプセル剤形態で投与される、５０ｍｇおよび１００ｍｇである。コホート１および２に関する研究薬物の各用量は、バニラ風味Ｅｎｓｕｒｅ Ｐｌｕｓ（登録商標）（約２３７ｍＬ）の瓶により投与されることになる。コホート３の研究薬物の各用量を、各対象の夕食と共に、ほぼ１９：００時に投与することになる。コホート４の研究薬物の各用量は、各対象の朝食と共にほぼ１９：００時に投与されることになる（すなわち、合計で２００ｍｇの１日用量）。
評価のための診断基準
コホート１および２
２４時間のＰＤベースラインを評価するための血液試料を、－７～－６日目のほぼ２１：４５、２３：００、２４：００、０１：００、０２：００、０４：００、０６：００、０８：００、１０：００、１２：００、１４：００、１６：００および２２：００時に採取する。式（Ｉ）の化合物のＰＫおよびＰＤパラメータを評価するための血液試料を、１～２日目および１４～１５日目の以下：投与前の１５分時、および投与後、１、２、３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、２０および２４時間時；７日目（投与後、約２４時間時）；２１、２８および３５日目（投与後、約１６８、３３６および５０４時間時）；および最後の研究訪問時（４９日目または早期終了）に採取する。
コホート３および４
２４時間のＰＤベースラインを評価するための血液試料を、－７～－６日目のほぼ１８：４５、２０：００、２１：００、２２：００、２３：００、２４：００、０１：００、０２：００、０４：００、０６：００、０８：００、１０：００、１２：００、１４：００、１８：００、１９：００および２２：００時に採取する。式（Ｉ）の化合物のＰＫおよびＰＤパラメータを評価するための血液試料を、１４～１５日目の以下の時間（コホート４の場合、特に示さない限り、すべての時間は、夕方の投与との比較である）：投与前の１５分時、および投与後、１、２、３、４、５、６、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２３、２４および２７時間時；７日目（コホート３の場合、投与後２４時間時、またはコホート４の場合、午前の用量後であるが夕方の用量前の１２時間時）；２１、２８および３５日目（投与後、約１６８、３３６および５０４時間時）；および最後の研究訪問時（４９日目または早期終了時）に採取する。
薬物動態
式（Ｉ）の化合物および代謝産物に関して、以下の血漿ＰＫパラメータを計算する。
・ ０時間から最後に測定可能な濃度までの血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｔｌａｓｔ）
・ ０～２４時間の血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ０－２４）
・ 最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）
・ 最大血漿中濃度までの時間（ｔｍａｘ）
・ 測定可能試験品の投与時間と出現時間の間の遅延時間（Ｔｌａｇ）
・ 終末相半減期（ｔ１／２）
・ 見かけの消失速度定数（λｚ）
・ 見かけ平均滞留時間（ＭＲＴ）
１４日目のみ、追加のＰＫパラメータ：
・ 定常状態時における平均血漿中濃度（Ｃａｖｇ）
・ 定常状態における変動率（％変動）
・ 定常状態時の蓄積指数
・ 経口投与後の見かけの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）（式（Ｉ）の化合物のみ）
薬力学
一次：０６：００、０８：００および１０：００時の試料からの午前の１７－ＯＨＰ（血清；ｎｇ／ｄＬ）（コホート１および２からの投与後８時間、１０時間および１２時間の試料、ならびにコホート３および４からの投与後１１時間、１３時間および１５時間の試料）。
二次：すべての他の時間に１７－ＯＨＰ、アンドロステンジオン（血清；ｎｇ／ｄＬ）、テストステロン（血清；ｎｇ／ｄＬ）、コルチゾール（血清；μｇ／ｄＬ）および副腎皮質刺激ホルモン（血漿ＡＣＴＨ；ｐｇ／ｍＬ）。
安全性
安全性および耐容性は、本研究全体を通してモニタリングし、以下の評価を含む：
・ 有害事象
・ 臨床検査 － 臨床化学（クレアチンキナーゼ、ミオグロビン、総ビリルビンおよび抱合型ビリルビンを含む）、血液学、凝固（プロトロンビン時間、ａＰＴＴ、ｄ－二量体、フィブリノゲン）および尿検査（定量的ミオグロビン、色合いおよび結晶を含む）
・ バイタルサイン
・ 身体検査（筋骨格検査を含む）
・ １２－誘導心電図（ＥＣＧ）
・ コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）
・ 簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）
統計学的方法
記述統計学を使用し、安全性、ＰＫおよびＰＤの変数を各用量コホート内で要約する（式（Ｉ）の化合物を５０ｍｇおよび１００ｍｇ）。ＰＤ尺度の要約は、観察される値と投与前からの変化の両方を含む。
結果
薬物動態結果
８名の対象（４名の女性および４名の男性）をこの研究に登録し、コホート１を完了した。研究参加者の年齢、性別およびＢＭＩ情報は、以下の表２８に示されている。
対象は、１４日間、ほぼ２２：００時（ほぼ午後１０時または就寝時）に５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の１日用量を服用した。８名のコホート１の対象の全員に関するＡＣＴＨ（図１２Ａ）および１７－ＯＨＰ（図１２Ｂ）の算術平均値を処置前のベースライン、１日目および１４日目に関する各時間点においてプロットした。１日目および１４日目のＡＣＴＨと１７ＯＨＰ濃度のプロファイルのどちらも、ベースラインの平均プロファイルから明確に低下したことを示している。式（Ｉ）の化合物に関するＴｍａｘ、ＣｍａｘおよびＡＵＣ２４のコホート１の平均ＰＫパラメータが、以下の表２９に示されている。これらのＰＫパラメータは、健常な志願者における第１相研究からの観察と一致する。
Figure 2023531164000040
投与の１日目における、式（Ｉ）の化合物に関するＴｍａｘ、ＣｍａｘおよびＡＵＣ２４のコホート１およびコホート２の平均ＰＫパラメータの追加測定が、以下の表３０に示されている。
Figure 2023531164000041
投与の１４日目における、式（Ｉ）の化合物に関するＴｍａｘ、ＣｍａｘおよびＡＵＣ２４のコホート１、コホート２およびコホート３の平均ＰＫパラメータの追加測定が、以下の表３１に示されている。
Figure 2023531164000042
８名のコホート１の対象の全員に関するアンドロステンジオン（図１３Ａ）およびテストステロン（図１３Ｂ）の算術平均値を処置前のベースライン、１日目および１４日目に関する各時間点においてプロットした。１日目および１４日目のアンドロステンジオンの濃度プロファイルは、ベースラインの平均プロファイルから明確に低下したことを示している。
午前６：００～午前１０：００の重要な午前の時間帯の期間（投与後、８、１０および１２時間時の時間点）に専ら注目すると、ＡＣＴＨのレベルは、１日目および１４日目の３つの時間点の各々において、ベースラインからの顕著な低下があることを示す（図１４Ａ）。すべての３つの時間点全体の算術平均値は、１日目および１４日目において、ベースラインから＞＝５０％低下があることを示している（図１４Ｂ）。
午前６：００～午前１０：００の重要な午前の時間帯の期間（投与後、８、１０および１２時間の時間点）に専ら注目すると、１７－ＯＨＰのレベルは、１日目および１４日目の３つの時間点の各々において、ベースラインからの顕著な低下があることを示す（図１５Ａ）。すべての３つの時間点全体の算術平均値は、１日目および１４日目において、ベースラインから＞＝４０％の低下があることを示している（図１５Ｂ）。
午前６：００～午前１０：００の重要な午前の時間帯の期間（投与後、８、１０および１２時間の時間点）に専ら注目すると、アンドロステンジオンのレベルは、１日目および１４日目の３つの時間点の各々において、ベースラインからの顕著な低下があることを示す（図１６Ａ）。すべての３つの時間点全体の算術平均値は、１日目および１４日目において、ベースラインから＞＝３０％の低下があることを示している（図１６Ｂ）。
コホート１における１７－ＯＨＰおよびアンドロステンジオンが低下したことを要約したものを表３２に示す。さらに、３名の対象のアンドロステンジオンレベルは、対象ＩＤ番号００１、００２および００６を有する３名の対象に対する処置によって正常化された。
Figure 2023531164000043
Figure 2023531164000044
式（Ｉ）の化合物の１日１回の投与をして１４日後に、コホート１～３における参加者の大部分は、副腎アンドロゲンおよび前駆体の血清中濃度の低下を示した。コホート１のベースラインからの平均変化（±標準偏差）は以下の通りであった：１７－ＯＨＰ、－２３４１．０±１５３５．０ｎｇ／ｄＬ；アンドロステンジオン、－９８．４±９８．７ｎｇ／ｄＬ；およびＡＣＴＨ、－１５７．０±１９４．９ｐｇ／ｍＬ。平均低下率は、コホート２（１７－ＯＨＰ、－４４０６．０±５５１６．１；アンドロステンジオン、－３６２．８±３５４．０；ＡＣＴＨ、－１８０．９±１５５．２）およびコホート３（１７－ＯＨＰ、－４７６０．１±４０１８．２；アンドロステンジオン、－２１０．９±１８８．６；ＡＣＴＨ、－３５８．９±１７７．６）においてより大きく、用量応答がある可能性を示唆する。図１７Ａ～１７Ｃ、１８Ａ～１８Ｃおよび１９Ａ～１９Ｃは、それぞれ、コホート１、２および３からの結果を図示している。
要約
この進行中の第ＩＩ相非盲検研究からの結果は、１４日間、式（Ｉ）の化合物により処置された、コホート１におけるＣＡＨ患者の５０パーセント超に、１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）および副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）レベルのベースラインからの少なくとも５０パーセントの低下があることを実証している（すなわち、コホート１における８名の患者のうち６名が、少なくとも１つの午前の時間帯の時間点の間に、１７－ＯＨＰのベースラインレベルからの≧５０％の低下を有した。例えば、表３２を参照されたい）。有意な低下は、アンドロステンジオンを含めた、他のバイオマーカーでも観察された（すなわち、これらの患者の４名はまた、少なくとも１つの午前の時間帯の時間点の間に、アンドロステンジオンのベースラインレベルからの≧５０％の低下を有した。例えば、表３２を参照されたい）。コホート１と比べると、式（Ｉ）の化合物の２倍の用量を用いて処置された、コホート２および３におけるバイオマーカーのより大きな低下は、用量応答がある可能性を示唆している。さらに、式（Ｉ）の化合物は、報告された軽度の有害事象（ＡＥ）（例えば、頭痛、排卵痛、倦怠感、局所感染（つま先）、目まい、吐き気、ＵＲＩ、最も一般的な頭痛を伴う挫傷）の数は比較的少なく、十分に耐容された。通常の検査値、バイタルサインまたは心電図からの臨床的に重要な知見は認められなかった。
（実施例９）
式（Ｉ）の化合物の参照製剤１
表３４Ａおよび３４Ｂは、上の実施例６および８に記載されている臨床研究に使用されている式（Ｉ）の化合物の参照製剤１を示している。例となる製造プロセスが、図２０に示されている。例となる別の製造プロセスが、図２１に示されている。
Figure 2023531164000045
Figure 2023531164000046
 （実施例１０）
参照カプセル剤に及ぼすＥｎｓｕｒｅ Ｐｌｕｓ、Ｅｎｓｕｒｅ Ｐｕｄｄｉｎｇ、ミルクおよび高脂肪食の影響を評価する研究
研究設計
これは、健常な成人対象における、式（Ｉ）の化合物のＰＫ、安全性および耐容性に及ぼす様々なレベルの脂肪およびカロリー含量を含む食物の影響を評価するための、第１相の非盲検の無作為化４期間交差研究である。
合計で１６名の健常な成人対象（男性８名および女性８名）は、４つの処置順序のうちの１つに無作為に割り当てる（順序あたり４名の対象［順序あたり男性２名および女性２名］；以下の表３５を参照されたい）。各処置期間の間に、対象は、無作為化スキームに従い、適切な食事と共に単回用量の式（Ｉ）の化合物１００ｍｇを服用する。各用量の間に少なくとも２１日間のウォッシュアウトがある。
Figure 2023531164000047
インフォームドコンセントの提示後、対象は、この研究への参加に適格かどうかのスクリーニングを受ける。スクリーニングは、処置期間１の１日目の最大で２８日前に開始する。適格対象は、－１日目に臨床ユニットに入院し、処置期間１の１日目に４つの処置順序の１つに無作為化される。各処置期間の間に、対象は、無作為化スキームに従い、割り当てられた食事を開始するまで、少なくとも１０時間、一晩、絶食し、ほぼ０８：００時に研究薬物を摂取する。対象は、指定時間の期間内に全食事を完了しなければならず、投与後、４時間、いかなる他の食事も消費すべきではない。すべての処置期間の間、研究薬物の投与と共に提供された水および計画した食事を除いて、投与前の１時間から投与後の２時間まで水を許可しない。
各処置期間の１日目に、対象に式（Ｉ）の化合物１００ｍｇを投与する。屋内に滞在している間の３６時間の期間にわたり、ＰＫ分析するため血液試料を採取する。各処置期間の間に、対象は、投与当日に診察所に留まり、すべての必要な手順を完了した後の、２日目に退院する。各処置期間の８日目および１５日目の午前中に、ＰＫ血液試料の採取および安全性評価のため、対象を外来患者訪問のため診療所に戻す。処置期間１～３の２１日目に、対象は施設に到着し、２１日目の評価を完了し、対象は、この施設に一晩、滞在して、翌日に後続の処置期間の１日目を開始する。最終経過観察研究訪問を処置期間４の２２日目（処置期間４の投与後、２１±２日間）または早期終了時に行う。
研究全体を通じて、スケジュール時間に行ったＰＫのための血液試料。
研究集団
プロトコルの適格基準をすべて満たす、１８～５５歳の間の年齢の１６名の健常な成人対象（８名の男性および８名の女性）を登録する。
処置期間
各健常な成人対象に対する研究への参加の予測期間は、約１６週間であり、最大で２８日間のスクリーニング、連続投与の間に少なくとも２１日間を含む４日間の投与、および処置期間４の間の研究薬物の最後の用量の服用後の２１日間（±２日間）の最終経過観察研究訪問を含む。
試験生成物、用量および投与様式
式（Ｉ）の化合物は、経口投与向けのカプセル剤として供給される（カプセル封入した脂質性半固体製剤、例えば、実施例９）。式（Ｉ）の化合物のカプセル剤は、遊離塩基当量として、式（Ｉ）の化合物５０ｍｇを含有する。各処置期間中に、対象は、無作為化スキームによって定義した通り、食事および水と共に、研究薬物５０ｍｇのカプセル剤２個（１００ｍｇ）を服用する。食物、水および研究薬物の投与は、以下の通りである：
参照食：液状食事補助食品（すなわち、Ｅｎｓｕｒｅ Ｐｌｕｓ（登録商標）［２３７ｍＬの容器］）、および研究薬物を投与するための追加の水１２０ｍＬを開始して約５分後に、研究薬物のカプセル剤２個を投与する。
試験食１：研究薬物の投与のための水１２０ｍＬと一緒に低脂肪低カロリー食１を開始して約５分後に研究薬物のカプセル剤２個を投与する。
試験食２：研究薬物の投与のための水１２０ｍＬと一緒に低脂肪低カロリー食２を開始して約５分後に研究薬物のカプセル剤２個を投与する。
試験食３：研究薬物の投与のための水１２０ｍＬと一緒に高脂肪高カロリー食を開始して約３０分後に研究薬物のカプセル剤２個を投与する。
評価のための診断基準
薬物動態
式（Ｉ）の化合物および代謝産物の血漿中濃度の評価のための血液試料を投与前の４５分以内、ならびに投与後、約３０分時、および１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２４、３６、１６８、３３６および５０４時間時に採取する。
式（Ｉ）の化合物および代謝産物に関して、以下の血漿ＰＫパラメータを計算する。
・ ０時間から最後に測定可能な濃度までの血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｔｌａｓｔ）
・ ０時間から無限にまで外挿した血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ０－∞）
・ 最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）
・ 最大血漿中濃度到達時間（ｔｍａｘ）
・ 測定可能試験品の投与時間と出現時間の間の遅延時間（Ｔｌａｇ）
・ 見かけの終末相半減期（ｔ１／２）
・ 見かけの消失速度定数（λｚ）
・ 見かけ平均滞留時間（ＭＲＴ）
・ 一次代謝産物と式（Ｉ）の化合物の親薬物化合物とのモルＡＵＣ比。以下の血漿ＰＫパラメータを式（Ｉ）の化合物に関してのみ計算する：
・ 経口投与後の見かけの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）
・ 経口投与後の終末期中の見かけ分布容積（Ｖｚ／Ｆ）
安全性評価
安全性は、本研究全体を通してモニタリングし、以下の評価を含む：
・ 有害事象（ＡＥ）
・ 臨床検査（血液学、凝固、臨床化学および尿検査）
・ バイタルサインの測定（起立時血圧および脈拍数を含む）
・ 身体検査
・ １２－誘導心電図（ＥＣＧ）
統計学的方法
薬物動態パラメータは、非コンパートメント法を使用して計算し、記述統計学を使用して食事タイプ（試験食／参照食）ごとに要約する。式（Ｉ）の化合物および代謝産物のＡＵＣ０－∞、ＡＵＣ０－ｔｌａｓｔおよびＣｍａｘに関する、各試験食の参照食に対する比に関して両側９０％信頼区間を計算する。
記述統計学を用いて安全性データを要約する。
結果
薬物動態結果
薬物動態結果を以下の表３６に示す。
Figure 2023531164000048
 （実施例１１）
式（Ｉ）の化合物の噴霧乾燥分散体顆粒製剤（ＳＤＤ－Ｇ）
表３７は、上の実施例３により調製したＳＤＤを使用する、式（Ｉ）の化合物の顆粒製剤を示す。例となる製造プロセスが、図２２Ａおよび図２２Ｂに示されている。
Figure 2023531164000049
 （実施例１２）
式（Ｉ）の化合物の液状製剤１
表３８は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の液状製剤１を示している。例となる製造プロセスが、図２３に示されている。
Figure 2023531164000050
 （実施例１３）
式（Ｉ）の化合物の液状製剤２
表３９は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の液状製剤２を示す。例となる製造プロセスが、図２４に示されている。
Figure 2023531164000051
 （実施例１４）
健常な成人対象における、式（Ｉ）の様々な化合物のプロトタイプ製剤の薬物動態、相対生体利用率、食物の影響、安全性および耐容性を評価するための第１相の非盲検研究。
方法
これは、最大で４種の式（Ｉ）の化合物の液状脂質性プロトタイプ製剤（プロトタイプ製剤である、式（Ｉ）の化合物の経口用溶液剤、５０ｍｇ／ｍＬ）、式（Ｉ）の化合物の噴霧乾燥分散製剤（式（Ｉ）の化合物、ふりかけ用顆粒剤、２５～５０ｍｇ）および式（Ｉ）の化合物５０ｍｇのカプセル剤（参照物）の薬物動態（ＰＫ）および安全性を検討するように設計されている、健常な成人対象における、単一施設の非盲検の無作為化された単回用量の４期間交差研究である。それは、コホートあたり１２名の対象からなる３つのコホート（サブコホートあたり６名の対象の６つのサブコホートを含む）として割り当てられる３６名の対象を登録するよう計画されている。これらの６つのサブコホートの各々において、６名の対象を３つのサブコホートの１つ（治験薬（ＩＭＰ）の単回経口用量が、複数の摂食状態または絶食状態において、４つの投与期間（期間１～４）で投与される）か、３つのサブコホートの１つ（ＩＭＰの単回経口用量は、摂食状態においてのみ、２つの投与期間（期間１および２）に投与される）に割り当てる。各サブコホート内では、対象はまた、期間１におけるＩＭＰの最初の用量の投与前に、以下の処置順序の１つに無作為化される（表４０）：
Figure 2023531164000052
インフォームドコンセントでは、対象は、２つの研究期間または４つの研究期間のどちらかに参加することを同意する。サブコホートに一旦、入れられると、対象が研究処置を受ける順序は、上記のスケジュールに基づいて無作為化される。
対象は、各サブコホート内の無作為化スケジュールに準拠した順序で、最大で４つの期間で最大で４つのレジメンを受ける。
式（Ｉ）の化合物のＰＫに及ぼす様々な食事状態の影響は、絶食状態で、または代用食（例えば、高脂肪食、標準品または軽い朝食など）の後に投与することによって、期間３および４で調査されてもよい。
提案するレジメンを以下の表４１に提示する。
Figure 2023531164000053
 研究設計：
対象は、期間１においてＩＭＰの最初の用量の最大で２８日前にこの研究に参加する適格性についてスクリーニングを受ける。研究期間はそれぞれ、同じ研究設計に従う。対象は、ＩＭＰ投与前に、夕方に臨床ユニットに入院する（－１日目）。期間１および２（レジメンＡ、およびレジメンＢ、ＣまたはＤのいずれか１つ）に関すると、対象はすべて、摂食状態において無作為化スケジュールに従い、午前中に、液状食事補助食品（Ｅｎｓｕｒｅ Ｐｌｕｓ）と共に式（Ｉ）の化合物の製剤を服用する。期間３および４（レジメンＥおよびＦ）に関すると、対象は、液状食事補助食品と一緒に摂食状態の、または代替食事状態（絶食または代用食）の無作為化スケジュールに従い、午前中に式（Ｉ）の化合物の製剤を服用する。ＩＭＰ投与は、１日目に、ロジスティック要件に基づく、対象間の適切な間隔で行う（約１０分間）。食事は、期間全体にわたり各処置レジメンに対して標準化する。
対象は、退院すると、投与後３６時間まで臨床ユニットに留まる。対象は、ＰＫ血液試料および安全性評価のため、投与後、１６８時間時（７日目）および３３６時間時（１４日目）に臨床ユニットに戻る。ＩＭＰ投与機会間の最小ウォッシュアウトは、期間１および２の間では１４日間であり、期間２と３の間および期間３と４の間では、中間データの精査に対応するため２１日間またはそれより長い。
対象の継続的な健康状態を確保するため、最終訪問後の１８～２４日間、経過観察の電話がある。
すべてのコホートに関する期間２の完了後に、製剤、用量レベルおよび期間３においてＩＭＰを投与する食事状態を判定するため、中間データの精査があり、この間にＰＫおよび安全性データ、ならびに任意の関連する新たに出現する化学、製造および品質管理（ＣＭＣ）の安定性研究情報を精査する（レジメンＥ）。期間３の完了後（レジメンＥの投与）に、製剤、用量レベルおよび期間４においてＩＭＰを投与する食事状態を判定するための類似の中間精査がある（レジメンＦ）。中間決定のための診断基準は、入手可能な式（Ｉ）の化合物のＰＫデータ：例えば、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ（０－３６）、Ｆｒｅｌおよび安全性データに基づく。
計画した対象の数：
それは、サブコホートあたり６名の対象の６つのサブコホートに３６名の健常な男性および女性（妊娠していない、授乳していない）対象を登録するよう計画する。変形製剤ごとの一次目的の場合、これらのサブコホートを２組で組み合わせて、各コホート中の１０名の評価対象でのデータを標的とするため、期間１および２についてｎ＝１２からなる３つのコホートを生成する。期間１および２に参加するサブコホート１Ａ、２Ａおよび３Ａの各々から６名の合計で１８名の対象が、６名の評価対象という最小限の目標で、期間３および４にさらに参加する。対象がＩＭＰを服用し、そのようなレジメンに関して投与後、最大で３３６時間（１４日間）の十分に計画されたＰＫ評価を完了して、研究エンドポイントの評価が可能になった場合に、対象は特定のレジメンに評価可能であると見なされる。対象が、比較下で両方のＩＭＰを服用し、各レジメン後に最大で１４日間の十分なＰＫデータを有して、研究エンドポイントの評価が可能になった場合、対象は特定の比較に評価可能（例えば、食物の影響、相対生体利用率）と見なされる。
ＩＭＰ関連有害事象（ＡＥ）のために離脱した対象は置き換えない。他の理由のために離脱した対象は、主要治験責任医師（ＰＩ）とスポンサーとの間での同意により必要とされる場合に置き換えが行われ、各研究期間の終了時に十分な数の評価対象を確保する。中間判断に必要な評価対象の最小数を得るため、および研究目的の比較を実施するために必要な任意の他のレジメンでのデータを得るため、準最適量が投与されていないと見なされたこれまでに投与された任意のＩＭＰを除き、置き換えられた対象は、これまでのレジメンからの特定の製剤の投与を受ける必要があることがある。合計で最大で８名の置き換え対象をこの研究に登録してもよい。投与され得る対象の最大数は、合計で４４名である。
期間２の後にサブコホート１Ａ、２Ａまたは３Ａから対象が離脱する場合、これらの対象を、４つの処置期間に参加することを合意する更新済みの同意書にサブコホート１Ｂ、２Ｂまたは３Ｂからの対象が署名するという条件で、これらの対象と置き換えることが許容される。治験責任医師の自由裁量では、そのような対象は、繰り返しスクリーニング手順を受けることが必要とされないことがある。
研究期間：
期間１～４（サブコホート１Ａ、２Ａおよび３Ａ）における４つの個別の機会における単回用量投与を受けるよう登録されている対象の場合、スクリーニングから経過観察の電話までの推定時間は、約１５～１６週間である。
期間１～２のみ（サブコホート１Ｂ、２Ｂおよび３Ｂ）における２つの個別の機会における単回用量投与を受けるよう登録されている対象の場合、スクリーニングから経過観察の電話までの推定時間は約８～９週間である。
薬物動態評価：
Ｑｕｏｔｉｅｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓによる最終報告のため、およびＮｅｕｒｏｃｒｉｎｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（ＮＢＩ）による中間精査のために、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ｖ８．０またはもっと最近のバージョン（Ｃｅｒｔａｒａ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）を使用して、式（Ｉ）の化合物に関する血漿中濃度データを解析する。ＮＢＩが、中間精査を行うためのＰＫ分析を担う。
得られた濃度時間データのＰＫ分析は、可能かつ適切な場合、適切な非コンパートメント技法を使用して行い、以下のＰＫパラメータ（表４２）の推定値を得る：
Figure 2023531164000054
 味感評価：
味感は、この目的のために設計されて、必要に応じてこの特定の研究に適合させたアンケートを使用して、ＩＭＰ製剤およびビヒクル（例えば、Ｅｎｓｕｒｅ Ｐｌｕｓ、柔らかい食物）の各々について評価する。
以前の任意の製剤とは無関係な、ＩＭＰ製剤の各々に関して、６ポイントスケールでの匂い、甘さ、苦さ、風味、食感および後味、ならびに５ポイントスケールでの総合的な経験の許容度を等級付けするためのアンケートを対象に尋ねる。
統計学的方法：
安全性データ、ＰＫ評価および味感のアンケートデータのすべてに関する記述要約を提示する。安全性または味感のアンケートデータに関する仮説検証は行わない。
期間１および２ － 各コホートを個別に
相対生体利用率
固定効果としてのレジメン、期間および順序と、変量効果としての順序内の対象の項目を有する複合効果モデルを使用して、自然対数変換した式（Ｉ）の化合物のＰＫパラメータ（ＡＵＣ（０－ｔｌａｓｔ）、ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）およびＣｍａｘ）に関する統計学的モデリングを行い、相対生体利用率（Ｆｒｅｌ）を評価する。関連する目的の比較、すなわちプロトタイプ製剤（式（Ｉ）の化合物の経口用溶液剤、プロトタイプ製剤１、５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、実施例１２；式（Ｉ）の化合物の経口用溶液剤、プロトタイプ製剤２、５０ｍｇ／ｍＬ、例えば実施例１３；および式（Ｉ）の化合物のふりかけ用顆粒剤、２５～５０ｍｇ、例えば実施例１１［それぞれ、レジメンＢ、ＣおよびＤ］）および式（Ｉ）の化合物、５０ｍｇのカプセル剤、例えば、実施例９（参照物；レジメンＡ）の幾何平均値（ＧＭＲ）と９０％信頼区間（ＣＩ）の比を提示する。
すべての期間（期間１～４）
食物の影響
式（Ｉ）の化合物のＰＫパラメータＡＵＣ（０－ｔｌａｓｔ）、ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）およびＣｍａｘに統計学的モデリングを行い、関連する場合、食物の影響について評価する。固定効果として、食事状態（および適切な場合、食事のタイプ）、および変量効果としての対象に関する項目を含む複合効果モデルを使用して、生体利用率について、自然対数変換したＰＫパラメータを分析する。関連する目的の比較のために、幾何平均値と９０％ＣＩとの比が提示されており、この場合、その比は、絶食／摂食または試験食／参照食（適宜）として定義される。
相対生体利用率
自然対数変換した式（Ｉ）の化合物のＰＫパラメータ（ＡＵＣ（０－ｔｌａｓｔ）、ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）およびＣｍａｘ）に関して、固定効果としてのレジメンと変量効果としての対象の項目を有する複合効果モデルを使用して統計学的モデリングを行い、相対生体利用率を評価する。関連する目的の比較、すなわちプロトタイプ製剤（レジメンＥおよびＦ、期間２および３の完了後の中間精査により判定されるＩＭＰ）および式（Ｉ）の化合物の５０ｍｇカプセル剤（参照物；レジメンＡ）の各々の間の幾何平均値と９０％ＣＩとの比を提示する。
結果
予備ＰＫデータを以下の表４３に要約する：
Figure 2023531164000055
 （実施例１５）
式（Ｉ）の化合物の結晶性遊離塩基形態Ｉ
実施例１５Ａ
スキーム１：４－（２－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エチル］－５－メチル－Ｎ－（２－プロピン－１－イル）－２－チアゾラミン（式（Ｉ）の化合物、形態Ｉ）の調製
Figure 2023531164000056
工程１：（Ｓ）－２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）－Ｎ－（１－フェニルエチル）エタン－１－イミン（化合物３－Ａ）の調製
Figure 2023531164000057
 ２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エタン－１－オン（１－Ａ、１５０．７ｋｇ、１当量、トルエン中の２７．６％ｗ／ｗ溶液として、実施例１５Ｃ）、（Ｓ）－（－）－１－フェニルエチルアミン（２－Ａ、１１２．９ｋｇ、１．１９当量）およびｐ－トルエンスルホン酸（７．４ｋｇ、０．０５当量）からなる混合物を、ディーン－スターク構成で設置した反応器中、２３～２５時間、１１０～１２０℃で還流する。次に、蒸留が停止するまで溶媒を大気圧下、１２５～１３５℃で除去し、一部のトルエン（２７５ｋｇ、２．２４ｗ／ｗ）を加えて懸濁液を得る。この懸濁液を１１０～１２０℃で２３～２５時間、還流する。この混合物を２２℃まで冷却し、水性ＮＨ４Ｃｌ（１０％、３０１．２ｋｇ、０．７２当量）により２回、および水性ＮａＨＣＯ３（５％、３０１．２ｋｇ、０．２３当量、ｐＨ８～９を確認）により１回、洗浄する。溶媒を１２５～１３５℃および大気圧で除去して、目標体積２５６Ｌにし、この混合物をセライト上でろ過し、ケーキをトルエン（２５ｋｇ）で洗浄する。化合物３－Ａを含有する得られた混合物を、単離することなく、次の工程に直接、使用する。収率は、ＬＯＤおよび試料のＧＣ－ＦＩＤ純度を補正することによって決定する（２０８．４ｋｇ、９０．０％補正後、０．８９％の化合物２－Ａ）ＥＩ－ＭＳ：２９４．１［Ｍ－Ｈ］＋、１９０．１［Ｍ－Ｃ６Ｈ５ＣＨ（ＣＨ３）］＋、１０５．１［Ｃ６Ｈ５ＣＨ（ＣＨ３）］＋。
工程２：（Ｓ）－２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）エタン－１－アミン塩酸塩（化合物４－Ａ）の調製
Figure 2023531164000058
 内部の物質塊の上部から物質を除去して、導入される水の量を最小化することが可能な浸漬管を装備する水素化反応器にスポンジニッケル触媒（１４４ｋｇ、０．７０ｗ／ｗ、水中の５０％ｗ／ｗ懸濁液として輸送）を加える。上清を廃棄し、エタノール（３２９．３ｋｇ、１．５８ｗ／ｗ、無水）を加え、懸濁液を撹拌し、次に、沈殿させる。この過程をさらに４回、繰り返し、上清のＫａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ（ＫＦ）を確認する（≦１％Ｈ２Ｏｗ／ｗ）。水素化反応器中で、上記の混合物に化合物３－Ａ（２０８．４ｋｇ、１当量、トルエン中、６２．６％の溶液として）を加え、エタノール（３８７．６ｋｇ、１．８６ｗ／ｗ）を使用して水素化反応器への添加用フラスコをすすぐ。この水素化反応器を、窒素（２ｂａｒ）で２回、および水素（５ｂａｒ）により２回、加圧／除圧し、次に、水素（９．８～１０．２ｂａｒ）を加圧して、３３～３７℃に加熱し、１７～１９時間、撹拌する。この系を窒素（１ｂａｒ）で３回、除圧／加圧し、この懸濁液をろ過して、エタノール（４９３．８ｋｇ、２．３７ｗ／ｗ）により３回、洗浄する。ＨＣｌ（濃、８３．４ｋｇ、１．０７当量）を加え、この混合物を２０～２４℃で２５～３５分間、撹拌する。この混合物を、蒸留物の目標体積を１１６７Ｌ（５．６Ｌ／ｋｇ、化合物３－Ａ）にして、７８～８０℃および大気圧で蒸留することによって濃縮して水を除去し、この溶液のＫＦを確認する（≦１．５％Ｈ２Ｏｗ／ｗ）。この混合物を４８～５２℃で５５～６５分間、次に、６８～７２℃で５５～６５分間、撹拌し、次に、１２℃／時の速度で２０～２４℃まで冷却し、２５～３５分間、撹拌し、次に、１０℃／時の速度で０～４℃まで冷却し、５５～６５分間、撹拌する。懸濁液をろ過して、ケーキを事前に冷却したエタノール（３２９．２ｋｇ、１．５８ｗ／ｗ、０℃）により２回、洗浄し、採集した固体を４０℃で乾燥すると、化合物４－Ａ（１５６．５ｋｇ、６６．４％、未補正）が得られる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.33 - -0.06 (m, 2 H) 0.11 - 0.31 (m, 3 H) 1.57 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.95 (br t, J=7.07 Hz, 2 H) 2.26 (d, J=1.26 Hz, 3 H) 3.68 (br d, J=7.83 Hz, 1 H) 3.92 (br t, J=6.44 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=7.71, 1.14 Hz, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.37 - 7.50 (m, 5 H).ＥＳＩ－ＭＳ：２９８．２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｓ）－２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（化合物５－Ａ）の調製
Figure 2023531164000059
 化合物４－Ａ（１５６．５ｋｇ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（７．８ｋｇ、１０％Ｐｄベース）を不活性な水素化反応器に加える。次に、この反応器を窒素（２ｂａｒ）で２回、加圧／除圧し、次に、メタノール（４９４．５ｋｇ、３．１６ｗ／ｗ）を加える。この反応器を、窒素（２ｂａｒ）で３回、次に水素（５ｂａｒ）により３回、除圧／加圧し、水素（９．８～１０．２ｂａｒ）を加圧して、５８～６２℃に加熱し、７～９時間、撹拌する。この反応混合物を２０～２４℃に冷却する。この反応器を窒素（１ｂａｒ）で３回、除圧／加圧し、この懸濁液をろ過して、メタノール（４９２．９ｋｇ、３．１５ｗ／ｗ）により３回、洗浄する。溶液を６３～６７℃および大気圧で濃縮し、蒸留物の目標体積を１４０８Ｌ（９．０Ｌ／ｋｇ、化合物４－Ａ）にする。ｎ－ヘプタン（１１７３．８ｋｇ、７．５ｗ／ｗ）を加え、この混合物をディーン－スターク構成で６５～８０℃および大気圧で還流しメタノールを除去する。この懸濁液を３１～３５℃まで冷却してろ過し、ケーキをｎ－ヘプタン（１４７．１ｋｇ、０．９４ｗ／ｗ）により洗浄し、固体を４０℃で乾燥する（１０１．０ｋｇ、９３．８％、未補正、９９．２％ｅｅ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.12 - 0.14 (m, 2 H) 0.26 - 0.42 (m, 2 H) 0.44 - 0.55 (m, 1 H) 1.70 - 1.83 (m, 2 H) 2.23 (d, J=1.52 Hz, 3 H) 4.24 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 1 H) 7.40 (dd, J=10.99, 1.39 Hz, 1 H).ＥＳＩ－ＭＳ：１９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１７７．０［Ｍ－ＮＨ２］＋。
工程４：（Ｓ）－４－（２－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エチル）－５－メチルチアゾール－２－アミン（化合物７－Ａ）の調製
Figure 2023531164000060
 ｎ－ヘプタン（１４６ｋｇ）、水（１４２ｋｇ）、化合物５－Ａ（５７．４ｋｇ）および水性水酸化ナトリウム（３０％ｗ／ｗ、４１．０ｋｇ）からなる混合物を一緒に撹拌した。これらの層を分配し、水層を除去した。有機層を水（１７０ｋｇ）により洗浄し、層を分配した。すすぎ用のｎ－ヘプタン（４０ｋｇ）を使用して有機層を取り置き、ｎ－ヘプタン（１４５ｋｇ）および１－（２－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－２－チオシアナトプロパン－１－オン（６－Ａ、６６．１ｋｇ）を反応器に加えて、８５℃に加熱した。化合物５－Ａの遊離塩基を含有する先に取り置いた有機層を８４～８５℃で反応器に加え、ｎ－ヘプタン（２０ｋｇ）によりすすいだ。得られた混合物を８３℃で２時間、撹拌した。続いて、５５℃でメタノール（１８０ｋｇ）の投入および取り出すこと、すなわち添加／真空蒸留を４回、行うことによって溶媒をメタノールに交換し、目標体積２８７Ｌを反応器中に残した。この懸濁液を５℃に冷却し、水（５７０ｋｇ）を４時間かけて５～１０℃で加え、最初の６０ｋｇを非常にゆっくりと加えた。この懸濁液を℃で２時間、熟成させて、次に、ろ過により単離し、メタノール／水（９１／１１５ｋｇ）の混合物、次に、メタノール／水（１３４／５７ｋｇ）の混合物により洗浄した。黄色固体を２５℃および１ｍｂａｒで１７時間、次に、４０℃および１ｍｂａｒで２２時間、乾燥し、化合物７－Ａ（９７．４ｋｇ、８７．５％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.01 - 0.14 (m, 2 H) 0.29 - 0.42 (m, 2 H) 0.61 - 0.73 (m, 1 H) 1.47 (dt, J=13.83, 6.85 Hz, 1 H) 1.76 (dt, J=13.89, 7.20 Hz, 1 H) 2.00 (s, 3 H) 2.11 (s, 3 H) 2.19 (d, J=1.01 Hz, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 4.54 (q, J=7.58 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.06 (d, J=0.76 Hz, 1H) 7.08 - 7.14 (m, 2 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H).ＥＳＩ－ＭＳ：４４５．３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：４－（２－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エチル］－５－メチル－Ｎ－（２－プロピン－１－イル）－２－チアゾラミン（式（Ｉ）の化合物）の調製
Figure 2023531164000061
 ＭＴＢＥ（２７９ｋｇ）、臭化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（１０．５ｋｇ）および化合物７－Ａ（９５．４ｋｇ）からなる混合物を６０℃の外部温度で３０分間、加熱し、次に、０℃に冷却した。水性水酸化カリウム（５２．４％ｗ／ｗ、３６４ｋｇ）および臭化プロパルギル（３９．４ｋｇ、トルエン中の８０％ｗ／ｗ溶液として、１．１９当量）を０～５℃で加え、二相混合物を激しく撹拌しながら、１４．５時間、４～６℃で熟成した。続いて、水（１９１ｋｇ）を加え、水層を排出した。有機層を２０℃で、水（３８２ｋｇ）により２回、および水性酢酸（５．２６％ｗ／ｗ、１９０ｋｇ）により１回、洗浄した。この混合物を磨きろ過（polish filter）して、エタノール（１１ｋｇ）ですすぎ、次に最初のサイクルに２５～３０℃で、次に３５～４０℃でエタノール（３００ｋｇ）の投入および取り出し、すなわち添加／真空蒸留を３回、行うことによって溶媒をエタノールに交換し、各サイクルの目標体積を反応器中に残る２５０Ｌにした。エタノール（１６４ｋｇ）を加え、外部を６０℃でこの混合物を０．５時間、加熱した後、この混合物を２５℃まで１時間で冷却し、以下の実施例１５Ｂに記載されている通りに調製することができる確かな式（Ｉ）の化合物（０．３４０ｋｇ）を種晶に加えた。この懸濁液を５時間、熟成させて、２時間で、０℃まで冷却し、１２時間、熟成させて、ろ過し、０℃に事前冷却したエタノール（それぞれ、２４ｋｇ）により２回、洗浄した。白色固体を４０℃および１ｍｂａｒで１９時間、乾燥し、式（Ｉ）の化合物の形態Ｉが８０．１５ｋｇ（７７．２％収率）得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.14 (qt, J=8.59, 4.42 Hz, 2 H) 0.29 - 0.48 (m, 2 H) 0.61 - 0.82 (m, 1 H) 1.89 (dt, J=14.08, 6.98 Hz, 1 H), 2.07 (br d, J=7.83 Hz, 1 H) 2.10 (s, 3 H) 2.14 (s, 3 H) 2.20 (d, J=1.01 Hz, 3 H) 3.11 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 3.94 - 4.22 (m, 2 H) 5.26 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.10 - 7.36 (m, 4 H).ＥＳＩ－ＭＳ：４８３．２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
式（Ｉ）の化合物の形態Ｉの結晶性遊離塩基の結晶化度を、ＸＲＰＤ（図２５、表４４）により確認し、ＤＳＣ（図２６）によりさらに支持され、この結晶性化合物は、約８４．４℃（７１．９Ｊ／ｇ）において融解の開始を有することを示している。結晶性遊離塩基のＴＧＡは、溶媒／Ｈ２Ｏにより、約０．６％の重量減少を示した。
Figure 2023531164000062
（実施例１５Ｂ）
４－（２－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エチル］－５－メチル－Ｎ－（２－プロピン－１－イル）－２－チアゾラミン（式（Ｉ）の化合物、種晶用バッチ）の調製
Figure 2023531164000063
 ０℃に冷却した、ＭＴＢＥ、臭化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムおよび化合物７－Ａの混合物を、温度を０～５℃に維持しながら、水性水酸化カリウムおよび臭化プロパルギルにより処理する。得られる二相混合物を４～６℃で２３時間、熟成する。続いて、水およびＭＴＢＥを加え、水層を排出する。有機層を２０℃で水により２回、および水性酢酸により１回、洗浄する。エタノールを加え、次に、３５～４０℃でエタノールの投入および取り出し、すなわち添加／真空蒸留を３回、行うことによって溶媒をエタノールに交換し、３回目のサイクル（混合物が濃縮乾固される）を除き、各サイクルの目標体積を容器中に残す。エタノールをこの容器に加え、外側を６０℃でこの混合物を０．５時間、加熱した後、この混合物を２０℃まで１時間で冷却し、１８時間、熟成すると、懸濁液が得られる。この懸濁液を０℃まで冷却し、６時間、熟成してろ過し、予め０℃に冷却したエタノールで２回、洗浄すると、固体が得られる。固体を真空下、４０℃で乾燥すると、式（Ｉ）の化合物が得られる。
（実施例１５Ｃ）
スキーム２：２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エタン－１－オン（化合物１－Ａ）の調製
Figure 2023531164000064
工程１：２－シクロプロピル－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物２－Ｂ）の調製
Figure 2023531164000065
 ＤＣＭ（６８２ｋｇ、５１３Ｌ、２－シクロプロピル酢酸に対して７．３ｗ／ｗ）中の１，１’－カルボニルジイミダゾール（１５２．６ｋｇ、１．０１当量）の懸濁液を、ＤＣＭ（２４８ｋｇ、１８６Ｌ、２．６５ｗ／ｗ）中の２－シクロプロピル酢酸（１－Ｂ、９３．６ｋｇ、１当量）の溶液により、少なくとも１時間かけて処理し、≦２５℃の温度を維持して、かなりの起泡を相殺した。得られた混合物を２２℃で１５分間、撹拌し、次に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（９３．３ｋｇ、１．０３当量）を小分けにして加え、≦３０℃の温度に維持する。続いて、トリエチルアミン（４６．４ｋｇ、０．４９当量）をこの撹拌混合物に２０～２５℃で加える。得られた混合物を、２２℃で少なくとも１時間、撹拌する。この混合物をＫＨＳＯ４溶液（０．２４Ｍ、３５７．１ｋｇ、０．０９当量）により１回、ＫＨＳＯ４溶液（０．４０Ｍ、３６５．４ｋｇ、０．１５当量）により１回、ＫＨＳＯ４溶液（０．８０Ｍ、３８４．５ｋｇ、０．３０当量）により１回、およびＮａＨＣＯ３溶液（０．６０Ｍ、３９３．１ｋｇ、０．２４当量）により１回、洗浄する。ＴＨＦ（１６６．６ｋｇ、１．７８ｗ／ｗ）の投入および取り出しを３回、行い、真空蒸留（５０～６０℃、最小体積になるまで／蒸留が停止するまで）することによって残留ＤＣＭを除去する。ＴＨＦ（３３３．２ｋｇ、３．５６ｗ／ｗ）を加え、収率は、ＬＯＤおよび試料のＧＣ－ＦＩＤ純度に関して補正することによって決定する（１３１．５ｋｇ、９８．２％、補正後）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: -0.01 - 0.03 (m, 2H) 0.32 - 0.36 (m, 2H) 0.81 - 0.90 (br m, 1H) 2.18 (d, J=6.80 Hz, 2H) 2.97 (s, 3 H) 3.53 (s, 3H).ＥＳＩ－ＭＳ：１４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エタン－１－オン（化合物１－Ａ）の調製
Figure 2023531164000066
 Ｍｇ（削りくず、２８．６ｋｇ、１．３７当量）をＴＨＦ（２４４．７ｋｇ、２．０ｗ／ｗ）に懸濁し、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（ｎ－ヘプタン中の１Ｍ、１８．９ｋｇ、０．０３当量）を３０℃で滴下して加える。得られた混合物を３０℃で少なくとも１０分間、撹拌し、次に、４－ブロモ－２－フルオロ－１－メチルベンゼン（３－Ｂ、ニート、２１．１ｋｇ、０．１３当量）を少なくとも３０分間かけて、３０～５０℃で加える。続いて、この混合物を３０～５０℃で、３時間またはそれ未満をかけてＴＨＦ（４１４．５ｋｇ、３．３７ｗ／ｗ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－１－メチルベンゼン（３－Ｂ、１９１．６ｋｇ、１．１８当量）の溶液により処理する。この混合物を３０℃で少なくとも１時間、撹拌する。続いて、この混合物を１５～２５℃で少なくとも１時間かけて、２－シクロプロピル－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（２－Ｂ、１２３．０ｋｇ、１当量、ＴＨＦ中の２５．９％ｗ／ｗ溶液）により処理する。得られた混合物を２０～２５℃で少なくとも１時間、撹拌する。次に、撹拌混合物を１０～２５℃で水性ＨＣｌ（３Ｍ、１０．３％ｗ／ｗ、６６８．９ｋｇ、２．２４当量）により処理し、得られた混合物を少なくとも２時間（ｐＨ３．０～３．５であることを確認）、撹拌する。層を分離して、水層をヘプタン（２９０．３ｋｇ、２．３６ｗ／ｗ）と一緒にする。層を分離して、有機層をＮａＨＣＯ３溶液（０．６３Ｍ、２１１．６ｋｇ、０．１５当量）で１回、およびＮａＣｌ溶液（２．５７Ｍ、２１３．０ｋｇ、０．５５当量）により１回、洗浄する。蒸留が停止するまで、５８～６２℃で真空蒸留し、次に、１０７～１１７℃で蒸留が停止するまで、トルエン（２７５．５ｋｇ、２．２４ｗ／ｗ）の投入および取り出しを１回、行うことによって残留溶媒を除去する。トルエン（２７５．５ｋｇ、２．２４ｗ／ｗ）を加え、収率は、ＬＯＤおよび試料のＧＣ－ＦＩＤ純度に対して補正することによって決定する（１５０．７ｋｇ、９１．３％、補正後）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.07 - 0.21 (m, 2 H) 0.40 - 0.54 (m, 2 H) 1.02 (ttt, J=8.16, 8.16, 6.68, 6.68, 4.86, 4.86 Hz, 1 H) 2.30 (d, J=1.77 Hz, 3 H) 2.91 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 7.44 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.57 - 7.78 (m, 2 H).ＥＳＩ－ＭＳ：１９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１６）
式（Ｉ）の化合物の結晶性トシル酸塩の形態１
式（Ｉ）の化合物約２０ｍｇをバイアルに秤量した。ポジティブディスプレイスメント式ピペットを使用し、溶媒（ＩＰＡ）２５０μＬを撹拌子と共にバイアルに加えた。このバイアルをＲｅａｃｔｉ－Ｔｈｅｒｍミキサー上のアルミニウム製ブロックに入れて、約１時間、６０℃まで加熱した。このバイアルに１モル当量のパラ－トルエンスルホン酸を加え（水中２Ｍ溶液を２０μＬ）、撹拌した。溶媒蒸発のため、穏やかな窒素ガスと共に、試料を室温までゆっくりと冷却して戻した。沈殿物を採集して、一晩、静置して乾燥し、次に、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより分析した。
結晶性トシル酸塩の形態１の結晶化度は、ＸＲＰＤ（図２７、表４５）により確認し、ＤＳＣ（図２８）によりさらに支持され、この結晶性化合物は、約１５６℃（２２．２Ｊ／ｇ）において融解の開始を有することが示された。結晶性化合物のＴＧＡは、図２８に提示されており、溶媒／Ｈ２Ｏにより、約０．５％の重量減少を示した。
Figure 2023531164000067
 （実施例１７）
古典的な先天性副腎過形成を有する成人対象における式（Ｉ）の化合物の安全性および有効性を評価するための無作為化された二重盲検プラセボ対照研究、およびその後に続くオープンラベル処置
（Ｉ） 目的
・ 副腎アンドロゲン制御を維持しながら１日のグルココルチコイド投与量を低減する際の、プラセボと比較したクリネセルフォントの有効性を評価すること（遊離塩基基準で毎日１００ｍｇを２回［すなわち、ＢＩＤ］）。
・ 最初の４週間の処置の後、副腎ステロイドレベルの低下において、プラセボと比較したクリネセルフォントの有効性を評価すること。
・ 超生理学的グルココルチコイド投与に関連した臨床エンドポイントに対する、プラセボと比較したクリネセルフォントの効果を評価すること。
・ クリネセルフォントおよび代謝産物の血漿中濃度を評価すること。
・ クリネセルフォントの安全性および耐容性を評価すること。
・ １２か月目までにそれらのグルココルチコイド用量が低下しなかった対象におけるクリネセルフォントの代替投与レジメンを評価すること。
（ＩＩ） 方法：
これは、２１－ヒドロキシラーゼ欠乏に起因した古典的ＣＡＨを有する約１６５名の成人対象において２４週間にわたって朝食および夕食と共にＢＩＤで投与された（用量と用量の間は約１２時間空ける）、プラセボに対するクリネセルフォントの有効性、安全性、および耐容性を評価するための、第３相の無作為化された二重盲検プラセボ対照研究である。適格対象を、２：１の比（活性：プラセボ）で、２つの処置群：クリネセルフォント、１００ｍｇ ＢＩＤ、またはプラセボに割り当てる。２４週間の無作為化処置期間後、６か月のオープンラベル処置期間があり、その間に全ての対象はクリネセルフォントを１００ｍｇ ＢＩＤで服用することになる。１２か月目に、それらのグルココルチコイド用量が≦１１ｍｇ／ｍ２／日まで低下していない対象を再度無作為化して（２：１）、盲検的に、５０ｍｇを毎朝（ｑＡＭ）および１５０ｍｇを毎晩（ｑＰＭ）服用、または１００ｍｇ ＢＩＤを継続する。それらのグルココルチコイド用量が≦１１ｍｇ／ｍ２／日まで低下した対象は、オープンラベルの手法で１００ｍｇ ＢＩＤを服用し続けることになる。最終研究訪問は、１８か月目の訪問から約４週間後に実施されることになる。
（Ａ） スクリーニング期間（－４週目～－１日目まで）
全ての対象は、任意の研究関連手順の実施前に、立会いの下サインされたインフォームドコンセントを提示しなければならない。対象は、資格を決定するのに、最大で４週間（－４週目～－１日目）のスクリーニングを受けることになる。血液試料を採取するため（ホルモン測定のため）、スクリーニング期間中に２回目の訪問（必要に応じて自宅で）をすることになる。対象は、少なくとも１か月安定でスクリーニングに繋がる、身体表面積（ＢＳＡ）に合わせて調節されたヒドロコルチゾン用量当量が＞１４ｍｇ／ｍ２／日と定められた、超生理学的グルココルチコイドレジメンを実践しなければならない。グルココルチコイドレジメンは、対象の個々の医学的ニーズおよび処置の目標に適した程度まで、副腎アンドロゲンレベルを制御しグルココルチコイド投与量の最少化を実現するために、処置を行う医師によって最適化されるべきである。
再スクリーニングは、対象が全ての資格要件を満たさずに再スクリーニングされるように戻された場合に可能である。スクリーニングを２回できなかった対象は、事前の許可なしに再び再スクリーニングできない。
（Ｂ） 無作為化された二重盲検プラセボ対照処置期間（１日目～２４週目まで）
（ａ） ４週間グルココルチコイド安定期間（１日目～４週目まで）
研究の最初の４週間の間に、対象は、シックデイガイドラインを除き（例えば、治験責任医師またはその処置をする医師によって提供されるガイドラインに基づいて）、その安定なグルココルチコイドレジメンを維持すべきである。
１日目（ベースライン）、対象は、朝、自宅で尿試料を採取し（全ての排尿は、研究訪問前夜の真夜中から当日起床後の早朝の尿）、それをアンドロゲン代謝産物レベルの測定の施設まで持って行く。対象は、その朝のグルココルチコイド用量を保持し、それを一緒に研究施設に持って行って、朝のグルココルチコイド用量を得る前に血液試料を得ることができるようにし、次いで対象は、研究施設でグルココルチコイドのその朝の用量を得ることになり、別の血液試料は、グルココルチコイド前および後のホルモンレベルベースラインを確立するために、用量後約２時間で得ることになる。対象は、絶食血液試験および経口耐糖能試験を行うことができるように前夜から絶食すべきであるが、いかなる血液量減少状態も回避するために水を飲むことが推奨されるべきである。
対象は、１日目に２：１の比（活性：プラセボ）で無作為化されることになる。無作為化は、全１日グルココルチコイド用量、グルココルチコイドのタイプ、および性別によって階層化されることになる。１日目（ベースライン）に開始して、１つまたは複数のカプセル剤形態にある研究薬物またはプラセボは自宅で対象の夕食と共に投与されることになり、その後、カプセル剤は、対象の朝食および夕食と共にＢＩＤで投与されることになる（投与は、約１２時間の間隔をおく）。
（ｂ） ８週間グルココルチコイド低減期間（４週目～１２週目まで）
この期間中、対象が臨床的に関連あるグルココルチコイド欠乏またはアンドロゲン過多症の許容できない症状のいかなる徴候または症状も持たない限り、対象は、１２週目までに、８～１０ｍｇ／ｍ２／日の目標用量（身体表面積（ＢＳＡ）に関して調節されたヒドロコルチゾン当量）に到達する目的でそのグルココルチコイド用量の減薬調整（４またはそれよりも少ないステップで）を受けることになる。
４週目の訪問時、１日目と同様の手順を行ってアンドロゲン状態のより詳細な評価を得ることになるが、このとき、尿試料を自宅で採取し、血液試料を朝のグルココルチコイドおよびカプセル剤の投与前および投与から約２時間後に研究施設で採取する。この訪問時、治験責任医師は、グルココルチコイド用量低下の最初のステップに関して対象に指導し、研究訪問から１週間以内に電話で対象に接触するよう手配して、対象がグルココルチコイド用量低下にどのように耐えているかを評価することになる。経過観察の電話接触中、臨床評価および／または検査室試験が必要であると治験責任医師が感じた場合、これらはスケジュールされていない訪問として行うことができる。
対象は、ホルモンレベルを評価し通常の安全性評価をするための血液試料の採取も含めた研究評価のため、６週目（必要に応じて、自宅で）、９週目（必要に応じて、自宅で）、および１２週目に研究訪問をすることになる。
６週目の訪問時、治験責任医師は、グルココルチコイド用量低下の第２のステップに関して対象に指導することになり、研究訪問から１週間以内に電話で対象に接触するよう手配して、対象がグルココルチコイド用量低下にどのように耐えているかを評価することになる。治験責任医師は、約８週目に対象に接触して、グルココルチコイド用量低下の第３のステップに関して助言することになる（適用可能な場合）。
９週目の研究訪問時、治験責任医師は、対象が第３のグルココルチコイド用量低下に耐えているか否かを評価することになる。治験責任医師は、約１０週目に対象に接触して、グルココルチコイド用量低下の第４のステップに関して助言することになる（適用可能な場合）。
対象が、グルココルチコイド用量低下プロセス中の任意の時に以下の徴候または症状のいずれかを経験する場合、グルココルチコイド用量はさらに低下するべきではなく、耐えられる以前の用量に戻すべきである。しかしながら、グルココルチコイド用量低下が起立時低血圧の症状または徴候のために停止される前に、ボリュームステータスを最適化すべきである（例えば、追加の食塩、塩錠剤、静脈内生理食塩液）。
・ 説明できない低ナトリウム血症（血清中ナトリウム＜１３５ｍｍｏｌ／Ｌ）
・ 約２分後の、起立後の（座位からの）収縮期血圧＞２０ｍｍＨｇまたは拡張期血圧＞１０ｍｍＨｇの低下による起立時低血圧、または起立後の眩暈もしくは立ちくらみの重度の症状
・ 重度の吐き気、食物嫌悪、嘔吐
・ アンドロゲン過多症の許容できない症状（例えば、多毛症、ざ瘡、無月経）
４～１２週間中のグルココルチコイド用量低下は、アンドロステンジオンレベルが一時的に上昇した場合であっても、その上昇が無症候性であり対象が耐えられることを前提に、進行すべきである。
１２週目の訪問時、その訪問時までの採取された対象のホルモンレベルの検討に基づいて、並びに臨床評価に基づいて、治験責任医師は、アンドロゲンレベルの適切な制御を実現するために（すなわち、アンドロステンジオンが、対象のベースラインの≦１２０％または年齢および性別に関して正常な［ＵＬＮ］の≦上限値）、１２週目以降に継続するグルココルチコイドの適切な用量を決定することになる（耐えられる場合には低下用量、または以前の［より高い］用量）。
（ｃ） １２週間のグルココルチコイド最適化期間（１２週目～２４週目まで）
対象は、１２週目に治験責任医師によって指導されたようにグルココルチコイドレジメンを継続し、グルココルチコイド最適化期間中、１６週目（必要に応じて自宅で）、２０週目（必要に応じて自宅で）、および２４週目に研究施設に戻ることになる。これらの訪問時、治験責任医師は、先の研究訪問からの検査室結果を検討し、アンドロゲンレベルの適切な制御を実現するために（すなわち、アンドロステンジオンは対象のベースラインの≦１２０％または年齢および性別に関する≦ＵＬＮ）、グルココルチコイドレジメンが調節を必要とするどうかを決定することになる。
２４週目の訪問時、対象は、追加のアンドロゲン評価のため、１日目に類似した手順に従うことになるが、このとき尿試料を自宅で採取し、血液試料は、朝のグルココルチコイドおよび研究薬物の投与の前と投与から約２時間後に研究施設で採取する。対象は、前夜から絶食すべきであるが、いかなる血液量減少状態も回避するために水を飲むことが推奨されるべきであり、耐糖能試験が行われることになる（研究薬物は、食事ではなくグルコース負荷により摂取される）。
（Ｃ） オープンラベル処置期間（２４週目～１２か月目まで）
この研究の目的のため、月は４週間の間隔と定義される。
２４週目の訪問の夜から開始して（２４週間全ての評価が行われた後）、全ての対象は、活性研究薬物（クリネセルフォント）を１００ｍｇ ＢＩＤで含むカプセル剤を、朝食および夕食と共に服用することになる。対象は、２４週目に治験責任医師により指定されたグルココルチコイドレジメンを継続すべきである。対象および治験責任医師は、二重盲検期間からの対象の処置群の割り当てに対して盲検のままになる。
（ａ） １か月のグルココルチコイド安定期間（２４週目～７か月目まで）
クリネセルフォントによるオープンラベル処置の最初の月の間、対象は、安定なグルココルチコイドレジメンを維持すべきである（シックデイガイドラインを除く）。
（ｂ） ３か月のグルココルチコイド低減期間（７か月目～１０か月目まで）
７か月目（必要に応じて、自宅で）、８、および９か月目（必要に応じて、自宅で）に、治験責任医師は、そのグルココルチコイド用量が依然として７か月目で１１ｍｇ／ｍ２／日よりも多いそれら対象のグルココルチコイド用量を減少させることになり（グルココルチコイド欠乏に関して安全性の懸念がない限り）、その目的は、１０か月目までに８～１０ｍｇ／ｍ２／日の目標の生理学的用量を実現することである。グルココルチコイド用量は、アンドロステンジオンレベルが対照範囲内にあり（すなわち、アンドロステンジオンは対象のベースラインの≦１２０％または年齢および性別に関する≦ＵＬＮ）、かつ対象が、臨床的に関連あるグルココルチコイド欠乏またはアンドロゲン過多症の許容できない症状を示唆するいかなる徴候または症状も経験しない限り、各訪問時（７、８、および９か月目）に約１０％～２０％低下するべきである。グルココルチコイド用量低下は、８ｍｇ／ｍ２／日のヒドロコルチゾン当量よりも下の用量低下を必要としなくなる。グルココルチコイド用量低下ステップのそれぞれの後、施設は、対象がグルココルチコイド用量低下にどのように耐えているかを評価するために、電話で対象に接触すべきである（１週間以内に）。対象は、ホルモンレベルに関する血液試料の採取を含めた研究評価のため、８、９、および１０か月目に研究訪問をすることになる。
（ｃ） ２か月のグルココルチコイド維持期間（１０か月目～１２か月目まで）
対象は、評価スケジュールで概説されるように、研究評価のために１０および１２か月目に研究施設に戻ることになる。この期間中、目的は、安定なグルココルチコイド用量を維持することであるべきであり、しかしながら用量は、標準治療に従い調節することができる（例えば、各対象についての処置目標に適したアンドロゲンレベルの制御を実現するために）。
１２か月目の訪問時、対象は、尿試料を自宅で採取し、血液試料は研究施設で朝のグルココルチコイドおよび研究薬物の投与の前および約２時間後に採取して、追加のアンドロゲン評価を有することになる。対象は、前夜から絶食すべきである（対象は、いかなる血液量減少状態も回避するために、水を飲むことが推奨されるべきである）。耐糖能試験は、１２か月目の訪問時に行われることになる（カプセル剤は、食事ではなくグルコース負荷により摂取される）。
（Ｄ） オープンラベルまたは二重盲検活性対照処置（１２か月目～１８か月目）
（ａ） １２か月目のグルココルチコイド用量が≦１１ｍｇ／ｍ２／日である対象に関する６か月のグルココルチコイド維持期間（１２か月目～１８か月目）
グルココルチコイド用量が１２か月目で≦１１ｍｇ／ｍ２／日である対象は、活性研究薬物を１００ｍｇ ＢＩＤで１８か月目まで継続することになり、１４、１６、および１８か月目に研究訪問する。この期間中の目的は、アンドロステンジオンレベルが対照範囲内にある間（すなわち、アンドロステンジオンは対象のベースラインの≦１２０％または年齢および性別に関する≦ＵＬＮ）、安定なグルココルチコイド用量を維持することであるが、用量は、標準治療に従い調節することができる。
１８か月目の訪問時、対象は、自宅での尿試料の採取、および研究施設での朝のグルココルチコイドおよびカプセル剤投与の前および約２時間後の血液試料の採取により、追加のアンドロゲン評価を有することになる。対象は、前夜から絶食すべきである（対象は、いかなる血液量減少状態も回避するために水を飲むことが推奨されるべきである）。
（Ｅ） 経過観察期間（１９か月目）
最終の処置後訪問は、１９か月目、対象の最終用量のカプセル剤から１か月後に実施されることになる。
（Ｆ） 研究評価および研究訪問スケジュール
有効性、安全性、およびＰＫは、研究の全体を通して、スケジュールされた時間に評価されることになる。可能な限り、全ての研究訪問（ベースラインおよび経過観察を含む）は、有効性、安全性、および薬物曝露の評価のための時刻を標準化するために、朝、ほぼ同じ時間に行われるべきである。
研究の二重盲検プラセボ対照部分において、グルココルチコイド安定期間およびグルココルチコイド低減期間中の全ての訪問は、＋５日の訪問時間帯を有し、グルココルチコイド最適化期間中の全ての訪問は、±５日の訪問時間帯を有する。オープンラベル処置期間では、７か月目～１０か月目の訪問は、±５日の訪問時間帯を有し、１２か月目～１９か月目の訪問は、±７日の訪問時間帯を有することになる。
対象のグルココルチコイドレジメンが、シックデイガイドラインに起因して調節される場合、対象は、その次にスケジュールされたホルモンパネル評価の少なくとも３日前にそのグルココルチコイド投与レジメンを再開すべきであり、この３日の時間帯は、全てのその他の訪問時間帯に取って代わる。独立の臨床データ監視委員会（ＤＳＭＢ）は、研究対象の安全性および幸福さを確実にするために、進行中の臨床安全性データを周期的に検討することになる。
（ＩＩＩ） 研究集団
年齢が少なくとも１８歳であり、２１－ヒドロキシラーゼ欠乏に起因した古典的ＣＡＨの文書化された医学的診断を有する、約１６５名の女性および男性対象が、この研究に登録されることになる。
この研究に参加するため、対象は以下の基準を満たさなければならない、
１． 対象は、書面化されたインフォームドコンセントを提示しなければならない。
２． 少なくとも１８歳の女性または男性であること。
３． 高い１７－ＯＨＰレベル、確認されたＣＹＰ２１Ａ２遺伝子型、確認的二次検査による陽性新生児スクリーニング、またはコシントロピン刺激など、標準の医学的に許容される基準に基づいて、古典的な２１－ヒドロキシラーゼ欠乏ＣＡＨの、医学的に確認された診断を有すること。
４． スクリーニング前の少なくとも１か月間安定であり、慢性的使用が意図され、および以下のグルココルチコイド：ヒドロコルチゾン（持続放出を除く）、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはデキサメタゾンのうちの１種または複数からなる、安定な超生理学的グルココルチコイド用量レジメンにあること（ヒドロコルチゾン用量当量において、＞１４ｍｇ／ｍ２／日と定義される）。デキサメタゾンのみにある対象は、≧０．５ｍｇ／日を服用しなければならない。
５． フルドロコルチゾンで処置される場合、用量は、対象の通常のナトリウム摂取に関する正常範囲内でのスクリーニング中、直立血漿レニン活性（ＲＰＡ）でのスクリーニング前に少なくとも１か月間安定であるべきである。ＰＲＡが正常範囲内にない場合、対象は、起立時低血圧なしで、血清中ナトリウムおよびカリウムが正常範囲内にある状態で、収縮期血圧＞１００ｍｍＨｇを有しなければならない。
６． 妊娠の可能性がある女性対象は、スクリーニングから最終研究訪問までまたは研究薬物の最後の用量後３０日間、どちらか長い期間、一貫して避妊の使用に同意しなければならない。妊娠の可能性がない女性は、以下の１つを満たさなければならない、
・ 代替の医学的原因なしで１２か月間月経がないと定義され、閉経範囲に一致して高い卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）により確認された、閉経後であること。
・ 子宮摘出、両側卵管切除、または両側卵巣摘出など、永続的不妊処置。
７． 男性対象は、スクリーニングから研究薬物の最後の用量の９０日後まで、一貫して避妊の使用に同意しなければならない。男性対象に関して許容される避妊の方法は、殺精子剤（クリーム、スプレー、フォーム、ゲル、坐薬、またはポリマーフィルム）を有するコンドームである。
（ＩＶ） 治験製品、投与量、および投与様式：
クリネセルフォントは、遊離塩基基準で１００ｍｇ ＢＩＤ（２００ｍｇの合計１日用量）で、経口カプセル剤形態で、対象の朝食および夕食と共に（用量と用量の間は約１２時間の間隔がある）投与されることになる。用量は、１２か月目で５０ｍｇ ｑＡＭおよび１５０ｍｇ ｑＰＭに調節されてもよい。各投与は、５０ｍｇのクリネセルフォントを含有する１個または複数のカプセル剤を含むことになる。
対象は、処置期間の残りの期間、１日目の夕食から始まり次いで朝食および夕食と共に（用量と用量の間は約１２時間の間隔）、口でカプセル剤を摂取することになる。各食事は、カプセル剤を摂取してから３０分以内に終了すべきである。
対象がカプセル剤を摂取することを忘れるまたは摂取できない場合、対象は、対象の次の用量が少なくとも８時間後になる場合には、彼または彼女の研究薬物の用量を可能な限りすぐに摂取すべきである。対象は、彼または彼女が次の用量の少なくとも８時間前に研究薬物を摂取できない場合、用量をスキップすることが必要になる。
（Ｖ） 評価基準：
（Ａ） 有効性：
１日のグルココルチコイドレジメンは、身体表面積（ＢＳＡ）（ｍｇ／ｍ２／日）に関して調節されるヒドロコルチゾン当量で表される。
ホルモン測定： １７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）（血清；ｎｇ／ｄＬ）、アンドロステンジオン（血清；ｎｇ／ｄＬ）、テストステロン（血清；ｎｇ／ｄＬ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）（血漿；ｐｇ／ｍＬ）、コルチゾール（血清；μｇ／ｄＬ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）（血清；ＩＵ／Ｌ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ；ＩＵ／Ｌ）、プロゲステロン（血清；ｎｇ／ｍＬ）、血漿レニン活性（直立で測定）（ｎｇ／ｍＬ／ｈｒ）。
尿アンドロゲン代謝レベル（アンドロステロンおよびエチオコラノロン）。
代謝評価（絶食脂質パネル、絶食グルコースおよびインスリンレベルに基づくインスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価［ＨＯＭＡ－ＩＲ］、糖化ヘモグロビン［ＨｂＡｌｃ］、耐糖能試験）。
二重エネルギーＸ線吸収法（ＤＸＡ）スキャン（骨密度および体組成）。血圧。
多毛症およびざ瘡スケール（女性対象のみ）。
精巣超音波（副腎静止組織を検出するため）（男性対象のみ）。
月経サイクル質問票（ホルモンまたは子宮内避妊器具のない、妊娠の可能性がある女性対象の場合のみ）。
骨マーカー： 血清オステオカルシン、血清骨特異的アルカリホスファターゼ、血清Ｃ末端テロペプチド、尿Ｎ末端テロペプチド。
（Ｂ） 患者報告アウトカム：
３６項目短文式健康調査（36-Item Short Form Health Survey）（ＳＦ－３６）、ＥｕｒｏＱｏｌ ５次元５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）、倦怠感の多次元評価（Assessment of Fatigue）（ＭＡＦ）、精神的主観的良好状態評価一覧（Psychological General Well-Being Index）（ＰＧＷＢＩ）、および医学的アウトカム研究１２項目睡眠スケール（Medical Outcomes Study 12-Item Sleep Scale）（ＭＯＳ－１２）。
（Ｃ） 薬物動態：
クリネセルフォントおよび代謝産物の血漿中濃度を評価するための血液試料は、研究全体を通して採取されることになる。
（Ｄ） 安全性：
安全性および耐容性は、研究全体を通してモニターされ、以下の評価を含むことになる、
・ 有害事象（グルココルチコイド関連事象を含む）
・ 臨床検査室試験
・ バイタルサイン
・ 体重／ボディマス指数（ＢＭＩ）、および腹囲
・ 身体検査
・ １２誘導心電図
・ 簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）
・ コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）
（ＶＩ） 研究エンドポイント：
一次エンドポイントは、２４週目の、グルココルチコイド１日用量の、ベースラインからの変化パーセントであり（ＢＳＡ調節されたヒドロコルチゾン当量［ｍｇ／ｍ２／日］で）、一方、２４週間アンドロステンジオンは、ベースラインの≦１２０％でまたは年齢および性別に関する≦正常上限値で、適正に制御される。一次エンドポイントの一次解析は、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを使用して行われることになる。
第１の重要な二次エンドポイントは、４週目の血清中アンドロステンジオンのベースラインからの変化であり、これはＡＮＣＯＶＡモデルを使用して解析されることになる。
第２の重要な二次エンドポイントは、Ｃｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）試験を使用して解析されることになる、アンドロステンジオンレベルを維持しつつ（一次エンドポイントで上記定義されたように）２４週目のグルココルチコイド１日用量の生理学的レベルまでの低下の実現である（≦１１ｍｇ／ｍ２／日、ＢＳＡに合わせて調節されたヒドロコルチゾン当量で）。
追加の重要な二次エンドポイントは、ＡＮＣＯＶＡモデルを使用して解析されることになる、２４週目のＨＯＭＡ－ＩＲ、重量および脂肪質量のベースラインからの変化である。
（実施例１８）
古典的な先天性副腎過形成を有する小児対象における式（Ｉ）の化合物の安全性および有効性を評価するための無作為化された二重盲検プラセボ対照研究およびその後のオープンラベル処置
（Ｉ） 目的
・ グルココルチコイド安定期間中に副腎アンドロゲンおよび前駆体レベルを低減する際、プラセボと比較してクリネセルフォントの有効性を評価すること。
・ 副腎アンドロゲン制御を維持しながら１日グルココルチコイド投与量を低減する際、プラセボと比較してクリネセルフォントの有効性を評価すること。
・ クリネセルフォントおよび代謝産物の血漿中濃度を評価すること。
・ クリネセルフォントの安全性および耐容性を評価すること。
（ＩＩ） 方法
これは２１－ヒドロキシラーゼ欠乏に起因した古典的ＣＡＨを有する約８１名の小児対象において、２８週間にわたり朝食および夕食と共に１日２回（ＢＩＤ）投与されたプラセボに対するクリネセルフォントの有効性、安全性、および耐容性を評価するための、第３相の無作為化された二重盲検プラセボ対照研究である。適格対象を、２：１の比（活性：プラセボ）で無作為に、クリネセルフォント（１０～＜２０ｋｇの対象に関して２５ｍｇ ＢＩＤ経口液体、２０～＜５５ｋｇの対象に関して５０ｍｇ ＢＩＤ経口液体、または≧５５ｋｇの対象に関して１００ｍｇ ＢＩＤ経口カプセル剤）または一致するプラセボ（＜５５ｋｇの対象に関して経口液体プラセボ、および≧５５ｋｇの対象に関して経口カプセルプラセボ）のいずれかに割り当てる。２８週間のプラセボ対照処置期間後、２４週間のオープンラベル処置期間があり、その間に全ての対象は、プラセボ対照処置期間中に投与されたものと同じ用量のクリネセルフォントを服用することになる。最終的な研究訪問は、第５２週目の訪問から約４週間後に実施されることになる。
（Ａ） スクリーニング期間（－４週目～－１日目まで）
立会いの下署名された研究対象同意に関する親または法定後見人のインフォームドコンセント（管轄の治験審査委員会または倫理委員会により必要とされるように、地域の法および規則に従って）は、任意の研究関連手順の前に得られることになる。対象は、資格を決定するために、最大で４週間（－４週目～－１日目）スクリーニングを受けることになる。再スクリーニングは、対象が全ての資格要件を満たさず、再スクリーニングされるよう戻された場合に可能である。２回スクリーニングできなかった対象は、事前の許可なしに再び再スクリーニングできない。
（Ｂ） 無作為化された二重盲検プラセボ対照処置期間（１日目～２８週目まで）
（ａ） グルココルチコイド安定期間
１日目、対象≧１２歳は、施設で最初の血液試料が採取されるまで、前夜の真夜中を過ぎた後は絶食するべきであり、その後、朝食が提供されることになる。いかなる血液量減少も回避するために、絶食期間中は水を飲むことが推奨されるべきである。対象＜１２歳は、絶食する必要はない。
１日目（ベースライン）、対象≧６歳および≧２０ｋｇ体重は、それらの朝のグルココルチコイド用量を保持し、それを研究施設に持って行き、約０８００時までに施設に到着することになる。血液試料は、約３．５時間にわたり連続的に得られ（０８３０、０９００、１０００、１１００、および１２００時）、朝のグルココルチコイド用量は０９００時試料が採取された後に投与される。対象＜６歳または＜２０ｋｇ体重は、その朝のグルココルチコイド用量を自宅で摂取し、単一の血液試料を施設で採取し、これは朝のグルココルチコイド用量の約２時間後になるように時間を合わせる。副腎アンドロゲンおよび前駆体に関する唾液試料も採取される。
対象は、１日目に２：１の比（活性：プラセボ）で無作為化されることになる。無作為化は、各用量群内で、思春期の段階（１０代の段階１または２対３、４、または５）および性別で階層化されることになる。１日目（ベースライン）に開始して、経口液体またはカプセル剤を、自宅で対象の夕食と共に投与することになり、その後、経口液体またはカプセル剤をＢＩＤで、対象の朝食および夕食と共に投与することになる（用量と用量の間は約１２時間の間隔がある）。
１日目～４週目まで、対象は、シックデイガイドラインを除き、安定なグルココルチコイドレジメンを可能な範囲まで維持すべきである。シックデイ投薬は、代替のガイドラインに従ってもよくまたは治験責任医師または対象を処置する医師によって提供されるガイドラインに基づくことができる。
（ｂ） グルココルチコイド調節期間
４週目の訪問で、対象≧６歳および≧２０ｋｇ体重は、それらの朝のグルココルチコイドおよび経口液体またはカプセル剤を保持し、それらを研究施設に持って行き、その施設には約０８００時までに到着することになる。血液試料は、約６．５時間にわたり連続的に得られることになる（０８３０、０９００、１０００、１１００、１２００、１３００、および１５００時に）。朝のグルココルチコイド用量および経口液体またはカプセル剤は、０９００時の試料が採取された後に投与されることになる。対象＜６歳または＜２０ｋｇ体重は、それらの朝のグルココルチコイド用量を自宅で摂取することになるが（１日目とほぼ同じ時）、それらの朝の経口液体またはカプセル剤を保持し、施設で採取された単一血液試料を有し、これは朝のグルココルチコイド用量の約２時間後に合わせたものである。
副腎アンドロゲンおよび前駆体に関する唾液試料も採取されることになる。
４週目～２８週目まで、対象のグルココルチコイド用量は、それらのアンドロステンジオンレベルに従い調節されるべきであり、その目的は、アンドロステンジオンを≦ベースラインレベルで維持できる場合に２８週目で約８～１０ｍｇ／ｍ２／日の用量に到達することである。グルココルチコイド用量調節は、出発および目標グルココルチコイド用量ならびに各ステップでの用量調節の量に応じて、１ステップ程度に少ないまたは最大４ステップまで行うことができる。目標グルココルチコイド用量は、から可能な程度まで８～１０ｍｇ／ｍ２／日の範囲内にあるべきであるが、利用可能な投与量強度に関係する臨床診療で考慮される実際の課題に応じてこの範囲よりも低くすることができる。任意のグルココルチコイド用量低下が実現される前に、治験責任医師は、標準化チェックリストを使用してグルココルチコイド欠乏を示唆する任意の症状に関して対象を評価し、用量低下後に必要に応じて経過観察を手配することになる。
第１のグルココルチコイド用量調節ステップは、ベースラインからの、４週目のアンドロステンジオン（Ａ４）の変化によって案内されるべきである。示唆されたガイドラインは以下の表に提供されるが、調節された正確な量は、利用可能な投与量強度に関する臨床診療で考慮される実際の課題の基づいてこのガイドラインとは異なっていてもよい。治験責任医師は、第１のグルココルチコイド用量調節の量に関するガイドラインを提供するために、４週目の検査室結果が利用可能になったら対象に接触すべきである。
Figure 2023531164000068
経過観察血液検査は、８週目で約２週間遅く構成されるべきである（自宅または研究施設で）。
４週目の訪問後の全ての血液検査に関し、対象は、それらの朝のグルココルチコイド用量を自宅で摂取し、血液試料の採取は、グルココルチコイド用量の約２時間後に合わせるべきである。
必要な場合には、検査室結果が利用可能なとき（約１０週目、１４週目、および１８週目）、後続のグルココルチコイド用量調節ステップを行い、経過観察血液検査を１２週目（自宅または研究施設で、およびグルココルチコイド用量が１０週目に修正された場合のみ）、１６週目（研究施設で）、および２０週目（自宅または研究施設で）に行うべきである。
各ステップでのグルココルチコイド用量低下の目標量は、約１～４ｍｇ／ｍ２／日であるが、先行する血液検査でのアンドロステンジオンレベルによって、ならびに利用可能な投与量強度に関する臨床診療で考慮される実際の課題に応じて案内されるべきである。
Figure 2023531164000069
対象は、評価スケジュールで概説される評価のため、１６週目および２８週目に研究施設に戻ることになる。１６週目および２８週目の訪問の前に、対象は、それらの朝の経口液体またはを保持しカプセル剤、それらを研究施設に持って行き、それらの朝のグルココルチコイド用量は自宅で服用し、血液試料採取は、約２時間後に合わせることになる。
２８週目の訪問では、対象≧１２歳は、前夜の真夜中を過ぎたら、施設で最初の血液試料が採取されるまで絶食すべきであり、その後、朝食が与えられることになる。対象は、血液量減少状態を回避するために絶食期間中に水を飲むことが推奨されるべきである。対象＜１２歳は、絶食する必要はない。
（Ｃ） オープンラベル処置期間（２８週目～５２週目まで）
２８週目の訪問の夜から開始して（２８週目の評価全てが行われた後）、全ての対象はクリネセルフォントを（クリネセルフォント；１０～＜２０ｋｇの対象に関して２５ｍｇ ＢＩＤ経口液体、２０～＜５５ｋｇの対象に関して５０ｍｇ ＢＩＤ経口液体、または≧５５ｋｇの対象に関して１００ｍｇ ＢＩＤ経口カプセル剤）、朝食および夕食と共に服用することになる。対象および治験責任医師は、プラセボ対照処置期間中、対象の処置群割り当てに関して盲検状態のままになる。
依然として２８週目で１０ｍｇ／ｍ２／日よりも多いグルココルチコイド用量にある対象の場合、グルココルチコイド用量のさらなる調節が、プラセボ対照期間中に使用されるガイドラインに従い行われるべきであり、血液試料は３２週目に採取されることになる（自宅または研究施設で）。
第１のグルココルチコイド用量調節ステップ（行われる場合）は、全ての対象が４週間にわたりオープンラベル活性研究薬物上にあった後、３２週目のアンドロステンジオン変化（２８週目と比較）によって案内されるべきである。示唆されるガイドラインは以下に提供されるが、調節された正確な量は、利用可能な投与量強度に関して臨床診療で考慮される実際の課題に基づいてこのガイドラインとは異なる可能性がある。治験責任医師は、オープンラベル期間中の第１のグルココルチコイド用量調節（必要な場合）量に関するガイドラインを提供するために、３２週目の検査室結果が利用可能であったら、対象に接触すべきである。
Figure 2023531164000070
グルココルチコイド用量が約３４週目に修正された場合、経過観察血液検査は、３６週目～約２週間遅く構成されるべきである（自宅または研究施設で）。
必要に応じて、後続のグルココルチコイド用量調節は、約３８週目および４２週目（または検査室結果が利用可能なとき）に行われるべきであり、その経過観察血液検査は４０週目（研究施設で）および４４週目（自宅または研究施設で、およびグルココルチコイド用量が４２週目に修正された場合のみ）にある。各ステップでのグルココルチコイド用量の目標量は、約１～４ｍｇ／ｍ２／日であるが、先行する血液検査でのアンドロステンジオンレベルならびに利用可能な投与量強度に関して臨床診療で考慮される実際の課題によって案内されるべきである。
Figure 2023531164000071
対象は、評価スケジュールで概説されるように、評価のために４０週目および５２週目に研究施設に戻ることになる。４０週目および５２週目の訪問の前に、対象は、それらの朝の経口液体またはカプセル剤を保持し、それらを研究施設に持って行き、それらの朝のグルココルチコイド用量は自宅で服用し、血液試料採取は約２時間後に合わせることになる。
５２週目の訪問では、対象≧１２歳は、最初の血液試料が施設で採取されるまで、前夜の真夜中を過ぎたら絶食すべきであり、その後、朝食が提供されることになる。対象は、いかなる血液量減少状態も回避するために絶食期間中に水を飲むことが推奨されるべきである。対象＜１２歳は、絶食する必要はない。
（Ｄ） 研究評価および研究訪問スケジュール
有効性、安全性、およびＰＫは、研究全体を通してスケジュールされた時間に評価されることになる。可能な限り、全ての研究訪問（ベースライン、研究中、および経過観察を含む）は、有効性、安全性、および薬物曝露の評価に関する時刻を標準化するために、朝のほぼ同じ時間に行われるべきである。
４週目の訪問は、±５日の訪問時間帯を有することになり、後続の訪問は、±７日の訪問時間帯を有することになる。シックデイガイドラインに起因して対象のグルココルチコイドレジメンが調節される場合、対象は、そのグルココルチコイド投与レジメンを、その次のスケジュールされた検査室試験の少なくとも３日前に再開すべきであり、この３日の時間帯は、その他全ての訪問時間帯に取って代わるものである。
独立したデータ監視委員会は、非盲検研究データを周期的に考察して、研究対象の安全性および幸福度を確実にし、かつ観察された曝露が予測される目標曝露に一致することを確認することになる。
（ＩＩＩ） 研究集団
２１－ヒドロキシラーゼ欠乏に起因した古典的なＣＡＨの文書化された医学的診断を有する２～１７歳の約８１名の女性および男性対象を、この研究に登録する。
この研究に参加するために、対象は以下の基準を満たさなければならない：
１． 同意を提供することが可能であると考えられる対象から、立会いの下書面でまたは口頭での小児の同意、および対象の親または法定後見人からの書面にされたインフォームドコンセントが、管轄の治験審査委員会または倫理委員会に従い、および地域の法律および規則に従い、文書化されていること。
２． 少なくとも２歳かつ１８歳未満であり体重が少なくとも１０ｋｇの女性または男性であること。
３． 高い１７－ＯＨＰレベル、確認されたＣＹＰ２１Ａ２遺伝子型、確認的二次検査による陽性新生児スクリーニング、またはコシントロピン刺激など、標準の医学的に許容される基準に基づいて、古典的２１－ヒドロキシラーゼ欠乏ＣＡＨの医学的に確認された診断を有すること。
４． スクリーニング前の少なくとも６か月間この閾値よりも上にありかつ少なくとも１か月間安定な用量にある、超生理学的グルココルチコイド用量レジメン（ヒドロコルチゾン用量当量が＞１２ｍｇ／ｍ２／日と定義される）にあり、慢性使用が意図され、以下のグルココルチコイド：ヒドロコルチゾン（持続放出を除く）、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはデキサメタゾンのうちの１種または複数からなるものであること。対象は、朝の用量のグルココルチコイドを実践しなければならない。
５． 正常上限値（年齢、性別、および／または思春期段階による）よりも高いアンドロステンジオンレベル（朝のグルココルチコイド用量の前）を有すること。
６． ８００ｎｇ／ｄＬよりも高い１７－ヒドロキシプロゲステロンレベル（朝のグルココルチコイド用量の前）を有すること。
７． フルドロコルチゾンで処置する場合、用量は、対象の通常のナトリウム摂取に関する正常範囲内でのスクリーニング中、直立血漿レニン活性（ＰＲＡ）でのスクリーニング前の少なくとも１か月間安定であるべきである。ＰＲＡが正常範囲内にない場合、対象は、起立時低血圧なし、かつ正常範囲内の血清中ナトリウムおよびカリウムを有して、＞１００ｍｍＨｇの収縮期血圧を有さなければならない。
８． 性的に活動的な妊娠の可能性のある女性対象は、スクリーニングから最終の研究訪問までまたは最後の研究薬物の用量から３０日後までのいずれか長いほうで、一貫して避妊具を使用することに同意しなければならない。妊娠の可能性のある女性対象は、妊娠することが可能な女性と定義され、その最初の月経周期（すなわち、初潮）がありかつ外科的に不妊状態ではない（すなわち、両側卵巣摘出、子宮摘出、または両側卵管結さつ術が、スクリーニングの少なくとも３か月前にある）対象が含まれる。子供を有する可能性のある男性対象は、スクリーニングの少なくとも３か月前に精通に達しておりかつ精管切除術がなされていない対象と定義される。性的に活動的な子供を有する可能性のある男性対象は、スクリーニングから研究薬物の最後の用量から９０日後まで、一貫して、有効なバリア避妊を使用することに同意しなければならない。男性対象に許容される避妊方法は、殺精子剤（クリーム、スプレー、フォーム、ゲル、坐薬、またはポリマーフィルム）を有するコンドームである。
（ＩＶ） 治験製品、投与量および投与様式
クリネセルフォント（１０～＜２０ｋｇの対象に関して２５ｍｇＢＩＤ経口液体、２０～＜５５ｋｇの対象に関して５０ｍｇ ＢＩＤ経口液体、または≧５５ｋｇの対象に関して１００ｍｇのＢＩＤ経口カプセル剤）は、対象の朝食および夕食と共に投与されることになる（用量と用量の間は約１２時間の間隔がある）。各経口カプセル剤は、５０ｍｇのクリネセルフォント（遊離塩基）を含有する。経口液体は、１ｍＬ当たり５０ｍｇのクリネセルフォント（遊離塩基）を含有し、較正された経口投与シリンジを介して投与されることになる。
（Ｖ） 評価基準
（Ａ） 有効性
・ ホルモン測定： アンドロステンジオン（Ａ４；血清および唾液）、１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ；血清および唾液）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ；血漿）、黄体形成ホルモン（ＬＨ；血清）、テストステロン（血清）、血漿レニン活性（直立で測定）。
・ 身体表面積（ＢＳＡ）に関して調節されたヒドロコルチゾン当量で表される１日グルココルチコイドレジメン（ｍｇ／ｍ２／日）。
・ 体重およびボディマス指数。
・ 成長（身長発育速度として評価）。
・ Ｘ線に基づく骨年齢（成人身長になくかつＸ線で融合指節骨端がない対象のみに関する）。
・ 代謝評価（≧１２歳の対象のみにおける、絶食グルコースおよびインスリンレベルに基づく絶食脂質パネルおよびインスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価［ＨＯＭＡ－ＩＲ］）。
・ 月経周期の質問票（初潮を迎えておりかつホルモンまたは子宮内避妊具のない女性対象のみ）。
・ 多毛症（女性対象のみ）およびざ瘡スケール。
・ 精巣超音波（副腎静止組織を検出するため、男性対象のみ）。
（Ｂ） 患者および介護者報告アウトカム
・ ＥｕｒｏＱｏｌ（欧州のクオリティオブライフ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ））－５ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ－Ｙｏｕｔｈ（ＥＱ－５Ｄ－Ｙ）
・ 小児のクオリティオブライフ・インスツルメント（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）（Ｐｅｄｓ－ＱＬ）
・ Ｐｅｄｓ－ＱＬ Ｆａｍｉｌｙ Ｉｍｐａｃｔ（家族への影響）
（Ｃ） 薬物動態
・ クリネセルフォントおよび代謝産物の血漿中濃度を評価するための血液試料は、研究全体を通して採取されることになる。
（Ｄ） その他
・ おいしさの評価
（Ｅ） 安全性
・ 有害事象（グルココルチコイド関連事象を含む）
・ 臨床検査室試験（化学、血液学、凝集、尿検査）
・ バイタルサイン
・ 身長、体重、およびタナー段階を含む身体検査
・ ６または１２誘導心電図
・ 簡易精神症状評価尺度、子供版（ＢＰＲＳ－Ｃ）
・ コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）子供版（対象≧６歳のみ）
（ＶＩ） 研究エンドポイントおよび統計解析
一次エンドポイントは、血清中アンドロステンジオンのベースラインから４週目までの変化である（０８３０～１２００時までに得られる全ての値の平均）。第１の重要な二次エンドポイントは、血清中１７－ＯＨＰのベースラインから４週目までの変化である（０８３０～１２００時までに得られる全ての値の平均）。第２の重要な二次エンドポイントは、グルココルチコイド１日用量のベースラインから２８週目までの変化パーセントであり（ＢＳＡに関して調節されたヒドロコルチゾン当量で［ｍｇ／ｍ２／日］）、一方、２８週目のアンドロステンジオンは、ベースラインの値未満またはそれに等しい。
１つの二次エンドポイントは、２８週目目でのグルココルチコイド１日用量の、生理学的レベルまでの低下の実現であり（≦１１ｍｇ／ｍ２／日、ＢＳＡに関して調節されたヒドロコルチゾン当量で）、一方、２８週目のアンドロステンジオンは、ベースライン値未満またはそれに等しい。追加の二次エンドポイントは、２８週目のボディマス指数標準偏差スコア（ＳＤＳ）のベースラインからの変化、および２８週目の身長発育速度の変化（成人身長にない対象のサブセットに制限される）を含む。
連続エンドポイントは、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを使用して解析され、処置群（クリネセルフォント対プラセボ）、無作為化で使用される階層化因子、および適切な場合にはベースライン値を含むことになる。二値エンドポイントは、無作為化で使用される因子によって階層化されたＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）試験を使用して処置群（クリネセルフォント対プラセボ）によって比較されることになる。全体のタイプＩの誤差０．０５は、一次、第１の重要な二次、および第２の重要な二次エンドポイントをこの順序で順次試験することによって制御されることになる。
（実施例１９）
健康な対象におけるクリネセルフォントの耐容性および薬物動態を評価するための第１相試験
（Ｉ） 目的
・ ２５０ｍｇまたは３００ｍｇの合計１日用量で、健康な対象におけるクリネセルフォント（ＮＢＩ－７４７８８）の安全性および耐容性を評価すること。
・ ２５０ｍｇまたは３００ｍｇの合計１日用量で、健康な対象におけるクリネセルフォントおよび代謝産物の薬物動態（ＰＫ）を評価すること。
（ＩＩ） 方法
これは健康な対象において２用量レベルで、クリネセルフォントの安全性、耐容性、およびＰＫを評価するよう設計された、第１相の多回用量の無作為化された二重盲検プラセボ対照試験になる。約３０名の対象（男性または女性）が登録され、１：１：１で、以下の表に記述されるように得られたクリネセルフォント３００ｍｇ、クリネセルフォント２５０ｍｇ、またはプラセボに無作為化されることになる。無作為化は１日目に行われ、各対象は、クリネセルフォントまたはプラセボの２８日レジメンを盲検的手法で受けることになる。用量は、朝食または夕食と共に、約１２時間の間隔を空けて投与される。
Figure 2023531164000072
対象は、１日目の投与開始前、４２日以内に資格に関してスクリーニングされる。対象は、研究施設により示される－１日目の時間より遅くならずに研究施設に入ることが認められる。対象は、投与の持続期間中は研究センターに拘束されることになる。
拘束は、ＰＭ血液試料の採取後および２８日目にスケジュールされた研究手順の終了後に終わることになる。経過観察訪問は、最終用量の後、休薬期間中に、５、６、および８週目（すなわち、３５、４２、および５６日目）に実施されることになる。
クリネセルフォントおよび代謝産物のＰＫ分析用の血液試料は、１日目の最初の用量の前の３０分以内、７日目～１４日目（を含む）まで毎日ＡＭおよびＰＭの両方の用量に関する投与前、２１日目、２８日目、ならびに５、６、および８週目の経過観察訪問時に採取されることになる。さらに、クリネセルフォントおよび代謝産物のＰＫ分析用の血液試料は、１日目および１４日目のＡＭおよびＰＭの両方の用量の後、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および１２時間で採取される（すなわち、最終試料は、それぞれ翌日、２日目、および１５日目のＡＭ用量の前に採取されることになる）。
有害事象（ＡＥ）、臨床検査室試験（化学、血液学、凝集、および尿検査を含む）、朝のコルチゾールレベル、体重、バイタルサイン測定、身体検査、および１２誘導心電図（ＥＣＧ）を含む安全性および耐容性評価は、試験中にモニターされることになる。
（ＩＩＩ） 研究集団
１８～５５歳までを含む、合計で約３０名の健康な対象（男性または女性）が登録される。
（ＩＶ） 治験製品、投与量、および投与様式：
クリネセルフォントは、経口投与用に５０ｍｇのＮＢＩ－７４７８８遊離塩基を含有するカプセル剤として、朝食および夕食と共に供給されることになる（約１２時間の間隔で）。
（Ｖ） 評価基準：
（Ａ） 薬物動態：
クリネセルフォントおよび代謝産物の血漿中濃度用の血液試料は、１日目の投与前（最初の用量の前、１５分以内）、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、および２８日目（ＡＭおよびＰＭのそれぞれの用量の前、１５分以内）、ならびに５、６、および８週目の経過観察訪問時（３５、４２、および５６日目）に採取されることになる。
クリネセルフォントおよび代謝産物のＰＫプロファイルに関して血漿中濃度を決定するための血液試料は、１日目および１４日目に、ＡＭおよびＰＭの両方の用量の後、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および１２時間で採取されることになる。以下の血漿ＰＫパラメータは、クリネセルフォントおよび代謝産物に関して計算されることになる：
・ 投与間隔での血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ０～ｔａｕ）
・ ０～２４時間の血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ０～２４）
・ 最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）
・ 最大血漿中濃度までの時間（ｔｍａｘ）
・ 親薬物クリネセルフォントに対する、代謝産物のモルＡＵＣ比
・ 経口投与クリアランス後の見かけの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）（クリネセルフォントのみ）
・ 蓄積比（Ｒａｃ）
（Ｂ） 安全性
・ ＡＥ
・ 臨床検査室試験（化学、血液学、凝集、および尿検査）
・ 朝のコルチゾールレベル
・ バイタルサイン（起立時血圧および心拍数を含む）および体重
・ 身体検査
・ １２誘導ＥＣＧ
他の実施形態
上述の説明は、例示を意図するものであり、本開示の範囲を限定することを意図するものではなく、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によって規定されることが理解されるべきである。他の態様、利点および改変は、以下の特許請求の範囲内にある。

Claims (421)

  1. 対象における先天性副腎過形成を処置する方法における使用のための、式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023531164000073
     または薬学的に許容されるその塩であって、
    前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１日２回以上の頻度で投与され、
    第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、第２および任意の後続の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量未満である、
    式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  2. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１日２回の頻度で投与される、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、前記第２の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、１：１．１～１：１００である、請求項２に記載の化合物。
  4. 前記第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、前記第２の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、１：１．１～１：５０である、請求項２に記載の化合物。
  5. 前記第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、前記第２の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、１：１．１～１：１０である、請求項２に記載の化合物。
  6. 前記第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、前記第２の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、１：１．１～１：５である、請求項２に記載の化合物。
  7. 前記第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、前記第２の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、１：１．１～１：３である、請求項２に記載の化合物。
  8. 前記第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、前記第２の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、１：１．１～１：２．５である、請求項２に記載の化合物。
  9. 前記第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、前記第２の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、１：１．１～１：２である、請求項２に記載の化合物。
  10. 前記第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、前記第２の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、約１：１．５である、請求項２に記載の化合物。
  11. 前記第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、前記第２の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、約１：２である、請求項２に記載の化合物。
  12. 前記第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、前記第２の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、約１：２．５である、請求項２に記載の化合物。
  13. 前記第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、前記第２の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、約１：３である、請求項２に記載の化合物。
  14. 前記第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、前記第２の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、約１：３．５である、請求項２に記載の化合物。
  15. 前記第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、前記第２の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、約１：４である、請求項２に記載の化合物。
  16. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約１０００ｍｇ未満またはそれに等しい、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約５０ｍｇ～約１０００ｍｇである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約１００ｍｇ～約１０００ｍｇである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約１００ｍｇ～約５００ｍｇである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約１００ｍｇ～約４００ｍｇである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約１００ｍｇ～約３００ｍｇである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約２００ｍｇである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第１の投与が、遊離塩基の重量基準で約５０ｍｇであり、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第２の投与が、遊離塩基の重量基準で約１５０ｍｇである、請求項２２に記載の化合物。
  24. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約２５０ｍｇである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 遊離塩基の重量基準で、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第１の投与が約１００ｍｇであり、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第２の投与が約１５０ｍｇである、請求項２４に記載の化合物。
  26. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約３００ｍｇである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第１の投与が、遊離塩基の重量基準で約１００ｍｇであり、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第２の投与が、遊離塩基の重量基準で約２００ｍｇである、請求項２６に記載の化合物。
  28. 前記対象の体重が約５５ｋｇよりも多いまたはそれに等しい、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約５０ｍｇである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  30. 前記対象の体重が約１０ｋｇ～約２０ｋｇである、請求項２９に記載の化合物。
  31. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約１００ｍｇである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  32. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第１の投与が、遊離塩基の重量基準で約２５ｍｇであり、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第２の投与が、遊離塩基の重量基準で約７５ｍｇである、請求項３１に記載の化合物。
  33. 前記対象の体重が約２０ｋｇ～約５５ｋｇである、請求項３１または３２に記載の化合物。
  34. 対象における先天性副腎過形成を処置する方法における使用のための、式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023531164000074
     または薬学的に許容されるその塩であって、
    前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１日２回以上の頻度で投与され、
    毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で２００ｍｇよりも多い、
    式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  35. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、１日２回の頻度で投与される、請求項３４に記載の化合物。
  36. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約２００ｍｇ～約１０００ｍｇである、請求項３４または３５に記載の化合物。
  37. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約２２５ｍｇ～約１０００ｍｇである、請求項３４または３５に記載の化合物。
  38. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約２２５ｍｇ～約５００ｍｇである、請求項３４または３５に記載の化合物。
  39. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約２２５ｍｇ～約４００ｍｇである、請求項３４または３５に記載の化合物。
  40. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約２２５ｍｇ～約３００ｍｇである、請求項３４または３５に記載の化合物。
  41. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約２５０ｍｇである、請求項３４または３５に記載の化合物。
  42. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第１の投与が、遊離塩基の重量基準で約１２５ｍｇであり、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第２の投与が、遊離塩基の重量基準で約１２５ｍｇである、請求項３４から４１のいずれか一項に記載の化合物。
  43. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約３００ｍｇである、請求項３４または３５に記載の化合物。
  44. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第１の投与が、遊離塩基の重量基準で約１５０ｍｇであり、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第２の投与が、遊離塩基の重量基準で約１５０ｍｇである、請求項３４から４０および４３のいずれか一項に記載の化合物。
  45. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、対象における（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低下させるのに十分な量で投与される、請求項１から４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. バイオマーカーのいずれかのレベルの前記低下が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の期間中の概日性放出の間に測定されるバイオマーカーのレベルと、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与後の１日の概日性放出の間に測定されるバイオマーカーのレベルとを比較することによって判定される、請求項４５に記載の化合物。
  47. 前記概日性放出が、午前２時～午前１０時の間に起こる、請求項４６に記載の化合物。
  48. １７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、少なくとも２５％低下する、請求項４５から４７のいずれか一項に記載の化合物。
  49. １７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、少なくとも５０％低下する、請求項４５から４７のいずれか一項に記載の化合物。
  50. 副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、少なくとも２５％低下する、請求項４５から４７のいずれか一項に記載の化合物。
  51. 副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、少なくとも４０％低下する、請求項４５から４９のいずれか一項に記載の化合物。
  52. 副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、少なくとも５０％低下する、請求項４５から４９のいずれか一項に記載の化合物。
  53. アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも２５％低下する、請求項４５から５２のいずれか一項に記載の化合物。
  54. アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも３０％低下する、請求項４５から５２のいずれか一項に記載の化合物。
  55. アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも５０％低下する、請求項４５から５２のいずれか一項に記載の化合物。
  56. １７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルが少なくとも５０％低下し、アンドロステンジオンのレベルが少なくとも５０％低下する、請求項４５から５５のいずれか一項に記載の化合物。
  57. 古典的な先天性副腎過形成を有する対象における、多毛症、性的早熟、妊孕能問題、ざ瘡および成長障害から選択される１つまたは複数の症状の重症度を低減する方法における使用のための、式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023531164000075
     または薬学的に許容されるその塩であって、
    前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１日２回以上の頻度で投与され、
    第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、第２および任意の後続の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量未満である、
    式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  58. 前記式（Ｉ）の化合物の合計１日量が、前記対象のアンドロステンジオンのレベルを低下するのに十分である、請求項５７に記載の化合物。
  59. 前記成長障害が、加速された身長発育速度、加速された体重増加速度または加速された骨年齢のうちの１つまたは複数から選択される、請求項５７または５８に記載の化合物。
  60. 前記アンドロステンジオンが少なくとも２５％低下する、請求項５８または５９に記載の化合物。
  61. 前記アンドロステンジオンが少なくとも３０％低下する、請求項５８または５９に記載の化合物。
  62. 前記アンドロステンジオンが少なくとも５０％低下する、請求項５８または５９に記載の化合物。
  63. 先天性副腎過形成を有する対象における、先天性副腎過形成の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低下させる方法における使用のための、式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023531164000076
     または薬学的に許容されるその塩であって、
    前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１日２回以上の頻度で投与され、
    第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、第２および任意の後続の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量未満である、
    式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  64. 先天性副腎過形成の前記１つまたは複数のバイオマーカーが、（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される、請求項６３に記載の化合物。
  65. 先天性副腎過形成を管理するために、先天性副腎過形成を有する対象に投与されるコルチコステロイドの投与量を低減する方法における使用のための、式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023531164000077
     または薬学的に許容されるその塩であって、
    前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１日２回以上の頻度で投与され、
    第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、第２および任意の後続の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量未満である、
    式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  66. 前記コルチコステロイドがグルココルチコイドである、請求項６５に記載の化合物。
  67. 先天性副腎過形成を有する対象における、グルココルチコイド処置の１つまたは複数の副作用の重症度を低減する方法における使用のための、式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023531164000078
     または薬学的に許容されるその塩であって、
    前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１日２回以上の頻度で投与され、
    第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、第２および任意の後続の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量未満であり、
    前記副作用が、骨粗鬆症、骨の阻血性壊死、ミオパチー、高血糖症、糖尿病、脂質異常症、体重増加、クッシング症候群、クッシング様特徴、成長抑制、副腎抑制、胃炎、消化性潰瘍、胃腸管出血、内臓穿孔、肝臓脂肪症、すい臓炎、高血圧、冠状動脈性心疾患、虚血性心疾患、心不全、皮膚粗鬆症、皮膚萎縮、斑状出血、紫斑、びらん、線条、創傷治癒の遅延、あざのできやすさ、ざ瘡、多毛症、脱毛、情緒変化、うつ病、高揚感、情緒不安定、過敏性、静座不能、不安症、認知障害、精神病、認知症、せん妄、白内障、緑内障、下垂、散瞳、日和見眼感染、中心性漿液性脈絡網膜症、細胞媒介性免疫の抑制、感染の素因、および潜伏感染の再活性化から選択される、
    式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  68. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）のレベルを投与前のレベルと比較して少なくとも５０％低下させるのに十分な量で投与される、請求項６３から６７のいずれか一項に記載の化合物。
  69. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、アンドロステンジオンのレベルを投与前のレベルと比較して少なくとも３０％低下させるのに十分な量で投与される、請求項６３から６８のいずれか一項に記載の方法。
  70. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）のレベルを投与前のレベルと比較して少なくとも５０％低下させ、（ｂ）アンドロステンジオンのレベルを投与前のレベルと比較して少なくとも３０％低下させるのに十分な量で投与される、請求項６３から６８のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で約２５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で１日２回投与される、請求項５７から７０のいずれか一項に記載の方法。
  72. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、
    （ａ） 遊離塩基の重量基準で約５０ｍｇの第１の投与、および遊離塩基の重量基準で約１５０ｍｇの第２の投与、または
    （ｂ） 遊離塩基の重量基準で約１００ｍｇの第１の投与、および遊離塩基の重量基準で約１５０ｍｇの第２の投与、または
    （ｃ） 遊離塩基の重量基準で約１００ｍｇの第１の投与、および遊離塩基の重量基準で約２００ｍｇの第２の投与
    として１日２回投与される、請求項５７から７０のいずれか一項に記載の方法。
  73. 前記式（Ｉ）の化合物が、遊離塩基形態で投与される、請求項１から７２のいずれか一項に記載の化合物。
  74. 前記対象が、摂食状態にある、請求項１から７３のいずれか一項に記載の化合物。
  75. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、栄養組成物と共に前記対象に投与される、請求項７４に記載の化合物。
  76. 前記栄養組成物が、約３０％を超える脂肪含有率を有する、１リットルあたり約１０００～約２０００カロリーを含む液状食事補助食品である、請求項７５に記載の化合物。
  77. 前記栄養組成物が、１４．７％のタンパク質、３２％の脂肪、および５３．３％の炭水化物というカロリー分布を有する、１リットルあたり１５００カロリーを含む液状食事補助食品である、請求項７５に記載の化合物。
  78. 前記栄養組成物が、約６～約１２液量オンスの量で投与される、請求項７５から７７のいずれか一項に記載の化合物。
  79. 前記栄養組成物が、約８液量オンスの量で投与される、請求項７８に記載の化合物。
  80. 前記栄養組成物が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の各投与の３０分以内に投与される、請求項７５から７９のいずれか一項に記載の化合物。
  81. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、食事と共に前記対象に投与される、請求項１から８０のいずれか一項に記載の化合物。
  82. 前記食事が高脂肪食である、請求項８１に記載の化合物。
  83. 前記食事が低脂肪食である、請求項８１に記載の化合物。
  84. 前記食事が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与後、約３０分以内に終了する、請求項８１から８３のいずれか一項に記載の化合物。
  85. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第１の投与が、朝食と共に行われる、請求項１から７４および８１から８４のいずれか一項に記載の化合物。
  86. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第２の投与が、夕食と共に行われる、請求項１から７４および８１から８４のいずれか一項に記載の化合物。
  87. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第１の投与が、朝食と共に行われ、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第２の投与が、夕食と共に行われる、請求項１から７４および８１から８４のいずれか一項に記載の化合物。
  88. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の前記第１および第２の投与の間に、約６～約１４時間がある、請求項１から８７のいずれか一項に記載の化合物。
  89. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の前記第１および第２の投与の間に、約８～約１４時間がある、請求項１から８７のいずれか一項に記載の化合物。
  90. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の前記第１および第２の投与の間に、約１１～約１３時間がある、請求項１から８７のいずれか一項に記載の化合物。
  91. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の前記第１および第２の投与の間に、約１２時間がある、請求項１から８７のいずれか一項に記載の化合物。
  92. 前記対象が、ある用量のグルココルチコイドを同時に受けている、請求項１から９１のいずれか一項に記載の化合物。
  93. 前記グルココルチコイドが、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、酢酸フルドロコルチゾン、および酢酸デオキシコルチコステロンから選択される、請求項９２に記載の化合物。
  94. 前記グルココルチコイドがコルチゾール（ヒドロコルチゾン）である、請求項９２または９３に記載の化合物。
  95. 前記グルココルチコイドがコルチゾンである、請求項９２または９３に記載の化合物。
  96. 前記グルココルチコイドがプレドニゾンである、請求項９２または９３に記載の化合物。
  97. 前記グルココルチコイドの用量が、ヒドロコルチゾン当量で測定される、請求項９２から９６のいずれか一項に記載の化合物。
  98. 前記グルココルチコイドの用量が、ヒドロコルチゾン当量で生理学的投与の正常上限値の倍数として測定される、請求項９２から９６のいずれか一項に記載の化合物。
  99. 前記グルココルチコイドの用量が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に測定される生理学的用量である、請求項９２から９６のいずれか一項に記載の化合物。
  100. 前記グルココルチコイドの用量が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に測定される、約４～約１２ｍｇ／ｍ２／日の生理学的用量である、請求項９２から９６のいずれか一項に記載の化合物。
  101. 前記グルココルチコイドの用量が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に測定される、約４～約９ｍｇ／ｍ２／日の生理学的用量である、請求項９２から９６のいずれか一項に記載の化合物。
  102. 前記グルココルチコイドの用量が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に測定される、約８ｍｇ／ｍ２／日未満の生理学的用量である、請求項９２から９６のいずれか一項に記載の化合物。
  103. 前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に約１０％低下し、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記式（Ｉ）の化合物の投与前の前記グルココルチコイドの用量との比較である、請求項９２から１０２のいずれか一項に記載の化合物。
  104. 前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に約２０％低下し、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイドの用量との比較である、請求項９２から１０２のいずれか一項に記載の化合物。
  105. 前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に約３０％低下し、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイドの用量との比較である、請求項９２から１０２のいずれか一項に記載の化合物。
  106. 前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に約４０％低下し、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイドの用量との比較である、請求項９２から１０２のいずれか一項に記載の化合物。
  107. 前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に約５０％低下し、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイドの用量との比較である、請求項９２から１０２のいずれか一項に記載の化合物。
  108. 前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に約６０％低下し、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイドの用量との比較である、請求項９２から１０２のいずれか一項に記載の化合物。
  109. 前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に約７０％低下し、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイドの用量との比較である、請求項９２から１０２のいずれか一項に記載の化合物。
  110. 前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に約２０％未満低下し、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイドの用量との比較である、請求項９２から１０２のいずれか一項に記載の化合物。
  111. 前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に約２０％～約５０％低下し、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイドの用量との比較である、請求項９２から１０２のいずれか一項に記載の化合物。
  112. 前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に約５０％よりも大きく低下し、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイドの用量との比較である、請求項９２から１０２のいずれか一項に記載の化合物。
  113. １７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に正常上限値の約１．５倍未満である、請求項１から１１２のいずれか一項に記載の化合物。
  114. １７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に正常範囲内にある、請求項１から１１３のいずれか一項に記載の化合物。
  115. 副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に正常上限値の約１．５倍未満である、請求項１から１１４のいずれか一項に記載の化合物。
  116. 副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に正常範囲内にある、請求項１から１１５のいずれか一項に記載の化合物。
  117. アンドロステンジオンのレベルが、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に正常上限値の約１．５倍未満である、請求項１から１１６のいずれか一項に記載の化合物。
  118. アンドロステンジオンのレベルが、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に正常範囲内にある、請求項１から１１７のいずれか一項に記載の化合物。
  119. テストステロンのレベルが、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に少なくとも約２５％低下し、テストステロンのレベルの前記低下が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のテストステロンのレベルとの比較である、請求項１から１１８のいずれか一項に記載の化合物。
  120. テストステロンのレベルが、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に少なくとも約３０％低下し、テストステロンのレベルの前記低下が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のテストステロンのレベルとの比較である、請求項１から１１８のいずれか一項に記載の化合物。
  121. テストステロンのレベルが、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に少なくとも約５０％低下し、テストステロンのレベルの前記低下が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のテストステロンのレベルとの比較である、請求項１から１１８のいずれか一項に記載の化合物。
  122. テストステロンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に正常上限値の約１．５倍未満である、請求項１から１２１のいずれか一項に記載の化合物。
  123. テストステロンのレベルが、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に正常範囲内にある、請求項１から１２２のいずれか一項に記載の化合物。
  124. 前記対象が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後にグルココルチコイド負荷の低下を示し、グルココルチコイド負荷の前記低下が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド負荷との比較である、請求項９２から１２３のいずれか一項に記載の化合物。
  125. クオリティオブライフ、倦怠感、睡眠、インスリン抵抗性、耐糖能、グルコース制御、脂質異常症、高脂血症、骨密度、骨のターンオーバー、脂肪質量、体重、中心性肥満、血圧、多毛症重症度、月経周期性、精巣副腎静止腫瘍の制御、卵巣副腎静止腫瘍の制御、および妊孕能から選択されるグルココルチコイド負荷の１つまたは複数の症状が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善され、前記１つまたは複数の症状の前記改善が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記１つまたは複数の症状の状態との比較である、請求項１２４に記載の化合物。
  126. 前記投与期間が少なくとも約４週間である、請求項９９から１２５のいずれか一項に記載の化合物。
  127. 前記投与期間が少なくとも約２４週間である、請求項９９から１２５のいずれか一項に記載の化合物。
  128. 前記投与期間が少なくとも約１年間である、請求項９９から１２５のいずれか一項に記載の化合物。
  129. 対象における先天性副腎過形成を処置する方法における使用のための、式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023531164000079
     または薬学的に許容されるその塩であって、前記方法が、
    （ａ） 式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で１日２回、約１００ｍｇの量で投与される期間後に、１１ｍｇ／ｍ２／日よりも多いグルココルチコイド用量を有する対象を選択するステップ、
    （ｂ） 前記対象に、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を１日２回の頻度で投与するステップ
    を含み、
    第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、第２の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量未満であり、
    毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約２００ｍｇよりも多いまたはそれに等しい、
    式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  130. ステップ（ａ）での前記投与期間が、少なくとも約４週間である、請求項１２９に記載の化合物。
  131. ステップ（ａ）での前記投与期間が、少なくとも約２４週間である、請求項１２９に記載の化合物。
  132. ステップ（ａ）での前記投与期間が、少なくとも約１年間である、請求項１２９に記載の化合物。
  133. 前記対象が女性である、請求項１から１３２のいずれか一項に記載の化合物。
  134. 前記対象が男性である、請求項１から１３２のいずれか一項に記載の化合物。
  135. 前記式（Ｉ）の化合物が、（ａ）前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびに（ｂ）油相ビヒクル、乳化剤、非イオン性界面活性剤、および可溶化剤のうちの１種または複数を含む、医薬組成物として投与される、請求項１から１３４のいずれか一項に記載の化合物。
  136. 前記医薬組成物が、遊離塩基の重量基準で、約１重量％～約２０重量％の前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１３５に記載の化合物。
  137. 前記医薬組成物が、遊離塩基の重量基準で、約５重量％～約１５重量％の前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１３５に記載の化合物。
  138. 前記医薬組成物が、遊離塩基の重量基準で、約１０重量％の前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１３５に記載の化合物。
  139. 前記医薬組成物が、油相ビヒクルを含む、請求項１３５から１３８のいずれか一項に記載の化合物。
  140. 前記医薬組成物が、約１重量％～約５０重量％の前記油相ビヒクルを含む、請求項１３５から１３９のいずれか一項に記載の化合物。
  141. 前記医薬組成物が、約２０重量％～約５０重量％の前記油相ビヒクルを含む、請求項１３５から１３９のいずれか一項に記載の化合物。
  142. 前記医薬組成物が、約３５重量％～約４５重量％の前記油相ビヒクルを含む、請求項１３５から１３９のいずれか一項に記載の化合物。
  143. 前記医薬組成物が、約３９重量％の前記油相ビヒクルを含む、請求項１３５から１３９のいずれか一項に記載の化合物。
  144. 前記油相ビヒクルが、中鎖トリグリセリド、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油、およびｔｒａｎｓｃｕｔｏｌから選択される、請求項１３５から１４３のいずれか一項に記載の化合物。
  145. 前記油相ビヒクルが、中鎖トリグリセリドである、請求項１３５から１４４のいずれか一項に記載の化合物。
  146. 前記中鎖トリグリセリドがＬａｂｒａｆａｃ（商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ１３４９である、請求項１４５に記載の化合物。
  147. 前記中鎖トリグリセリドがミグリオール８１２Ｎである、請求項１４５に記載の化合物。
  148. 前記医薬組成物が乳化剤を含む、請求項１３５から１４７のいずれか一項に記載の化合物。
  149. 前記医薬組成物が、約５重量％～約５０重量％の前記乳化剤を含む、請求項１３５から１４８のいずれか一項に記載の化合物。
  150. 前記医薬組成物が、約１０重量％～約３０重量％の前記乳化剤を含む、請求項１３５から１４８のいずれか一項に記載の化合物。
  151. 前記医薬組成物が、約１５重量％～約２５重量％の前記乳化剤を含む、請求項１３５から１４８のいずれか一項に記載の化合物。
  152. 前記医薬組成物が、約２０重量％の前記乳化剤を含む、請求項１３５から１４８のいずれか一項に記載の化合物。
  153. 前記乳化剤が、中鎖トリグリセリド、二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油、およびｔｒａｎｓｃｕｔｏｌから選択される、請求項１３５から１５２のいずれか一項に記載の化合物。
  154. 前記乳化剤が二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコールである、請求項１３５から１５３のいずれか一項に記載の化合物。
  155. 前記二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコールがＬａｂｒａｆａｃ（商標）ＰＧである、請求項１５４に記載の化合物。
  156. 前記医薬組成物が非イオン性界面活性剤を含む、請求項１３５から１５５のいずれか一項に記載の化合物。
  157. 前記医薬組成物が、約５重量％～約５０重量％の前記非イオン性界面活性剤を含む、請求項１３５から１５６のいずれか一項に記載の化合物。
  158. 前記医薬組成物が、約１０重量％～約３０重量％の前記非イオン性界面活性剤を含む、請求項１３５から１５６のいずれか一項に記載の化合物。
  159. 前記医薬組成物が、約１５重量％～約２５重量％の前記非イオン性界面活性剤を含む、請求項１３５から１５６のいずれか一項に記載の化合物。
  160. 前記医薬組成物が、約１９重量％の前記非イオン性界面活性剤を含む、請求項１３５から１５６のいずれか一項に記載の化合物。
  161. 前記非イオン性界面活性剤が、オレオイルポリオキシル－６グリセリド、リノレオイルポリオキシル－６グリセリド、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ラウロイルポリオキシル－３２グリセリド、ポロキサマー、ＰＥＧ－３２ステアレート、およびＰＥＧ－３２水添パーム油グリセリドから選択される、請求項１３５から１６０のいずれか一項に記載の化合物。
  162. 前記非イオン性界面活性剤が、ラウロイルポリオキシル－３２グリセリドである、請求項１３５から１６１のいずれか一項に記載の化合物。
  163. 前記ラウロイルポリオキシル－３２グリセリドが、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４である、請求項１６２に記載の化合物。
  164. 前記医薬組成物が可溶化剤を含む、請求項１３５から１６３のいずれか一項に記載の化合物。
  165. 前記医薬組成物が、約１重量％～約５０重量％の前記可溶化剤を含む、請求項１３５から１６４のいずれか一項に記載の化合物。
  166. 前記医薬組成物が、約１重量％～約２０重量％の前記可溶化剤を含む、請求項１３５から１６４のいずれか一項に記載の化合物。
  167. 前記医薬組成物が、約５重量％～約１５重量％の前記可溶化剤を含む、請求項１３５から１６４のいずれか一項に記載の化合物。
  168. 前記医薬組成物が、約１１重量％の前記可溶化剤を含む、請求項１３５から１６４のいずれか一項に記載の化合物。
  169. 前記可溶化剤が、オレオイルポリオキシル－６グリセリド、リノレオイルポリオキシル－６グリセリド、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ラウロイルポリオキシル－３２グリセリド、およびポロキサマーから選択される、請求項１３５から１６８のいずれか一項に記載の化合物。
  170. 前記可溶化剤が、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートである、請求項１３５から１６９のいずれか一項に記載の化合物。
  171. 前記ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートがＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＴＰＧＳである、請求項１７０に記載の化合物。
  172. 前記ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートがビタミンＥ／ＴＰＧＳ ２６０である、請求項１７０に記載の化合物。
  173. 前記医薬組成物が、
    （ａ） 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （ｂ） 油相ビヒクル、
    （ｃ） 乳化剤、
    （ｄ） 非イオン性界面活性剤、および
    （ｅ） 可溶化剤
    を含む、請求項１３５に記載の化合物。
  174. 前記医薬組成物が、
    （ａ） 遊離塩基の重量基準で、約５重量％～約１５重量％の前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （ｂ） 約３５重量％～約４５重量％の油相ビヒクル、
    （ｃ） 約１５重量％～約２５重量％の乳化剤、
    （ｄ） 約１５重量％～約２５重量％の非イオン性界面活性剤、および
    （ｅ） 約５重量％～約１５重量％の可溶化剤
    を含む、請求項１３５に記載の化合物。
  175. 前記医薬組成物が、
    （ａ） 遊離塩基の重量基準で、約１０重量％の前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （ｂ） 約３９重量％の油相ビヒクル、
    （ｃ） 約２０重量％の乳化剤、
    （ｄ） 約１９重量％の非イオン性界面活性剤、および
    （ｅ） 約１１重量％の可溶化剤
    を含む、請求項１３５に記載の化合物。
  176. 前記医薬組成物が、
    （ａ） 前記式（Ｉ）の化合物、
    （ｂ） 中鎖トリグリセリド構成成分、
    （ｃ） 二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコール構成成分、
    （ｄ） ラウロイルポリオキシル－３２グリセリド構成成分、および
    （ｅ） ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート構成成分
    を含む、請求項１３５に記載の化合物。
  177. 前記医薬組成物が、
    （ａ） 約５重量％～約１５重量％の前記式（Ｉ）の化合物、
    （ｂ） 約３５重量％～約４５重量％の中鎖トリグリセリド、
    （ｃ） 約１５重量％～約２５重量％の二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコール、
    （ｄ） 約１５重量％～約２５重量％のラウロイルポリオキシル－３２グリセリド、および
    （ｅ） 約５重量％～約１５重量％のビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート
    を含む、請求項１３５に記載の化合物。
  178. 前記医薬組成物が、
    （ａ） 約１０重量％の前記式（Ｉ）の化合物、
    （ｂ） 約３９重量％の中鎖トリグリセリド、
    （ｃ） 約２０重量％の二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコール、
    （ｄ） 約１９重量％のラウロイルポリオキシル－３２グリセリド、および
    （ｅ） 約１１重量％のビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート
    を含む、請求項１３５に記載の化合物。
  179. 前記医薬組成物が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、結晶形態で含む、請求項１３５から１７８のいずれか一項に記載の化合物。
  180. 前記医薬組成物が、前記式（Ｉ）の化合物を遊離塩基として含む、請求項１３５から１７９のいずれか一項に記載の化合物。
  181. 前記結晶形態が、前記式（Ｉ）の化合物の形態Ｉを遊離塩基として含む、請求項１８０に記載の化合物。
  182. 前記医薬組成物が単位剤形で製剤化され、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で約５ｍｇ～約２００ｍｇの量で存在する、請求項１３５から１８１のいずれか一項に記載の化合物。
  183. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で約２５ｍｇ～約１５０ｍｇの量の単位剤形で存在する、請求項１８２に記載の化合物。
  184. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で約５０ｍｇの量の単位剤形で存在する、請求項１８２に記載の化合物。
  185. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で約１００ｍｇの量の単位剤形で存在する、請求項１８２に記載の化合物。
  186. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で約２５ｍｇの量の単位剤形で存在する、請求項１８２に記載の化合物。
  187. 前記医薬組成物が、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、散剤、顆粒剤、コーティング粒子、コーティング錠剤、腸溶コーティング錠剤、腸溶コーティングカプセル剤、融解ストリップ剤、または融解フィルム剤の形態にある、請求項１３５から１８６のいずれか一項に記載の化合物。
  188. 前記医薬組成物が錠剤形態にある、請求項１８７に記載の化合物。
  189. 前記医薬組成物がカプセル剤形態にある、請求項１８７に記載の化合物。
  190. 前記錠剤形態またはカプセル剤形態がコーティングされている、請求項１８８から１８９のいずれか一項に記載の化合物。
  191. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    （ａ） 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （ｂ） 甘味剤、抗酸化剤、および風味剤のうちの１種または複数、ならびに
    （ｃ） 液状ビヒクル
    を含む経口用溶液剤形の医薬組成物として投与される、請求項１から１３４のいずれか一項に記載の化合物。
  192. 前記医薬組成物が、
    （ａ） 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （ｂ） 甘味剤、
    （ｃ） 抗酸化剤、
    （ｄ） 風味剤、および
    （ｅ） 液状ビヒクル
    を含む、請求項１９１に記載の化合物。
  193. 前記医薬組成物が、界面活性剤をさらに含む、請求項１９２に記載の化合物。
  194. 前記医薬組成物が、
    （ａ） 遊離塩基の重量基準で約４ｗ／ｖ％～約６ｗ／ｖ％の前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （ｂ） 約０．１ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％の甘味剤、
    （ｃ） 約０．１ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％の抗酸化剤、
    （ｄ） 約０．０５ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％の風味剤、
    （ｅ） 約１５ｗ／ｖ％～約２５ｗ／ｖ％の界面活性剤、および
    （ｆ） 約７０ｗ／ｖ％～約８０ｗ／ｖ％の液状ビヒクル
    を含む、請求項１９１に記載の化合物。
  195. 前記医薬組成物が、
    （ａ） 遊離塩基の重量基準で約５ｗ／ｖ％の前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （ｂ） 約０．１５ｗ／ｖ％の甘味剤、
    （ｃ） 約０．１７ｗ／ｖ％の抗酸化剤、
    （ｄ） 約０．１ｗ／ｖ％の風味剤、
    （ｅ） 約２０ｗ／ｖ％の界面活性剤、および
    （ｆ） 約７５ｗ／ｖ％の液状ビヒクル
    を含む、請求項１９１に記載の化合物。
  196. 前記医薬組成物が、
    （ａ） 式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （ｂ） サッカリン、
    （ｃ） ブチル化ヒドロキシトルエン、
    （ｄ） ＦＯＮＡオレンジ風味剤、および
    （ｅ） 中鎖トリグリセリド
    を含む、請求項１９１に記載の化合物。
  197. 前記医薬組成物が、オレオイルポリオキシル－６グリセリドをさらに含む、請求項１９６に記載の化合物。
  198. 前記医薬組成物が、
    （ａ） 遊離塩基の重量基準で約４ｗ／ｖ％～約６ｗ／ｖ％の前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （ｂ） 約０．１ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％のサッカリン、
    （ｃ） 約０．１ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％のブチル化ヒドロキシトルエン、
    （ｄ） 約０．０５ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％のＦＯＮＡオレンジ風味剤、
    （ｅ） 約１５ｗ／ｖ％～約２５ｗ／ｖ％のオレオイルポリオキシル－６グリセリド、および
    （ｆ） 約７０ｗ／ｖ％～約８０ｗ／ｖ％の中鎖トリグリセリド
    を含む、請求項１９１に記載の化合物。
  199. 前記医薬組成物が、
    （ａ） 遊離塩基の重量基準で約５ｗ／ｖ％の前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （ｂ） 約０．１５ｗ／ｖ％のサッカリン、
    （ｃ） 約０．１７ｗ／ｖ％のブチル化ヒドロキシトルエン、
    （ｄ） 約０．１ｗ／ｖ％のＦＯＮＡオレンジ風味剤、
    （ｅ） 約２０ｗ／ｖ％のオレオイルポリオキシル－６グリセリド、および
    （ｆ） 約７５ｗ／ｖ％の中鎖トリグリセリド
    を含む、請求項１９１に記載の化合物。
  200. 前記医薬組成物が、前記式（Ｉ）の化合物を遊離塩基として含む、請求項１９１から１９９のいずれか一項に記載の化合物。
  201. 前記医薬組成物が単位剤形で製剤化され、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で約５ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１９１から２００のいずれか一項に記載の化合物。
  202. 前記単位剤形が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、遊離塩基の重量基準で約５０ｍｇ／ｍＬの量で含む、請求項２０１に記載の化合物。
  203. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、
    式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびに
    中性ポリマー、腸溶性ポリマー、およびピロリドンポリマーから選択されるポリマー
    を含む、噴霧乾燥分散体を含む医薬組成物で投与され、
    前記式（Ｉ）の化合物の前記ポリマーに対する重量比が約１：１～約１：９である、
    請求項１から１３４のいずれか一項に記載の化合物。
  204. 前記噴霧乾燥分散体が、
    式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびに
    以下の構造を有する１－ビニル－２－ピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマーであるポリマー：
    Figure 2023531164000080
     （式中、ｎの値は、ｍの値の約１～約２倍であり、前記コポリマーは、１－ビニル－２－ピロリドンおよび酢酸ビニルを約６０：４０の重量比で含む）を含み、
    前記式（Ｉ）の化合物の前記コポリマーに対する重量比が約１：１～約１：９である、請求項２０３に記載の化合物。
  205. 前記医薬組成物が、
    （ａ） 実施例３の噴霧乾燥分散体、
    （ｂ） ケイ酸カルシウム、
    （ｃ） マンニトールおよび結晶セルロースの組合せ、ならびに
    （ｄ） クロスカルメロースナトリウム
    を含む、請求項２０３に記載の化合物。
  206. 前記医薬組成物が、
    （ａ） 約１ｗ／ｗ％～約２０ｗ／ｗ％の実施例３の噴霧乾燥分散体、
    （ｂ） 約０．１ｗ／ｗ％～約１ｗ／ｗ％のケイ酸カルシウム、
    （ｃ） 約５０ｗ／ｗ％～約６０ｗ／ｗ％のマンニトールおよび約１０ｗ／ｗ％～約３０ｗ／ｗ％の結晶セルロース、ならびに
    （ｄ） 約５ｗ／ｗ％～約０．２ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウム
    を含む、請求項２０３に記載の化合物。
  207. 前記医薬組成物が、
    （ａ） 約１３ｗ／ｗ％の実施例３の噴霧乾燥分散体、
    （ｂ） 約０．６７ｗ／ｗ％のケイ酸カルシウム、
    （ｃ） 約５６ｗ／ｗ％のマンニトールおよび約２０ｗ／ｗ％の結晶セルロース、ならびに
    （ｄ） 約１０ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウム
    を含む、請求項２０３に記載の化合物。
  208. 前記医薬組成物が、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、散剤、顆粒剤、コーティング粒子、コーティング錠剤、腸溶コーティング錠剤、腸溶コーティングカプセル剤、融解ストリップ剤、または融解フィルム剤として製剤化される、請求項２０３から２０７のいずれか一項に記載の化合物。
  209. 前記医薬組成物がカプセル剤形態にある、請求項２０８に記載の化合物。
  210. 先天性副腎過形成を処置することを必要とする対象における先天性副腎過形成を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023531164000081
     または薬学的に許容されるその塩を対象に投与するステップを含み、
    前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１日２回以上の頻度で投与され、
    第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、第２および任意の後続の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量未満である、方法。
  211. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１日２回の頻度で投与される、請求項２１０に記載の方法。
  212. 前記第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、前記第２の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、１：１．１～１：１００である、請求項２１０または２１１に記載の方法。
  213. 前記第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、前記第２の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、１：１．１～１：５０である、請求項２１０または２１１に記載の方法。
  214. 前記第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、前記第２の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、１：１．１～１：１０である、請求項２１０または２１１に記載の方法。
  215. 前記第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、前記第２の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、１：１．１～１：５である、請求項２１０または２１１に記載の方法。
  216. 前記第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、前記第２の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、１：１．１～１：３である、請求項２１０または２１１に記載の方法。
  217. 前記第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、前記第２の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、１：１．１～１：２．５である、請求項２１０または２１１に記載の方法。
  218. 前記第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、前記第２の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、１：１．１～１：２である、請求項２１０または２１１に記載の方法。
  219. 前記第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、前記第２の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、約１：１．５である、請求項２１０または２１１に記載の方法。
  220. 前記第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、前記第２の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、約１：２である、請求項２１０または２１１に記載の方法。
  221. 前記第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、前記第２の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、約１：２．５である、請求項２１０または２１１に記載の方法。
  222. 前記第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、前記第２の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、約１：３である、請求項２１０または２１１に記載の方法。
  223. 前記第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、前記第２の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、約１：３．５である、請求項２１０または２１１に記載の方法。
  224. 前記第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の、前記第２の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量に対する比が、約１：４である、請求項２１０または２１１に記載の方法。
  225. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約１０００ｍｇ未満またはそれに等しい、請求項２１０から２２４のいずれか一項に記載の方法。
  226. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約５０ｍｇ～約１０００ｍｇである、請求項２１０から２２４のいずれか一項に記載の方法。
  227. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約１００ｍｇ～約１０００ｍｇである、請求項２１０から２２４のいずれか一項に記載の方法。
  228. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約１００ｍｇ～約５００ｍｇである、請求項２１０から２２４のいずれか一項に記載の方法。
  229. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約１００ｍｇ～約４００ｍｇである、請求項２１０から２２４のいずれか一項に記載の方法。
  230. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約１００ｍｇ～約３００ｍｇである、請求項２１０から２２４のいずれか一項に記載の方法。
  231. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約２００ｍｇである、請求項２１０から２２４のいずれか一項に記載の方法。
  232. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第１の投与が、遊離塩基の重量基準で約５０ｍｇであり、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第２の投与が、遊離塩基の重量基準で約１５０ｍｇである、請求項２３１に記載の方法。
  233. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約２５０ｍｇである、請求項２１０から２２４のいずれか一項に記載の方法。
  234. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第１の投与が、遊離塩基の重量基準で約１００ｍｇであり、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第２の投与が、遊離塩基の重量基準で約１５０ｍｇである、請求項２３３に記載の方法。
  235. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約３００ｍｇである、請求項２１０から２２４のいずれか一項に記載の方法。
  236. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第１の投与が、遊離塩基の重量基準で約１００ｍｇであり、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第２の投与が、遊離塩基の重量基準で約２００ｍｇである、請求項２６に記載の方法。
  237. 前記対象の体重が約５５ｋｇよりも多いまたはそれに等しい、請求項２１０から２３６のいずれか一項に記載の方法。
  238. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約５０ｍｇである、請求項２１０から２３６のいずれか一項に記載の方法。
  239. 前記対象の体重が約１０ｋｇ～約２０ｋｇである、請求項２３８に記載の方法。
  240. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約１００ｍｇである、請求項２１０から２３６のいずれか一項に記載の方法。
  241. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第１の投与が、遊離塩基の重量基準で約２５ｍｇであり、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第２の投与が、遊離塩基の重量基準で約７５ｍｇである、請求項２４０に記載の方法。
  242. 前記対象の体重が約２０ｋｇ～約５５ｋｇである、請求項２４０または２４１に記載の方法。
  243. 先天性副腎過形成を処置することを必要とする対象における先天性副腎過形成を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023531164000082
     または薬学的に許容されるその塩を対象に投与するステップを含み、
    前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１日２回以上の頻度で投与され、
    毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で２００ｍｇよりも多い、方法。
  244. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、１日２回の頻度で投与される、請求項２４３に記載の方法。
  245. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約２００ｍｇ～約１０００ｍｇである、請求項２４３または２４４に記載の方法。
  246. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約２２５ｍｇ～約１０００ｍｇである、請求項２４３または２４４に記載の方法。
  247. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約２２５ｍｇ～約５００ｍｇである、請求項２４３または２４４に記載の方法。
  248. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約２２５ｍｇ～約４００ｍｇである、請求項２４３または２４４に記載の方法。
  249. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約２２５ｍｇ～約３００ｍｇである、請求項２４３または２４４に記載の方法。
  250. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、約２５０ｍｇである、請求項２４３または２４４に記載の方法。
  251. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第１の投与が、遊離塩基の重量基準で約１２５ｍｇであり、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第２の投与が、遊離塩基の重量基準で約１２５ｍｇである、請求項２４３または２４４に記載の方法。
  252. 毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約３００ｍｇである、請求項２４３または２４４に記載の方法。
  253. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第１の投与が、遊離塩基の重量基準で約１５０ｍｇであり、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第２の投与が、遊離塩基の重量基準で約１５０ｍｇである、請求項２５２に記載の方法。
  254. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、対象における（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低下させるのに十分な量で投与される、請求項２１０から２５３のいずれか一項に記載の方法。
  255. バイオマーカーのいずれかのレベルの前記低下が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の期間中の概日性放出の間に測定されるバイオマーカーのレベルと、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与後の１日の概日性放出の間に測定されるバイオマーカーのレベルとを比較することによって判定される、請求項２５４に記載の方法。
  256. 前記概日性放出が、午前２時～午前１０時の間に起こる、請求項２５５に記載の方法。
  257. １７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、少なくとも２５％低下する、請求項２５４から２５６のいずれか一項に記載の方法。
  258. １７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、少なくとも５０％低下する、請求項２５４から２５６のいずれか一項に記載の方法。
  259. 副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、少なくとも２５％低下する、請求項２５４から２５８のいずれか一項に記載の方法。
  260. 副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、少なくとも４０％低下する、請求項２５４から２５８のいずれか一項に記載の方法。
  261. 副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、少なくとも５０％低下する、請求項２５４から２５８のいずれか一項に記載の方法。
  262. アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも２５％低下する、請求項２５４から２６１のいずれか一項に記載の方法。
  263. アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも３０％低下する、請求項２５４から２６１のいずれか一項に記載の方法。
  264. アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも５０％低下する、請求項２５４から２６１のいずれか一項に記載の方法。
  265. １７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルが少なくとも５０％低下し、アンドロステンジオンのレベルが少なくとも５０％低下する、請求項２５４から２６４のいずれか一項に記載の方法。
  266. 古典的な先天性副腎過形成を有する対象における、多毛症、性的早熟、妊孕能問題、ざ瘡および成長障害から選択される１つまたは複数の症状の重症度を低減する方法であって、
    前記対象に、式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023531164000083
     または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、
    前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１日２回以上の頻度で投与され、
    第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、第２および任意の後続の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量未満である、方法。
  267. 前記式（Ｉ）の化合物の合計１日量が、前記対象のアンドロステンジオンのレベルを低下するのに十分である、請求項２６６に記載の方法。
  268. 前記成長障害が、加速された身長発育速度、加速された体重増加速度、または加速された骨年齢のうちの１つまたは複数から選択される、請求項２６６または２６７に記載の方法。
  269. 前記アンドロステンジオンが少なくとも２５％低下する、請求項２６７または２６８に記載の方法。
  270. 前記アンドロステンジオンが少なくとも３０％低下する、請求項２６７または２６８に記載の方法。
  271. 前記アンドロステンジオンが少なくとも５０％低下する、請求項２６７または２６８に記載の方法。
  272. 先天性副腎過形成を有する対象における、先天性副腎過形成の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低下させる方法であって、
    前記対象に、式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023531164000084
     または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、
    前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１日２回以上の頻度で投与され、
    第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、第２および任意の後続の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量未満である、方法。
  273. 先天性副腎過形成の前記１つまたは複数のバイオマーカーが、（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される、請求項２７２に記載の方法。
  274. 先天性副腎過形成を管理するために、先天性副腎過形成を有する対象に投与されるコルチコステロイドの投与量を低減する方法であって、
    前記対象に、式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023531164000085
     または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、
    前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１日２回以上の頻度で投与され、
    第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、第２および任意の後続の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量未満である、方法。
  275. 前記コルチコステロイドがグルココルチコイドである、請求項２７４に記載の方法。
  276. 先天性副腎過形成を有する対象における、グルココルチコイド処置の１つまたは複数の副作用の重症度を低減する方法であって、
    式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023531164000086
     または薬学的に許容されるその塩を対象に投与するステップを含み、
    前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１日２回以上の頻度で投与され、
    第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、第２および任意の後続の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量未満であり、
    前記副作用が、骨粗鬆症、骨の阻血性壊死、ミオパチー、高血糖症、糖尿病、脂質異常症、体重増加、クッシング症候群、クッシング様特徴、成長抑制、副腎抑制、胃炎、消化性潰瘍、胃腸管出血、内臓穿孔、肝臓脂肪症、すい臓炎、高血圧、冠状動脈性心疾患、虚血性心疾患、心不全、皮膚粗鬆症、皮膚萎縮、斑状出血、紫斑、びらん、線条、創傷治癒の遅延、あざのできやすさ、ざ瘡、多毛症、脱毛、情緒変化、うつ病、高揚感、情緒不安定、過敏性、静座不能、不安症、認知障害、精神病、認知症、せん妄、白内障、緑内障、下垂、散瞳、日和見眼感染、中心性漿液性脈絡網膜症、細胞媒介性免疫の抑制、感染の素因、および潜伏感染の再活性化から選択される、方法。
  277. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）のレベルを投与前のレベルと比較して少なくとも５０％低下させるのに十分な量で投与される、請求項２７２から２７６のいずれか一項に記載の方法。
  278. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、アンドロステンジオンのレベルを投与前のレベルと比較して少なくとも３０％低下させるのに十分な量で投与される、請求項２７２から２７７のいずれか一項に記載の方法。
  279. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）のレベルを投与前のレベルと比較して少なくとも５０％低下させ、（ｂ）アンドロステンジオンのレベルを投与前のレベルと比較して少なくとも３０％低下させるのに十分な量で投与される、請求項２７２から２７７のいずれか一項に記載の方法。
  280. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で約２５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で、１日２回投与される、請求項２６６から２７９のいずれか一項に記載の方法。
  281. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、
    （ａ） 遊離塩基の重量基準で約５０ｍｇの第１の投与および約１５０ｍｇの第２の投与、または
    （ｂ） 遊離塩基の重量基準で約１００ｍｇの第１の投与および約１５０ｍｇの第２の投与、または
    （ｃ） 遊離塩基の重量基準で約１００ｍｇの第１の投与および約２００ｍｇの第２の投与
    として１日２回投与される、請求項２６６から２７９のいずれか一項に記載の方法。
  282. 前記式（Ｉ）の化合物が、遊離塩基形態で投与される、請求項２１０から２８１のいずれか一項に記載の方法。
  283. 前記対象が、摂食状態にある、請求項２１０から２８２のいずれか一項に記載の方法。
  284. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、栄養組成物と共に前記対象に投与される、請求項２８３に記載の方法。
  285. 前記栄養組成物が、約３０％を超える脂肪含有率を有する、１リットルあたり約１０００～約２０００カロリーを含む液状食事補助食品である、請求項２８４に記載の方法。
  286. 前記栄養組成物が、１４．７％のタンパク質、３２％の脂肪、および５３．３％の炭水化物というカロリー分布を有する、１リットルあたり１５００カロリーを含む液状食事補助食品である、請求項２８４に記載の方法。
  287. 前記栄養組成物が、約６～約１２液量オンスの量で投与される、請求項２８４から２８６のいずれか一項に記載の方法。
  288. 前記栄養組成物が、約８液量オンスの量で投与される、請求項２８４から２８６のいずれか一項に記載の方法。
  289. 前記栄養組成物が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の各投与の３０分以内に投与される、請求項２８４から２８８のいずれか一項に記載の方法。
  290. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、食事と共に前記対象に投与される、請求項２１０から２８２のいずれか一項に記載の方法。
  291. 前記食事が高脂肪食である、請求項２９０に記載の方法。
  292. 前記食事が低脂肪食である、請求項２９０に記載の方法。
  293. 前記食事が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与後、約３０分以内に終了する、請求項２９０から２９２のいずれか一項に記載の方法。
  294. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第１の投与が、朝食と共に行われる、請求項２１０から２８３および２９０から２９３のいずれか一項に記載の方法。
  295. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第２の投与が、夕食と共に行われる、請求項２１０から２８３および２９０から２９４のいずれか一項に記載の方法。
  296. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第１の投与が朝食と共に行われ、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の第２の投与が夕食と共に行われる、請求項２１０から２８３および２９０から２９５のいずれか一項に記載の方法。
  297. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の前記第１および第２の投与の間に約６～約１４時間がある、請求項２１０から２９６のいずれか一項に記載の方法。
  298. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の前記第１および第２の投与の間に約８～約１４時間がある、請求項２１０から２９６のいずれか一項に記載の方法。
  299. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の前記第１および第２の投与の間に約１１～約１３時間がある、請求項２１０から２９６のいずれか一項に記載の方法。
  300. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の前記第１および第２の投与の間に約１２時間がある、請求項２１０から２９６のいずれか一項に記載の方法。
  301. 前記対象が、ある用量のグルココルチコイドを同時に受けている、請求項２１０から３００のいずれか一項に記載の方法。
  302. 前記グルココルチコイドが、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、酢酸フルドロコルチゾン、および酢酸デオキシコルチコステロンから選択される、請求項３０１に記載の方法。
  303. 前記グルココルチコイドがコルチゾール（ヒドロコルチゾン）である、請求項３０１または３０２に記載の方法。
  304. 前記グルココルチコイドがコルチゾンである、請求項３０１または３０２に記載の方法。
  305. 前記グルココルチコイドがプレドニゾンである、請求項３０１または３０２に記載の方法。
  306. 前記グルココルチコイドの用量が、ヒドロコルチゾン当量で測定される、請求項３０１から３０５のいずれか一項に記載の方法。
  307. 前記グルココルチコイドの用量が、ヒドロコルチゾン当量で生理学的投与の正常上限値の倍数として測定される、請求項３０１から３０５のいずれか一項に記載の方法。
  308. 前記グルココルチコイドの用量が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に測定される生理学的用量である、請求項３０１から３０５のいずれか一項に記載の方法。
  309. 前記グルココルチコイドの用量が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に測定される、約４～約１２ｍｇ／ｍ２／日の生理学的用量である、請求項３０１から３０５のいずれか一項に記載の方法。
  310. 前記グルココルチコイドの用量が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に測定される、約４～約９ｍｇ／ｍ２／日の生理学的用量である、請求項３０１から３０５のいずれか一項に記載の方法。
  311. 前記グルココルチコイドの用量が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に測定される、約８ｍｇ／ｍ２／日未満の生理学的用量である、請求項３０１から３０５のいずれか一項に記載の方法。
  312. 前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に約１０％低下し、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記式（Ｉ）の化合物の投与前の前記グルココルチコイドの用量との比較である、請求項３０１から３１１のいずれか一項に記載の方法。
  313. 前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に約２０％低下し、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイドの用量との比較である、請求項３０１から３１１のいずれか一項に記載の方法。
  314. 前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に約３０％低下し、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイドの用量との比較である、請求項３０１から３１１のいずれか一項に記載の方法。
  315. 前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に約４０％低下し、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイドの用量との比較である、請求項３０１から３１１のいずれか一項に記載の方法。
  316. 前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に約５０％低下し、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイドの用量との比較である、請求項３０１から３１１のいずれか一項に記載の方法。
  317. 前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に約６０％低下し、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイドの用量との比較である、請求項３０１から３１１のいずれか一項に記載の方法。
  318. 前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に約７０％低下し、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイドの用量との比較である、請求項３０１から３１１のいずれか一項に記載の方法。
  319. 前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に約２０％未満低下し、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイドの用量との比較である、請求項３０１から３１１のいずれか一項に記載の方法。
  320. 前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に約２０％～約５０％低下し、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイドの用量との比較である、請求項３０１から３１１のいずれか一項に記載の方法。
  321. 前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に約５０％よりも大きく低下し、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイドの用量との比較である、請求項３０１から３１１のいずれか一項に記載の方法。
  322. １７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に正常上限値の約１．５倍未満である、請求項２１０から３２１のいずれか一項に記載の方法。
  323. １７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に正常範囲内にある、請求項２１０から３２２のいずれか一項に記載の方法。
  324. 副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に正常上限値の約１．５倍未満である、請求項２１０から３２３のいずれか一項に記載の方法。
  325. 副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に正常範囲内にある、請求項２１０から３２４のいずれか一項に記載の方法。
  326. アンドロステンジオンのレベルが、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に正常上限値の約１．５倍未満である、請求項２１０から３２５のいずれか一項に記載の方法。
  327. アンドロステンジオンのレベルが、前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与期間の後に正常範囲内にある、請求項２１０から３２６のいずれか一項に記載の方法。
  328. テストステロンのレベルが、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に少なくとも約２５％低下し、テストステロンのレベルの前記低下が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のテストステロンのレベルとの比較である、請求項２１０から３２７のいずれか一項に記載の方法。
  329. テストステロンのレベルが、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に少なくとも約３０％低下し、テストステロンのレベルの前記低下が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のテストステロンのレベルとの比較である、請求項２１０から３２７のいずれか一項に記載の方法。
  330. テストステロンのレベルが、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に少なくとも約５０％低下し、テストステロンのレベルの前記低下が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のテストステロンのレベルとの比較である、請求項２１０から３２７のいずれか一項に記載の方法。
  331. テストステロンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に正常上限値の約１．５倍未満である、請求項２１０から３３０のいずれか一項に記載の方法。
  332. テストステロンのレベルが、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に正常範囲内にある、請求項２１０から３３１のいずれか一項に記載の方法。
  333. 前記対象が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後にグルココルチコイド負荷の低下を示し、グルココルチコイド負荷の前記低下が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイド負荷との比較である、請求項３０１から３３２のいずれか一項に記載の方法。
  334. クオリティオブライフ、倦怠感、睡眠、インスリン抵抗性、耐糖能、グルコース制御、脂質異常症、高脂血症、骨密度、骨のターンオーバー、脂肪質量、体重、中心性肥満、血圧、多毛症重症度、月経周期性、精巣副腎静止腫瘍の制御、卵巣副腎静止腫瘍の制御、および妊孕能から選択されるグルココルチコイド負荷の１つまたは複数の症状が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善され、前記１つまたは複数の症状の前記改善が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記１つまたは複数の症状の状態との比較である、請求項３３３に記載の方法。
  335. 前記投与期間が、少なくとも約４週間である、請求項３０８から３３４のいずれか一項に記載の方法。
  336. 前記投与期間が、少なくとも約２４週間である、請求項３０８から３３４のいずれか一項に記載の方法。
  337. 前記投与期間が、少なくとも約１年間である、請求項３０８から３３４のいずれか一項に記載の方法。
  338. 対象における先天性副腎過形成を処置する方法であって、前記方法が、
    （ａ） 式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で１日２回、約１００ｍｇの量で投与される期間後に、１１ｍｇ／ｍ２／日よりも多いグルココルチコイド用量を有する対象を選択するステップ、
    （ｂ） 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、１日２回の頻度で前記対象に投与するステップ
    を含み、
    第１の投与における前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、第２の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量未満であり、
    毎日投与される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量基準で約２００ｍｇよりも多いまたはそれに等しい、方法。
  339. ステップ（ａ）での前記投与期間が、少なくとも約４週間である、請求項３３８に記載の方法。
  340. ステップ（ａ）での前記投与期間が、少なくとも約２４週間である、請求項３３８に記載の方法。
  341. ステップ（ａ）での前記投与期間が、少なくとも約１年間である、請求項３３８に記載の方法。
  342. 前記対象が女性である、請求項２１０から３４１のいずれか一項に記載の方法。
  343. 前記対象が男性である、請求項２１０から３４１のいずれか一項に記載の方法。
  344. 前記式（Ｉ）の化合物が、（ａ）前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびに（ｂ）油相ビヒクル、乳化剤、非イオン性界面活性剤、および可溶化剤のうちの１種または複数を含む医薬組成物として投与される、請求項２１０から３４３のいずれか一項に記載の方法。
  345. 前記医薬組成物が、遊離塩基の重量基準で、約１重量％～約２０重量％の前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項３４４に記載の方法。
  346. 前記医薬組成物が、遊離塩基の重量基準で、約５重量％～約１５重量％の前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項３４４に記載の方法。
  347. 前記医薬組成物が、遊離塩基の重量基準で、約１０重量％の前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項３４４に記載の方法。
  348. 前記医薬組成物が油相ビヒクルを含む、請求項３４４から３４７のいずれか一項に記載の方法。
  349. 前記医薬組成物が、約１重量％～約５０重量％の前記油相ビヒクルを含む、請求項３４４から３４８のいずれか一項に記載の方法。
  350. 前記医薬組成物が、約２０重量％～約５０重量％の前記油相ビヒクルを含む、請求項３４４から３４８のいずれか一項に記載の方法。
  351. 前記医薬組成物が、約３５重量％～約４５重量％の前記油相ビヒクルを含む、請求項３４４から３４８のいずれか一項に記載の方法。
  352. 前記医薬組成物が、約３９重量％の前記油相ビヒクルを含む、請求項３４４から３４８のいずれか一項に記載の方法。
  353. 前記油相ビヒクルが、中鎖トリグリセリド、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油、およびｔｒａｎｓｃｕｔｏｌから選択される、請求項３４４から３５２のいずれか一項に記載の方法。
  354. 前記油相ビヒクルが、中鎖トリグリセリドである、請求項３４４から３５３のいずれか一項に記載の方法。
  355. 前記中鎖トリグリセリドが、Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ１３４９である、請求項３５４に記載の方法。
  356. 前記中鎖トリグリセリドが、ミグリオール８１２Ｎである、請求項３５４に記載の方法。
  357. 前記医薬組成物が乳化剤を含む、請求項３４４から３５６のいずれか一項に記載の方法。
  358. 前記医薬組成物が、約５重量％～約５０重量％の前記乳化剤を含む、請求項３４４から３５７のいずれか一項に記載の方法。
  359. 前記医薬組成物が、約１０重量％～約３０重量％の前記乳化剤を含む、請求項３４４から３５７のいずれか一項に記載の方法。
  360. 前記医薬組成物が、約１５重量％～約２５重量％の前記乳化剤を含む、請求項３４４から３５７のいずれか一項に記載の方法。
  361. 前記医薬組成物が、約２０重量％の前記乳化剤を含む、請求項３４４から３５７のいずれか一項に記載の方法。
  362. 前記乳化剤が、中鎖トリグリセリド、二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油、およびｔｒａｎｓｃｕｔｏｌから選択される、請求項３４４から３６１のいずれか一項に記載の方法。
  363. 前記乳化剤が二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコールである、請求項３４４から３６２のいずれか一項に記載の方法。
  364. 前記二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコールが、Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）ＰＧである、請求項３６３に記載の方法。
  365. 前記医薬組成物が非イオン性界面活性剤を含む、請求項３４４から３６４のいずれか一項に記載の方法。
  366. 前記医薬組成物が、約５重量％～約５０重量％の前記非イオン性界面活性剤を含む、請求項３４４から３６５のいずれか一項に記載の方法。
  367. 前記医薬組成物が、約１０重量％～約３０重量％の前記非イオン性界面活性剤を含む、請求項３４４から３６５のいずれか一項に記載の方法。
  368. 前記医薬組成物が、約１５重量％～約２５重量％の前記非イオン性界面活性剤を含む、請求項３４４から３６５のいずれか一項に記載の方法。
  369. 前記医薬組成物が、約１９重量％の前記非イオン性界面活性剤を含む、請求項３４４から３６５のいずれか一項に記載の方法。
  370. 前記非イオン性界面活性剤が、オレオイルポリオキシル－６グリセリド、リノレオイルポリオキシル－６グリセリド、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ラウロイルポリオキシル－３２グリセリド、ポロキサマー、ＰＥＧ－３２ステアレート、およびＰＥＧ－３２水添パーム油グリセリドから選択される、請求項３４４から３６９のいずれか一項に記載の方法。
  371. 前記非イオン性界面活性剤が、ラウロイルポリオキシル－３２グリセリドである、請求項３４４から３７０のいずれか一項に記載の方法。
  372. 前記ラウロイルポリオキシル－３２グリセリドがＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４である、請求項３７１に記載の方法。
  373. 前記医薬組成物が可溶化剤を含む、請求項３４４から３７２のいずれか一項に記載の方法。
  374. 前記医薬組成物が、約１重量％～約５０重量％の前記可溶化剤を含む、請求項３４４から３７３のいずれか一項に記載の方法。
  375. 前記医薬組成物が、約１重量％～約２０重量％の前記可溶化剤を含む、請求項３４４から３７３のいずれか一項に記載の方法。
  376. 前記医薬組成物が、約５重量％～約１５重量％の前記可溶化剤を含む、請求項３４４から３７３のいずれか一項に記載の方法。
  377. 前記医薬組成物が、約１１重量％の前記可溶化剤を含む、請求項３４４から３７０のいずれか一項に記載の方法。
  378. 前記可溶化剤が、オレオイルポリオキシル－６グリセリド、リノレオイルポリオキシル－６グリセリド、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ラウロイルポリオキシル－３２グリセリド、およびポロキサマーから選択される、請求項３４４から３７７のいずれか一項に記載の方法。
  379. 前記可溶化剤が、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートである、請求項３４４から３７８のいずれか一項に記載の方法。
  380. 前記ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートが、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＴＰＧＳである、請求項３７９に記載の方法。
  381. 前記ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートがビタミンＥ／ＴＰＧＳ ２６０である、請求項３７９に記載の方法。
  382. 前記医薬組成物が、
    （ａ） 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （ｂ） 油相ビヒクル、
    （ｃ） 乳化剤、
    （ｄ） 非イオン性界面活性剤、および
    （ｅ） 可溶化剤
    を含む、請求項３４４に記載の方法。
  383. 前記医薬組成物が、
    （ａ） 遊離塩基の重量基準で約５重量％～約１５重量％の前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （ｂ） 約３５重量％～約４５重量％の油相ビヒクル、
    （ｃ） 約１５重量％～約２５重量％の乳化剤、
    （ｄ） 約１５重量％～約２５重量％の非イオン性界面活性剤、および
    （ｅ） 約５重量％～約１５重量％の可溶化剤
    を含む、請求項３４４に記載の方法。
  384. 前記医薬組成物が、
    （ａ） 遊離塩基の重量基準で約１０重量％の前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （ｂ） 約３９重量％の油相ビヒクル、
    （ｃ） 約２０重量％の乳化剤、
    （ｄ） 約１９重量％の非イオン性界面活性剤、および
    （ｅ） 約１１重量％の可溶化剤
    を含む、請求項３４４に記載の方法。
  385. 前記医薬組成物が、
    （ａ） 前記式（Ｉ）の化合物、
    （ｂ） 中鎖トリグリセリド構成成分、
    （ｃ） 二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコール構成成分、
    （ｄ） ラウロイルポリオキシル－３２グリセリド構成成分、および
    （ｅ） ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート構成成分
    を含む、請求項３４４に記載の方法。
  386. 前記医薬組成物が、
    （ａ） 約５重量％～約１５重量％の前記式（Ｉ）の化合物、
    （ｂ） 約３５重量％～約４５重量％の中鎖トリグリセリド、
    （ｃ） 約１５重量％～約２５重量％の二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコール、
    （ｄ） 約１５重量％～約２５重量％のラウロイルポリオキシル－３２グリセリド、および
    （ｅ） 約５重量％～約１５重量％のビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート
    を含む、請求項３４４に記載の方法。
  387. 前記医薬組成物が、
    （ａ） 約１０重量％の前記式（Ｉ）の化合物、
    （ｂ） 約３９重量％の中鎖トリグリセリド、
    （ｃ） 約２０重量％の二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコール、
    （ｄ） 約１９重量％のラウロイルポリオキシル－３２グリセリド、および
    （ｅ） 約１１重量％のビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート
    を含む、請求項３４４に記載の方法。
  388. 前記医薬組成物が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、結晶形態で含む、請求項３４４から３８７のいずれか一項に記載の方法。
  389. 前記医薬組成物が、前記式（Ｉ）の化合物を遊離塩基として含む、請求項３４４から３８７のいずれか一項に記載の方法。
  390. 前記結晶形態が、前記式（Ｉ）の化合物の形態Ｉを遊離塩基として含む、請求項３８９に記載の方法。
  391. 前記医薬組成物が単位剤形で製剤化され、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で約５ｍｇ～約２００ｍｇの量で存在する、請求項３４４から３９０のいずれか一項に記載の方法。
  392. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で約２５ｍｇ～約１５０ｍｇの量の単位剤形で存在する、請求項３９１に記載の方法。
  393. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で約５０ｍｇの量の単位剤形で存在する、請求項３９１に記載の方法。
  394. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で約１００ｍｇの量の単位剤形で存在する、請求項３９１に記載の方法。
  395. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で約２５ｍｇの量の単位剤形で存在する、請求項３９１に記載の方法。
  396. 錠剤、カプセル、サシェ剤、散剤、顆粒剤、コーティング粒子、コーティング錠剤、腸溶コーティング錠剤、腸溶コーティングカプセル剤、融解ストリップ剤、または融解フィルム剤の形態にある、請求項３４４から３９５のいずれか一項に記載の方法。
  397. 前記医薬組成物が錠剤形態にある、請求項３９６に記載の方法。
  398. 前記医薬組成物がカプセル剤形態にある、請求項３９６に記載の方法。
  399. 前記錠剤形態またはカプセル剤形態がコーティングされている、請求項３９７または３９８に記載の医薬組成物。
  400. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    （ａ） 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （ｂ） 甘味剤、抗酸化剤、および風味剤のうちの１種または複数、ならびに
    （ｃ） 液状ビヒクル
    を含む、経口用溶液剤形の医薬組成物として投与される、請求項２１０から３４３のいずれか一項に記載の方法。
  401. 前記医薬組成物が、
    （ａ） 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （ｂ） 甘味剤、
    （ｃ） 抗酸化剤、
    （ｄ） 風味剤、および
    （ｅ） 液状ビヒクル
    を含む、請求項４００に記載の方法。
  402. 前記医薬組成物が界面活性剤をさらに含む、請求項４０１に記載の方法。
  403. 前記医薬組成物が、
    （ａ） 遊離塩基の重量基準で約４ｗ／ｖ％～約６ｗ／ｖ％の前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （ｂ） 約０．１ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％の甘味剤、
    （ｃ） 約０．１ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％の抗酸化剤、
    （ｄ） 約０．０５ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％の風味剤、
    （ｅ） 約１５ｗ／ｖ％～約２５ｗ／ｖ％の界面活性剤、および
    （ｆ） 約７０ｗ／ｖ％～約８０ｗ／ｖ％の液状ビヒクル
    を含む、請求項４００に記載の方法。
  404. 前記医薬組成物が、
    （ａ） 遊離塩基の重量基準で約５ｗ／ｖ％の前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （ｂ） 約０．１５ｗ／ｖ％の甘味剤、
    （ｃ） 約０．１７ｗ／ｖ％の抗酸化剤、
    （ｄ） 約０．１ｗ／ｖ％の風味剤、
    （ｅ） 約２０ｗ／ｖ％の界面活性剤、および
    （ｆ） 約７５ｗ／ｖ％の液状ビヒクル
    を含む、請求項４００に記載の方法。
  405. 前記医薬組成物が、
    （ａ） 式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （ｂ） サッカリン、
    （ｃ） ブチル化ヒドロキシトルエン、
    （ｄ） ＦＯＮＡオレンジ風味剤、および
    （ｅ） 中鎖トリグリセリド
    を含む、請求項４００に記載の方法。
  406. 前記医薬組成物がオレオイルポリオキシル－６グリセリドをさらに含む、請求項４０５に記載の方法。
  407. 前記医薬組成物が、
    （ａ） 遊離塩基の重量基準で約４ｗ／ｖ％～約６ｗ／ｖ％の前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （ｂ） 約０．１ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％のサッカリン、
    （ｃ） 約０．１ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％のブチル化ヒドロキシトルエン、
    （ｄ） 約０．０５ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％のＦＯＮＡオレンジ風味剤、
    （ｅ） 約１５ｗ／ｖ％～約２５ｗ／ｖ％のオレオイルポリオキシル－６グリセリド、および
    （ｆ） 約７０ｗ／ｖ％～約８０ｗ／ｖ％の中鎖トリグリセリド
    を含む、請求項４００に記載の方法。
  408. 前記医薬組成物が、
    （ａ） 遊離塩基の重量基準で約５ｗ／ｖ％の前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （ｂ） 約０．１５ｗ／ｖ％のサッカリン、
    （ｃ） 約０．１７ｗ／ｖ％のブチル化ヒドロキシトルエン、
    （ｄ） 約０．１ｗ／ｖ％のＦＯＮＡオレンジ風味剤、
    （ｅ） 約２０ｗ／ｖ％のオレオイルポリオキシル－６グリセリド、および
    （ｆ） 約７５ｗ／ｖ％の中鎖トリグリセリド
    を含む、請求項４００に記載の方法。
  409. 前記医薬組成物が、前記式（Ｉ）の化合物を遊離塩基として含む、請求項４００から４０８のいずれか一項に記載の方法。
  410. 前記医薬組成物が単位剤形で製剤化され、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で約５ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項４００から４０９のいずれか一項に記載の方法。
  411. 前記単位剤形が、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、遊離塩基の重量基準で約５０ｍｇ／ｍＬの量で含む、請求項４１０に記載の方法。
  412. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびに
    中性ポリマー、腸溶性ポリマー、およびピロリドンポリマーから選択されるポリマー
    を含む、噴霧乾燥分散体を含む医薬組成物で投与され、
    前記式（Ｉ）の化合物の前記ポリマーに対する重量比が約１：１～約１：９である、
    請求項２１０から３４３のいずれか一項に記載の方法。
  413. 前記噴霧乾燥分散体が、
    式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびに
    以下の構造を有する１－ビニル－２－ピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマーであるポリマー：
    Figure 2023531164000087
     （式中、ｎの値は、ｍの値の約１～約２倍であり、前記コポリマーは、１－ビニル－２－ピロリドンおよび酢酸ビニルを約６０：４０の重量比で含む）を含み、
    前記式（Ｉ）の化合物の前記コポリマーに対する重量比が、約１：１～約１：９である、請求項４１２に記載の方法。
  414. 前記医薬組成物が、
    （ａ） 実施例３の噴霧乾燥分散体、
    （ｂ） ケイ酸カルシウム、
    （ｃ） マンニトールおよび結晶セルロースの組合せ、ならびに
    （ｄ） クロスカルメロースナトリウム
    を含む、請求項４１２に記載の方法。
  415. 前記医薬組成物が、
    （ａ） 約１ｗ／ｗ％～約２０ｗ／ｗ％の実施例３の前記噴霧乾燥分散体、
    （ｂ） 約０．１ｗ／ｗ％～約１ｗ／ｗ％のケイ酸カルシウム、
    （ｃ） 約５０ｗ／ｗ％～約６０ｗ／ｗ％のマンニトールおよび約１０ｗ／ｗ％～約３０ｗ／ｗ％の結晶セルロース、ならびに
    （ｄ） 約５ｗ／ｗ％～約０．２ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウム
    を含む、請求項４１２に記載の方法。
  416. 前記医薬組成物が、
    （ａ） 約１３ｗ／ｗ％の実施例３の前記噴霧乾燥分散体、
    （ｂ） 約０．６７ｗ／ｗ％のケイ酸カルシウム、
    （ｃ） 約５６ｗ／ｗ％のマンニトールおよび約２０ｗ／ｗ％の結晶セルロース、ならびに
    （ｄ） 約１０ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウム
    を含む、請求項４１２に記載の方法。
  417. 前記医薬組成物が、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、散剤、顆粒剤、コーティング粒子、コーティング錠剤、腸溶コーティング錠剤、腸溶コーティングカプセル剤、融解ストリップ剤、または融解フィルム剤として製剤化される、請求項４１２から４１６のいずれか一項に記載の方法。
  418. 前記医薬組成物がカプセル剤形態にある、請求項４１７に記載の方法。
  419. 前記式（Ｉ）の化合物の前記遊離塩基形態が、結晶形態である、請求項２８２に記載の方法。
  420. 前記結晶形態が、形態Ｉを含む、請求項４１９に記載の方法。
  421. 前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、前記式（Ｉ）の化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩である、請求項２１０から２８１のいずれか一項に記載の方法。
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