TW202214235A - 用於治療先天性腎上腺增生之crf1受體拮抗劑 - Google Patents

用於治療先天性腎上腺增生之crf1受體拮抗劑 Download PDF

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Abstract

本發明提供關於治療有需要之個體之先天性腎上腺增生之方法，其包含向該個體投與式(I)化合物：

Description

用於治療先天性腎上腺增生之CRF1受體拮抗劑
本發明係關於用於治療先天性腎上腺增生(CAH)的4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-環丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽(亦即，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，在本文中亦被稱作克瑞賽福特(crinecerfont))。
式(I)化合物
Figure 02_image006
， 4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-環丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺為所研發用於治療與高促腎上腺皮質素及腎上腺類固醇不足相關之先天性腎上腺增生的選擇性促皮質素釋放激素受體1 (CRF1)受體拮抗劑。式(I)化合物可根據美國專利第6,586,456號及第8,314,249號中所述之方法製備，該等專利中之每一者係以全文引用之方式併入本文中。
先天性腎上腺增生(CAH)中發生的皮質醇缺乏之一個臨床表現為垂體促腎上腺皮質素(ACTH)分泌之反饋抑制的缺乏。增加之ACTH含量引起腎上腺增生且酶阻滯使得皮質醇前驅體類固醇分流至替代路徑。最值得注意地，雄激素之分流導致女性之男性化及其他發育併發症，且ACTH含量升高與男性中睾丸腎上腺殘餘瘤之形成相關。另外，由於相同酶(21-羥化酶)係用於鹽皮質激素生物合成路徑，許多此等患者遭受醛固酮缺乏，其可導致脫水及死亡(由於失鹽)。
儘管經由基於糖皮質激素(例如氫皮質酮)及鹽皮質激素(例如氟可體松)之生理給藥的類固醇替代策略恰當確保了存活率，但此等劑量通常不足以抑制ACTH、孕激素及雄激素(例如17-羥基孕酮[17-OHP]、雄烯二酮及睾固酮)之過度產生。雄激素過量之不受控症狀實際上對此等患者之日常功能及發育具有實質性影響。治療雄激素過量所需的糖皮質激素劑量通常遠高於單獨用於皮質醇替代之正常生理劑量(如在阿狄森氏病(Addison's disease)患者中)。此糖皮質激素暴露增加可導致CAH患者中醫原性庫興症候群(Cushing's syndrome)、心血管風險因素提高、葡萄糖不耐及骨礦物質密度降低。(Elnecave等人, J Pediatr Endocrinol Metab.2008年12月;21(12):1155-62; King等人 , J Clin Endocrinol Metab.2006年3月; 91(3):865-9；Migeon及Wisniewski, Endocrinol Metab Clin North Am.2001年3月; 30(1):193-206)。
促皮質素釋放因子為直接釋放至垂體門脈管結構中之下丘腦激素且作用於垂體前葉促皮質素細胞上的特異性CRF 1受體，刺激ACTH之釋放。已顯示阻斷此等受體會減少動物及人類中之ACTH釋放。因此，阻斷CRF 1受體之化合物具有直接抑制CAH中發生之過度ACTH釋放且因此允許在使用更低、更符生理劑量之氫皮質酮時標準化雄激素產生的潛能。式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可提供治療CAH患者之重要治療方法。
本文提供與治療個體之先天性腎上腺增生相關的化合物、醫藥組合物及方法。
本文提供一種式(I)化合物：
Figure 02_image008
， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其供用於治療個體之先天性腎上腺增生之方法中， 其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以不低於每日兩次之頻率投與；及 其中第一次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量小於第二次及任何後續投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量。
本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療個體之先天性腎上腺增生之方法中， 其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以不低於每日兩次之頻率投與；及 其中按游離鹼之重量計，每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量大於200 mg。
本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於減輕患有典型先天性腎上腺增生之個體的一或多種選自多毛症、早熟症、生育問題、痤瘡及生長障礙之症狀之嚴重程度的方法中， 其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以不低於每日兩次之頻率投與；及 其中第一次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量小於第二次及任何後續投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量。
本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於降低患有先天性腎上腺增生之個體的一或多種先天性腎上腺增生之生物標記之含量的方法中， 其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以不低於每日兩次之頻率投與；及 其中第一次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量小於第二次及任何後續投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量。
本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於降低向患有先天性腎上腺增生之個體投與的皮質類固醇之劑量以控制先天性腎上腺增生的方法中， 其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以不低於每日兩次之頻率投與；及 其中第一次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量小於第二次及任何後續投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量。
本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於減輕患有先天性腎上腺增生之個體的糖皮質激素治療之一或多種副作用之嚴重程度的方法中， 其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以不低於每日兩次之頻率投與； 其中第一次投與中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量小於第二次及任何後續投與中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量；及 其中該副作用係選自骨質疏鬆、骨缺血性壞死、肌病、高血糖症、糖尿病、血脂異常、體重增加、庫興症候群、庫興樣特徵、生長抑制、腎上腺抑制、胃炎、消化性潰瘍、胃腸道出血、內臟穿孔、肝脂肪變性、胰臟炎、高血壓、冠心病、缺血性心臟病、心臟衰竭、皮膚疏鬆症、皮膚萎縮、淤斑、紫癜、糜爛、紋、傷口癒合延遲、容易挫傷、痤瘡、多毛症、脫髮、情緒變化、抑鬱、欣快症、情緒不穩定、易怒、靜坐不能、焦慮、認知障礙、精神病、癡呆、譫妄、白內障、青光眼、上瞼下垂、瞳孔散大、機會性眼部感染、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、細胞介導之免疫性的抑制、易受感染及潛在感染再活化。
本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療個體之先天性腎上腺增生之方法中，該方法包含： (a) 選擇按游離鹼之重量計，以約100 mg之量每日兩次投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，糖皮質激素劑量大於11 mg/m 2/天之個體； 及 (b) 以每日兩次之頻率向個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； 其中第一次投與中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量小於第二次投與中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量； 且其中按游離鹼之重量計，每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量大於或等於約200 mg。
本文提供一種治療有需要之個體之先天性腎上腺增生之方法，其包含向該個體投與式(I)化合物：
Figure 02_image010
， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以不低於每日兩次之頻率投與；及 其中第一次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量小於第二次及任何後續投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量。
本文提供一種治療有需要之個體之先天性腎上腺增生之方法，其包含向該個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； 其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以不低於每日兩次之頻率投與；及 其中按游離鹼之重量計，每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量大於200 mg。
本文提供一種減輕患有典型先天性腎上腺增生之個體的一或多種選自多毛症、早熟症、生育問題、痤瘡及生長障礙之症狀之嚴重程度的方法， 其包含向該個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； 其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以不低於每日兩次之頻率投與；及 其中第一次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量小於第二次及任何後續投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量。
一種降低患有先天性腎上腺增生之個體的一或多種先天性腎上腺增生之生物標記之含量的方法，其包含向該個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； 其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以不低於每日兩次之頻率投與；及 其中第一次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量小於第二次及任何後續投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量。
本文提供一種降低向患有先天性腎上腺增生之個體投與的皮質類固醇之劑量以控制先天性腎上腺增生的方法，其包含向該個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； 其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以不低於每日兩次之頻率投與；及 其中第一次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量小於第二次及任何後續投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量。
本文提供一種減輕患有先天性腎上腺增生之個體之糖皮質激素治療的一或多種副作用之嚴重程度的方法，其包含向該個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以不低於每日兩次之頻率投與； 其中第一次投與中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量小於第二次及任何後續投與中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量；及 其中該副作用係選自骨質疏鬆、骨缺血性壞死、肌病、高血糖症、糖尿病、血脂異常、體重增加、庫興症候群、庫興樣特徵、生長抑制、腎上腺抑制、胃炎、消化性潰瘍、胃腸道出血、內臟穿孔、肝脂肪變性、胰臟炎、高血壓、冠心病、缺血性心臟病、心臟衰竭、皮膚疏鬆症、皮膚萎縮、淤斑、紫癜、糜爛、紋、傷口癒合延遲、容易挫傷、痤瘡、多毛症、脫髮、情緒變化、抑鬱、欣快症、情緒不穩定、易怒、靜坐不能、焦慮、認知障礙、精神病、癡呆、譫妄、白內障、青光眼、上瞼下垂、瞳孔散大、機會性眼部感染、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、細胞介導之免疫性的抑制、易受感染及潛在感染再活化。
本文提供一種治療個體之先天性腎上腺增生之方法，該方法包含： (a)選擇按游離鹼之重量計，以約100 mg之量每日兩次投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，糖皮質激素劑量大於11 mg/m 2/天之個體；及 (b)以每日兩次之頻率向個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； 其中第一次投與中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量小於第二次投與中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量；及 其中按游離鹼之重量計，每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量大於或等於約200 mg。
本文亦提供供用於中本文所揭示之方法中之任一者中的包含式(I)化合物之醫藥組合物。
本文提供之方法、製程、配方及用途之其他特徵及優點將自以下實施方式及圖式以及申請專利範圍顯而易見。
如本文所述，具有式(I)之4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-環丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺：
Figure 02_image012
或其醫藥學上可接受之鹽為已發現可有效治療先天性腎上腺增生之選擇性CRF1受體拮抗劑。特定言之，已發現式(I)化合物有效減少與先天性腎上腺增生相關之若干生物標記。如本文所用，術語「克瑞賽福特」係指式(I)化合物且包括其任何醫藥學上可接受之鹽及/或多晶型物。除了以上所揭示之化學名稱外，克瑞賽福特亦可命名為4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)- N-[(1 S)-2-環丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基- N-(丙-2-炔-1-基)-1,3-噻唑-2-胺(參見國際非專利藥品名稱(INN), WHO藥物資訊, 第32卷, 第4期, 2018)。克瑞賽福特具有指定CAS編號752253-39-7，CAS名稱為4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-((lS)-2-環丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-2-丙炔-1-基-2-噻唑胺(CA索引名稱)。克瑞賽福特在此項技術中亦稱作「SSR125543」及「NBI-74788」。
新生兒CAH篩檢係藉由免疫分析進行，以量測在生命之前72小時內獲得之足跟毛細血管血標本中之17-OHP含量。藉由市售之解離增強型鑭系螢光免疫分析(DELFIA；PerkinElmer, Waltham Massachusetts)分析血液樣本之17-OHP (White等人, J . Pediatr .163:10-12 (2013))。使用生物化學及分子基因測試方法，在生命之第8與14天之間進行之第二層篩檢測試被美國的九個州採用且被另外五個州強烈推薦。生物化學方法包括藉由有機溶劑萃取或液相層析繼之以串聯質譜之免疫分析，以量測17-OHP、雄烯二酮及21-脫氧皮質醇與皮質醇之類固醇比(參見例如Speiser等人, Int . J . Pediatr . Endocrinol. 2010:494173, 2010)。遺傳篩選尋找與CAH相關之 CYP21A2突變。儘管未在美國廣泛採用，但添加第二篩選可潛在地改良總篩選過程之敏感性，其中單獨的第一篩選之敏感性為大致72%。
在不存在來自新生兒篩檢之結果的情況下，患有經典CAH之女嬰通常由於性器官不明確之存在而經鑑別。男嬰在出生時具有正常生殖器且因此不進行診斷，除非進行新生兒篩檢或其他醫學併發症引起關注。起初未診斷患有CAH且遭受失鹽形式之疾病的嬰兒隨後在生命之前幾週內體重增加緩慢、嘔吐、高鉀血症及低鈉血症之情形下經診斷。
CAH治療係基於自嬰兒期至成人期之診斷使用各種藥物使激素及類固醇含量標準化。糖皮質激素為CAH中之當前標準治療且使用於校正內源性皮質醇不足並減小來自垂體之驅動增加之雄激素產生的升高之ACTH含量兩者。不同於皮質醇替代物足夠之阿狄森氏病(腎上腺功能不全)之治療，CAH的治療亦必須減少ACTH產生，以亦控制後續雄激素過量。因此，糖皮質激素治療之目標包括皮質醇替代及ACTH抑制以預防女性之男性化及月經紊亂，及抑制男性之睾丸腎上腺殘餘瘤。需要鹽皮質素替代以達成保持患有鹽耗形式CAH的彼等患者之常規血壓、電解質平衡及體積狀態之正常血漿腎素活性。
糖皮質激素治療方案必須支持正常生理且亦確保在可引起較強壓力反應(例如，間發疾病、鍛煉、低血壓)之事件期間可獲得足夠皮質醇。亦需要小心監測以避免產生歸因於致力於充分抑制雄激素產生之糖皮質激素過量治療的醫原性庫欣氏症候群(Cushing's syndrome)，或歸因於治療不足之阿狄森氏病症候群(Addisonian syndrome)。
使用鹽皮質激素過量治療可造成高血壓，而治療不足可引起低血壓、鹽損失、疲乏及對糖皮質激素增加之需求。監測治療功效之典型實驗室測試包括量測17-OHP、雄烯二酮、睾固酮、腎素活性及電解液之血漿濃度。
患有CAH之成人患者發生心血管疾病，包括肥胖、高血壓及胰島素抗性之風險因素增加(參見例如Kim等人, Semin . Reprod . Med .27(4):316-21 (2009))。一大群小兒及成人CAH患者(n=244)之研究展示患者被開具多種糖皮質激素治療方案處方，但仍頻繁遭受不佳激素控制及前述不良結果(參見例如Finkielstain等人, J . Clin . Endocrinol Metab .97(12):4429-38 (2012))。
CAH治療包括使用糖皮質激素(通常兒童中使用氫皮質酮但通常成年人中使用諸如地塞米松(dexamethasone)之具有狹窄治療指數的更有效試劑)及必要時對鹽耗型使用鹽皮質激素(通常氟可體松)來校正皮質醇不足的努力。然而，為達成過量雄激素之足夠抑制所需之糖皮質激素劑量通常充分高於如在患有阿狄森氏病之患者中單獨用於皮質醇替代之正常生理學劑量。此增加之糖皮質激素暴露可對於CAH患者導致醫原性庫欣氏症候群、心血管風險因素增加、葡萄糖不耐及骨礦物質密度降低(參見例如Elnecave等人, J . Pediatr . Endocrinol . Metab .21:1155-62 (2008)；King等人, J . Clin . Endocrinol . Metab .91(3):8656-59 (2006)；Migeon等人, Endocrinol . Metab . Clin . North Am .30:193-206 (2001))。最近，先天性腎上腺增生之臨床管理之最佳實踐公佈於 Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism(Speiser, P.W.等人 J . Clin . Endocrinol . Metab .2018年11月, 103(11): 1-46)中。此文章以全文引用之方式併入本文中。
促皮質素釋放因子(CRF)自綿羊下丘腦分離且鑑別為41個胺基酸之肽。已發現CRF產生內分泌、神經及免疫系統功能之深遠改變。咸信CRF為促腎上腺皮質激素(「ACTH」)、ß-內啡肽及來自垂體前葉之其他阿黑皮素原(「POMC」)衍生肽之基礎及應力誘導釋放的主要生理調整因子(參見例如Vale等人, Science 213:1394-1397, 1981)。CRF分泌造成ACTH自垂體前葉中之促腎上腺皮質激素細胞經由與CRF 1受體結合而釋放，該受體為G蛋白偶聯受體之B類族的成員。
歸因於CRF的生理重要性，具有顯著CRF 1受體結合活性且能夠拮抗CRF 1受體之生物活性小分子的開發仍為合乎需要的目標且已成為對於治療焦慮症、抑鬱症、大腸急躁症、創傷後壓力症及藥物濫用之持續研究及開發之主題。
在下丘腦促皮質素釋放因子(corticotropin-releasing factor，CRF)之控制下，垂體激素ACTH刺激膽固醇吸收且驅動腎上腺中之孕烯醇酮引發類固醇生成之合成。腎上腺皮質包含三個區域，該等區域產生相異類激素，該等激素中之多種由ACTH動員膽固醇通過此路徑驅動。由於突變或缺失之此等酶中之缺陷造成基質濃度增加。在由21-羥化酶基因(CYP21A2)中之突變或缺失產生之CAH的最常見形式中，強力雄激素由於類固醇前驅體、孕酮及17-羥基孕酮(17-OHP)之積聚而由腎上腺產生。在此等情況下，17-OHP血漿含量可達至正常濃度之10至1000倍。此等增加引起過度產生雄激素，特定而言雄烯二酮、睾固酮及雙氫睾酮(dihydroxytestosterone)，造成女性之男性化。另外，CAH中之21-羥化酶不足造成糖皮質激素及鹽皮質激素，特定而言皮質醇及醛固酮的不充分生物合成。皮質醇為下丘腦CRF分泌及垂體ACTH釋放之關鍵負回饋調整子。糖皮質激素合成及釋放之缺乏消除對丘腦下部及垂體之限制，此造成ACTH含量增加。過度ACTH刺激造成束狀帶(zona fasciculata)及網狀層(zona reticularis)之肥大，引起腎上腺增殖。
定義除非另作定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所瞭解相同的含義。本文中描述方法及材料以用於本發明；亦可使用此項技術中已知的其他適合的方法及材料。該等材料、方法及實例僅具說明性且不希望具限制性。本文中所提及之所有公開案、專利申請案、專利、序列、資料庫條目及其他參考文獻均以全文引用之方式併入。在有衝突之情況下，將以本說明書(包括定義)為準。
在DSC、TGA或T g之值(用℃報導)之前的術語「約」具有±5℃之可允許變化。在所有其他情況下，除非另外規定，否則在陳述值之前的術語「約」包括陳述值且亦包括陳述值之±20%，且包括陳述值之±10%、±5%、±2%及±1%之更特定值。
為了提供更簡潔描述，本文中之一些定量表述敍述為在約量X至約量Y範圍內。應理解，當敍述範圍時，該範圍不限於敍述之上限及下限，而是包括約量X至約量Y之完整範圍，或其中之任何範圍。
「室溫」或「RT」係指典型實驗室的環境溫度，其通常為約25℃。
「噴霧乾燥」係指自溶液或漿料產生乾燥粉末之方法。溶液或漿料經熱氣(例如空氣或氮氣)霧化或快速乾燥，使得溶劑快速且均一地蒸發。「噴霧乾燥分散劑」係指獲自噴霧乾燥過程之粉末。
術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」包括在生物學上或在其他方面無不良作用的任何及所有溶劑、共溶劑、複合劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。此類介質及藥劑用於醫藥活性物質之用途為此項技術中所熟知。除非任何習知介質或藥劑與活性成分不相容，否則考慮將其用於治療配方中。配方中亦可合併補充活性成分。另外，可包括各種賦形劑，諸如此項技術中常用的賦形劑。此等及其他此類化合物描述於文獻中，例如Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ中。在醫藥組合物中包括各種組分之考慮因素描述於例如Gilman等人 (編) (2010); Goodman and Gilman ' s : The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第12版, The McGraw-Hill Companies中。
如本文所用之「個體」意謂人類或非人類哺乳動物，例如犬、貓、小鼠、大鼠、牛、綿羊、豬、山羊、非人類靈長類動物或禽類，例如雞，以及任何其他脊椎動物或無脊椎動物。在一些實施例中，個體為人類。
在一些實施例中，個體已經歷及/或展現所治療及/或預防之疾病或病症的至少一種症狀。在一些實施例中，個體已鑑別或診斷為患有先天性腎上腺增生(CAH)。在一些實施例中，個體疑似患有CAH。在一些實施例中，個體具有指示個體患有CAH之臨床記錄(及指示個體應用本文所提供之組合物中之任一者治療之視情況存在之臨床記錄)。在一些實施例中，個體為小兒個體。
如本文所用，術語「小兒個體」係指在診斷或治療時，年齡小於21週歲之個體。術語「小兒」可進一步分成多個亞群，包括：新生兒(自出生至生命第一個月)；嬰兒(1個月直至兩歲)；兒童(兩歲直至12歲)；及青少年(12歲至21歲(直至但不包括第二十二個生日))。Berhman等人, Textbook of Pediatrics, 第15版 Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996；Rudolph等人, Rudolph ' s Pediatrics, 第21版 New York: McGraw-Hill, 2002；及Avery等人, Pediatric Medicine, 第2版 Baltimore: Williams & Wilkins; 1994。在一些實施例中，小兒個體為出生至生命之前28天、29日齡至小於兩週歲、兩週歲至小於12週歲，或12週歲至21週歲(直至但不包括第二十二個生日)。在一些實施例中，小兒個體為出生至生命之前28天、29日齡至小於1週歲、一月齡至小於四月齡、三月齡至小於七月齡、六月齡至小於1週歲、1週歲至小於2週歲、2週歲至小於3週歲、2週歲至小於七週歲、3週歲至小於5週歲、5週歲至小於10週歲、6週歲至小於13週歲、10週歲至小於15週歲，或15週歲至小於22週歲。
如本文所用，術語「治療(treat)」或「治療(treatment)」係指治療性或姑息性措施。有益或所需臨床結果包括但不限於與疾病或病症或病狀相關之症狀的完全或部分緩解、疾病程度之減輕、疾病病況穩定(亦即不惡化)、疾病進展延遲或減緩、疾病病況(例如疾病之一或多種症狀)改善或緩和，以及緩解(無論部分或全部)，無論可偵測或不可偵測。「治療」亦可意謂與不接受治療之預期存活期相比延長存活期。
如本文所用，術語「預防」意謂預防如本文所述之疾病或病況之全部或部分發作、復發或擴散，或其症狀。
術語「投藥」或「投與」係指一種將一劑化合物或醫藥配方給與脊椎動物或無脊椎動物(包括哺乳動物、禽類、魚或兩棲動物)的方法。較佳投藥方法可取決於各種因素，例如醫藥配方之組分、疾病部位及疾病嚴重程度而變化。
如本文所用，「治療有效量」為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量，或包含式(I)化合物之醫藥組合物之量，其足以達成所需效應且可根據疾病病況之性質及嚴重程度及化合物之效能而變化。治療作用為疾病之一或多種症狀在一定程度上的緩解，且可包括疾病治癒。「治癒」意謂活動性疾病之症狀消除。然而，即使治癒達成之後，疾病亦可能存在某些長期或持久性影響(諸如廣泛組織損傷)。
術語「非晶形」意謂呈非結晶狀態之固態的固體。非晶形固體為分子之無序排列且因此不具有可辨別晶格或單位晶胞且因此不具有可定義長程有序。固體之固態形式可藉由偏光顯微術、X射線粉末繞射(XRPD)、差示掃描熱量測定(DSC)或熟習此項技術者已知之其他標準技術測定。
如本文所用，「日時間窗口」係指由窗口開始時間及窗口終止時間定義之一段時間。此等時間全部係指獲取樣本之當地時間。當提及獲自個體之樣本時，片語「相同日時間窗口」意謂例如將在8:15 a.m.獲取之樣本及在9:15 a.m獲取之樣本視為放入例如2 a.m.至10 a.m.或6 a.m.至10 a.m.之相同日時間窗口中。
方法本發明係關於治療先天性腎上腺增生(CAH)之方法。方法包括向個體投與治療有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以不低於每日兩次之頻率投與；且第一次投與中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量小於第二次及任何後續投與中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以不低於每日兩次之頻率投與；且按游離鹼之重量計，每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量大於200 mg。
本文提供一種治療先天性腎上腺增生(CAH)之方法，其包含投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以標準化或部分標準化與先天性腎上腺增生相關之生物標記的含量。在一些實施例中，標準化或部分標準化生物標記含量包含相比於未患CAH之個體降低經升高之生物標記的含量或提高經降低之生物標記的含量。
本文提供一種治療有需要之個體之先天性腎上腺增生的方法，其包含以足以降低與先天性腎上腺增生相關之一或多種生物標記之含量的量投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，生物標記係選自個體中之(a) 17-羥基孕酮(17-OHP)；(b)促腎上腺皮質激素(ACTH)；及(c)雄烯二酮。
在一些實施例中，生物標記(例如17-OHP、ACTH及雄烯二酮中之任一者)中之任一者之含量的降低係如下測定：藉由比較如在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前一天的週日性釋放期間所量測之生物標記之含量及如在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之後一天的週日性釋放期間所量測之生物標記之含量。在投與式(I)化合物之前一天適用於在至少過去24小時內先前尚未投與式(I)化合物之個體。
在一些實施例中，與CAH相關之生物標記的週日性釋放發生於2 a.m.與10 a.m.之間的數小時。在其他實施例中，與CAH相關之生物標記的週日性釋放發生於6 a.m.與10 a.m.之間的數小時。
在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽係在夜間向個體投與或在睡覺之前投與(亦即，就寢時間投與)。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係在生物標記之週日性釋放之前三至八小時投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係在生物標記之週日性釋放之前六至八小時投與。在週日性釋放之前投藥可適於換班工人(例如在夜間工作且在白天睡覺之工人)，在此情況下投藥將不一定在夜間發生。投藥因此取決於生物標記之預期週日性釋放，且可視個人(亦即，個體、患者)之特定工作及睡眠模式而變化。
在本文所提供之方法之一些實施例中，相比於投藥前含量，17-羥基孕酮含量降低了至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少50%、至少55%或至少60%。在一些實施例中，17-羥基孕酮含量降低了至少25%。在一些實施例中，17-羥基孕酮含量降低了至少50%。在本文所提供之方法之一些實施例中，相比於投藥前含量，17-羥基孕酮含量降低了約10%至約90%、約15%至約90%、約20%至約90%、約25%至約90%、約30%至約90%、約35%至約90%、約40%至約90%、約50%至約90%、約55%至約90%、或約60%至約90%。
在一些實施例中，17-羥基孕酮含量降低至對於未患CAH之個體預期之17-羥基孕酮含量範圍內，亦即小於1,000 ng/dL或小於200 ng/dL。
在本文所提供之方法之一些實施例中，相比於投藥前含量，促腎上腺皮質激素含量降低了至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少50%、至少55%或至少60%。在一些實施例中，促腎上腺皮質激素含量降低了至少25%。在一些實施例中，促腎上腺皮質激素含量降低了至少40%。在一些實施例中，促腎上腺皮質激素含量降低了至少50%。
在本文所提供之方法之一些實施例中，相比於投藥前含量，促腎上腺皮質激素含量降低了約10%至約90%、約15%至約90%、約20%至約90%、約25%至約90%、約30%至約90%、約35%至約90%、約40%至約90%、約50%至約90%、約55%至約90%、或約60%至約90%。
在一些實施例中，促腎上腺皮質激素含量降低至對於未患CAH之個體預期之促腎上腺皮質激素含量範圍內。
在本文所提供之方法之一些實施例中，相比於投藥前含量，雄烯二酮含量降低了至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少50%、至少55%或至少60%。在一些實施例中，雄烯二酮含量降低了至少25%。在一些實施例中，雄烯二酮含量降低了至少30%。在一些實施例中，雄烯二酮含量降低了至少50%。
在本文所提供之方法之一些實施例中，相比於投藥前含量，雄烯二酮含量降低了約10%至約90%、約15%至約90%、約20%至約90%、約25%至約90%、約30%至約90%、約35%至約90%、約40%至約90%、約50%至約90%、約55%至約90%、或約60%至約90%。
在一些實施例中，雄烯二酮含量降低至對於未患CAH之個體預期之雄烯二酮含量範圍內，亦即小於200 ng/dL。
本文亦提供一種減輕患有典型先天性腎上腺增生之個體之一或多種選自多毛症、早熟症、生育問題、痤瘡及生長障礙之症狀之嚴重程度的方法，其包含以足以降低個體中之一或多種CAH生物標記，例如降低個體中之雄烯二酮的量投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。生長障礙可指例如加速之身高速度、加速之體重速度及/或加速之骨齡。
本文提供一種降低患有先天性腎上腺增生之個體中之一或多種先天性腎上腺增生生物標記之含量的方法，其包含向個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，一或多種先天性腎上腺增生生物標記係選自(a) 17-羥基孕酮(17-OHP)；(b)促腎上腺皮質激素(ACTH)；及(c)雄烯二酮。
本文提供一種降低向患有先天性腎上腺增生之個體投與以控制先天性腎上腺增生之皮質類固醇之劑量的方法，其包含向個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，皮質類固醇為糖皮質激素。
本文亦提供一種減輕患有先天性腎上腺增生之個體之一或多種糖皮質激素治療副作用之嚴重程度的方法，其包含向個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。糖皮質激素治療之長期效應在此項技術中有充分文檔記錄(參見例如Oray, M.等人 (2016): Long-term effect of glucocorticoids, Expert Opinion on Drug Safety. DOI: 10.1517/14740338.2016.1140743)。此類副作用與每一生物系統相關，例如肌肉骨胳(例如骨質疏鬆、骨缺血性壞死及肌病)、內分泌及代謝(例如高血糖症、糖尿病、血脂異常、體重增加、庫興症候群、庫興樣特徵、生長抑制、腎上腺抑制)、胃腸道(例如胃炎、消化性潰瘍、胃腸道出血、內臟穿孔、肝脂肪變性、胰臟炎)、心血管(例如高血壓、冠心病、缺血性心臟病、心臟衰竭)、皮膚病學(例如皮膚疏鬆症、皮膚萎縮、淤斑、紫癜、糜爛、紋、傷口癒合延遲、容易挫傷、痤瘡、多毛症及脫髮)、神經精神病學(例如情緒變化、抑鬱、欣快症、情緒不穩定、易怒、靜坐不能、焦慮、認知障礙、精神病、癡呆及譫妄)、眼科學(例如白內障、青光眼、上瞼下垂、瞳孔散大、機會性眼部感染及中心性漿液性脈絡膜視網膜病變)及免疫學(例如細胞介導之免疫性的抑制、易受感染及潛在感染再活化)。
因此，在一些實施例中，糖皮質激素治療副作用係選自骨質疏鬆、骨缺血性壞死、肌病、高血糖症、糖尿病、血脂異常、體重增加、庫興症候群、庫興樣特徵、生長抑制、腎上腺抑制、胃炎、消化性潰瘍、胃腸道出血、內臟穿孔、肝脂肪變性、胰臟炎、高血壓、冠心病、缺血性心臟病、心臟衰竭、皮膚疏鬆症、皮膚萎縮、淤斑、紫癜、糜爛、紋、傷口癒合延遲、容易挫傷、痤瘡、多毛症、脫髮、情緒變化、抑鬱、欣快症、情緒不穩定、易怒、靜坐不能、焦慮、認知障礙、精神病、癡呆、譫妄、白內障、青光眼、上瞼下垂、瞳孔散大、機會性眼部感染、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、細胞介導之免疫性的抑制、易受感染、潛在感染再活化及其任何組合。
本文提供一種治療個體之先天性腎上腺增生的方法，其包含 (i)        量測選自以下之一或多種生物標記的含量：獲自個體之生物樣本中之(a) 17-羥基孕酮(17-OHP)；(b)促腎上腺皮質激素(ACTH)；及(c)雄烯二酮； (ii)      分析一或多種生物標記之含量以判定相比於未患先天性腎上腺增生之健康個體，一或多種生物標記之含量是否升高；及 (iii)    若判定個體之一或多種生物標記之含量升高，則向個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該方法進一步包含(iv)在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之後，量測獲自個體之生物樣本中之一或多種生物標記的含量以判定相比於步驟(i)之量測值，個體之一或多種生物標記之含量是否降低。在一些實施例中，該方法進一步包含(v)若個體之一或多種生物標記之含量降低，則繼續投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，步驟(i)及(iv)係以類似方式且在相同日時間窗口內對獲自個體之生物樣本進行。在一些實施例中，步驟(i)及(iv)係在2 a.m至10 a.m.之日時間窗口內對獲自個體之生物樣本進行。在一些實施例中，步驟(i)及(iv)係在6 a.m至10 a.m.之日時間窗口內對獲自個體之生物樣本進行。
在一些實施例中，步驟(i)及(iv)包含量測選自以下之至少兩種生物標記之含量：(a) 17-羥基孕酮(17-OHP)；(b)促腎上腺皮質激素(ACTH)；及(c)雄烯二酮。
在一些實施例中，步驟(i)及(iv)包含量測(a) 17-羥基孕酮(17-OHP)；(b)促腎上腺皮質激素(ACTH)；及(c)雄烯二酮之含量。
在一些實施例中，步驟(i)包含量測17-羥基孕酮(17-OHP)之含量，其中當17-羥基孕酮(17-OHP)之含量為大於或等於1,000 ng/dL時，其為升高的。
在一些實施例中，步驟(i)包含量測雄烯二酮之含量，其中當雄烯二酮之含量為大於200 ng/dL時，其為升高的。
在本發明方法之一些實施例中，式(I)化合物係以等效於約25 mg至約150 mg式(I)化合物游離鹼之量投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以等效於約50或約100 mg式(I)化合物游離鹼之量投與。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，式(I)化合物係以游離鹼形式投與。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，式(I)化合物係每日兩次(亦即，以第一次及第二次投與形式)投與。在一些實施例中，第一次投與中之式(I)化合物醫藥學上可接受之鹽的量小於第二次投與中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量。
本文亦提供治療個體之先天性腎上腺增生之方法，該方法包含： (a)選擇按游離鹼之重量計，以約100 mg之量每日兩次投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，糖皮質激素劑量大於11 mg/m 2/天之個體；及 (b)以每日兩次之頻率向個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； 其中第一次投與中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量小於第二次投與中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量。
在一些實施例中，按游離鹼之重量計，步驟(b)中每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量大於或等於約200 mg。
在一些實施例中，步驟(a)之糖皮質激素劑量係以氫皮質酮當量(其可根據體表面積(BSA)進行調整)量測。
在一些實施例中，步驟(a)中之投與時段為至少約4週。在一些實施例中，步驟(a)中之投與時段為至少約24週。在一些實施例中，步驟(a)中之投與時段為至少約6個月。在一些實施例中，步驟(a)中之投與時段為至少約一年。
本文亦提供治療小兒個體之CAH的方法。方法包括向小兒個體投與治療有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，小兒個體體重大於或等於約55 kg，且式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之治療有效量為約100 mg，每日兩次投與(亦即，按游離鹼計，總每日量為約200 mg)。在一些實施例中，小兒個體體重為約10 kg至約20 kg，且式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之治療有效量為約25 mg，每日兩次投與(亦即，按游離鹼計，總每日量為約50 mg)。在一些實施例中，小兒個體體重為約20 kg至約55 kg，且式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之治療有效量為約50 mg，每日兩次投與(亦即，按游離鹼計，總每日量為約100 mg)。在一些實施例中，方法包括向小兒個體投與治療有效量的本發明之SDD，該SDD包括聚合物及式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，方法包括向小兒個體投與治療有效量的含有SDD之本發明之醫藥組合物，該SDD包括聚合物及式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，小兒個體為新生兒。在一些實施例中，小兒個體為嬰兒。在一些實施例中，小兒個體為兒童。在一些實施例中，小兒個體為青少年。
在本發明方法之一些實施例中，向處於進食狀態之個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，術語「進食狀態」係指自攝入食物或營養組合物之前約1小時至攝入食物或營養組合物之後約1小時投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，術語「禁食狀態」係指在攝入食物或營養組合物與投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之間至少兩小時的間隔。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與食物或營養組合物，諸如營養補充物或配方、代餐飲料、液體膳食補充劑或高熱量液體餐一起向個體投與。在一些實施例中，在個體攝入食物或營養組合物之前約1小時內向個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在個體攝入食物或營養組合物之後約1小時內向個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。適合之營養組合物之實例包括但不限於嬰兒配方食品、膳食補充劑、膳食替代品及復水組合物。在一些實施例中，食物為含有濃縮熱量及蛋白質之產品。在一些實施例中，營養組合物為用於腸內及非經腸補充嬰兒之組合物、專業嬰兒配方食品、老年人補充劑及用於具有胃腸道困難及/或吸收障礙者之補充劑。成人及小兒營養配方為此項技術中熟知及市售的(例如獲自Ross Products Division, Abbott Laboratories, Columbus, Ohio之Similac®、Ensure®、Jevity®及Alimentum®)。
在一些實施例中，營養組合物呈液體形式。當呈液體形式時，營養組合物之能量密度可在約0.6 Kcal至約3 Kcal/mL範圍內變化。在一些實施例中，營養組合物呈固體或粉末狀形式。當呈固體或粉末狀形式時，營養補充劑可含有約1.2至大於9 Kcal/g，諸如約3至7 Kcal/g。
在一些實施例中，營養組合物為代餐棒。實例包括PowerBar®、Glucerna®棒、Choice DM®棒、Ensure®棒及Boost®棒。在一些實施例中，營養組合物為營養奶昔或代餐飲料。市售實例包括Ensure®商標成人產品(諸如Ensure® Original、Ensure® Plus、Ensure® Enlive、Ensure® High Protein、Ensure® Clear及Ensure® Light)、Glucerna®、Choice DM®、Slim Fast®、Pediasure®、Glytrol®及Resource®。在一些實施例中，營養組合物為Ensure® Plus。在一些實施例中，營養組合物為香草味Ensure® Plus。Ensure Plus®為高熱量液體膳食補充劑，其含有1500卡/公升，熱量分佈為14.7%蛋白質、32%脂肪及53.3%碳水化合物。
在所揭示之方法之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與8液盎司(237 mL)Ensure® Plus一起向個體投與。在一些實施例中，Ensure® Plus為香草味的。
在方法之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係在投與營養組合物之後向個體投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係在投與營養組合物之前向個體投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與投與營養組合物同時向個體投與。
在一些實施例中，向個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，接著投與營養組合物。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之後約1分鐘、約5分鐘、約10分鐘、約15分鐘、約20分鐘、約25分鐘、約30分鐘、約35分鐘、約40分鐘、約45分鐘或約60分鐘，或在由前述值中之任一者定義之範圍內投與營養組合物。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之後1分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、25分鐘、30分鐘、35分鐘、40分鐘、45分鐘或60分鐘，或在由前述值中之任一者定義之範圍內投與營養組合物。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的30分鐘內投與營養組合物。在所揭示之方法之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與8液盎司(237 mL)Ensure® Plus一起向個體投與。在一些實施例中，Ensure® Plus為香草味的。
在一些實施例中，向個體投與營養組合物，接著投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在投與營養組合物之後約1分鐘、約5分鐘、約10分鐘、約15分鐘、約20分鐘、約25分鐘、約30分鐘、約35分鐘、約40分鐘、約45分鐘或約60分鐘，或在由前述值中之任一者定義之範圍內投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在投與營養組合物之後1分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、25分鐘、30分鐘、35分鐘、40分鐘、45分鐘或60分鐘，或在由前述值中之任一者定義之範圍內投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在投與營養組合物的30分鐘內投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在所揭示之方法之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與8液盎司(237 mL) Ensure® Plus一起向個體投與。在一些實施例中，Ensure® Plus為香草味的。
在方法之一些實施例中，在以進食狀態相對於禁食狀態投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之間觀測到食物影響。如本文所用，術語「食物影響」係指當式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽經口，伴隨食物或在進食狀態下向個體投與時活性物質之AUC (曲線下面積AUC ( 0 - t )及/或AUC ( 0 - ∞ ))或C max(最大血漿濃度或峰值血漿濃度)相比於在禁食狀態下投與相同式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽時之相同值的相對差異。食物影響(F)計算為： F% = [(X fasted− X fed) / X fasted] × 100 其中X fed及X fasted分別為在進食及禁食狀態下之AUC (AUC ( 0 - t )及/或AUC ( 0 - ∞ ))或C max之值。在一些實施例中，當在進食狀態下向個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽時，觀測到增加或正向的食物影響。在一些實施例中，投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽產生增加或正向的食物影響，從而相比於禁食狀態，當在進食狀態下經口投與時觀測到增加之 Cmax及/或AUC。
在方法之一些實施例中，進食狀態下之AUC與禁食狀態下之AUC之比為約5至約10，諸如約5至約9、、約5至約8、約5至約7、約5至約6、約6至約10、約6至約9、約6至約8、約6至約7、約7至約10、約7至約9、約7至約8、約8至約10、約8至約9或約8至約10。在一些實施例中，進食狀態下之AUC與禁食狀態下之AUC之比為約5、約6、約7、約8、約9或約10，或在由前述值中之任一者定義之範圍內。在方法之一些實施例中，進食狀態下之AUC與禁食狀態下之AUC之比為約10至約20。
在方法之一些實施例中，進食狀態下之AUC與禁食狀態下之AUC之比為5至10，諸如5至9、5至8、5至7、5至6、6至10、6至9、6至8、6至7、7至10、7至9、7至8、8至10、8至9或8至10。在一些實施例中，進食狀態下之AUC與禁食狀態下之AUC之比為5、6、7、8、9或10，或在由前述值中之任一者定義之範圍內。
在方法之一些實施例中，進食狀態下之C max與禁食狀態下之C max之比為約5至約10，諸如約5至約9、、約5至約8、約5至約7、約5至約6、約6至約10、約6至約9、約6至約8、約6至約7、約7至約10、約7至約9、約7至約8、約8至約10、約8至約9或約8至約10。在一些實施例中，進食狀態下之C max與禁食狀態下之C max之比為約5、約6、約7、約8、約9或約10，或在由前述值中之任一者定義之範圍內。在一些實施例中，相比於禁食狀態，進食狀態下之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之平均C max高約1.5至約3倍。在方法之一些實施例中，進食狀態下之C max與禁食狀態下之C max之比為5至10，諸如5至9、5至8、5至7、5至6、6至10、6至9、6至8、6至7、7至10、7至9、7至8、8至10、8至9或8至10。在一些實施例中，進食狀態下之C max與禁食狀態下之C max之比為5、6、7、8、9或10，或在由前述值中之任一者定義之範圍內。在一些實施例中，相比於禁食狀態，進食狀態下之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之平均C max高1.5至3倍。在一些實施例中，相比於禁食狀態，進食狀態下之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之平均C max高約2倍。在方法之一些實施例中，進食狀態下之C max與禁食狀態下之C max之比為約10至約20。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與餐食一起向個體投與。在一些實施例中，餐食為高脂、高熱量餐食。在一些實施例中，餐食為低脂、低熱量餐食。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係在開始用餐之後的大致5分鐘內投與。在一些實施例中，餐食為晚餐。在一些實施例中，餐食為早餐。在一些實施例中，餐食在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之後約30分鐘內完成。
在本文所揭示之方法之一些實施例中(例如，當式(I)化合物係以每日兩次之頻率投與時)，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第一次投與係與早餐一起進行。在本文所揭示之方法之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第二次投與係與晚餐一起進行。在本文所揭示之方法之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第一次投與係與早餐一起進行且式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第二次投與係與晚餐一起進行。在本文所揭示之方法之一些實施例中(例如，當式(I)化合物係以每日兩次之頻率投與時)，在早餐與晚餐之間存在約6至約14小時。在一些實施例中，在早餐與晚餐之間存在約8至約14小時。在一些實施例中，在早餐與晚餐之間存在約11至約13小時。在一些實施例中，在早餐與晚餐之間存在約12小時。
在一些實施例中，進食狀態伴隨高脂餐食。在一些實施例中，進食狀態伴隨低脂餐食。FDA已提供關於高脂及低脂餐食之草案指南(「Assessing the Effects of Food on Drugs in INDs and NDAs - Clinical Pharmacology Considerations Guidance for Industry」, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), 2019年2月, Clinical Pharmacology)。表1顯示由FDA指南提供之測試餐食定義。 表 1
餐食類型 總Kcal 脂肪
Kcal 公克 %
高脂 800-1000 500-600 55-65 50
低脂 400-500 100-125 11-14 25
由FDA指南提供之高脂餐食的組成描繪於表2中。 表 2 . 高脂餐食之組成 *
總熱量 800-1000
來自蛋白質之熱量 150
來自碳水化合物之熱量 250
來自脂肪之熱量 500-600
高脂早餐之實例 • 兩個在黃油中油炸的雞蛋 • 兩條培根 • 兩片帶有黃油的土司麵包 • 四盎司煎薯餅 • 八盎司全脂牛奶
*50%的熱量來源於脂肪。若維持含量、體積及黏度，則可對此餐食進行替代。
由FDA指南提供之低脂餐食的組成描繪於表3中。 表 3 . 低脂餐食之組成
總熱量 400-500
脂肪(g) 250
來自脂肪之熱量% 25
低脂早餐之實例* • 八盎司牛奶(1%脂肪) • 一個煮蛋 • 一包用水製成的調味即食燕麥片
*此低脂早餐含有387卡且具有10公克脂肪。
在一些實施例中，高脂餐食含有800-1000總Kcal及500-600脂肪Kcal。在一些實施例中，低脂餐食含有400-500總Kcal及100-125脂肪Kcal。
本文亦提供改良個體中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之胃腸道吸收的方法。方法包括向個體經口投與本發明之醫藥組合物，其中該改良係相對於經口投與尚未製備為噴霧乾燥分散劑之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，個體為小兒個體。
本文亦提供改良個體中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之口服生物可用性的方法。方法包括向個體經口投與本發明之醫藥組合物，其中該改良係相對於經口投與尚未製備為噴霧乾燥分散劑之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供之方法之一些實施例中，個體為小兒個體。
本文亦提供治療有需要之個體之先天性腎上腺增生(CAH)之方法，其包含向個體投與本發明之醫藥組合物，其中醫藥組合物包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物為脂質半固體配方。在一些實施例中，醫藥組合物為液體配方。在一些實施例中，醫藥組合物係向處於進食狀態之個體投與。
本文亦提供本發明之醫藥組合物，其用於治療個體之先天性腎上腺增生(CAH)的方法。在一些實施例中，個體處於進食狀態。
在一些實施例中，醫藥組合物與營養組合物一起向個體投與。在一些實施例中，營養組合物為包含約1000至約2000卡/公升且脂肪含量大於約30%之液體膳食補充劑。在一些實施例中，營養組合物為包含1500卡/公升且熱量分佈為14.7%蛋白質、32%脂肪及53.3%碳水化合物的液體膳食補充劑。在一些實施例中，營養組合物係以約6至約12液盎司之量投與。在一些實施例中，營養組合物係以約8液盎司之量投與。在一些實施例中，營養組合物係在投與醫藥組合物之30分鐘內投與。
在一些實施例中，醫藥組合物展現正向的食物影響。在一些實施例中，正向的食物影響係針對比較在進食及禁食狀態下經口投與醫藥組合物時，式(I)化合物之C max、AUC或其組合來量測。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之AUC與禁食狀態下之式(I)化合物之AUC之比為約5至約10。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之C max與禁食狀態下之式(I)化合物之C max之比為約5至約10。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之AUC與禁食狀態下之式(I)化合物之AUC之比為約10至約20。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之C max與禁食狀態下之式(I)化合物之C max之比為約10至約20。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之AUC與禁食狀態下之式(I)化合物之AUC之比為約1至約4或約5至約10。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之C max與禁食狀態下之式(I)化合物之C max之比為約1至約4或約5至約10。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之AUC與禁食狀態下之式(I)化合物之AUC之比為約1至約4。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之C max與禁食狀態下之式(I)化合物之C max之比為約1至約4。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之AUC與禁食狀態下之式(I)化合物之AUC之比為約1.5至約3。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之C max與禁食狀態下之式(I)化合物之C max之比為約1.5至約3。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之AUC與禁食狀態下之式(I)化合物之AUC之比為1至4或5至10。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之C max與禁食狀態下之式(I)化合物之C max之比為1至4或5至10。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之AUC與禁食狀態下之式(I)化合物之AUC之比為1至4。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之C max與禁食狀態下之式(I)化合物之C max之比為1至4。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之AUC與禁食狀態下之式(I)化合物之AUC之比為1.5至3。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之C max與禁食狀態下之式(I)化合物之C max之比為1.5至3。
在一些實施例中，個體為小兒個體。
在一些實施例中，醫藥組合物經調配以用於經口投與且在經口投與時展現正向的食物影響。在一些實施例中，式(I)化合物在進食狀態下之AUC與在禁食狀態下之AUC之比為約5至約10。在一些實施例中，式(I)化合物在進食狀態下之C max與在禁食狀態下之C max之比為約5至約10。在一些實施例中，式(I)化合物在進食狀態下之AUC與在禁食狀態下之AUC之比為約10至約20。在一些實施例中，式(I)化合物在進食狀態下之C max與在禁食狀態下之C max之比為約10至約20。在一些實施例中，式(I)化合物在進食狀態下之AUC與在禁食狀態下之AUC之比為約1至約4或約5至約10。在一些實施例中，式(I)化合物在進食狀態下之C max與在禁食狀態下之C max之比為約1至約4或約5至約10。在一些實施例中，式(I)化合物在進食狀態下之AUC與在禁食狀態下之AUC之比為約1至約4。在一些實施例中，式(I)化合物在進食狀態下之C max與在禁食狀態下之C max之比為約1至約4。在一些實施例中，式(I)化合物在進食狀態下之AUC與在禁食狀態下之AUC之比為約1.5至約3。在一些實施例中，式(I)化合物在進食狀態下之C max與在禁食狀態下之C max之比為約1.5至約3。在一些實施例中，式(I)化合物在進食狀態下之AUC與在禁食狀態下之AUC之比為1至4或5至10。在一些實施例中，式(I)化合物在進食狀態下之C max與在禁食狀態下之C max之比為1至4或5至10。在一些實施例中，式(I)化合物在進食狀態下之AUC與在禁食狀態下之AUC之比為1至4。在一些實施例中，式(I)化合物在進食狀態下之C max與在禁食狀態下之C max之比為1至4。在一些實施例中，式(I)化合物在進食狀態下之AUC與在禁食狀態下之AUC之比為1.5至3。在一些實施例中，式(I)化合物在進食狀態下之C max與在禁食狀態下之C max之比為1.5至3。
在一些實施例中，醫藥組合物係與餐食一起向個體投與。在一些實施例中，餐食為高脂餐食。在一些實施例中，餐食為低脂餐食。在一些實施例中，醫藥組合物係在開始用餐之後的約5分鐘內投與。在一些實施例中，餐食為晚餐。在一些實施例中，餐食為早餐。
在一些實施例中，投與醫藥組合物展現正向的食物影響。在一些實施例中，正向的食物影響係針對比較在進食及禁食狀態下經口投與醫藥組合物時，式(I)化合物之C max、AUC或其組合來量測。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之AUC與禁食狀態下之式(I)化合物之AUC之比為約5至約10。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之C max與禁食狀態下之式(I)化合物之C max之比為約5至約10。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之AUC與禁食狀態下之式(I)化合物之AUC之比為約10至約20。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之C max與禁食狀態下之式(I)化合物之C max之比為約10至約20。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之AUC與禁食狀態下之式(I)化合物之AUC之比為約1至約4或約5至約10。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之C max與禁食狀態下之式(I)化合物之C max之比為約1至約4或約5至約10。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之AUC與禁食狀態下之式(I)化合物之AUC之比為約1至約4。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之C max與禁食狀態下之式(I)化合物之C max之比為約1至約4。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之AUC與禁食狀態下之式(I)化合物之AUC之比為約1.5至約3。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之C max與禁食狀態下之式(I)化合物之C max之比為約1.5至約3。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之AUC與禁食狀態下之式(I)化合物之AUC之比為1至4或5至10。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之C max與禁食狀態下之式(I)化合物之C max之比為1至4或5至10。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之AUC與禁食狀態下之式(I)化合物之AUC之比為1至4。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之C max與禁食狀態下之式(I)化合物之C max之比為1至4。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之AUC與禁食狀態下之式(I)化合物之AUC之比為1.5至3。在一些實施例中，進食狀態下之式(I)化合物之C max與禁食狀態下之式(I)化合物之C max之比為1.5至3。
為避免疑問，本文亦提供對應式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之對應醫藥組合物，用於對應方法，如本文所述。
為避免疑問，本文亦提供對應式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽於製造用於對應方法之藥物中的用途，如本文所述。
為避免疑問，本文亦提供包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之對應醫藥組合物用於製造用於對應方法之藥物中的用途，如本文所述。
糖皮質激素負荷、腎上腺雄激素及前驅體之降低糖皮質激素為一類皮質類固醇，皮質類固醇為一類類固醇激素。糖皮質激素為與存在於幾乎每一脊椎動物細胞中之糖皮質激素受體結合的皮質類固醇。在一些實施例中，個體同時接受一劑糖皮質激素。在一些實施例中，糖皮質激素係選自皮質醇(氫皮質酮)、可體松、潑尼松、潑尼龍、甲潑尼龍、地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)、曲安西龍(triamcinolone)、乙酸氟可體松及乙酸去氧皮質固酮。在一些實施例中，糖皮質激素為皮質醇(氫皮質酮)。在一些實施例中，糖皮質激素為可體松。在一些實施例中，糖皮質激素為潑尼松。在一些實施例中，糖皮質激素為地塞米松。
在一些實施例中，糖皮質激素劑量係以氫皮質酮當量量測。在一些實施例中，糖皮質激素劑量係量測為以氫皮質酮當量計之生理劑量之正常值上限的倍數。任何糖皮質激素可以與正常皮質醇產量提供大致相同糖皮質激素效應之劑量給與；此稱為生理、替代或維持劑量。
在一些實施例中，糖皮質激素劑量為在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後量測之生理劑量。在一些實施例中，糖皮質激素劑量為在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後量測之約4至約12 mg/m 2/天的生理劑量。在一些實施例中，糖皮質激素劑量為在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後量測之約4至約9 mg/m 2/天的生理劑量。在一些實施例中，糖皮質激素劑量為在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後量測之小於約8 mg/m 2/天的生理劑量。
在一些實施例中，糖皮質激素劑量為在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後量測之生理劑量。在一些實施例中，糖皮質激素劑量為在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後量測之約4至約12 mg/m 2/天的生理劑量。在一些實施例中，糖皮質激素劑量為在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後量測之約4至約9 mg/m 2/天的生理劑量。在一些實施例中，糖皮質激素劑量為在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後量測之小於約8 mg/m 2/天的生理劑量。
在一些實施例中，向個體同時給與之糖皮質激素劑量為氫皮質酮當量之正常生理劑量。在一些實施例中，向個體同時給與之糖皮質激素劑量係在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後判定。在一些實施例中，向個體同時給與之糖皮質激素劑量係在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後判定。在一些實施例中，氫皮質酮當量之正常生理劑量為約2至約16 mg/m 2/天。在一些實施例中，氫皮質酮當量之正常生理劑量為約4至約12 mg/m 2/天。在一些實施例中，氫皮質酮當量之正常生理劑量為約5至約11 mg/m 2/天。在一些實施例中，氫皮質酮當量之正常生理劑量為約6至約10 mg/m 2/天。在一些實施例中，氫皮質酮當量之正常生理劑量為約7至約9 mg/m 2/天。在一些實施例中，氫皮質酮當量之正常生理劑量為約4至約9 mg/m 2/天。在一些實施例中，氫皮質酮當量之正常生理劑量為約8 mg/m 2/天。在一些實施例中，氫皮質酮當量之正常生理劑量為約12 mg/m 2/天。在一些實施例中，氫皮質酮當量之正常生理劑量為小於約8 mg/m 2/天。在一些實施例中，氫皮質酮當量之正常生理劑量為約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15或約16 mg/m 2/天，或在由前述值中之任一者定義之範圍內。
在一些實施例中，向個體同時給與之糖皮質激素劑量為氫皮質酮當量之正常生理劑量的正常值上限。在一些實施例中，向個體同時給與之糖皮質激素劑量係在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後判定。在一些實施例中，向個體同時給與之糖皮質激素劑量係在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後判定。在一些實施例中，正常值上限為正常生理劑量之1.5倍。在一些實施例中，正常值上限為正常生理劑量之約1.5倍。在一些實施例中，正常值上限為正常生理劑量之約1.5倍。在一些實施例中，正常值上限為正常生理劑量之約2倍。在一些實施例中，正常值上限為正常生理劑量之約2.5倍。在一些實施例中，正常值上限為正常生理劑量之約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、約2.5、約2.6、約2.7、約2.8、約2.9或約3.0倍，或在由前述值中之任一者定義之範圍內。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之糖皮質激素劑量降低了約10%，其中糖皮質激素劑量之降低係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的糖皮質激素劑量。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之糖皮質激素劑量降低了約20%，其中糖皮質激素劑量之降低係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的糖皮質激素劑量。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之糖皮質激素劑量降低了約30%，其中糖皮質激素劑量之降低係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的糖皮質激素劑量。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之糖皮質激素劑量降低了約40%，其中糖皮質激素劑量之降低係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的糖皮質激素劑量。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之糖皮質激素劑量降低了約50%，其中糖皮質激素劑量之降低係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的糖皮質激素劑量。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之糖皮質激素劑量降低了約60%，其中糖皮質激素劑量之降低係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的糖皮質激素劑量。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之糖皮質激素劑量降低了約70%，其中糖皮質激素劑量之降低係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的糖皮質激素劑量。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之糖皮質激素劑量降低了小於約20%，其中糖皮質激素劑量之降低係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的糖皮質激素劑量。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之糖皮質激素劑量降低了約20%至約50%，其中糖皮質激素劑量之降低係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的糖皮質激素劑量。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之糖皮質激素劑量降低了大於約50%，其中糖皮質激素劑量之降低係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的糖皮質激素劑量。
在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，個體之糖皮質激素劑量降低了約10%，其中糖皮質激素劑量之降低係相對於在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之前的糖皮質激素劑量。在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，個體之糖皮質激素劑量降低了約20%，其中糖皮質激素劑量之降低係相對於在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之前的糖皮質激素劑量。在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，個體之糖皮質激素劑量降低了約30%，其中糖皮質激素劑量之降低係相對於在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之前的糖皮質激素劑量。在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，個體之糖皮質激素劑量降低了約40%，其中糖皮質激素劑量之降低係相對於在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之前的糖皮質激素劑量。在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，個體之糖皮質激素劑量降低了約50%，其中糖皮質激素劑量之降低係相對於在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之前的糖皮質激素劑量。在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，個體之糖皮質激素劑量降低了約60%，其中糖皮質激素劑量之降低係相對於在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之前的糖皮質激素劑量。在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，個體之糖皮質激素劑量降低了約70%，其中糖皮質激素劑量之降低係相對於在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之前的糖皮質激素劑量。在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，個體之糖皮質激素劑量降低了小於約20%，其中糖皮質激素劑量之降低係相對於在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之前的糖皮質激素劑量。在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，個體之糖皮質激素劑量降低了約20%至約50%，其中糖皮質激素劑量之降低係相對於在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之前的糖皮質激素劑量。在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，個體之糖皮質激素劑量降低了大於約50%，其中糖皮質激素劑量之降低係相對於在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之前的糖皮質激素劑量。
在一些實施例中，個體之糖皮質激素劑量在由前述值中之任一者定義之範圍內降低。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，17-羥基孕酮含量降低了至少25%，其中17-羥基孕酮含量之降低係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的17-羥基孕酮含量。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，17-羥基孕酮含量降低了至少50%，其中17-羥基孕酮含量之降低係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的17-羥基孕酮含量。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，17-羥基孕酮含量小於正常值上限之1.5倍。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，17-羥基孕酮含量在正常限度內。
在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，17-羥基孕酮含量降低了至少約25%，其中17-羥基孕酮含量之降低係相對於在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之前的17-羥基孕酮含量。在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，17-羥基孕酮含量降低了至少約50%，其中17-羥基孕酮含量之降低係相對於在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之前的17-羥基孕酮含量。在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，17-羥基孕酮含量小於正常值上限之約1.5倍。在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，17-羥基孕酮含量在正常限度內。
在一些實施例中，個體之17-羥基孕酮含量在由前述值中之任一者定義之範圍內降低。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，促腎上腺皮質激素含量降低了至少25%，其中促腎上腺皮質激素含量之降低係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的促腎上腺皮質激素含量。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，促腎上腺皮質激素含量降低了至少40%，其中促腎上腺皮質激素含量之降低係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的促腎上腺皮質激素含量。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，促腎上腺皮質激素含量降低了至少50%，其中促腎上腺皮質激素含量之降低係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的促腎上腺皮質激素含量。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，促腎上腺皮質激素含量小於正常值上限之1.5倍。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，促腎上腺皮質激素含量在正常限度內。
在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，促腎上腺皮質激素含量降低了至少約25%，其中促腎上腺皮質激素含量之降低係相對於在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之前的促腎上腺皮質激素含量。在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，促腎上腺皮質激素含量降低了至少約40%，其中促腎上腺皮質激素含量之降低係相對於在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之前的促腎上腺皮質激素含量。在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，促腎上腺皮質激素含量降低了至少約50%，其中促腎上腺皮質激素含量之降低係相對於在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之前的促腎上腺皮質激素含量。在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，促腎上腺皮質激素含量小於正常值上限之約1.5倍。在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，促腎上腺皮質激素含量在正常限度內。
在一些實施例中，個體之促腎上腺皮質激素含量在由前述值中之任一者定義之範圍內降低。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，雄烯二酮含量降低了至少25%，其中雄烯二酮含量之降低係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的雄烯二酮含量。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，雄烯二酮含量降低了至少30%，其中雄烯二酮含量之降低係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的雄烯二酮含量。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，雄烯二酮含量降低了至少50%，其中雄烯二酮含量之降低係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的雄烯二酮含量。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，雄烯二酮含量小於正常值上限之1.5倍。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，雄烯二酮含量在正常限度內。
在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，雄烯二酮含量降低了至少約25%，其中雄烯二酮含量之降低係相對於在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之前的雄烯二酮含量。在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，雄烯二酮含量降低了至少約30%，其中雄烯二酮含量之降低係相對於在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之前的雄烯二酮含量。在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，雄烯二酮含量降低了至少約50%，其中雄烯二酮含量之降低係相對於在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之前的雄烯二酮含量。在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，雄烯二酮含量小於正常值上限之約1.5倍。在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，雄烯二酮含量在正常限度內。
在一些實施例中，個體之雄烯二酮含量在由前述值中之任一者定義之範圍內降低。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，睾固酮含量降低了至少25%，其中睾固酮含量之降低係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的睾固酮含量。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，睾固酮含量降低了至少30%，其中睾固酮含量之降低係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的睾固酮含量。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，睾固酮含量降低了至少50%，其中睾固酮含量之降低係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的睾固酮含量。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，睾固酮含量小於正常值上限之1.5倍。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，睾固酮含量在正常限度內。
在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，睾固酮含量降低了至少約25%，其中睾固酮含量之降低係相對於在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之前的睾固酮含量。在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，睾固酮含量降低了至少約30%，其中睾固酮含量之降低係相對於在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之前的睾固酮含量。在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，睾固酮含量降低了至少約50%，其中睾固酮含量之降低係相對於在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之前的睾固酮含量。在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，睾固酮含量小於正常值上限之約1.5倍。在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，睾固酮含量在正常限度內。
在一些實施例中，個體之睾固酮含量在由前述值中之任一者定義之範圍內降低。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，17-羥基孕酮含量降低了至少50%且雄烯二酮含量降低了至少50%，其中17-羥基孕酮含量及雄烯二酮含量之降低係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的17-羥基孕酮含量及雄烯二酮含量。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，17-羥基孕酮含量小於正常值上限之1.5倍且雄烯二酮含量小於正常值上限之1.5倍。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，17-羥基孕酮含量在正常限度內且雄烯二酮含量在正常限度內。
在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，17-羥基孕酮含量降低了至少約50%且雄烯二酮含量降低了至少約50%，其中17-羥基孕酮含量及雄烯二酮含量之降低係相對於在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之前的17-羥基孕酮含量及雄烯二酮含量。在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，17-羥基孕酮含量小於正常值上限之約1.5倍且雄烯二酮含量小於正常值上限之約1.5倍。在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，17-羥基孕酮含量在正常限度內且雄烯二酮含量在正常限度內。
在一些實施例中，個體之17-羥基孕酮及雄烯二酮含量在由前述值中之任一者定義之範圍內降低。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體展現糖皮質激素負荷降低，其中糖皮質激素負荷降低係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的糖皮質激素負荷。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後改善選自以下之一或多種症狀：生活品質、疲勞、睡眠、胰島素抗性、葡萄糖耐受性、葡萄糖控制、血脂異常、高脂質血症、骨礦物質密度、骨骼轉換、脂肪量、體重、中心型肥胖、血壓、多毛症嚴重程度、月經週期性、睾丸腎上腺殘餘瘤(TART)控制、卵巢腎上腺殘餘瘤(OART)控制及生育力，其中一或多種症狀之改善係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的一或多種症狀之狀態。
在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後，個體展現糖皮質激素負荷降低，其中糖皮質激素負荷降低係相對於在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之前的糖皮質激素負荷。在一些實施例中，在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之時段之後改善選自以下之一或多種糖皮質激素負荷症狀：生活品質、疲勞、睡眠、胰島素抗性、葡萄糖耐受性、葡萄糖控制、血脂異常、高脂質血症、骨礦物質密度、骨骼轉換、脂肪量、體重、中心型肥胖、血壓、多毛症嚴重程度、月經週期性、睾丸腎上腺殘餘瘤(TART)控制、卵巢腎上腺殘餘瘤(OART)控制及生育力，其中一或多種症狀之改善係相對於在投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之前的一或多種症狀之狀態。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，一或多種腎上腺類固醇或其前驅體之含量降低至少25%，其中腎上腺類固醇或其前驅體之含量的降低係相對於投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的腎上腺類固醇或其前驅體之含量。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，腎上腺類固醇或其前驅體之含量降低至少50%，其中腎上腺類固醇或其前驅體之含量的降低係相對於投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的腎上腺類固醇或其前驅體之含量。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，腎上腺類固醇或其前驅體之含量小於正常值上限之1.5倍。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，腎上腺類固醇或其前驅體之含量在正常限度內。
在一些實施例中，如藉由個體中之EuroQol 5維5級(EQ-5D-5L)所量測之生活品質在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後改善，其中EuroQol 5維5級(EQ-5D-5L)之改善係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的EuroQol 5維5級(EQ-5D-5L)結果。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之疲勞降低，其中疲勞降低係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的疲勞。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之睡眠改善，其中睡眠改善係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的睡眠。睡眠改善可包含入睡潛伏時間縮短、總睡眠時間增加及/或睡眠品質改善中之一或多者。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之胰島素抗性降低，其中胰島素抗性降低係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的胰島素抗性。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之葡萄糖耐受性(例如葡萄糖耐受性異常)改善，其中葡萄糖耐受性改善係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的葡萄糖耐受性。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之葡萄糖控制增加，其中葡萄糖控制增加係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的葡萄糖控制。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之反映血脂異常之脂質含量改善(例如，降低)，其中脂質含量改善係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的脂質含量。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之反映高脂質血症之脂質含量降低，其中脂質含量降低係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的脂質含量。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之骨礦物質密度增加，其中骨礦物質密度增加係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的骨礦物質密度。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之骨骼轉換改善(例如，與骨流失的減少相一致的骨骼轉換標記之增加)，其中骨骼轉換改善係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的骨骼轉換。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之脂肪量降低，其中脂肪量降低係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的脂肪量。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之體重降低(例如，在超重、肥胖及/或展現中心型肥胖之個體中)，其中體重降低係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的體重。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之中心型肥胖減少，其中中心型肥胖減少係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的中心型肥胖。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之血壓改善(例如，高血壓個體之血壓降低)，其中血壓改善係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的血壓。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之多毛症嚴重程度減輕，其中多毛症嚴重程度減輕係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的多毛症嚴重程度。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之月經規律性改善或恢復，其中月經規律性改善或恢復係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的月經週期。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之排卵月經週期恢復。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之睾丸腎上腺殘餘瘤(TART)控制改善，其中睾丸腎上腺殘餘瘤控制改善係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的睾丸腎上腺殘餘瘤控制。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之睾丸腎上腺殘餘瘤(TART)之發生率及/或嚴重程度降低。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之卵巢腎上腺殘餘瘤(OART)控制改善，其中卵巢腎上腺殘餘瘤控制改善係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的卵巢腎上腺殘餘瘤控制。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之卵巢腎上腺殘餘瘤(OART)之發生率及/或嚴重程度降低。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之生育力改善或恢復，其中生育力改善或恢復係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的生育力。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之促性腺激素含量(包括例如LH及FSH)改善或標準化，其中促性腺激素含量改善或標準化係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的促性腺激素含量。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之孕酮含量降低，其中孕酮含量降低係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的孕酮含量。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之精液品質(例如精子濃度、形態、活動性、活力及量)改善，其中精液品質改善係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的精液品質。
在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，個體之促黃體生成激素(LH)含量增加，其中LH含量增加係相對於在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的LH含量。
在一些實施例中，投與時段為至少約4週。在一些實施例中，投與時段為至少約24週。在一些實施例中，投與時段為至少約一年。在一些實施例中，投與時段為至少4週。在一些實施例中，投與時段為至少24週。在一些實施例中，投與時段為至少一年。在一些實施例中，投與時段為小於約1天。在一些實施例中，投與時段為約1、2、3、4、5、6或7天，或在前述值中之任一者之範圍內。在一些實施例中，投與時段為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24週，或在前述值中之任一者之範圍內。在一些實施例中，投與時段為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月，或在前述值中之任一者之範圍內。應理解，比較量測較佳在上午期間進行。
在一些實施例中，個體為小兒個體。在一些實施例中，小兒個體為小於或等於六歲。在一些實施例中，小兒個體為大於六歲且小於十一歲。在一些實施例中，小兒個體為大於十歲且小於十五歲。在一些實施例中，小兒個體為大於十四歲且小於十九歲。在一些實施例中，小兒個體體重小於55 kg。在一些實施例中，小兒個體重量為約20 kg至約55 kg。在一些實施例中，小兒個體重量為約10 kg至約20 kg。
在一些實施例中，個體為成人個體。在一些實施例中，個體為大於十八歲。在一些實施例中，個體為女性。在一些實施例中，個體為男性。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以本文所述之醫藥組合物形式投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以實例9中所述之醫藥組合物形式投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以實例11中所述之醫藥組合物形式投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以實例12中所述之醫藥組合物形式投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以實例13中所述之醫藥組合物形式投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以鹽酸鹽或對甲苯磺酸鹽之形式投與。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以本文所述之對甲苯磺酸鹽之形式投與。
為避免疑問，本文亦提供對應式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之對應醫藥組合物，用於對應方法，如本文所述。
為避免疑問，本文亦提供對應式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽於製造用於對應方法之藥物中的用途，如本文所述。
為避免疑問，本文亦提供包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之對應醫藥組合物用於製造用於對應方法之藥物中的用途，如本文所述。
對甲苯磺酸鹽在本文所提供之任何方法及用途之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-環丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺，對甲苯磺酸鹽。
在一些實施例中，4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-環丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺，對甲苯磺酸鹽為結晶鹽。在一些實施例中，對甲苯磺酸結晶鹽具有形式1。
在一些實施例中，對甲苯磺酸結晶鹽具有基本上如圖27中所示之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，對甲苯磺酸結晶鹽具有基本上如圖28中所描繪之DSC熱分析圖。在一些實施例中，對甲苯磺酸結晶鹽具有基本上如圖28中所描繪之熱解重量分析(TGA)熱分析圖。
在一些實施例中，對甲苯磺酸結晶鹽具有至少一個選自9.1、11.3、13.2、16.3及21.1°之X射線粉末繞射(XRPD)峰(就2θ (±0.2°)而言)。在一些實施例中，對甲苯磺酸結晶鹽具有至少兩個選自9.1、11.3、13.2、16.3及21.1°之X射線粉末繞射(XRPD)峰(就2θ (±0.2°)而言)。在一些實施例中，對甲苯磺酸結晶鹽具有至少三個選自9.1、11.3、13.2、16.3及21.1°之X射線粉末繞射(XRPD)峰(就2θ (±0.2°)而言)。在一些實施例中，對甲苯磺酸結晶鹽具有至少四個選自9.1、11.3、13.2、16.3及21.1°之X射線粉末繞射(XRPD)峰(就2θ (±0.2°)而言)。在一些實施例中，對甲苯磺酸結晶鹽在9.1、11.3、13.2、16.3及21.1°處具有特徵X射線粉末繞射(XRPD)峰(就2θ (±0.2°)而言)。在一些實施例中，對甲苯磺酸結晶鹽具有吸熱峰，其在差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖中於約156℃ (22.2 J/g)處開始熔融。 脂質半固體配方
本文提供(用於本文所揭示之方法中之任一者中)脂質半固體配方，其為包含以下之醫藥組合物： (a)式(I)化合物：
Figure 02_image014
或其醫藥學上可接受之鹽；及 (b)油相媒劑、乳化劑、非離子界面活性劑及增溶劑中之一或多者。
在一些實施例中，按游離鹼之重量計，醫藥組合物包含約1重量%至約20重量%之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，按游離鹼之重量計，醫藥組合物包含約5重量%至約15重量%之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，按游離鹼之重量計，醫藥組合物包含約10重量%之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，按游離鹼之重量計，醫藥組合物包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20重量%，或在前述值中之任一者之範圍內的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，醫藥組合物包含油相媒劑。油相媒劑為不可與水充分混溶之溶劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約1重量%至約50重量%之油相媒劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約20重量%至約50重量%之油相媒劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約35重量%至約45重量%之油相媒劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約39重量%之油相媒劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約35、36、37、38、39、40、41、42、43、44或45重量%，或在前述值中之任一者之範圍內的油相媒劑。
在一些實施例中，油相媒劑係選自中鏈三酸甘油酯、甘油、丙二醇、聚乙二醇、橄欖油、大豆油、玉米油及二乙二醇單乙醚。在一些實施例中，油相媒劑為中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，中鏈三酸甘油酯為Labrafac TM Lipophile WL1349。在一些實施例中，中鏈三酸甘油酯為Miglyol 812N。
在一些實施例中，醫藥組合物包含乳化劑。乳化劑為充當乳液穩定劑之化合物或物質。在一些實施例中，醫藥組合物包含約5重量%至約50重量%之乳化劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約10重量%至約30重量%之乳化劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約15重量%至約25重量%之乳化劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約20重量%之乳化劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30重量%，或在前述值中之任一者之範圍內的乳化劑。
在一些實施例中，乳化劑係選自中鏈三酸甘油酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、甘油、丙二醇、聚乙二醇、橄欖油、大豆油、玉米油及二乙二醇單乙醚。在一些實施例中，乳化劑為丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯。在一些實施例中，丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯為Labrafac TM PG。
在一些實施例中，醫藥組合物包含非離子界面活性劑。非離子界面活性劑為具有親水性頭部及疏水性尾部之物質，疏水性尾部不具有作為添加以改良溶解度或乳液特性之配方組分的電荷。在一些實施例中，醫藥組合物包含約5重量%至約50重量%之非離子界面活性劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約10重量%至約30重量%之非離子界面活性劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約15重量%至約25重量%之非離子界面活性劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約19重量%之非離子界面活性劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30重量%，或在前述值中之任一者之範圍內的非離子界面活性劑。
在一些實施例中，非離子界面活性劑係選自油醯基聚乙二醇-6甘油酯、亞油醯基聚乙二醇-6甘油酯、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、Gelucire、月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯、泊洛沙姆、PEG-32硬脂酸酯及PEG-32氫化棕櫚甘油酯。在一些實施例中，非離子界面活性劑為月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯。在一些實施例中，月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯為Gelucire® 44/14。
在一些實施例中，醫藥組合物包含增溶劑。增溶劑為有助於溶解式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的溶劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約1重量%至約50重量%之增溶劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約1重量%至約20重量%之增溶劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約5重量%至約15重量%之增溶劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約11重量%之增溶劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20重量%，或在前述值中之任一者之範圍內的增溶劑。
在一些實施例中，增溶劑係選自油醯基聚乙二醇-6甘油酯、亞油醯基聚乙二醇-6甘油酯、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、維生素E聚乙二醇丁二酸酯、Gelucire、月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯及泊洛沙姆。在一些實施例中，增溶劑為維生素E聚乙二醇丁二酸酯。在一些實施例中，維生素E聚乙二醇丁二酸酯為Kolliphor® TPGS。在一些實施例中，維生素E聚乙二醇丁二酸酯為維生素E/TPGS 260。
在一些實施例中，醫藥組合物包含： (a) 式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b)油相媒劑； (c)乳化劑； (d)非離子界面活性劑；及 (e)增溶劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含： (a)按該游離鹼之重量計，約5重量%至約15重量%之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b)約35重量%至約45重量%之油相媒劑； (c)約15重量%至約25重量%之乳化劑； (d)約15重量%至約25重量%之非離子界面活性劑；及 (e)約5重量%至約15重量%之增溶劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含： (a)按該游離鹼之重量計，約10重量%之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b)約39重量%之油相媒劑； (c)約20重量%之乳化劑； (d)約19重量%之非離子界面活性劑；及 (e)約11重量%之增溶劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含： (a)式(I)化合物； (b)中鏈三酸甘油酯組分； (c)丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯組分； (d)月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯組分；及 (e)維生素E聚乙二醇丁二酸酯組分。
在一些實施例中，醫藥組合物包含： (a)約5重量%至約15重量%之式(I)化合物； (b)約35重量%至約45重量%之中鏈三酸甘油酯； (c)約15重量%至約25重量%之丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯； (d)約15重量%至約25重量%之月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯；及 (e)約5重量%至約15重量%之維生素E聚乙二醇丁二酸酯。
在一些實施例中，醫藥組合物包含： (a)約10重量%之式(I)化合物； (b)約39重量%之中鏈三酸甘油酯； (c)約20重量%之丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯； (d)約19重量%之月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯；及 (e)約11重量%之維生素E聚乙二醇丁二酸酯。
在一些實施例中，脂質半固體醫藥組合物在約45℃下之黏度為約15至約40厘泊。在一些實施例中，脂質半固體醫藥組合物在約45℃下之黏度為約26至約30厘泊。在一些實施例中，脂質半固體醫藥組合物在約60℃下之黏度為約5至約25厘泊。在一些實施例中，脂質半固體醫藥組合物在約60℃下之黏度為約14至約18厘泊。
在一些實施例中，醫藥組合物不包含甘露糖醇、交聯羧甲纖維素鈉、玉米澱粉、羥丙基甲基纖維素及硬脂酸鎂之組合。
在一些實施例中，醫藥組合物不包含甘露糖醇、交聯羧甲纖維素鈉、玉米澱粉、羥丙基甲基纖維素及硬脂酸鎂中之至少一者。
在一些實施例中，醫藥組合物包含呈結晶形式之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含呈非晶形式之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含游離鹼形式之式(I)化合物。在一些實施例中，式(I)化合物之結晶形式為形式I。
在一些實施例中，醫藥組合物係以單位劑型調配，其中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按游離鹼之重量計約5 mg至約200 mg之量存在。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按游離鹼之重量計約75 mg至約150 mg之量存在於單位劑型中。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按游離鹼之重量計約50 mg之量存在於單位劑型中。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按游離鹼之重量計約100 mg之量存在於單位劑型中。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按游離鹼之重量計約25 mg之量存在於單位劑型中。
在一些實施例中，醫藥組合物呈錠劑、膠囊、藥囊、散劑、顆粒劑、包衣粒子、包衣錠劑、腸溶包衣錠劑、腸溶包衣膠囊、融化條或融化膜形式。在一些實施例中，醫藥組合物呈錠劑形式。在一些實施例中，醫藥組合物呈膠囊形式。在一些實施例中，劑型經包衣。
液體調配物本文提供(用於本文所揭示之方法中之任一者中)呈口服溶液劑型之醫藥組合物，其包含： (a)式(I)化合物：
Figure 02_image016
或其醫藥學上可接受之鹽； (b)甜味劑、抗氧化劑及調味劑中之一或多者；以及 (c)液體媒劑。
在一些實施例中，按游離鹼之重量計，醫藥組合物包含約1 w/v%至約50 w/v%之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，按游離鹼之重量計，醫藥組合物包含約1 w/v%至約10 w/v%之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，按游離鹼之重量計，醫藥組合物包含約5 w/v%之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，按游離鹼之重量計，醫藥組合物包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10 w/v%，或在前述值中之任一者之範圍內的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，醫藥組合物包含甜味劑。甜味劑為添加以改良口味的配方組分。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.01 w/v%至約1.5 w/v%之甜味劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.1 w/v%至約0.5 w/v%之甜味劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.15 w/v%之甜味劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.1、0.2、0.3、0.4或0.5 w/v%，或在前述值中之任一者之範圍內的甜味劑。
在一些實施例中，甜味劑係選自糖精、蔗糖、蔗糖素、阿斯巴甜、右旋糖、果糖、麥芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇及愛德萬甜(avantame)。在一些實施例中，甜味劑為糖精。
在一些實施例中，醫藥組合物包含抗氧化劑。抗氧化劑為包括以藉由預防氧化而改良穩定性之配方組分。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.01 w/v%至約1.5 w/v%之抗氧化劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.1 w/v%至約0.5 w/v%之抗氧化劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.17 w/v%之抗氧化劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.1、0.2、0.3、0.4或0.5 w/v%，或在前述值中之任一者之範圍內的抗氧化劑。
在一些實施例中，抗氧化劑係選自丁基化羥基甲苯、維生素E TPGS、丁基化羥基大茴香醚、抗壞血酸、卵磷脂、第三丁基對苯二酚及檸檬酸。在一些實施例中，抗氧化劑為丁基化羥基甲苯。
在一些實施例中，醫藥組合物包含調味劑。調味劑為添加以經由芳族物遮蔽味覺之配方組分。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.01 w/v%至約0.5 w/v%之調味劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.05 w/v%至約0.2 w/v%之調味劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.10 w/v%之調味劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19或0.2 w/v%，或在前述值中之任一者之範圍內的調味劑。
在一些實施例中，調味劑係選自FONA橙味調味劑(orange flavor)、FONA Juicy Flavor、FONA Grape Flavor、Firmenich SA Lemon Flavor、Firmenich Tetrarome Orange Flavor、IFF Cherry Flavor及IFF Grape Flavor。在一些實施例中，調味劑為FONA橙味調味劑。
液體媒劑為能夠出於以口服給藥溶液形式遞送之目的溶解或部分溶解式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的溶劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約50 w/v%至約99.9 w/v%之液體媒劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約90 w/v%至約99 w/v%之液體媒劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約92 w/v%至約97 w/v%之液體媒劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約94.6 w/v%之液體媒劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約90、91、92、93、94、95、96、97、98或99 w/v%，或在前述值中之任一者之範圍內的液體媒劑。
在一些實施例中，液體媒劑係選自中鏈三酸甘油酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、甘油、丙二醇、聚乙二醇、橄欖油、大豆油、玉米油及二乙二醇單乙醚。在一些實施例中，液體媒劑為中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，中鏈三酸甘油酯為Labrafac Lipophile WL1349。
在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含界面活性劑。界面活性劑為添加以改良溶解度或乳液特性之配方組分。在一些實施例中，醫藥組合物包含約1 w/v%至約50 w/v%之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約10 w/v%至約30 w/v%之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約20 w/v%之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30 w/v%，或在前述值中之任一者之範圍內的界面活性劑。
在一些實施例中，界面活性劑係選自油醯基聚乙二醇-6甘油酯、亞油醯基聚乙二醇-6甘油酯、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、維生素E聚乙二醇丁二酸酯、Gelucire、月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯、月桂基硫酸鈉、泊洛沙姆(Poloxamer)、玉米油PEG-6酯及氫化棕櫚/棕櫚仁油PEG-6酯。在一些實施例中，界面活性劑為油醯基聚乙二醇-6甘油酯。在一些實施例中，油醯基聚乙二醇-6甘油酯為LABRAFIL M 1944 CS。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約50 w/v%至約90 w/v%之液體媒劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約70 w/v%至約80 w/v%之液體媒劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約75 w/v%之液體媒劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約74.6 w/v%之液體媒劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約70、71、72、73、74、75、76、77、78、79或80 w/v%，或在前述值中之任一者之範圍內的液體媒劑。
在一些實施例中，液體媒劑係選自中鏈三酸甘油酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、甘油、丙二醇、聚乙二醇、橄欖油、大豆油、玉米油及二乙二醇單乙醚。在一些實施例中，液體媒劑為中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，中鏈三酸甘油酯為Labrafac Lipophile WL1349。
在一些實施例中，醫藥組合物包含： (a)式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽； (b)甜味劑； (c)抗氧化劑； (d)調味劑；及 (e)液體媒劑。
在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含界面活性劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含： (a)按該游離鹼之重量計，約4 w/v%至約6 w/v%之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b)約0.1 w/v%至約0.2 w/v%之甜味劑； (c)約0.1 w/v%至約0.2 w/v%之抗氧化劑； (d)約0.05 w/v%至約0.2 w/v%之調味劑；及 (e)約92 w/v%至約97 w/v%之液體媒劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含： (a)按游離鹼之重量計，約5 w/v%之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b)約0.15 w/v%之甜味劑； (c)約0.17 w/v%之抗氧化劑； (d)約0.1 w/v%之調味劑；及 (e)約94.6 w/v%之液體媒劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含： (a)按該游離鹼之重量計，約4 w/v%至約6 w/v%之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b)約0.1 w/v%至約0.2 w/v%之甜味劑； (c)約0.1 w/v%至約0.2 w/v%之抗氧化劑； (d)約0.05 w/v%至約0.2 w/v%之調味劑； (e)約15 w/v%至約25 w/v%之界面活性劑；及 (f)約70 w/v%至約80 w/v%之液體媒劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含： (a)按游離鹼之重量計，約5 w/v%之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b)約0.15 w/v%之甜味劑； (c)約0.17 w/v%之抗氧化劑； (d)約0.1 w/v%之調味劑； (e)約20 w/v%之界面活性劑；及 (f)約75 w/v%之液體媒劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含： (a)式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b)糖精； (c)丁基化羥基甲苯； (d)FONA橙味調味劑；及 (e)中鏈三酸甘油酯。
在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含油醯基聚乙二醇-6甘油酯。
在一些實施例中，醫藥組合物包含： (a)按該游離鹼之重量計，約4 w/v%至約6 w/v%之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b)約0.1 w/v%至約0.2 w/v%之糖精； (c)約0.1 w/v%至約0.2 w/v%之丁基化羥基甲苯； (d)約0.05 w/v%至約0.2 w/v%之FONA橙味調味劑；及 (e)約92 w/v%至約97 w/v%之中鏈三酸甘油酯。
在一些實施例中，醫藥組合物包含： (a)按游離鹼之重量計，約5 w/v%之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b)約0.15 w/v%之糖精； (c)約0.17 w/v%之丁基化羥基甲苯； (d)約0.1 w/v%之FONA橙味調味劑；及 (e)約94.6 w/v%之中鏈三酸甘油酯。
在一些實施例中，醫藥組合物包含： (a)按該游離鹼之重量計，約4 w/v%至約6 w/v%之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b)約0.1 w/v%至約0.2 w/v%之糖精； (c)約0.1 w/v%至約0.2 w/v%之丁基化羥基甲苯； (d)約0.05 w/v%至約0.2 w/v%之FONA橙味調味劑； (e)約15 w/v%至約25 w/v%之油醯基聚乙二醇-6甘油酯；及 (f)約70 w/v%至約80 w/v%之中鏈三酸甘油酯。
在一些實施例中，醫藥組合物包含： (a)按游離鹼之重量計，約5 w/v%之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b)約0.15 w/v%之糖精； (c)約0.17 w/v%之丁基化羥基甲苯； (d)約0.1 w/v%之FONA橙味調味劑； (e)約20 w/v%之油醯基聚乙二醇-6甘油酯；及 (f)約75 w/v%之中鏈三酸甘油酯。
在一些實施例中，醫藥組合物包含游離鹼形式之式(I)化合物。
在一些實施例中，醫藥組合物係以單位劑型調配，其中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以按游離鹼之重量計約5 mg/mL至約200 mg/mL之量存在。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按游離鹼之重量計約75 mg/mL至約150 mg/mL之量存在於單位劑型中。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按游離鹼之重量計約50 mg/mL之量存在於單位劑型中。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按游離鹼之重量計約100 mg/mL之量存在於單位劑型中。
在一些實施例中，液體醫藥組合物在約25℃下之黏度為約1至約50厘泊。
噴霧乾燥分散劑本發明之方法及用途可包含投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之噴霧乾燥分散劑(SDD)，及使用SDD治療先天性腎上腺增生(CAH)。
在一些實施例中，若SDD展現一或多種特性，包括例如：(1)固體分散劑為基本上均質的；(2)藥物為基本上非晶形的；(3) SDD具有相對較高藥物負載；及(4) SDD具有低殘餘溶劑含量，則達成低溶解度藥物於噴霧乾燥分散劑中之水性環境中的濃度及生物可用性增強。在一些實施例中，當向水性環境投與時，分散劑提供水性環境中至少臨時溶解之藥物濃度，其大於相同環境中之藥物之結晶形式之溶解度。水性環境可例如為活體外環境，諸如溶解測試介質(例如磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)溶液)，或活體內環境，諸如動物(例如人類)之胃腸(GI)道。在一些實施例中，水性環境為下胃腸道，諸如小腸及大腸。
在一些實施例中，噴霧乾燥分散劑中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為基本上非晶形的。如本文所用，「基本上非晶形」意謂呈非晶形式之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為至少60重量%且存在之結晶形式的量不超過20重量%。分散劑中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為「幾乎完全非晶形的」，意謂至少90重量%之藥物為非晶形的，且呈結晶形式之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量不超過10重量%。結晶藥物之量可藉由粉末X射線繞射(PXRD)、掃描電子顯微鏡(SEM)分析、差示掃描熱量測定(DSC)、偏光顯微術(PLM)或用於偵測結晶材料之任何其他標準定量或定性量度來量測。不希望受任何理論束縛，咸信非晶形，或非結晶形式與聚合物組合使得更易於在所需位置，例如腸中溶解及吸收，使得生物可用性相比於無聚合物之式(I)化合物的結晶形式得以增強。
氘化化合物本文所揭示之方法及用途涵蓋具有下式(II)之結構的化合物：
Figure 02_image018
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R 1獨立地為C(R A) 3； 各R A獨立地為氫或氘； 各R 2獨立地為氫或氘； 各R 3獨立地為氫或氘； R 4為
Figure 02_image020
； R 5為氫或氘； R 6為C(R A) 3；及 R 7為C(R B) 3，其中R A、R B、R 2、R 3及R 5中之至少一者為氘。
關於本文所提供之化合物，當特定原子位置指定為具有氘或「D」或「d」時，應理解在彼位置處氘之豐度基本上超過氘之天然豐度(其為約0.015%)。在某些實施例中，指定為具有氘之位置在各指定氘位置處的最小同位素增濃因素通常為至少3500 (52.5%氘併入)、至少4000 (60%氘併入)、至少4500 (67.5%氘併入)、至少5000 (75%氘併入)、至少5500 (82.5%氘併入)、至少6000 (90%氘併入)、至少6333.3 (95%氘併入)、至少6466.7 (97%氘併入)、至少6600 (99%氘併入)或至少6633.3 (99.5%氘併入)。
在一些實施例中，式(II)化合物可為以下中之一者或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image022
Figure 02_image024
醫藥組合物本文揭示之方法及用途可包含投與醫藥組合物形式之式(I)化合物。
在本文所述之方法之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係在進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物中投與。
本文亦提供用於本文所述之任一方法之醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文所述之方法及用途包含投與不包含式(I)化合物之噴霧乾燥分散劑的醫藥組合物，如例如實例1中所指定。因此，在一些實施例中，醫藥組合物不包含以下聚合物中之任一者：丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素-L (HPMCAS-L)；聚乙烯吡咯啶酮乙酸乙烯酯64 (PVP/VA 64)；HPMCAS-M；及甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)(Eudragit® L100)。
在一些實施例中，本文所述之方法及用途包含投與不為實例9中所述之參考配方的醫藥組合物。因此在一些實施例中，醫藥組合物不包含選自以下之賦形劑中之至少三者：辛酸/癸酸三甘油酯(Labrafac® Lipophile, Gattefossé, France)；丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(Labrafac® PG, Gattefossé, France)；油醯基聚乙二醇-6甘油酯(Labrafil® M 1944 CS, Gattefossé, France)；聚山梨醇酯20；聚乙二醇蓖麻油(Kolliphor® RH 40, BASF, Germany)；聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(Kolliphor® HS 15, BASF, Germany)；月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯(Gelucire® 44/14, Gattefossé, France)；d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯(TPGS)；及二乙二醇單乙醚(Transcutol®, Gattefossé, France)。
在一些實施例中，本文所述之方法及用途包含投與作為實例9中所述之配方的醫藥組合物。在一些實施例中，本文所述之方法及用途包含投與作為實例11中所述之配方的醫藥組合物。在一些實施例中，本文所述之方法及用途包含投與作為實例12中所述之配方的醫藥組合物。在一些實施例中，本文所述之方法及用途包含投與作為實例13中所述之配方的醫藥組合物。
在一些實施例中，醫藥組合物包括含有聚合物及式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之噴霧乾燥分散劑。
在一些實施例中，噴霧乾燥分散劑包含： 式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及 聚合物，該聚合物為具有以下結構之1-乙烯基-2-吡咯啶酮及乙酸乙烯酯之共聚物：
Figure 02_image026
， 其中n之值為m之值的約1至約2倍，且該共聚物包含重量比為約60:40之1-乙烯基-2-吡咯啶酮及乙酸乙烯酯；及 其中該式(I)化合物與該共聚物之重量比為約1:1至約1:9。
在一些實施例中，醫藥組合物包括包含式(I)化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的SDD。在一些實施例中，SDD以如下量存在於醫藥組合物中：組合物之約20%至約90% w/w，諸如組合物之約20%至約85%、約20%至約80%、約20%至約75%、約20%至約70%、約20%至約65%、約20%至約60%、約20%至約55%、約20%至約50%、約20%至約45%、約20%至約40%、約20%至約35%、約20%至約30%、約20%至約25%、約25%至約90%、約25%至約85%、約25%至約80%、約25%至約75%、約25%至約70%、約25%至約65%、約25%至約60%、約25%至約55%、約25%至約50%、約25%至約45%、約25%至約40%、約25%至約35%、約25%至約30%、約30%至約90%、約30%至約85%、約30%至約80%、約30%至約75%、約30%至約70%、約30%至約65%、約30%至約60%、約30%至約55%、約30%至約50%、約30%至約45%、約30%至約40%、約30%至約35%、約35%至約90%、約35%至約85%、約35%至約80%、約35%至約75%、約35%至約70%、約35%至約65%、約35%至約60%、約35%至約55%、約35%至約50%、約35%至約45%、約35%至約40%、約40%至約90%、約40%至約85%、約40%至約80%、約40%至約75%、約40%至約70%、約40%至約65%、約40%至約60%、約40%至約55%、約40%至約50%、約40%至約45%、約45%至約90%、約45%至約85%、約45%至約80%、約45%至約75%、約45%至約70%、約45%至約65%、約45%至約60%、約45%至約55%、約45%至約50%、約50%至約90%、約50%至約85%、約50%至約80%、約50%至約75%、約50%至約70%、約50%至約65%、約50%至約60%、約50%至約55%、約55%至約90%、約55%至約85%、約55%至約80%、約55%至約75%、約55%至約70%、約55%至約65%、約55%至約60%、約60%至約90%、約60%至約85%、約60%至約80%、約60%至約75%、約60%至約70%、約60%至約65%、約65%至約90%、約65%至約85%、約65%至約80%、約65%至約75%、約65%至約70%、約70%至約90%、約70%至約85%、約70%至約80%、約70%至約75%、約75%至約90%、約75%至約85%、約75%至約80%、約80%至約90%、約80%至約85%或約85%至約90% w/w。在一些實施例中，SDD以組合物之約40%至約90% w/w之量存在。在一些實施例中，SDD以組合物之約40%至約80% w/w之量存在。在一些實施例中，SDD以組合物之約60%至約80% w/w之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，SDD以組合物之約80% w/w之量存在。在一些實施例中，SDD以組合物之約1%至約20% w/w，諸如組合物之約13% w/w之量存在於醫藥組合物中。
在一些實施例中，醫藥組合物包括包含式(I)化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的SDD。在一些實施例中，SDD以如下量存在於醫藥組合物中：組合物之20%至90% w/w，諸如組合物之20%至85%、20%至80%、20%至75%、20%至70%、20%至65%、20%至60%、20%至55%、20%至50%、20%至45%、20%至40%、20%至35%、20%至30%、20%至25%、25%至90%、25%至85%、25%至80%、25%至75%、25%至70%、25%至65%、25%至60%、25%至55%、25%至50%、25%至45%、25%至40%、25%至35%、25%至30%、30%至90%、30%至85%、30%至80%、30%至75%、30%至70%、30%至65%、30%至60%、30%至55%、30%至50%、30%至45%、30%至40%、30%至35%、35%至90%、35%至85%、35%至80%、35%至75%、35%至70%、35%至65%、35%至約60%、35%至55%、35%至50%、35%至45%、35%至40%、40%至90%、40%至85%、40%至80%、40%至75%、40%至70%、40%至65%、40%至60%、40%至55%、40%至50%、40%至45%、45%至90%、45%至85%、45%至80%、45%至75%、45%至70%、45%至65%、45%至60%、45%至55%、45%至50%、50%至90%、50%至85%、50%至80%、50%至75%、50%至70%、50%至65%、50%至60%、50%至55%、55%至90%、55%至85%、55%至80%、55%至75%、55%至70%、55%至65%、55%至60%、60%至90%、60%至85%、60%至80%、60%至75%、60%至70%、60%至65%、65%至90%、65%至85%、65%至80%、65%至75%、65%至70%、70%至90%、70%至85%、70%至80%、70%至75%、75%至90%、75%至85%、75%至80%、80%至90%、80%至85%或約85%至90%。在一些實施例中，SDD以組合物之40%至90% w/w之量存在。在一些實施例中，SDD以組合物之40%至80% w/w之量存在。在一些實施例中，SDD以組合物之60%至80% w/w之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，SDD以組合物之80% w/w之量存在。在一些實施例中，SDD以組合物之約1%至約20% w/w，諸如組合物之約13% w/w之量存在於醫藥組合物中。
在本文所揭示之醫藥組合物(例如包括SDD之組合物)之一些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑選自由以下組成之群：填充劑、潤滑劑以及其組合。在一些實施例中，醫藥賦形劑係選自由以下組成之群：滑動劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑及其組合。
在一些實施例中，醫藥組合物包括填充劑。在一些實施例中，填充劑係選自黏合劑、稀釋劑、崩解劑、助流劑、界面活性劑以及其組合。
在一些實施例中，填充劑包括醣(例如糖、澱粉及纖維素)、明膠、碳酸鈣及合成聚合物(例如聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇及泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188，聚氧乙烯及聚氧丙烯之共聚物))。例示性填充劑包括但不限於葡萄糖、蔗糖、乳糖、澱粉(包括改質澱粉，諸如乙醇酸澱粉鈉(例如Explotab®))、木糖醇、糊精、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇(例如Parteck® M 200 (平均粒度為約50 µm至約500 µm之甘露糖醇)或Parteck® M 100 (平均粒度為小於212 µm之甘露糖醇))、纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、磷酸氫二鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、硬脂酸、氫化植物油、礦物油、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、棕櫚基硬脂酸甘油酯、苯甲酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、膠態二氧化矽、苯甲酸鈉、油酸鈉、乙酸鈉、褐藻酸、海藻酸鹽(例如海藻酸鈉)、矽酸鈣及離子交換樹脂。例示性纖維素填充劑包括微晶纖維素(例如Avicel® PH-101 (平均粒度為大致50 µm之微晶纖維素)或Avicel® PH 200 (平均粒度為大致180 µm之微晶纖維素))、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。例示性填充劑包括交聯聚乙烯吡咯啶酮，諸如平均粒度為90 µm至130 µm)或平均粒度為10 µm至30 µm)。當在本文所述之醫藥組合物中調配時，熟習此項技術者已知之其他填充劑亦考慮為適用的。
在一些實施例中，填充劑為黏合劑。黏合劑包括將活性醫藥成分(例如含有聚合物及式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的噴霧乾燥分散劑)及非活性成分在黏結混合物中保持在一起的藥劑。例示性黏合劑包括但不限於葡萄糖、蔗糖、乳糖、澱粉(包括改質澱粉，諸如乙醇酸澱粉鈉(例如Explotab®))、木糖醇、糊精、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇(例如Parteck® M 200 (平均粒度為約50 µm至約500 µm之甘露糖醇)或Parteck® M 100 (平均粒度為小於212 µm之甘露糖醇))、明膠、黃蓍膠、阿拉伯膠、纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯及乙醇酸澱粉鈉。例示性纖維素填充劑包括微晶纖維素(例如Avicel® PH-101 (平均粒度為大致50 µm之微晶纖維素)或Avicel® PH 200 (平均粒度為大致180 µm之微晶纖維素))、纖維素醚、甲基纖維素、乙基纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、羧甲基纖維素澱粉鈉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。例示性聚乙烯吡咯啶酮填充劑包括交聯聚乙烯吡咯啶酮，諸如Kollidon® CL (平均粒度為90 µm至130 µm之交聯聚維酮)或Kollidon® CL-SF (平均粒度為10 µm至30 µm之交聯聚維酮)。當在本文所述之組合物中調配時，熟習此項技術者已知之其他黏合劑亦考慮為適用的。
在一些實施例中，填充劑為稀釋劑。適合之稀釋劑包括但不限於乳糖、甘露糖醇、異麥芽酮糖醇、蔗糖、右旋糖及山梨糖醇。
在一些實施例中，填充劑為崩解劑。崩解劑包括促進配方於水性環境中分解，例如以促進活性醫藥成分(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)更快速釋放之任何藥劑。例示性崩解劑包括但不限於澱粉及改質澱粉(諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、乙醇酸澱粉鈉或交聯羧甲纖維素鈉)、褐藻酸、海藻酸鹽(諸如海藻酸鈉)、聚乙烯吡咯啶酮、膨潤土、甲基纖維素、瓊脂、羧甲基纖維素、交聯聚維酮、酸-碳酸鹽泡騰系統(諸如檸檬酸與碳酸氫鹽)及離子交換樹脂。當在本文所述之組合物中調配時，熟習此項技術者已知之其他崩解劑亦考慮為適用的。
在一些實施例中，醫藥組合物包含崩解劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約1 w/w%至約30 w/w%之崩解劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約5 w/w%至約15 w/w%之崩解劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約10 w/w%之崩解劑。在一些實施例中，崩解劑係選自交聯羧甲纖維素鈉、乙醇酸澱粉鈉、交聯聚維酮及碳酸氫鈉。在一些實施例中，崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。
在一些實施例中，填充劑為滑動劑。滑動劑可用於改良粉末或顆粒或兩者之流動性。滑動劑包括但不限於聚矽氧二氧化物，諸如膠態二氧化矽或水合二氧化矽、矽酸鎂、鋁偏矽酸鎂、滑石、澱粉、矽酸鈣、輕質無水矽酸及二氧化矽氣凝膠。
在一些實施例中，醫藥組合物包含滑動劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.1 w/w%至約5 w/w%之滑動劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.1 w/w%至約1 w/w%之滑動劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.67 w/w%之滑動劑。在一些實施例中，滑動劑係選自矽酸鈣、二氧化矽及滑石。在一些實施例中，滑動劑為矽酸鈣。
在一些實施例中，填充劑為界面活性劑、濕潤劑、增溶劑或其組合。實例包括但不限於單硬脂酸甘油酯、十六醇硬脂醇、聚西托醇乳化蠟、脫水山梨糖醇酯、聚氧化乙烯烷基醚(例如聚乙二醇醚，諸如聚西托醇1000)、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如Tween®)、聚氧化乙烯硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉、泰洛沙泊(tyloxapol)(烷基芳基聚醚醇型非離子液態聚合物，亦稱為四丁酚醛(superinone)或曲拉通(triton))。其他實例包括但不限於泊洛沙姆，諸如Pluronic® F68、F127及F108，其為環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段共聚物；及泊洛沙明(polyxamines)，諸如Tetronic® 908 (亦稱為Poloxamine® 908)，其為衍生自將環氧丙烷及環氧乙烷依序添加至乙二胺之四官能性嵌段共聚物(購自BASF)；聚葡萄糖；卵磷脂；磺基丁二酸鈉之二烷基酯，諸如Aerosol® OT，其為磺基丁二酸鈉之二辛基酯(購自American Cyanimid)；Duponol® P，其為月桂基硫酸鈉(購自DuPont)；Triton® X-200，其為烷基芳基聚醚磺酸酯(購自Rohm and Haas)；Tween® 20及Tween® 80，其為聚氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(購自ICI Specialty Chemicals)；Carbowax TM3550及934，其為聚乙二醇(購自Union Carbide)；Crodesta TMF-110，其為蔗糖硬脂酸酯及蔗糖二硬脂酸酯之混合物，及Crodesta TMSL-40 (均購自Croda公司)；及SA90HCO，其具有化學式C 18H 37-CH 2(CON(CH 3)CH 2(CHOH) 4CH 2OH) 2。
在一些實施例中，醫藥組合物包含填充劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約30 w/w%至約99 w/w%之填充劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約50 w/w%至約90 w/w%之填充劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約75.5 w/w%之填充劑。在一些實施例中，填充劑係選自甘露糖醇、微晶纖維素、乳糖、澱粉、異麥芽酮糖醇、矽化微晶纖維素、磷酸二鈣、麥芽糊精及其組合。在一些實施例中，填充劑為甘露糖醇及微晶纖維素之組合。在一些實施例中，醫藥組合物包含約30 w/w%至約80 w/w%之甘露糖醇。在一些實施例中，醫藥組合物包含約50 w/w%至約60 w/w%之甘露糖醇。在一些實施例中，醫藥組合物包含約56 w/w%之甘露糖醇。在一些實施例中，醫藥組合物包含約1 w/w%至約50 w/w%之微晶纖維素。在一些實施例中，醫藥組合物包含約10 w/w%至約30 w/w%之微晶纖維素。在一些實施例中，醫藥組合物包含約20 w/w%之微晶纖維素。在一些實施例中，醫藥組合物包含約56 w/w%之甘露糖醇及約20 w/w%之微晶纖維素。
在一些實施例中，醫藥組合物包括潤滑劑。潤滑劑為添加至醫藥配方以減少加工期間之摩擦及預防成分結塊在一起之試劑。例示性潤滑劑包括但不限於滑石、澱粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸、植物硬脂酸甘油酯、己二酸、蠟質脂肪酸(諸如二十二烷酸甘油酯)、氫化植物油(hydrogenated vegetable oil)、礦物油、聚乙二醇、石松、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、棕櫚基硬脂酸甘油酯、苯甲酸鈉、氯化鈉、氫化植物油(sterotex)、單硬脂酸甘油酯、硬脂醯反丁烯二酸鈉、膠態二氧化矽、苯甲酸鈉、油酸鈉及乙酸鈉。當在本文所述之組合物中調配時，熟習此項技術者已知之其他潤滑劑亦考慮為適用的。
在一些實施例中，醫藥組合物包含潤滑劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.1 w/w%至約10 w/w%之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.1 w/w%至約1 w/w%之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.5 w/w%之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥潤滑劑係選自硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、油酸鈉、二十二烷酸甘油酯及滑石。在一些實施例中，潤滑劑為硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，醫藥組合物包含： (a)包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及聚合物之噴霧乾燥分散劑； (b)滑動劑； (c)填充劑；及 (d)崩解劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含： (a)約1 w/w%至約20 w/w%之包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及聚合物之噴霧乾燥分散劑； (b)約0.1 w/w%至約1 w/w%之滑動劑； (c)約50 w/w%至約90 w/w%之填充劑；及 (d)約5 w/w%至約0.2 w/w%之崩解劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含： (a)約13 w/w%之包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及聚合物之噴霧乾燥分散劑； (b)約0.67 w/w%之滑動劑； (c)約75.5 w/w%之填充劑；及 (d)約10 w/w%之崩解劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含： (a)實例3之噴霧乾燥分散劑； (b)矽酸鈣； (c)甘露糖醇及微晶纖維素之組合；及 (d)交聯羧甲纖維素鈉。
在一些實施例中，醫藥組合物包含： (a)約1 w/w%至約20 w/w%之實例3之噴霧乾燥分散劑； (b)約0.1 w/w%至約1 w/w%之矽酸鈣； (c)約50 w/w%至約60 w/w%之甘露糖醇及約10 w/w%至約30 w/w%之微晶纖維素；及 (d)約5 w/w%至約0.2 w/w%之交聯羧甲纖維素鈉。
在一些實施例中，醫藥組合物包含： (a)約13 w/w%之實例3之噴霧乾燥分散劑； (b)約0.67 w/w%之矽酸鈣； (c)約56 w/w%之甘露糖醇及約20 w/w%之微晶纖維素；及 (d)約10 w/w%之交聯羧甲纖維素鈉。
額外賦形劑可包括於本發明之醫藥配方中。賦形劑之另外的實例包括但不限於顏料、著色劑、調味劑、防腐劑及甜味劑。可添加調味劑及著色劑以改良配方之味覺或外觀。用於醫藥組合物之防腐劑之實例為芳族醇，諸如苯甲醇或酚醇；抗氧化劑，諸如維生素A、維生素E、維生素C及硒；胺基酸，諸如半胱胺酸及甲硫胺酸；檸檬酸及檸檬酸鈉；或合成防腐劑，諸如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯。可添加甜味劑以使得成分更可口，尤其在咀嚼錠或如糖漿之液體中。
在一些實施例中，噴霧乾燥分散劑為實例3中所述之噴霧乾燥分散劑。
劑型本發明之醫藥組合物經調配以用於經口投藥。在製備呈口服劑型形式之組合物時，可使用常用醫藥學介質中之任一者。對於固體口服製劑，諸如散劑、膠囊、囊片、膠囊錠及錠劑，適合之載劑及添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似物。適合之黏合劑包括但不限於澱粉、明膠、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成樹膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍膠)或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及其類似物。崩解劑包括但不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、三仙膠及其類似物。
口服醫藥劑型可為固體、凝膠或液體。在一些實施例中，該劑型為固體劑型。在一些實施例中，固體劑型為丸劑、錠劑、膠囊、囊片、膠囊錠、顆粒劑、散劑、藥囊、融化條或融化膜。在一些實施例中，固體劑型經包衣。在一些實施例中，包衣為腸溶衣、糖衣或薄膜衣。在一些實施例中，固體劑型為包衣粒子、包衣錠劑、腸溶包衣錠劑或腸溶包衣膠囊。固體劑型為丸劑或錠劑。口服錠劑之類型包括經壓縮、可咀嚼之口含錠及可包覆腸溶包衣之錠劑、糖衣錠劑或膜衣錠劑。在一些實施例中，醫藥組合物調配為膠囊。在一些實施例中，醫藥組合物調配為散劑、溶液或懸浮液(例如在碳酸伸丙酯、植物油、PEG's、泊洛沙姆124或三酸甘油酯中)，或囊封於膠囊(明膠或纖維素基膠囊)中。膠囊可為硬明膠膠囊或軟明膠膠囊，而顆粒及散劑可以與熟習此項技術者已知之其他成分組合之非發泡或發泡形式提供。
本發明之醫藥組合物可每劑量單位(例如錠劑、膠囊、散劑及其類似物)含有遞送如上文所述之有效劑量所必需之量的活性成分。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物係以單位劑型調配。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約5 mg至約200 mg之量存在於單位劑型中。舉例而言，單位劑型中之約5 mg至約175 mg、約5 mg至約150 mg、約5 mg至約125 mg、約5 mg至約100 mg、約5 mg至約75 mg、約5 mg至約50 mg、約5 mg至約25 mg、約25 mg至約200 mg、約25 mg至約175 mg、約25 mg至約150 mg、約25 mg至約125 mg、約25 mg至約100 mg、約25 mg至約75 mg、約25 mg至約50 mg、約50 mg至約200 mg、約50 mg至約175 mg、約50 mg至約150 mg、約50 mg至約125 mg、約50 mg至約100 mg、約50 mg至約75 mg、約75 mg至約200 mg、約75 mg至約175 mg、約75 mg至約150 mg、約75 mg至約125 mg、約75 mg至約100 mg、約100 mg至約200 mg、約100 mg至約175 mg、約100 mg至約150 mg、約100 mg至約125 mg、約125 mg至約200 mg、約125 mg至約175 mg、約125 mg至約150 mg、約150 mg至約200 mg、約150 mg至約175 mg或約175 mg至約200 mg。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約25 mg至約125 mg之量存在於單位劑型中。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約75 mg至約150 mg之量存在於單位劑型中。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約5 mg、約10 mg、約25 mg、約35 mg、約50 mg、約65 mg、約75 mg、約90 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg或約200 mg，或在由前述值中之任一者定義之範圍內的量存在於單位劑型中。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約50 mg之量存在於單位劑型中。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約100 mg之量存在於單位劑型中。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約25 mg之量存在於單位劑型中。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以5 mg至250 mg之量存在於單位劑型中。舉例而言，單位劑型中之5 mg至175 mg、5 mg至150 mg、5 mg至125 mg、5 mg至100 mg、5 mg至75 mg、5 mg至50 mg、5 mg至25 mg、25 mg至200 mg、25 mg至175 mg、25 mg至150 mg、25 mg至125 mg、25 mg至100 mg、25 mg至75 mg、25 mg至50 mg、50 mg至200 mg、50 mg至175 mg、50 mg至150 mg、50 mg至125 mg、50 mg至100 mg、50 mg至75 mg、75 mg至200 mg、75 mg至175 mg、75 mg至150 mg、75 mg至125 mg、75 mg至100 mg、100 mg至200 mg、100 mg至175 mg、100 mg至150 mg、100 mg至125 mg、125 mg至200 mg、125 mg至175 mg、125 mg至150 mg、150 mg至200 mg、150 mg至175 mg或175 mg至200 mg。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以25 mg至125 mg之量存在於單位劑型中。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以75 mg至150 mg之量存在於單位劑型中。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以5 mg、10 mg、25 mg、35 mg、50 mg、65 mg、75 mg、90 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg或200 mg，或在由前述值中之任一者定義之範圍內的量存在於單位劑型中。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以50 mg之量存在於單位劑型中。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以100 mg之量存在於單位劑型中。在一些實施例中，本發明之醫藥組合物係調配為錠劑。在一些實施例中，錠劑包覆有包衣。在一些實施例中，本發明之醫藥組合物係調配為膠囊。在一些實施例中，醫藥組合物呈藥囊形式。在一些實施例中，醫藥組合物呈顆粒形式。
給藥及投與在本文所揭示之方法中之任一者之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以不低於每日兩次之頻率投與；且第一次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量小於第二次及任何後續投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以每日兩次(亦即，包含第一次投與及第二次投與)之頻率投與。
在一些實施例中，第一次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與第二次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為1:1.1至1:100、1:1.1至1:95、1:1.1至1:90、1:1.1至1:85、約1:1.1至1:80、約1:1.1至1:75、1:1.1至1:70、1:1.1至1:65、1:1.1至1:60、1:1.1至1:55、1:1.1至1:50、1:1.1至1:45、1:1.1至1:40、1:1.1至1:35、1:1.1至1:30、1:1.1至1:25、1:1.1至1:20、約1:1.1至1:15、1:1.1至1:10、1:1.1至1:9、1:1.1至1:8、1:1.1至1:7、1:1.1至1:6、1:1.1至1:5、1:1.1至1:4、1:1.1至1:3.5、1:1.1至1:3、1:1.1至1:2.5、1:1.1至1:2、1:1.1至1:1.5或1:1.1至1.25。
在一些實施例中，第一次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與第二次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為約1:1至約1:100、約1:1至約1:95、約1:1至約1:90、約1:1至約1:85、約1:1至約1:80、約1:1至約1:75、約1:1至約1:70、約1:1至約1:65、約1:1至約1:60、約1:1至約1:55、約1:1至約1:50、約1:1至約1:45、約1:1至約1:40、約1:1至約1:35、約1:1至約1:30、約1:1至約1:25、約1:1至約1:20、約1:1至約1:15、約1:1至約1:10、約1:1至約1:9、約1:1至約1:8、約1:1至約1:7、約1:1至約1:6、約1:1至約1:5、約1:1至約1:4、約1:1至約1:3.5、約1:1至約1:3、約1:1至約1:2.5、約1:1至約1:2、約1:1至約1:1.5或約1:1至約1.25。
在一些實施例中，第一次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與第二次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為約1:1至約1:100。
在一些實施例中，第一次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與第二次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為約1:1至約1:50。
在一些實施例中，第一次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與第二次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為約1:1至約1:10。
在一些實施例中，第一次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與第二次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為約1:1至約1:5。
在一些實施例中，第一次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與第二次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為約1:1至約1:3。
在一些實施例中，第一次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與第二次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為約1:1至約1:2.5。
在一些實施例中，第一次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與第二次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為約1:1至約1:2。
在一些實施例中，第一次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與第二次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為約1:1.5。
在一些實施例中，第一次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與第二次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為約1:2。
在一些實施例中，第一次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與第二次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為約1:2.5。
在一些實施例中，第一次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與第二次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為約1:3。
在一些實施例中，第一次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與第二次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為約1:3.5。
在一些實施例中，第一次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與第二次投與中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為約1:4。
在一些實施例中，按游離鹼之重量計，每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量小於或等於約1000 mg。
在一些實施例中，每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約25 mg至約1000 mg、約50 mg至約1000 mg、約50 mg至約950 mg、約50 mg至約900 mg、約50 mg至約850 mg、約50 mg至約800 mg、約50 mg至約750 mg、約50 mg至約700 mg、約50 mg至約650 mg、約50 mg至約600 mg、約50 mg至約550 mg、約50 mg至約500 mg、約50 mg至約450 mg、約50 mg至約400 mg、約50 mg至約350 mg、約50 mg至約300 mg、約75 mg至約350 mg或約75 mg至約300 mg，其中該等每日量係基於式(I)化合物之游離鹼之重量。
在一些實施例中，每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約100 mg至約1000 mg、約100 mg至約950 mg、約100 mg至約900 mg、約100 mg至約850 mg、約100 mg至約800 mg、約100 mg至約750 mg、約100 mg至約700 mg、約100 mg至約650 mg、約100 mg至約600 mg、約100 mg至約550 mg、約100 mg至約500 mg、約100 mg至約450 mg、約100 mg至約400 mg、約100 mg至約350 mg、約100 mg至約300 mg或約100 mg至約250 mg，其中該等每日量係基於式(I)化合物之游離鹼之重量。
在一些實施例中，按游離鹼之重量計，每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約50 mg至約1000 mg。
在一些實施例中，按游離鹼之重量計，每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約100 mg至約1000 mg。
在一些實施例中，按游離鹼之重量計，每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約100 mg至約500 mg。
在一些實施例中，按游離鹼之重量計，每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約100 mg至約400 mg。
在一些實施例中，按游離鹼之重量計，每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約100 mg至約300 mg。
在一些實施例中，按游離鹼之重量計，每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約200 mg。在另一實施例中，按游離鹼之重量計，第一次投與之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約50 mg，且按游離鹼之重量計，第二次投與之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約150 mg。
在一些實施例中，按游離鹼之重量計，每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約250 mg。在其他實施例中，按游離鹼之重量計，第一次投與之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約100 mg，且第二次投與之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約150 mg。
在一些實施例中，按游離鹼之重量計，每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約300 mg。在其他實施例中，按游離鹼之重量計，第一次投與之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約100 mg，且按游離鹼之重量計，第二次投與之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約200 mg。
在一些實施例中，個體體重大於或等於約55 kg。在一些實施例中，每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約200 mg或更高，且個體體重大於或等於約55 kg。
在一些實施例中，按游離鹼之重量計，每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約50 mg。
在一些實施例中，個體重量為約10 kg至約20 kg。
在一些實施例中，按游離鹼之重量計，每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約50 mg，且個體體重為約10 kg至約20 kg。
在一些實施例中，按游離鹼之重量計，每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約100 mg。在一些實施例中，按游離鹼之重量計，第一次投與之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約25 mg，且按游離鹼之重量計，第二次投與之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約75 mg。
在一些實施例中，個體體重為約20 kg至約55 kg，且按游離鹼之重量計，每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約100 mg。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以不低於每日兩次之頻率投與，其中按游離鹼之重量計，每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量大於200 mg。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量係以每日兩次之頻率投與。
在一些實施例中，每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約200 mg至約1000 mg、約200 mg至約950 mg、約200 mg至約900 mg、約200 mg至約850 mg、約200 mg至約800 mg、約200 mg至約750 mg、約200 mg至約700 mg、約200 mg至約650 mg、約200 mg至約600 mg、約200 mg至約550 mg、約200 mg至約500 mg、約200 mg至約450 mg、約200 mg至約400 mg、約200 mg至約350 mg、約200 mg至約300 mg或約200 mg至約250 mg，其中該等每日量係基於式(I)化合物之游離鹼之重量。
在一些實施例中，每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約225 mg至約1000 mg、約225 mg至約950 mg、約225 mg至約900 mg、約225 mg至約850 mg、約225 mg至約800 mg、約225 mg至約750 mg、約225 mg至約700 mg、約225 mg至約650 mg、約225 mg至約600 mg、約225 mg至約550 mg、約225 mg至約500 mg、約225 mg至約450 mg、約225 mg至約400 mg、約225 mg至約350 mg、約225 mg至約300 mg或約225 mg至約250 mg，其中該等每日量係基於式(I)化合物之游離鹼之重量。
在一些實施例中，按游離鹼之重量計，每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約200 mg至約1000 mg。
在一些實施例中，按游離鹼之重量計，每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約225 mg至約1000 mg。
在一些實施例中，按游離鹼之重量計，每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約225 mg至約500 mg。
在一些實施例中，按游離鹼之重量計，每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約225 mg至約400 mg。
在一些實施例中，按游離鹼之重量計，每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約225 mg至約300 mg。
在一些實施例中，按游離鹼之重量計，每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約250 mg。在另一實施例中，按游離鹼之重量計，第一次投與之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約125 mg，且按游離鹼之重量計，第二次投與之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約125 mg。
在一些實施例中，按游離鹼之重量計，每日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約300 mg。在另一實施例中，按游離鹼之重量計，第一次投與之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約150 mg，且按游離鹼之重量計，第二次投與之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約150 mg。
在本文所揭示之方法之一些實施例中(例如，當式(I)化合物係以每日兩次之頻率投與時)，在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第一及第二次投與之間存在約6至約14小時。在一些實施例中，在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第一及第二次投與之間存在約8至約14小時。在一些實施例中，在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第一及第二次投與之間存在約11至約13小時。在一些實施例中，在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第一及第二次投與之間存在約12小時。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按游離鹼之重量計約25 mg之劑量投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按游離鹼之重量計約50 mg之劑量投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按游離鹼之重量計約75 mg之劑量投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按游離鹼之重量計約100 mg之劑量投與。
在一些實施例中，醫藥組合物係以按游離鹼之重量計約25 mg式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之劑量投與。在一些實施例中，醫藥組合物係以按游離鹼之重量計約50 mg式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之劑量投與。在一些實施例中，醫藥組合物係以按游離鹼之重量計約75 mg式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之劑量投與。在一些實施例中，醫藥組合物係以按游離鹼之重量計約100 mg式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之劑量投與。
在一些實施例中，醫藥組合物包含按游離鹼之重量計約25 mg之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含按游離鹼之重量計約50 mg之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含按游離鹼之重量計約75 mg之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含按游離鹼之重量計約100 mg之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
如本發明中所述之醫藥組合物中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之每日劑量可在每日每個成人約1.0 mg至約10,000 mg，或更高，或其中之任何範圍的廣泛範圍內變化。對於經口投藥，組合物可以含有例如約0.01 mg、約0.05 mg、約0.1 mg、約0.5 mg、約1.0 mg、約2.5 mg、約5.0 mg、約10.0 mg、約15.0 mg、約25.0 mg、約50.0 mg、約75.0 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250或約500 mg式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之錠劑形式提供，以針對待治療之個體進行劑量之症狀調整。在一些實施例中，有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以如下之劑量水準供應：每日每kg體重約0.1 mg至約1000 mg，或其中之任何範圍，例如該範圍可為每日每kg體重約0.5 mg至約500 mg、約1.0 mg至約250 mg、約0.1 mg至約100 mg、約0.1 mg至約50.0 mg、每日每kg體重約0.1 mg至約15.0 mg、每日每kg體重約0.5 mg至約7.5 mg，或其中之任何量至範圍。在一些實施例中，有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以如下之劑量水準供應：每日每kg體重0.1 mg/kg至1000mg，或其中之任何範圍，例如該範圍可為每日每kg體重0.5 mg至500 mg、1.0 mg至250 mg、0.1 mg至100 mg、0.1 mg至50.0 mg，每日每kg體重0.1 mg/kg至15.0mg，每日每kg體重0.5 mg至7.5 mg，或其中之任何量至範圍。如本文所提供之醫藥組合物可以每日1至4次之方案或以每日單次劑量投與。
在一些實施例中，按游離鹼之重量計，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之每日劑量為約25 mg。在一些實施例中，按游離鹼之重量計，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之每日劑量為約50 mg。在一些實施例中，按游離鹼之重量計，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之每日劑量為約75 mg。在一些實施例中，按游離鹼之重量計，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之每日劑量為約100 mg。在一些實施例中，按游離鹼之重量計，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之每日劑量為約150 mg。在一些實施例中，按游離鹼之重量計，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之每日劑量為約200 mg。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按游離鹼之重量計約25 mg之劑量每日投與兩次。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按游離鹼之重量計約50 mg之劑量每日投與兩次。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按游離鹼之重量計約75 mg之劑量每日投與兩次。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按游離鹼之重量計約100 mg之劑量每日投與兩次。
在一些實施例中，醫藥組合物之每日劑量為按游離鹼之重量計約25 mg之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物之每日劑量為按游離鹼之重量計約50 mg之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物之每日劑量為按游離鹼之重量計約75 mg之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物之每日劑量為按游離鹼之重量計約100 mg之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物之每日劑量為按游離鹼之重量計約150 mg之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物之每日劑量為按游離鹼之重量計約200 mg之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，醫藥組合物係以按游離鹼之重量計約25 mg之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之劑量每日投與兩次。在一些實施例中，醫藥組合物係以按游離鹼之重量計約50 mg之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之劑量每日投與兩次。在一些實施例中，醫藥組合物係以按游離鹼之重量計約75 mg之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之劑量每日投與兩次。在一些實施例中，醫藥組合物係以按游離鹼之重量計約100 mg之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之劑量每日投與兩次。
在一些實施例中，方法包含投與醫藥組合物之每日劑量，該醫藥組合物包含按游離鹼之重量計約25 mg之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，方法包含投與醫藥組合物之每日劑量，該醫藥組合物包含按游離鹼之重量計約50 mg之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，方法包含投與醫藥組合物之每日劑量，該醫藥組合物包含按游離鹼之重量計約75 mg之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，方法包含投與醫藥組合物之每日劑量，該醫藥組合物包含按游離鹼之重量計約100 mg之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，方法包含投與醫藥組合物之每日劑量，該醫藥組合物包含按游離鹼之重量計約150 mg之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，方法包含投與醫藥組合物之每日劑量，該醫藥組合物包含按游離鹼之重量計約200 mg之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，方法包含以按游離鹼之重量計約25 mg之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之劑量每日兩次投與醫藥組合物。在一些實施例中，方法包含以按游離鹼之重量計約50 mg之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之劑量每日兩次投與醫藥組合物。在一些實施例中，方法包含以按游離鹼之重量計約75 mg之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之劑量每日兩次投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，方法包含以按游離鹼之重量計約100 mg之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之劑量每日兩次投與醫藥組合物。
與正在治療之特定個體相關之因素，包括個體年齡、體重、飲食及投與次數，可能需要調整劑量。在一些實施例中，個體為人類成人。在一些實施例中，個體為小兒個體。
熟習此項技術者將認識到，使用已知及公認的適宜細胞及/或動物模型進行之活體內與活體外試驗均預測測試化合物治療或預防所指定病症之能力。熟習此項技術者將進一步認識到，可根據臨床及醫學技術中熟知的方法完成人類臨床試驗，包括在健康個體及/或罹患既定病症之個體中進行之首次用於人類的劑量範圍及功效試驗。舉例而言，判定用於小兒個體之恰當劑量可使用已知方法來判定，包括體重、年齡及模型，諸如Simcyp®小兒模擬建模(CERTARA, Princeton, N.J.)，其可用於確立藥物動力學給藥方法，該方法考慮個體年齡、式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之清除路徑的個體發生(ontogeny)及體表面積(BSA)。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物保持穩定至少3個月。在一些實施例中，醫藥組合物保持穩定至少6個月。在一些實施例中，醫藥組合物保持穩定至少9個月。在一些實施例中，醫藥組合物保持穩定至少12個月。舉例而言，相比於製造之後的原始組合物，組合物不展現外觀、pH、雜質%、活性(如藉由活體外分析所量測)或容積滲透濃度隨時間推移之變化(例如大於5%)，例如至少3個月、6個月、9個月或至少12個月。在一些實施例中，相比於製造之後的原始醫藥組合物，醫藥組合物不展現外觀、pH、雜質%、活性(如藉由活體外分析所量測)或容積滲透濃度中之一或多者隨時間推移(例如至少12個月)之顯著變化，如藉由人用醫藥註冊技術要求統一國際會議(ICH)所定義。
套組亦提供套組。通常，套組包括一或多種如本文所述之醫藥組合物，例如含有例如實例1-4中所述之噴霧乾燥分散劑，或實例9中所述之配方的醫藥組合物。在某些實施例中，套組可包括一或多個遞送系統，例如用於遞送或投與如本文所提供之醫藥組合物，及套組之使用說明書(例如關於治療個體之說明書)。在一些實施例中，套組可包括如本文所述之醫藥組合物及指示待向患有先天性腎上腺增生之個體投與之含量的標籤。本文提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之實際劑量取決於特定配方、患者體重及待治療之病況。
實例 實例 1 ： 含有式 ( I ) 化合物及各種聚合物之噴霧乾燥分散劑配方 噴霧乾燥分散劑配方 製備一系列含有式(I)化合物及聚合物之噴霧乾燥分散劑(SDD)配方。SDD配方包括：(1) 10%式(I)化合物/90%丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素-L (HPMCAS-L)；(2) 25%式(I)化合物/75% HPMCAS-L；(3) 40%式(I)化合物/60% HPMCAS-L；(4) 25%式(I)化合物/75%聚乙烯吡咯啶酮乙酸乙烯酯64 (PVP/VA 64)；(5)25%式(I)化合物/60% Cabosil (煙霧狀二氧化矽)/15% HPMCAS-L；(6) 25%式(I)化合物/75% HPMCAS-M；及(7) 25%式(I)化合物/75%甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1) (Eudragit® L100)。
PVP/VA聚合物為1-乙烯基-2-吡咯啶酮及乙酸乙烯酯之共聚物，其中1-乙烯基-2-吡咯啶酮:乙酸乙烯酯之重量比為60:40且平均分子量為45,000-70,000 (共聚維酮，以Kollidon® VA 64, BASF, Florham Park, NJ形式出售)。HPMCAS為乙酸及羥丙基甲基纖維素之單丁二酸酯之混合物，該單丁二酸酯為L級(HPMCAS-L)，具有5-9%之乙醯基含量、14-18%之丁二醯基含量、20-24%之甲氧基含量及5-9%之羥丙氧基含量(由Shin-Etsu, Japan出售)；或M級(HPMCAS-M)，具有7-11%之乙醯基含量、10-14%之丁二醯基含量、21-25%之甲氧基含量及5-9%之羥丙氧基含量(由Shin-Etsu, Japan出售)。
溶解效能 測試若干上文所述之SDD配方之溶解效能(參見圖1)。在含0.5重量%模擬腸液(SIF)之PBS，pH 6.5中測試1000 µgA/mL之各SDD。測試樣本5、10、20、45、90及1200分鐘。含有10%式(I)化合物之脂質配方用作對照。結果展示於下表4中。 表 4 . 各種 SDD 之 溶解資料
樣本 C max90(µg/mL) AUC 90(min*µg/mL) C max90(µg/mL) Ultra 90(µg/mL) C 1200(µg/mL) Ultra 1200(µg/mL)
2 762 66,080 743 210 671 166
4 322 27,330 306 109* 268 199
6 718 62,240 708 202 632 217
7 742 60,600 742 113* 674 194
對照 802 69,580 800 253 799 270
*複本之間的變化性大，丟棄高值
非下沉溶解 針對若干上文所述之SDD配方進行膜通量分析(參見例如Stewart等人, Mol. Pharm. (2017) 14:2032-2046)且收集非下沉溶解資料且相比於式(I)化合物及若干參考配方，包括半固體脂質配方(參考配方1)及兩種自乳化藥物遞送系統(SEDDS)配方(參考配方2及3)。參考配方之組分展示於下表5中，且除式(I)化合物以外亦包括辛酸/癸酸三甘油酯(Labrafac® Lipophile, Gattefossé, France)；丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(Labrafac® PG, Gattefossé, France)；油醯基聚乙二醇-6甘油酯(Labrafil® M 1944 CS, Gattefossé, France)；聚山梨醇酯20；聚乙二醇蓖麻油(Kolliphor® RH 40, BASF, Germany)；聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(Kolliphor® HS 15, BASF, Germany)；月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯(Gelucire® 44/14, Gattefossé, France)；d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯(TPGS)；及二乙二醇單乙醚(Transcutol®, Gattefossé, France)。 表 5 . 參考配方 ( 膠囊 )
配方(mg/caps) 參考配方1 參考配方2 參考配方3
式(I) 50.0 50.0 50.0
Labrafac® Lipophile 196.0 100.0 100.0
Labrafac® PG 102.0 - -
Labrafil® M 1944 CS - 135.0 46.0
聚山梨醇酯 20 - - 89.9
Kolliphor® RH 40 - - 100.0
Kolliphor® HS 15 - 165.0 -
Gelucire® 44/14 95.0 - -
TPGS 57.0 - 65.0
Transcutol® - 50.0 50.0
總計 500.0 500.0 500.0
該分析經由UV光譜法(µDiss ProfilerTM, Pion公司, Billerica, MA)量測跨越模擬胃及腸壁之通量。簡言之，如下進行分析。將由供體區室及接收區室組成且由Accurel PP 1E (55%多孔，100 μm厚)聚丙烯膜(3M, Maplewood, MN)分離之豎直膜通量單元(圖2)用由溶解於十二烷中之20% w/w磷脂組成之50 μL Pion GIT-0脂質溶液(Pion公司, Billerica, MA)浸漬且附接至接收容器。供體及接收區室均藉由磁攪拌來攪拌。接收區室含有塑膠間隔件及格柵以將攪拌棒提昇至高於膜。藉由直接預稱取至供體容器中及隨後添加溶解介質將樣本引入至供體容器中。一旦將溶解介質添加至供體容器，將接收容器插入至供體容器中且藉由塑膠套管豎直懸浮於高於供體區室5 mm處。對於此分析，模擬胃(進料)介質為0.1 N HCl，pH 2且包括200 µgA/mL之各SDD，且模擬腸(接收)介質為含0.5重量% SIF之PBS，pH 6.5且包括100 µgA/mL之各SDD。分析之溫度維持於44.5℃。連接至Rainbow UV光譜儀(Pion公司)系統之UV探針(10 mm路徑長度)用於測定接收容器中之表觀藥物濃度。用拋棄式移液管移除供體區室之樣本用於離心，接著對上清液進行HPLC及DLS分析。結果展示於圖3及下表6中。 表 6 . 非下沉溶解資料
樣本 C maxGB(µg/mL) C max90 IB(µg/mL) AUC 4-90IB(min*µg/mL) C 90(µg/mL) Ultra 90(µg/mL) C 1200(µg/mL)
式 ( I ) 0 1 10 0 0 3
1 6 80 6,800 80 79 90
2 17 74 6,240 73 73 86
4 6 4 200 4 5 36
5 23 55 3,180 55 54 83
6 35 71 6,070 71 77 83
參考配方 1 205 109 9,050 109 - -
參考配方 2 249 120 10,160 120 - -
參考配方 3 218 107 9,100 107 - -
亦測定1 mg/mL胃障壁/腸障壁(GB/IB) 0.5重量% SIF劑量之式(I)化合物及噴霧乾燥分散劑(2) 25%式(I)化合物/75% HPMCAS-L及(4) 25%式(I)化合物/75% PVP/VA 64之膜通量。結果在圖4中展示為接收濃度相對於時間及通量相對於時間(接收濃度×體積/表面積之平滑微商)。
實例 2 ： 含有 25 % 式 ( I ) 化合物及 75 % 聚乙烯吡咯啶酮乙酸乙烯酯 ( PVP / VA ) 聚合物之噴霧乾燥分散劑的表徵 SDD 穩定性篩選 測試實例1中描述之若干SDD之化學及物理穩定性。進行濕式SDD穩定性研究，其中樣本儲存於5℃及25℃下。在儲存1週及2週之後獲取量測值。結果展示於下表7中。滯留時間為32.36分鐘之管柱與式(I)化合物相關。 表 7 . 濕式 SDD 穩定性資料
滯留時間( 分鐘)       11.04 16.79 17.26 30.94 32.26         
相對滯留時間       0.34 0.52 0.53 0.96 1.00         
儲存溫度 時間點                總雜質 效能 (mgA/g) 標準差
Ref. Std.                0.37 99.63 0.37      
式(I)                0.26 99.74 0.26      
樣本1    初始    0.13 0.16 0.25 99.46 0.54 100 1.3
5℃ 1週    0.03 0.03 0.26 99.69 0.31 99 0.0
2週    0.12 0.16 0.28 99.45 0.55 99 0.5
25℃ 1週    0.03 0.04 0.26 99.67 0.33 99 0.3
2週    0.21 0.27 0.28 99.24 0.76 98 0.8
樣本2    初始 ＜LOQ 0.07 0.08 0.26 99.59 0.41 247 0.3
5℃    1週 ＜LOQ 0.02 0.03 0.26 99.70 0.30 248 1.3
2週 ＜LOQ 0.22 0.27 0.27 99.24 0.76 246 0.3
25℃ 1週 ＜LOQ 0.02 0.03 0.26 99.69 0.31 248 0.9
2週 ＜LOQ 0.23 0.28 0.26 99.23 0.77 246 1.4
LOQ=定量極限
亦進行溶液穩定性研究，其中樣本儲存於5℃及25℃下。在儲存1週及2週之後獲取量測值。結果展示於下表8中。滯留時間為32.36分鐘之管柱與式(I)化合物相關。 表 8 . SDD 溶液穩定性資料
滯留時間( 分鐘)       31.51 32.26   
相對滯留時間       0.97 1.00   
儲存溫度 時間點       總雜質
Ref. Std.       0.74 99.26 0.74
式(I)       0.26 99.74 0.26
樣本1    初始 0.33 99.67 0.33
5℃ 2週 0.29 99.71 0.29
25℃ 2週 0.38 99.62 0.38
樣本2    初始 0.25 99.75 0.25
5℃ 2週 0.26 99.74 0.26
25℃ 2週 0.33 99.67 0.33
亦對含有25%式(I)化合物及75% PVP/VA 64之SDD進行穩定性研究，其中樣本儲存於5℃ (密閉，具有乾燥劑)、25℃ (60% RH，密閉，具有乾燥劑)及30℃ (65% RH，密閉，具有乾燥劑)下。在儲存1個月、2個月、3個月、6個月及12個月之後獲取量測值。在儲存12個月之後未觀測到純度變化。結果展示於下表9中。滯留時間為30.2分鐘之管柱與式(I)化合物相關。 表 9 . SDD 穩定性資料
滯留時間( 分鐘)       28.7 30.2      
相對滯留時間       0.95 1.00      
儲存條件 時間點       總雜質 效能(mgA/g)
結晶式 ( I )       0.26 99.74 0.26 1001
樣本4 (25% 式(I):75% PVP/VA 64)    初始 0.26 99.74 0.26 245
5℃ (密閉，具有乾燥劑) 1個月 0.25 99.75 0.25 247
2個月 0.25 99.75 0.25 244
3個月 0.26 99.74 0.26 246
6個月 0.25 99.75 0.25 245
12個月 0.25 99.75 0.25 248
25℃/60% RH (密閉，具有乾燥劑)    1個月 0.25 99.75 0.25 245
2個月 0.25 99.75 0.25 247
3個月 0.25 99.75 0.25 246
6個月 0.25 99.75 0.25 242
12個月 0.25 99.75 0.25 245
30℃/65% RH (密閉，具有乾燥劑)    1個月 0.25 99.75 0.25 249
2個月 0.25 99.75 0.25 242
3個月 0.25 99.75 0.25 246
6個月 0.25 99.73 0.25 243
12個月 0.25 99.75 0.25 242
儘管樣本1及2在儲存約2週之後顯示降解，但發現含有25%式(I)化合物及75% PVP/VA 64之SDD (樣本4)在化學及物理上均穩定且如下所述地進一步篩選及表徵。
25 % 式 ( I )/ 75 % PVP / VA 64 SDD 製程參數篩選製造第 1 輪 在具有100 kg/小時乾燥氣體容量之醫學噴霧乾燥器(PSD-1)上製備25%式(I)/75% PVP/VA 64 SDD。製造概述顯示於下表10中。 表 10 . 製程參數之製造概述
配方 25%式(I):75% PVP/VA 64
固體負載量 ( wt %) 10
分批量 (kg ) 1.5
溶劑 丙酮
霧化器 ( 壓旋式 ) SK 80-16
溶液流動速率(g/ 分鐘) 160
霧化壓力(psig) 480
入口溫度 (℃ ) 94
出口溫度 (℃ ) 40
計算之出口丙酮飽和度 (% RS ) 6.2
乾產率 ( % ) 73
基於第一輪製程篩選中觀測到的73%產率，進行三次噴霧以調查降低溶液輸送量及出口溫度對產品產率之影響。所有噴霧在110 g/分鐘之降低之流動速率下進行。出口溫度在40℃ (批次A)、35℃ (批次B)及30℃ (批次C)處變化。降低出口溫度，同時維持低出口丙酮飽和度以增加腔室出口溫度與濕式SDD T g之間的差異，從而提高產品產率。在所有製造商之間清潔噴霧乾燥器腔室及出口管道系統。製造概述顯示於表11中。 表 11 . 製程參數之製造概述 ( 1 . 5 kg 分批量 )
描述 低流動速率 低流動速率 / 低出口溫度 低流動速率 / 更低 出口溫度
批次 A B C
固體負載量 ( wt %) 10 10 10
分批量 (kg) 1.5 1.5 1.5
溶劑 丙酮 丙酮 丙酮
霧化器 ( 壓旋式 ) Steinen A75 Steinen A75 Steinen A75
溶液流動速率 (g/ 分鐘 ) 110 110 110
霧化壓力 (psig) 275 285 285
入口溫度 (℃ ) 79 72 63
出口溫度 ( ℃ ) 40 35 30
計算之出口丙酮飽和度 (% RS ) 4.3 5.2 6.4
計算之濕式SDD T g (℃ ) 72 71 69
乾產率 ( % ) 55 80 43
發現用於批次B之條件給出最高產率。接著在與批次B相同之加工條件下進行一次額外噴霧，同時將分批量自1.5 kg增加至3.5 kg，以評估製程一致性及判定產品產率是否將繼續隨時間推移提高。此批次之平均化製程條件展示於表12中。 表 12 . 製程參數之製造概述 ( 1 . 5 kg 及 3 . 5 kg 分批量 )
描述 低流動速率 / 低出口溫度 低流動速率 / 低出口溫度 / 更大 分批量
批次 B D
固體負載量 ( wt %) 10 10
分批量 (kg) 1.5 3.5
溶劑 丙酮 丙酮
霧化器 ( 壓旋式 ) Steinen A75 Steinen A75
溶液流動速率 (g/ 分鐘 ) 110 110
霧化壓力 (psig) 285 285
入口溫度 (℃ ) 72 72
出口溫度 ( ℃ ) 35 35
計算之出口丙酮飽和度 (% RS) 5.2 5.2
計算之濕式 SDD T g(℃) 71 71
乾 產率 ( % ) 80 84
相比於3.5 kg批料(批次B)之80%產率，1.5 kg分批量(批次D)在84%產率下噴霧。
25 % 式 ( I )/ 75 % PVP / VA 64 SDD 製程參數篩選表徵 製造以評估製程參數之25%式(I)/75% PVP/VA 64 SDD係針對粉末特性、效能以及物理及化學特性進行表徵。測試包括根據Malvern之粒度分佈、測定容積密度及敲緊密度、微量離心溶解、調整之差示掃描熱量測定(mDSC)、粉末x射線繞射(PXRD)、掃描電子顯微鏡(SEM)及分析及相關物質。結果未在批次之間顯示任何顯著差異。
25%式(I)/75% PVP/VA 64 SDD之粒度分佈(PSD)及列表之粉末特性資料展示於表13中。觀測到所有25%式(I)/75% PVP/VA 64 SDD均具有極類似PSD，D 50為大致16 μm。觀測到所有25%式(I)/75% PVP/VA 64 SDD均具有低容積密度及敲緊密度。 表 13 . 製程參數篩選 PVP / VA - 64 SDD 之 粉末特性
樣本 批次 D 10(µm) D 50(µm) D 90(µm) D (3,2)(µm) D (4,3)(µm) 跨度 容積密度 (g/mL) 敲緊密度 (g/mL)
40℃ 出口 A 5 15 34 8 17 1.93 0.12 0.25
35℃ 出口 B 5 16 36 9 19 1.97 0.11 0.23
30℃ 出口 C 5 15 32 7 17 1.86 0.12 0.27
35℃ 出口，3 .5 kg 批料 D 5 16 38 9 19 1.98 0.12 0.24
分析了3.5 kg分批量批次且相比於製程參數批次A。此等批次中之每一者的溶解效能類似。溶解快速到達C max且高游離藥物持續90分鐘。此等資料展示於表14中。 表 14 . 批次 A ( 1 . 5 kg 分批量 ) 相對於批次 D ( 3 . 5 kg 分批量 ) 之溶解效能
樣本 C max90(µg/mL) AUC 90(min*µg/mL) C 90(µg/mL) Ultra 90(µg/mL)
批次A 447 37,740 437 319
批次D 437 37,120 433 301
亦藉由DSC、PXRD及SEM評估25%式(I)/75% PVP/VA 64 SDD。DSC熱分析圖顯示84℃處之單一T g，表明均質分散劑。PXRD繞射圖未顯示SDD中結晶之跡象。SEM影像顯示具有一些破碎粒子及一些極小粒子之充氣球體形態。
對批次B進行額外測試，其包括評估噴霧溶液及二次乾燥之前的SDD (濕式SDD)之化學/物理穩定性，以確立最大過程內保持時間。亦評估對流盤式乾燥器中隨二次乾燥時間而變之殘餘丙酮濃度以指定塔盤乾燥條件，以確保SDD在低於關於丙酮之人用醫藥技術要求統一國際會議(ICH)指南下乾燥。
藉由經24小時時段在盤式乾燥器中乾燥濕式SDD及收集樣本來評估隨乾燥時間而變之殘餘丙酮含量。在40℃/15%相對濕度(RH)下乾燥濕式SDD且觀測到截至四小時在低於ICH丙酮指南(0.5重量%，5000 ppm)下乾燥。
噴霧溶液保持時間係藉由製備含有2.5重量%式(I)化合物、7.5重量% PVP/VA 64及90重量%丙酮之代表性溶液來測定。首先分析此等溶液之相關物質且接著在5℃及25℃下老化。持續14天週期性地獲取等分試樣且分析相關物質。結果顯示在任何條件下經過14天，雜質概況無變化。
在儲存於5℃及25℃下1週及2週之後分析濕式SDD之雜質且相比於進入的式(I)化合物及緊接在噴霧乾燥之後二次乾燥之SDD的雜質概況。雜質概況與初始乾燥樣本及經過2週儲存之進入的式(I)化合物類似。
藉由DSC、PXRD及SEM對濕式SDD穩定性樣本進行物理穩定性表徵。DSC熱分析圖顯示81℃處之單一T g，表明無相分離之均質分散劑。在儲存於任何條件下之後，PXRD繞射圖未顯示任何結晶跡象。SEM影像顯示具有一些破碎粒子之大多充氣球體的典型形態。
實例 3 ： 製備 1000 g 批量之含有 25 % 式 ( I ) 化合物及 75 % PVP / VA 64 之 噴霧乾燥分散劑如關於1.5 kg及3.5 kg批料在實例2中所描述地製備1000 g批量之含有25%式(I)化合物及75% PVP/VA 64之噴霧乾燥分散劑。簡言之，將丙酮(總混合物之90% (w/w))添加至混合槽，接著添加250.0 g式(I)化合物(總混合物之2.5% (w/w))。將混合物在暗處在15℃至27℃之溫度範圍內混合30分鐘。在混合時段結束時，溶液為透明的且不含未溶解的固體。接著添加PVP/VA 64 (750.0 g，總混合物之7.5% (w/w))，且再將混合物在暗處在15℃至27℃之溫度範圍內攪拌30分鐘。在混合時段結束時，溶液為透明的且不含未溶解的固體。
溶液在乾燥腔室中泵送及霧化。在具有100 kg/小時乾燥氣體容量之醫學噴霧乾燥器(PSD-1)中製備噴霧乾燥分散劑。入口溫度設定於75℃ (在60℃-90℃之間變化)。出口溫度設定於35℃ (在32℃-38℃之間變化)。進料壓力設定於280 psig (在230-330 psig之間變化)。進料速率設定於110 g/分鐘(在90-130 g/分鐘之間變化)。噴霧乾燥粉末接著在床深度為≤2.5 cm之對流盤式乾燥器中在40℃ (±5℃)及15%相對濕度(±10%)下於琥珀燈下乾燥24小時。乾燥之後的殘餘丙酮為＜0.5重量% (5000 ppm)。圖5為製造製程之流程圖。
實例 4 ： 製備供臨床使用之式 ( I ) 化合物之噴霧乾燥分散劑配方將如上文所述製備的含有25%式(I)化合物及75% PVP/VA 64之噴霧乾燥分散劑(SDD)調配為懸浮液或膠囊以供臨床使用。
懸浮液製備 如下製備含有50 mg SDD之懸浮液。30 mL琥珀色給藥瓶在天平上稱皮重。接著將200.0 mg SDD (50 mgA)±5%稱取至給藥瓶中。使用10 mL注射器，將5.0 mL水(純化，USP)添加至給藥瓶且將瓶加蓋且適度地振盪30秒。將SDD懸浮液在使用之前在2-8℃下儲存於琥珀小瓶中，且在製備之24小時內給藥。
膠囊製備 將0號空硬明膠膠囊(Capsugel, Morristown, NJ)置於天平上且記錄重量。接著將200.0 mg SDD (50 mgA)±5%稱取至稱重紙或等效物上。使用用於0號膠囊之ProFunnel裝置將所有內容物轉移至膠囊。將填充膠囊置於天平上且記錄重量。自填充重量減去空膠囊重量，確保膠囊內之SDD的重量為200.0 mg SDD±5%，或190.0 mg至210.0 mg。將膠囊在頭端牢固封閉，確保其正好嵌入。將膠囊在使用之前在2-8℃下儲存於琥珀小瓶中，且在製備之24小時內給藥。
實例 5 ： 狗相對生物可用性及食物影響研究製備以懸浮液形式在0.25%甲基纖維素中調配之四種噴霧乾燥分散劑(SDD)：(1) 25%式(I)化合物/75% HPMCAS-L；(2) 10%式(I)化合物/90% HPMCAS-L；(3) 25%式(I)化合物/75%甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)(Eudragit® L100)；及(4) 25%式(I)化合物/75% PVP/VA 64。臨床膠囊配方製備為參考配方(來自上表5之參考配方1)。
在六個階段中向狗(兩個群體，每個群體六隻狗)給藥，包括禁食狀態階段及進食階段(高脂飲食)，在3向交叉設計中每隻狗50 mg劑量的SDD或參考中之一者。在各階段之間具有3天清除。所有配方均具有良好耐受性。研究設計展示於下表15中。 表 15 . 研究設計
第1 組 階段1 ( 禁食) 階段2 ( 進食) 階段3 ( 禁食) 階段4 ( 進食) 階段5 ( 禁食) 階段6 ( 進食)
狗1001 參考 參考 SDD 1 SDD 1 SDD 2 SDD 2
狗1002 參考 參考 SDD 1 SDD 1 SDD 2 SDD 2
狗2001 SDD 1 SDD 1 SDD 2 SDD 2 參考 參考
狗2002 SDD 1 SDD 1 SDD 2 SDD 2 參考 參考
狗3001 SDD 2 SDD 2 參考 參考 SDD 1 SDD 1
狗3002 SDD 2 SDD 2 參考 參考 SDD 1 SDD 1
  
第2 組 階段1 ( 禁食) 階段2 ( 進食) 階段3 ( 禁食) 階段4 ( 進食) 階段5 ( 禁食) 階段6 ( 進食)
狗4001 參考 參考 SDD 3 SDD 3 SDD 4 SDD 4
狗4002 參考 參考 SDD 3 SDD 3 SDD 4 SDD 4
狗5001 SDD 3 SDD 3 SDD 4 SDD 4 參考 參考
狗5002 SDD 3 SDD 3 SDD 4 SDD 4 參考 參考
狗6001 SDD 4 SDD 4 參考 參考 SDD 3 SDD 3
狗6002 SDD 4 SDD 4 參考 參考 SDD 3 SDD 3
計算自0小時外推至無限之血漿濃度對時間曲線下面積(AUC 0 - ∞)、最大血漿濃度(C max)、表觀終末半衰期(t ½)及達至最大血漿濃度之時間(t max)。結果展示於下表16以及圖6A及圖6B中。 表 16 . 藥物動力學結果
組 形式 禁食 [ 平均值 (%CV)] 進食 [ 平均值 (%CV)] 進食 / 禁食之比 [ 平均值 (%CV)]
C max(ng/mL) AUC inf(hr*ng/mL) C max(ng/mL) AUC inf(hr*ng/mL) C max AUC
1 (N=4)* Ref 652 (55.5) 5170 (69.4) 3650 (19.5) 20100 (22) 6.9 (48) 5.5 (69.2)
SDD 1 524 (62.7) 2870 (62.9) 5760 (25.6) 22800 (14.6) 15.4 (66.9) 8 (89.6)
SDD 2 487 (45.7) 3950 (26.4) 4220 (27.4) 18100 (26.8) 16.5 (40.7) 6.3 (34.6)
2 (N=6) Ref 854 (40.2) 5520 (59.1) 4220 (27.4) 18100 (26.8) 5.8 (46.5) 4.1 (49.2)
SDD 3 453 (28.3) 2830 (21.6) 5320 (13.5) 23800 (26.1) 12.6 (30.3) 8.6 (22.2)
SDD 4 353 (20.1) 1840 (21.9) 3060 (20.7) 17200 (20.5) 8.9 (29.3) 8.4 (46.1)
*自概括統計排除動物2001及2002，因為在所有3個進食階段中嘔吐，其導致暴露明顯更低
結果顯示t 1 / 2及t max在配方之間類似，且在進食與禁食狀態之間類似。在高脂餐食之進食狀態下，暴露增加且動物間變化性降低。食物影響在噴霧乾燥分散劑配方之情況下更顯著，尤其對於峰值暴露(C max)而言。
相比於參考形式，SDD 4 (25%式(I)化合物/75% PVP/VA 64)似乎具有較低動物間變化性、較低禁食狀態下之暴露及略微較低C max，但進食狀態下之AUC為相對類似的。
實例 6 ： 評估藥物動力學、食物對藥物動力學之影響及式 ( I ) 化合物於健康成人個體中之安全性的 1 期 研究設計本研究以評估式(I)化合物之藥物動力學(PK)以及評估進食條件對式(I)化合物之PK的影響。選擇50 mg劑量用於此研究，因為其在完成之1期及2期試驗的測試劑量範圍內且在彼等研究中具有良好耐受性。研究目標為：評估50 mg式(I)化合物於健康成人個體中之PK；評估食物對50 mg式(I)化合物之PK的影響；及評估50 mg式(I)化合物之安全性及耐受性。
研究設計此為在16個18至55歲之健康男性及女性成人個體中之PK及食物對式(I)化合物之PK之影響的1期、開放標記、隨機化、2階段交叉研究。
在提供知情同意書之後，在處理期1之第1天之前至多28天關於參與研究之合格性篩選個體。符合條件的個體在第-1天入住臨床單位且隨機分至2個處理序列之一(16個個體[8個男性及8個女性]；參見下表17)。在各處理期第1天，個體在禁食或進食條件下接受50 mg式(I)化合物之單次劑量。在劑量之間相隔21天。 表 17 . 處理序列
處理序列 處理期I 處理期2
1 式(I) - 禁食 式(I) - 進食
2 式(I) - 進食 式(I) - 禁食
個體需要在第-1天在登記之前禁食至少4小時。在禁食條件下，個體需要在給藥之前禁食隔夜(至少10小時)且在給藥之後再繼續禁食4小時。在進食條件下，個體需要禁食隔夜(至少10小時)且接著與研究藥物一起攝取液體膳食補充劑(在30分鐘內攝入液體膳食補充劑)，且在給藥之後的4小時內不攝入任何其他食物。在兩個處理期內，在給藥之前1小時直至給藥之後2小時不允許喝水，除了提供用於研究藥物給藥之水/液體膳食補充劑。香草味Ensure Plus®係用作液體膳食補充劑。
在各處理期之第1天，給與個體50 mg式(I)化合物。在呆在室內期間的36小時時段內採集血液樣本用於PK分析。個體在給藥當天呆在單位內且在各處理期之第2天在完成所有要求的程序之後離開。在各處理期之第8及15天上午，個體經門診返回至臨床單位進行PK血液樣本採集及安全性評估。在處理期1之第21天，個體到達研究點且在晚上完成第21天評估，且其在研究點留宿隔夜且在次日開始處理期2之第1天。在處理期2之第22天(處理期2給藥之後21±2天)或在提早終止時進行最後一次隨訪研究訪視。
在各處理期內，在給藥之前45分鐘內，且在給藥之後大致30分鐘，及1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、24、36、168、336及504小時採集血液樣本用於PK分析。
在整個研究中之預定時間進行安全性評估(包括臨床安全性實驗室測試、生命徵象量測、體檢及心電圖(ECG))。在整個研究中監測不良事件(AE)及伴隨藥物治療使用。圖7說明研究設計。
測試產品、劑量及投藥模式 式(I)化合物作為含有50 mg游離鹼等效物形式之式(I)化合物的囊封、脂質半固體供應，用於經口投藥。個體在禁食條件下用大致240 mL水吞服單一膠囊。個體在進食條件下用具有至多額外120 mL水之液體膳食補充劑(Ensure Plus® [237 mL容器])吞服單一膠囊。
處理持續時間 各成人個體之研究參與持續時間為大致10週，包括至多28天之篩選、相隔21天之2天給藥及在處理期2內接受最後一劑研究藥物之後21天的最後一次隨訪研究訪視。
評估標準 藥物動力學 針對式(I)化合物計算以下血漿PK參數： ●  自0小時至最後可量測濃度之血漿濃度對時間曲線下面積(AUC 0 - tlast) ●  0至24小時之血漿濃度對時間曲線下面積(AUC 0 - 24) ●  自0小時外推至無限之血漿濃度對時間曲線下面積(AUC 0 - ∞) ●  最大血漿濃度(C max) ●  達至最大血漿濃度之時間(t max) ●  給藥時間與出現可量測測試物之時間之間的延遲時間(T lag) ●  表觀終末半衰期(t ½) ●  表觀終末速率常數(λz) ●  表觀平均滯留時間(MRT) ●  式(I)化合物之羥化代謝物與式(I)化合物之母體藥物的莫耳AUC比
僅針對式(I)化合物計算以下血漿PK參數： ●  經口投藥之後的表觀全身清除率(CL/F) ●  經口投藥之後的末期期間的表觀分佈體積(Vz/F)
安全性 在整個研究中監測安全性且包括以下評估： ●  不良事件(AE) ●  臨床實驗室測試(血液學、凝血、臨床化學及尿檢) ●  生命徵象量測(包括立位血壓及脈搏率) ●  體檢 ●  12導程心電圖(ECG)
統計方法 參數係使用非室方法計算且藉由使用描述性統計之條件(進食或禁食)概述。針對式(I)化合物及式(I)化合物之羥化代謝物之AUC 0 - ∞、AUC 0 - tlast及C max之進食條件下相對於禁食條件下之比計算雙側90%信賴區間。
安全性資料係藉由描述性統計來概述。
藥物動力學 藥物動力學評估 在各處理期內之以下時間採集PK血漿樣本用於分析式(I)化合物及式(I)化合物之羥化代謝物： ●  第1天：在給藥之前45分鐘內，及在給藥之後大致30分鐘，及1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12及16小時。 ●  第2天：在給藥之後大致24及36小時。 ●  第8天：在給藥之後大致168小時。 ●  第15天：在給藥之後大致336小時。 ●  在給藥之後大致504小時(對於處理期1，在處理期2之第1天的給藥前樣本之前至少30分鐘(上午)採集此樣本)。 ●  提早終止之個體的最後一次研究訪視：1個樣本。
在預定取樣時間之5分鐘內採集第1天之血液樣本(除給藥前樣本以外)。在預定取樣時間之2小時內採集第2、8及15天之血液樣本。處理期2之504小時血液樣本具有±2天窗口。自提早終止之個體收集PK樣本。記錄以小時及分鐘為單位的精確取樣時間。
生物分析方法 由inVentiv Health, Princeton NJ按照良好實驗室實踐(GLP)及相關標準操作程序(SOP)分析血漿樣本之式(I)化合物及其羥化代謝物。
根據證實之方法使用串聯質譜以正離子模式定量血漿樣本中式(I)化合物及式(I)化合物之羥化代謝物的濃度。針對分別在5.00至2500 ng/mL及0.500與250 ng/mL之濃度範圍內分析25.0 μL二鉀乙二胺四乙酸(K 2-EDTA)人類血漿樣本中之式(I)化合物及式(I)化合物之羥化代謝物來證實此方法。所有分析結果均在可接受限度內。在此研究中針對兩種分析物均成功地進行已測樣本再分析(ISR)。
結果 藥物動力學結果 登記了八個男性及八個女性個體。平均年齡為37.1歲(範圍，21至55歲)。大多數個體為白人(93.8%)及西班牙裔(81.3%)。篩選時之平均體重為160.28 lbs. (範圍，102.0至222.2 lbs.)且平均BMI為25.50 kg/m 2(範圍，20.7至30.5 kg/m 2)。隨機分組就人口統計資料及基線特徵而言為非常平衡的。
所有16個個體均包括於安全性分析集中。未自安全性分析集排除任何個體且未自分析排除任何個體之PK資料。
式(I)化合物在禁食及進食條件下之平均血漿濃度相對於時間曲線分別呈現於圖8A及圖8B中。在禁食及進食條件下經口投與之後，式(I)化合物均被緩慢吸收。禁食條件下之平均血漿濃度低於進食條件下。
在禁食及進食條件下用式(I)化合物處理後的式(I)化合物之PK參數概述於下表18中，其中AUC 0 - 24=0至24小時之血漿濃度對時間曲線下面積，AUC 0 - tlast=0小時至最後可量測濃度之AUC，AUC 0 - ∞=自0小時外推至無限之AUC，CL/F=經口投藥之後的表觀全身清除率，CV=變異係數，C max=最大血漿濃度，CV (%)=變異係數，max=最大值，min=最小值，MRT=表觀平均滯留時間，PK=藥物動力學，SD=標準差，t ½=表觀終末半衰期，T lag=給藥時間與出現可量測測試物之時間之間的延遲時間，t max=達至最大血漿濃度之時間，VZ/F=經口投藥之後的末期期間的表觀分佈體積。
t max、T lag、t ½、MRT及Vz/F之PK資料係捨入為2個有效數字，且所有其他參數(AUC 0 - 24、AUC 0 - tlast、AUC 0 - ∞、C max及CL/F)係捨入為3個有效數字。若在末位有效數字右側之數位≥5，則將其上捨入，且若在其右側之數位≤4，則將其下捨入。 表 18 . 式 ( I ) PK 參數之概述 ( 安全性分析集 )
參數 統計量 禁食 式 (I) (50 mg) (N=16) 進食 式 (I) (50 mg) (N=15)
AUC 0-24(ng×hr/mL)
平均值(SD) 5590 (2230) 9950 (2540)
幾何CV% 32.7 26.2
AUC 0-tlast(ng×hr/mL)
平均值(SD) 8020 (5110) 16200 (5450)
幾何CV% 53.6 39.7
AUC 0-∞(ng×hr/mL)
平均值(SD) 9440 (2990) [n=7] 17800 (4990) [n=12]
幾何CV% 39.7 28.1
C max(ng/mL)
平均值(SD) 731 (301) 1550 (392)
幾何CV% 36.6 24.2
t max( 小時 )
中值(min, max) 6.0 (3.0, 6.0) 5.0 (3.0, 6.0)
T lag( 小時 )
平均值(SD) 0.63 (0.22) 0.94 (0.37)
t ½( 小時 )
平均值(SD) 33 (17) [n=7] 42 (6.8) [n=12]
幾何CV% 99 15
MRT ( 小時 )
平均值(SD) 28 (11) [n=7] 30 (5.0) [n=12]
幾何CV% 49 16
CL/F (L/ 小時 )
平均值(SD) 6.0 (2.7) [n=7] 3.0 (0.82) [n=12]
幾何CV% 40 28
VZ/F (L)
平均值(SD) 240 (120) [n=7] 180 (57) [n=12]
幾何CV% 67 30
如上表18中所見，相比於禁食條件下，在進食條件下投與50 mg式(I)化合物產生式(I)化合物之更高的平均C max(高大致2倍；1550相對於731 ng/mL)、更長的t ½(42相對於33小時)、略微更短的中值t max(5.0相對於6.0小時)及更高的平均AUC 0 - ∞(高大致2倍；17800相對於9440 ng×hr/mL)。進食相對於禁食條件之C max及AUC 0 - tlast的式(I)化合物幾何平均比分別為218.6%及215.2%，表明當與食物一起投與時，式(I)化合物吸收大了大致2倍。C max(分別為187.4%及255.1%)及AUC 0 - tlast(分別為182.9%及253.1%)之90%信賴區間(CI)上界及下界均在80.00%至125.00%之「無效」範圍之外，表明存在對於式(I)化合物暴露之食物影響。
T lag及t max值之頻率分佈分別呈現於表19及表20中。式(I)化合物AUC 0 - tlast、AUC 0 - ∞及C max之意大利麵條圖(Spaghetti plot)分別展示於圖9A、圖9B及圖9C中。 表 19 . 處理所致之血漿式 ( I ) T lag 值的頻率分佈 ( 安全性分析集 )
T lag( 小時) 統計量 禁食 ( 式(I) 50 mg) (N=16) 進食 ( 式(I) 50 mg) (N=15)
0.50 n (%) 11 (68.8%) 3 (20.0%)
0.53 n (%) 1 (6.3%) 0 (0.0%)
0.55 n (%) 0 (0.0%) 1 (6.7%)
1.00 n (%) 4 (25.0%) 8 (53.3%)
1.02 n (%) 0 (0.0%) 1 (6.7%)
1.03 n (%) 0 (0.0%) 1 (6.7%)
2.00 n (%) 0 (0.0%) 1 (6.7%)
表 20 . 處理所致之血漿式 ( I ) T max 值的頻率分佈 ( 安全性分析集 )
T max( 小時) 統計量 禁食 ( 式(I) 50 mg) (N=16) 進食 ( 式(I) 50 mg) (N=15)
3.00 n (%) 1 (6.3%) 2 (13.3%)
4.02 n (%) 1 (6.3%) 0 (0.0%)
5.00 n (%) 4 (25.0%) 8 (53.3%)
5.03 n (%) 0 (0.0%) 1 (6.7%)
5.05 n (%) 0 (0.0%) 1 (6.7%)
6.00 n (%) 10 (62.5%) 2 (13.3%)
6.02 n (%) 0 (0.0%) 1 (6.7%)
在禁食及進食條件下經口投與之後，式(I)化合物被緩慢吸收。在禁食條件下，平均式(I)化合物C max比進食條件下低大致53% (731相對於1550 ng/mL)。由於消除期延長，對於一些式(I)化合物濃度-時間曲線無法測定t ½值且因此無法測定AUC 0 - ∞值。對於可測定AUC 0 - ∞之彼等個體，禁食條件下之平均AUC 0 - ∞比進食條件下低大致47% (9440相對於17800 ng×hr/mL)。禁食條件下之平均AUC 0 - tlast比進食條件下低大致50% (8020相對於16200 ng×hr/mL)。對於可測定t ½之彼等個體，禁食條件下之中值t max比進食條件下略微更長(6.0相對於5.0小時)，且禁食條件下之平均t ½比進食條件下更短(33相對於42小時)。相比於禁食條件，進食條件下之AUC、C max、t ½及MRT之式(I)化合物PK變化性(幾何CV%)更低。
在進食相對於禁食條件下用式(I)化合物處理後，式(I)化合物之AUC 0 - tlast及C max之幾何平均比及相關90% CI係提供於下表21中，其中AUC 0 - tlast=0小時至最後可量測濃度之AUC，C max=最大血漿濃度，且PK=藥物動力學。 表 21 . 進食相對於 禁食條件下之 PK 暴露參數的式 ( I ) 幾何平均比 ( 安全性分析集 )
參數 比 a(%) ( 進食相對於禁食條件 ) 90 % 信賴區間 b
AUC 0-tlast(ng×hr/mL) 215.2 182.9, 253.1
C max(ng/mL) 218.6 187.4, 255.1
a幾何最小二乘均數之比係基於使用對數變換(底10)資料之混合模型。 b幾何平均比之90%信賴區間係基於使用對數變換(底10)資料之最小二乘均數。
進食相對於禁食條件之C max及AUC 0 - tlast的式(I)化合物幾何平均比分別為218.6%及215.2%，表明當與食物一起投與時，式(I)化合物吸收大了大致2倍。C max(187.4%，255.1%)及AUC 0 - tlast(182.9%，253.1%)之90% CI上界及下界均在80.00%至125.00%之「無效」範圍之外，表明存在對於式(I)化合物暴露之食物影響。由於AUC 0 - ∞值缺失，未使用AUC 0 - ∞值評估對於總暴露之食物影響。 結論
相比於禁食條件下，在進食條件下投與50 mg式(I)化合物產生式(I)化合物之更高的平均C max(高大致2倍；1550相對於731 ng/mL)、更長的t ½(42相對於33小時)、略微更短的中值t max(5.0相對於6.0小時)及更高的平均AUC 0 - ∞(高大致2倍；17800相對於9440 ng×hr/mL)。進食相對於禁食條件之C max及AUC 0 - tlast的式(I)化合物幾何平均比分別為218.6%及215.2%，表明當與食物一起投與時，式(I)化合物吸收大了大致2倍。C max(187.4%，255.1%)及AUC 0 - tlast(182.9%，253.1%)之90% CI上界及下界均在80.00%至125.00%之「無效」範圍之外，表明存在對於式(I)化合物暴露之食物影響。在式(I)化合物之羥化代謝物的情況下觀測到類似結果。總體而言，此等結果表明當在禁食或進食條件下投與時，50 mg式(I)化合物在健康個體中具有良好耐受性，且當式(I)化合物與食物一起攝入時，總AUC及C max增加。
實例 7 ： 評估相對生物可用性、食物對藥物動力學之影響及式 ( I ) 化合物配方於健康成人個體中之安全性的 1 期 研究設計1期研究以比較50 mg劑量之不同式(I)化合物配方之相對生物可用性以及評估禁食及進食條件對式(I)化合物之藥物動力學(PK)的影響。選擇50 mg劑量用於此研究，因為其在完成之1期及2期試驗的測試劑量範圍內且在彼等研究中具有良好耐受性。研究目標為：評估50 mg式(I)化合物配方於健康成人個體中之PK及比較該等配方於健康成人個體中之相對生物可用性；評估食物對50 mg式(I)化合物配方之PK的影響；及評估50 mg式(I)化合物配方之安全性及耐受性。
研究設計此為在健康成人個體中之相對生物可用性及食物對50 mg式(I)化合物之PK之影響的1期、開放標記、隨機化、三階段交叉研究。在處理期1及處理期2內，個體將在進食條件下接受以囊封之脂質半固體(參考)形式投與之單次劑量的50 mg式(I)化合物及2種不同噴霧乾燥分散劑(SDD)測試配方(懸浮液或膠囊)之一，且在處理期內，三個個體將在禁食條件下接受相同SDD測試配方。
總共36個健康成人個體將隨機分為4個處理序列之一(每個序列9個個體；每個序列之男性及女性分佈大致相等；參見下表22)。在各劑量之間將相隔21天。 表 22 . 處理序列
處理序列 處理期1 ( 進食) 處理期2 ( 進食) 處理期3 ( 禁食)
1 參考 SDD懸浮液 SDD懸浮液
2 SDD懸浮液 參考 SDD懸浮液
3 參考 SDD膠囊 SDD膠囊
4 SDD膠囊 參考 SDD膠囊
在提供知情同意書之後，將關於參與研究之合格性篩選個體。將在處理期1之第1天之前至多28天開始篩選。符合條件的個體將在第-1天入住臨床單位，且在處理期1之第1天隨機分至4個處理序列之一。在處理期1及2期間，個體將禁食隔夜(至少10小時)且接著與研究藥物一起攝取液體膳食補充劑(香草味Ensure Plus®，237 mL容器)，且在給藥之後4小時不攝入任何其他食物。在處理期3期間，個體將在給藥之前禁食隔夜(至少10小時)且在給藥之後再繼續禁食4小時。在所有處理期內，在給藥之前1小時直至給藥之後2小時將不允許喝水，除了提供用於研究藥物給藥之水/液體膳食補充劑。
在各處理期之第1天，將給與個體50 mg式(I)化合物且採集血液樣本用於PK分析。個體將在處理期3之第1天的研究藥物攝取之後完成口味滿意度調查表(僅針對在禁食條件下接受SDD懸浮液之個體)。個體將在給藥當天呆在單位內且將在各處理期之第2天在完成所有要求的程序(包括採集36小時PK樣本)之後離開。在各處理期之第8及15天上午，個體將經門診返回至臨床單位進行PK血液樣本採集及安全性評估。在處理期1及處理期2之第21天，個體將到達研究點且完成第21天評估，且其將在研究點留宿隔夜且在次日開始處理期2或處理期3之第1天。將在處理期3之第22天(處理期3給藥之後21±2天)或在提早終止時進行最後一次隨訪研究訪視。
將在整個研究中之預定時間採集/進行用於PK分析之血液樣本及安全性評估。研究設計示意圖顯示於圖10中。
處理持續時間 各健康成人個體之研究參與的預期持續時間將為大致13週，包括至多28天之篩選、各相隔21天之3個劑量及在處理期3期間接受最後一劑研究藥物之後21天的最後一次隨訪研究訪視。
測試產品、劑量及投藥模式 式(I)化合物將作為用於經口投藥之兩種不同測試配方供應：作為構成懸浮液(20 mL)之瓶中粉末及作為粉末填充之膠囊。式(I)化合物測試配方將含有50 mg游離鹼等效物形式之式(I)化合物。在處理期1或2期間，個體必須用具有額外100 mL水(SDD膠囊配方)或具有額外80 mL水(SDD懸浮液配方)之液體膳食補充劑(Ensure Plus® [237 mL容器])吞服研究藥物。在處理期3期間，個體必須用330 mL水(SDD膠囊配方)或310 mL水(SDD懸浮液配方)吞服研究藥物。
參考療法、劑量及投藥模式 式(I)化合物參考配方(囊封之脂質半固體配方)將作為用於經口投藥之膠囊供應。式(I)化合物參考膠囊將含有50 mg游離鹼等效物形式之式(I)化合物。在處理期1或2期間，個體必須用具有額外100 mL水之液體膳食補充劑(Ensure Plus [237 mL容器])吞服單一膠囊。
評估標準 藥物動力學 將在給藥之前45分鐘內，且在給藥之後大致30分鐘，及1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、24、36、168、336及504小時採集血液樣本用於評估式(I)化合物及代謝物之血漿濃度。
將針對式(I)化合物及代謝物計算以下血漿PK參數： ●  0小時至最後可量測濃度之血漿濃度對時間曲線下面積(AUC 0 - tlast) ●  自0小時外推至無限之血漿濃度曲線下面積(AUC 0 - ∞) ●  最大血漿濃度(C max) ●  達至最大血漿濃度之時間(t max) ●  給藥時間與出現可量測測試物之時間之間的延遲時間(T lag) ●  表觀終末半衰期(t ½) ●  表觀終末速率常數(λz) ●  表觀平均滯留時間(MRT) ●  式(I)化合物之初級代謝物與母體藥物之莫耳AUC比
將僅針對式(I)化合物計算以下血漿PK參數： ●  經口投藥之後的表觀全身清除率(CL/F) ●  經口投藥之後的末期期間的表觀分佈體積(Vz/F)
其他評估 將進行口味滿意度問卷調查。
安全性評估 將在整個研究中監測安全性且將包括以下評估： ●  AE ●  臨床實驗室測試(血液學、凝血、臨床化學及尿檢) ●  生命徵象量測(包括立位血壓及脈搏率) ●  體檢 ●  12導程心電圖(ECG)
統計方法 將使用非室方法計算且藉由使用描述性統計之配方概述藥物動力學參數。將針對進食條件下之式(I)化合物及代謝物之AUC 0 - ∞、AUC 0 - tlast及C max之各測試配方(SDD懸浮液及SDD膠囊)相對於參考配方之比計算雙側90%信賴區間。另外，將針對式(I)化合物及代謝物之AUC 0 - ∞、AUC 0 - tlast及C max之禁食條件相對於進食條件下之各測試配方之比計算雙側90%信賴區間。
將藉由描述性統計來概述安全性及口味滿意度調查表資料。
結果 藥物動力學結果 藥物動力學結果展示於下表23-26中。 表 23 ： 血漿藥物動力學參數概述 ( 安全性分析集 - SDD 懸浮液組 )
式 ( I ) 化合物血漿濃度
參數 ( 單位 ) 統計量 參考將囊 ( 進食) (N=18) SDD 懸浮液 ( 進食) (N=18) SDD 懸浮液 ( 禁食) (N=18)
AUC 0-tlast(ng×hr/mL)  
平均值(SD) 16600 (7880) 5980 (3960) 737 (417)
幾何CV(%) 46.8 72.8 68.7
AUC 0-∞(ng×hr/mL)  
平均值 17400 (8010) 6500 (4180) 893 (480)
幾何CV(%) 45.4 71.7 60.1
C max(ng/mL)  
平均值(SD) 1480 (506) 672 (323) 72.3 (44.9)
幾何CV(%) 32.1 57.9 57.5
t max( 小時)  
中值(min,max) 5.0 (3.0, 6.0) 5.0 (5.0, 10) 7.0 (5.0, 12)
T lag( 小時)  
平均值(SD) 1.0 (0.31) 0.85 (0.29) 1.2 (0.65)
t ½( 小時)  
平均值(SD) 50 (20) 19 (6.1) 9.0 (0.46)
幾何CV(%) 140 93 23
MRT ( 小時)  
平均值(SD) 36 (43) 23 (24) 17 (2.9)
幾何CV(%) 84 62 18
CL/F (L/ 小時)  
平均值(SD) 3.4 (1.4) 11 (8.0) 80 (54)
幾何CV(%) 45 72 63
Vz/F (L)  
平均值(SD) 180 (260) 210 (140) 970 (560)
幾何CV(%) 93 77 53
T last( 小時)  
平均值(SD) 170 (140) 77 (110) 31 (7.6)
幾何CV(%) 120 92 30
表 24 ： 根據配方及進食相對於禁食之藥物動力學暴露參數的幾何平均比 ( 安全性分析集 - SDD 懸浮液組 )
分析物 參數( 單位) 處理比較 比(%) 90% CI
式 (I ) 化合物         
AUC 0-tlast(ng×hr/mL) SDD懸浮液(進食)相對於參考膠囊(進食) 32.2 (26.4%, 39.4%)
AUC 0-∞(ng×hr/mL) SDD懸浮液(進食)相對於參考膠囊(進食) 33.5 (27.7%, 40.6%)
C max(ng/mL) SDD懸浮液(進食)相對於參考膠囊(進食) 42.2 (34.8%, 51.2%)
AUC 0-tlast(ng×hr/mL) SDD懸浮液(禁食)相對於參考膠囊(進食) 4.4 (3.4%, 5.7%)
AUC 0-∞(ng×hr/mL) SDD懸浮液(禁食)相對於參考膠囊(進食) 5.0 (3.8%, 6.5%)
C max(ng/mL) SDD懸浮液(禁食)相對於參考膠囊(進食) 4.5 (3.8%, 5.4%)
表 25 ： 血漿藥物動力學參數概述 ( 安全性分析集 - SDD 膠囊組 )
式 ( I ) 化合物血漿濃度
參數( 單位) 統計量 參考膠囊 ( 進食) (N=18) SDD 膠囊 ( 進食) (N=18) SDD 膠囊 ( 禁食) (N=17)
AUC 0-tlast(ng×hr/mL)  
平均值(SD) 19500 (7960) 9470 (4670) 1840 (1650)
幾何CV(%) 50.4 48.0 78.7
AUC 0-∞(ng×hr/mL)  
平均值 20100 (7850) 10000 (4610) 2120 (1830)
幾何CV(%) 47.1 44.9 73.7
C max(ng/mL)  
平均值(SD) 1770 (494) 1110 (449) 143 (110)
幾何CV(%) 25.7 44.5 74.1
t max( 小時)  
中值(min,max) 5.0 (5.0, 8.0) 5.0 (3.0, 6.0) 7.0 (6.0, 12)
T lag( 小時)  
平均值(SD) 1.0 (0.38) 1.3 (0.49) 1.2 (0.88)
t ½( 小時)  
平均值(SD) 35 (18) 26 (20) 14 (11)
幾何CV(%) 69 98 49
MRT ( 小時)  
平均值(SD) 28 (12) 25 (14) 21 (9.2)
幾何CV(%) 45 55 31
CL/F (L/ 小時)  
平均值(SD) 3.0 (1.5) 5.9 (2.4) 36 (18)
幾何CV(%) 47 45 74
Vz/F (L)  
平均值(SD) 130 (61) 190 (140) 630 (380)
幾何CV(%) 47 75 72
T last( 小時)  
平均值(SD) 170 (96) 100 (89) 44 (32)
幾何CV(%) 91 100 39
表 26： 根據配方及進食相對於禁食之藥物動力學暴露參數的幾何平均比 ( 安全性分析集 - SDD 懸浮液組 )
分析物 參數( 單位) 處理比較 比(%) 90% CI
式 (I ) 化合物
AUC 0-tlast(ng×hr/mL) SDD膠囊(進食)相對於參考膠囊(進食) 48.2 (41.4%, 56.1%)
AUC 0-∞(ng×hr/mL) SDD膠囊(進食)相對於參考膠囊(進食) 49.7 (43.1%, 57.2%)
C max(ng/mL) SDD膠囊(進食)相對於參考膠囊(進食) 59.8 (51.7%, 69.2%)
AUC 0-tlast(ng×hr/mL) SDD膠囊(禁食)相對於參考膠囊(進食) 8.0 (5.7%, 11.2%)
AUC 0-∞(ng×hr/mL) SDD膠囊(禁食)相對於參考膠囊(進食) 9.0 (6.6%, 12.4%)
C max(ng/mL) SDD膠囊(禁食)相對於參考膠囊(進食) 6.7 (4.9%, 9.2%)
實例 8 ： 患有先天性腎上腺增生之成人個體中之式 ( I ) 化合物的 2 期 研究設計2期研究以評估式(I)化合物於患有典型先天性腎上腺增生(CAH)之成人個體中之安全性、耐受性、藥物動力學(PK)及藥效動力學(PD)。研究目標為：評估兩個遞增劑量之式(I)化合物於患有CAH之成人個體中之安全性及耐受性；評估重複劑量之式(I)化合物對患有CAH之成人個體中之PD生物標記之內源性含量的影響；及評估在每夜投與重複劑量之式(I)化合物之後的血漿暴露。
針對此研究選擇之較低劑量強度，50 mg式(I)化合物在健康志願者中之單次及重複劑量安全性及PK研究中均具有良好耐受性。至多100 mg之劑量亦在健康志願者中之單次劑量及重複劑量1期研究中，且重要的是，在患有嚴重抑鬱症之非老年男性及女性個體的大規模2期研究中具有良好耐受性，該等個體在8週、雙盲處理期內接受式(I)化合物。此外，使用預測之C max及AUC，在所選式(I)化合物劑量下之預期穩態暴露在由迄今為止進行之非臨床毒理學研究定義的可接受安全裕度內。
研究設計設計2期、開放標記、多劑量、劑量遞增研究以評估式(I)化合物在大致30個具有典型21-羥化酶缺乏CAH之經記錄醫療診斷之成年男性及女性個體(18至50歲)中的安全性、耐受性、PK及PD。研究將包括依序群體設計，其具有四個式(I)化合物劑量群體：50 mg及100 mg，其中各劑量連續投與14日： ●  群體1：50 mg式(I)化合物，每日一次，與一瓶香草味Ensure Plus® (約237 mL)一起，在大致2200小時處。 ●  群體2：100 mg式(I)化合物，每日一次，與一瓶香草味Ensure Plus® (約237 mL)一起，在大致2200小時處。 ●  群體3：100 mg式(I)化合物，每日一次，與晚餐一起，在大致1900小時處。 ●  群體4：100 mg式(I)化合物，每日兩次，與早餐一起在大致0700小時處，及與晚餐一起在大致1900小時處。
在自群體1前進至群體2之前，將存在大致2週時段來評估安全性及耐受性資料。先前完成群體1或群體2中之當前研究的個體可重新登記以參與群體3或4 (除新個體以外)。下表27描繪劑量群體、劑量及每個群體之個體數目。 表 27 . 劑量群體、劑量及個體數目
群體 式 ( I ) 化合物劑量 大致給藥時間 個體數目
1 50 mg 2200小時 8-10
2 100 mg 2200小時 8-10
3 100 mg 1900小時 8-10
4 100 mg 0700及1900小時 至多8
將持續至多大致3週(第-28天至第-8天)關於參與研究之合格性篩選個體。重新登記且自從其在此研究中之上次訪視具有針對CAH之穩定藥物治療方案的個體不必進行篩選；重新登記且其針對CAH之藥物治療方案已改變之個體必須進行第二次篩選訪視。在篩選期間，個體將在上午在0700與1000小時之間(在氫皮質酮之第一次上午劑量之前)提供單一血液樣本，以測定其17-羥基孕酮(17-OHP)含量以進入研究。
篩選17-OHP含量≥1,000 ng/dL之符合條件的個體將入住研究中心1夜，且在第-7天晚上開始的24小時時段內採集基線系列PD樣本。將在大致2145、2300、2400、0100、0200、0400、0600、0800、1000、1200、1400、1600及2200小時採集基線系列PD樣本。將在第-6天採集1000小時PD樣本之後投與個體之類固醇處理之常用上午劑量。個體將在第-6天在採集最後一個PD樣本之後離開。
各劑量群體內之個體將在第1及14天(給藥之第一天及最後一天)入住研究中心。個體將在第1天採集血液樣本用於CYP21A2基因分型。將在第1天在第一劑研究藥物之前收集基線安全性評估資料。對於群體1及2，研究藥物(50或100 mg式(I)化合物)將在大致2200小時處投與，且對於群體3及4，研究藥物將在大致1845、2000、2100、2200、2300、2400、0100、0200、0400、0600、0800、1000、1200、1400、1800、1900及2200小時處投與。將在第-6天採集1000小時PD樣本之後投與個體之類固醇處理之常用上午劑量。個體將在第-6天在採集最後一個PD樣本之後離開。
群體1及2中之個體將在第1及14天(給藥之第一天及最後一天)入住研究中心。個體將在第1天採集血液樣本用於細胞色素P450 (CYP) 21A2基因分型。將在第1天在第一劑研究藥物之前收集基線安全性評估資料。將在大致2200小時處投與研究藥物(50 mg或100 mg式(I)化合物)。將在第2天在採集給藥後12小時之PK/PD樣本之後(在大致1000小時處)及在第15天在採集給藥後16小時之PK/PD樣本之後(在大致1400小時處)投與個體之並行類固醇處理之常用上午劑量。個體將在第2及15天晚上在完成彼等天數之所有研究相關程序之後離開研究中心。在第2天之此離開之前，將在研究中心於大致2200小時處投與研究藥物。接著將在第3至13天在家每晚於大致2200小時處自投與研究藥物。個體將在第3至14天在大致1000小時處服用其並行類固醇處理之常用上午劑量。在處理期間之第7天，將在研究中心經門診進行PK、PD及安全性評估。
群體3及4中之個體將在第1天採集血液樣本用於CYP21A2基因分型(僅對於先前未參與群體1或2之個體)。將在第1天在第一劑研究藥物之前收集基線安全性評估資料。對於群體3，將在第1至13天於大致1900小時處與各個體之晚餐一起在家投與研究藥物(100 mg式(I)化合物)。對於群體4，將在第2至14天於大致0700小時處與各個體之早餐一起且在第1至13天於大致1900小時處與各個體之晚餐一起在家投與研究藥物(100 mg式(I)化合物)。對於兩個群體，第14天夜晚劑量均將在研究點投與。個體將在第1至14天於大致1000小時處服用其並行類固醇處理之常用上午劑量。在處理期間之第7天，將在研究中心經門診進行PK、PD及安全性評估。個體將在第14天(給藥之最後一天)入住研究中心。在第14天，個體將在研究中心於大致1900小時處與標準(中等脂肪/中等熱量)晚餐一起接受研究藥物。將在第15天於大致1400小時處採集PK/PD樣本之後投與個體之並行類固醇處理之常用上午劑量。個體將在第15天晚上在完成所有研究相關程序之後離開研究中心。
對於所有群體，第21、28及35天之隨訪訪視將在研究中心或個體的家中由合格的家庭保健提供者進行(基於個體的偏好)。將在最後一劑研究藥物之後大致5週(在第49天或提早終止)於研究點進行最後一次研究訪視。將存在-8小時(對於第7天)、-8小時/+3天(對於第21、28及35天)及+7天(對於最後一次研究訪視)之訪視窗口。將在整個研究中之預定時間評估安全性、耐受性、PK及PD。研究設計示意圖顯示於圖11中。
劑量遞增程序 群體1將由大致8至10個個體組成，該等個體將持續14天於大致2200小時處接受50 mg式(I)化合物之每日劑量(個體將在第1、2及14天於研究點接受研究藥物，且在第3至13天在家自投與研究藥物)。在群體1中之所有個體完成第15天評估之後，醫學監查員將審核累積安全性及耐受性結果，以確保不存在前進至100 mg劑量(群體2及3)之安全性問題，及判定是否已達至最大耐受劑量(MTD)。若達至MTD，則將不進行劑量遞增。在群體1與2之間將存在大致2週時段，以容納此安全性審核。將在前進至100 mg每日兩次劑量(群體4)之前使用類似程序。
若醫學監察員判定前進至100 mg式(I)化合物為安全的，則將持續14天向群體2中之個體每日投與100 mg式(I)化合物。群體3及4之給藥可與群體2同時開始。
在對於任何群體之14天給藥期內，若一或多個個體經歷重度或嚴重不良事件(AE)，或若AE之類型、頻率或嚴重程度變為不可接受的，則給藥可推遲或停止。若給藥推遲，則醫學監察員將在允許任何其他個體接受研究藥物之前審核所有可用的安全性、耐受性及PK資料。
研究群體 將登記大致30個具有典型21-羥化酶缺乏CAH之經記錄醫療診斷的成年男性及女性個體(18至50歲)，其滿足所有方案合格性標準。先前完成群體1或群體2中之當前研究的個體可重新登記以參與群體3或4 (除新個體以外)。
處理持續時間 各個體之研究參與的預期持續時間為大致11週，包括至多大致3週篩選、24小時PD基線時段(在給藥之第一天之前大致7天)、14天給藥及大致5週之追蹤期。對於重新登記之個體，研究之總持續時間將為另外的8至11週。
測試產品、劑量及投藥模式 式(I)化合物將作為含有50 mg式(I)化合物游離鹼之膠囊供應，用於經口投藥(參見例如如實例9中所述之參考1配方)。式(I)化合物之劑量為50 mg及100 mg，以口服膠囊形式投與。群體1及2之各劑研究藥物係與一瓶香草味Ensure Plus® (約237 mL)一起投與。群體3之各劑研究藥物與各個體之晚餐一起於大致1900小時處投與。群體4之各劑研究藥物與各個體之早餐一起於大致1900小時處投與(亦即，200 mg之總日劑量)。
評估標準 群體 1 及 2 將在第-7至-6天於大致2145、2300、2400、0100、0200、0400、0600、0800、1000、1200、1400、1600及2200小時處採集血液樣本來評估24小時PD基線。將在第1至2天及第14至15天於：給藥前15分鐘及給藥後1、2、3、4、6、8、10、12、14、16、20及24小時；第7天(於給藥後大致24小時)；第21、28及35天(於給藥後大致168、336及504小時)；及最後一次研究訪視時(第49天或提早終止)採集血液樣本來評估式(I)化合物之PK及PD參數。
群體 3 及 4 將在第-7至-6天於大致1845、2000、2100、2200、2300、2400、0100、0200、0400、0600、0800、1000、1200、1400、1800、1900及2200小時處採集血液樣本來評估24小時PD基線。將在第14至15天於以下時間採集血液樣本來評估式(I)化合物之PK及PD參數(除非另外規定，否則對於群體4，所有時間均相對於夜晚給藥)：給藥前15分鐘及給藥後1、2、3、4、5、6、7、9、11、13、15、17、19、23、24及27小時；第7天(對於群體3為給藥後24小時，或對於群體4為上午劑量之後12小時但在夜晚劑量之前)；第21、28及35天(給藥後大致168、336及504小時)；及最後一次研究訪視時(第49天或提早終止)。
藥物動力學 將針對式(I)化合物及代謝物計算以下血漿PK參數： ●  自0小時至最後可量測濃度之血漿濃度對時間曲線下面積(AUC 0 - tlast) ●  0至24小時之血漿濃度對時間曲線下面積(AUC 0 - 24) ●  最大血漿濃度(C max) ●  達至最大血漿濃度之時間(t max) ●  給藥時間與出現可量測測試物之時間之間的延遲時間(T lag) ●  終末半衰期(t ½) ●  表觀終末速率常數(λz) ●  表觀平均滯留時間(MRT)
僅針對第14天之額外PK參數： ●  平均穩態血漿濃度(C avg) ●  穩態波動% (波動%) ●  穩態積聚指數 ●  經口投藥之後的表觀全身清除率(CL/F)(僅式(I)化合物)
藥效動力學 主要：來自0600、0800及1000小時樣本(來自群體1及2之給藥後8、10及12小時樣本及來自群體3及4之給藥後11、13及15小時樣本之上午17-OHP (血清；ng/dL)。
次要：在所有其他時間之17-OHP、雄烯二酮(血清；ng/dL)、睾固酮(血清；ng/dL)、皮質醇(血清；μg/dL)及促腎上腺皮質激素(血漿ACTH；pg/mL)。
安全性 將在整個研究中監測安全性及耐受性且將包括以下評估： ●  不良事件 ●  臨床實驗室測試-臨床化學(包括肌酸激酶、肌血球素、總膽紅素及結合膽紅素)、血液學、凝血(凝血酶原時間、aPTT、d-二聚體、纖維蛋白原)及尿檢(包括定量肌血球素、管型及晶體) ●  生命徵象 ●  體檢(包括肌肉骨胳檢查) ●  12導程心電圖(ECG) ●  哥倫比亞-自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS) ●  簡明精神病等級量表(BPRS) 統計方法
將使用描述性統計概述各劑量群體(50 mg及100 mg式(I)化合物)內之安全性、PK及PD變數。PD量測結果之概述將包括所觀測值及相對於給藥前之變化。
結果 藥物動力學結果 八個個體(四個男性及四個女性)在此研究中登記且完成群體1。研究參與者之年齡、性別及BMI資訊顯示於下表28中。 表 28 . 群體 1 個體
個體標識 年齡 ( 歲 ) 性別 ( 男性 / 女性 ) BMI (kg/m 2)
001 37 女性 24.9
002 25 女性 32.0
003 49 男性 37.2
004 36 男性 25.0
005 27 女性 25.5
006 19 男性 21.7
007 25 男性 27.5
008 31 女性 34.4
個體持續14天於大致2200小時(約10 p.m.或就寢時間)處接受50 mg式(I)化合物之每日劑量。針對處理前基線、第1天及第14天在各時間點標繪所有8個群體1個體之ACTH (圖12A)及17-OHP (圖12B)的算術平均值。第1天及第14天之ACTH及17OHP濃度分佈均顯示相比於基線平均分佈之明顯降低。式(I)化合物之T max、C max及AUC 24之群體1平均PK參數展示於下表29中。此等PK參數與來自健康志願者之1期研究的觀測結果一致。 表 29 . T max 、 C max 及 AUC 24 之群體 1 平均 PK 參數
   第1 天 第14 天
   T max C max AUC 24 T max C max AUC 24
平均值 5.4 1305 10,292 4.4 1349 14,297
CV% 30 25 24 32 15 24
式(I)化合物在給藥第1天之T max、C max及AUC 24之群體1及群體2平均PK參數的額外量測結果展示於下表30中。 表 30 ： 給藥第 1 天之 T max 、 C max 及 AUC 24 之平均 PK 參數
   群體1 50 mg- Ensure 群體2 100 mg-Ensure
第1 天 T max* (h) C max (ng/ml) AUC 24 (h*ng/ml) T max (h) C max (ng/ml) AUC 24 (h*ng/ml)
幾何平均值 6 1,270 10,411 4 2,370 24,725
CV% - 25 24 - 21 42
N 8 8 8 8 4 4
*中值
式(I)化合物在給藥第14天之T max、C max及AUC 24之群體1、群體2及群體3平均PK參數的額外量測結果展示於下表31中。 表 31 ： 給藥第 14 天之 T max 、 C max 及 AUC 24 之平均 PK 參數
   群體1 50 mg- Ensure 群體2 100 mg-Ensure 群體3 100 mg w/ 晚餐
第14天 Tmax* (h) Cmax (ng/ml) AUC24 (h*ng/ml) Tmax (h) Cmax (ng/ml) AUC24 (h*ng/ml) Tmax (h) Cmax (ng/ml) AUC24 (h*ng/ml)
幾何平均值 4 1,335 14,070 4 3,379 35,416 3 3,650 34,706
CV%    15 24    31 37    32 15
N 8 8 8 6 6 6 8 8 8
*中值
針對處理前基線、第1天及第14天在各時間點標繪所有8個群體1個體之雄烯二酮(圖13A)及睾固酮(圖13B)的算術平均值。第1天及第14天之雄烯二酮濃度分佈顯示相比於基線平均分佈之明顯降低。
當僅僅聚焦於6:00 a.m.至10:00 a.m.之關鍵上午窗口時段(給藥後8、10及12小時處之時間點)時，ACTH含量顯示第1及14天之3個時間點中之每一者處自基線之顯著降低(圖14A)。跨越所有三個時間點之算術平均值顯示第1天及第14天時自基線之＞=50%降低(圖14B)。
當僅僅聚焦於6:00 a.m.至10:00 a.m.之關鍵上午窗口時段(給藥後8、10及12小時處之時間點)時，17-OHP含量顯示第1及14天之3個時間點中之每一者處自基線之顯著降低(圖15A)。跨越所有三個時間點之算術平均值顯示第1天及第14天時自基線之＞=40%降低(圖15B)。
當僅僅聚焦於6:00 a.m.至10:00 a.m.之關鍵上午窗口時段(給藥後8、10及12小時處之時間點)時，雄烯二酮含量顯示第1及14天之3個時間點中之每一者處自基線之顯著降低(圖16A)。跨越所有三個時間點之算術平均值顯示第1天及第14天時自基線之＞=30%降低(圖16B)。
群體1中17-OHP及雄烯二酮之降低的概述顯示於表32中。另外，三個個體之雄烯二酮含量係藉由以個體標識號001、002及006處理三個個體來標準化)。 表 32 . 在 上午窗口 ( 6 a . m . 至 10 a . m .) 之各時間點處 17 - OHP 及雄烯二酮之降低的群體 1 概述
個體標識 性別/ 年齡 給藥日 17 -OHP 自基線之變化 % 雄烯二酮自基線之變化 %
6 AM 8 AM 10 AM 6 AM 8 AM 10 AM
001 F/37 D1 D14 -61.4 -90.3 14.7 -67.2 -24.1 -37.2 -42.0 -84.6 2.0 -58.6 -19.5 -55.1
002 F/25 D1 D14 -96.0 -37.7 -95.5 -58.6 45.4 -24.9 -68.0 -34.2 -66.7 -47.8 -21.7 -38.7
003 M/49 D1 D14 -11.8 -24.5 -46.6 -5.2 -34.0 -22.9 -13.4 -7.5 -47.1 -10.8 -22.7 -16.0
004 M/36 D1 D14 -13.7 -53.6 17.1 -46.8 10.1 -35.8 4.5 -13.8 15.9 -15.2 3.0 -21.2
005 F/27 D1 D14 -24.4 -78.8 -83.6 -95.1 -52.2 -86.3 -35.6 26.7 -50.3 -13.7 -33.5 -10.9
006 M/19 D1 D14 -5.1 -25.4 -1.1 -20.4 -97.8 -98.3 -10.0 -67.8 -18.5 -62.7 -78.9 -92.1
007 M/25 D1 D14 -50.0 14.9 -28.0 4.0 -27.4 -7.1 -24.8 -4.8 -30.0 -36.8 -15.8 -30.2
008 F/31 D1 D14 -64.5 -59.0 -80.7 -65.2 -92.8 -89.1 -12.2 74.5 7.0 99.4 -9.3 59.2
表 33 . 在第 1 及 14 天各個體之 T max 、 C max 及 AUC 24 之 PK 參數的群體 1 概述
   第1 天 第14 天
個體標識 T max(h) C max(ng/ml) AUC 24(h*ng/ml) T max(h) C max(ng/ml) AUC 24(h*ng/ml)
001 6 1830 14,487 6 1570 20,863
002 6 1210 11,829 4 1610 15,494
003 6 1060 11,068 3 1310 15,599
004 4 1670 9,669 3 1160 10,180
005 8 961 9,266 6 1550 15,130
006 4 1030 6,574 3 1090 10,288
007 6 1550 8,239 6 1170 12,880
008 3 1130 11,209 4 1330 13,944
平均值 5.4 1305 10,292 4.4 1349 14,297
CV% 30 25 24 32 15 24
N 8 8 8 8 8 8
在每日投與式(I)化合物一次之14天之後，群體1-3中之大多數參與者顯示腎上腺雄激素及前驅體之血清濃度降低。群體1中自基線之平均變化(±標準差)為如下：17-OHP，-2341.0±1535.0 ng/dL；雄烯二酮，-98.4±98.7 ng/dL；及ACTH，-157.0±194.9 pg/mL。群體2 (17-OHP，-4406.0±5516.1；雄烯二酮，-362.8±354.0；ACTH，-180.9±155.2)及群體3 (17-OHP，-4760.1±4018.2；雄烯二酮，-210.9±188.6；ACTH，-358.9±177.6)中之平均降低更大，表明可能的劑量反應。圖17A-17C、18A-18C及19A-19C分別描繪來自群體1、2及3之結果。 概述
來自此進行中的II期開放標記研究之結果展示用式(I)化合物處理14天之群體1中大於50%之CAH患者的17-羥基孕酮(17-OHP)及促腎上腺皮質激素(ACTH)含量自基線降低至少50% (亦即，在至少一個上午窗口時間點期間，群體1中8個患者中之6個的17-OHP含量自基線降低≥50%，參見例如表32)。亦在其他生物標記，包括雄烯二酮中觀測到有意義的降低(亦即，在至少一個上午窗口時間點期間，此等患者中之4個的雄烯二酮含量亦自基線降低≥50%，參見例如表32)。相比於群體1，用雙倍劑量之式(I)化合物處理之群體2及3中之生物標記的降低更大，表明可能的劑量反應。另外，式(I)化合物具有良好耐受性，報導的輕度不良事件(AE)(例如頭痛、排卵疼痛、疲勞、局部感染(腳趾)、頭暈、噁心、URI、挫傷，其中最常見的為頭痛)之數目相對較少。未自常規實驗室、生命徵象或心電圖發現臨床上顯著的發現。
實例 9 ： 式 ( I ) 化合物之參考配方 1表34A及34B顯示如在以上實例6及8中所述之臨床研究中所用之式(I)化合物之參考配方1。例示性製造製程顯示於圖20中。另一例示性製造製程顯示於圖21中。 表 34A ：
組分 品質標準 功能 50 mg 膠囊
重量 ( 毫克 / 單位 ) % (w/w)
式(I)化合物，游離鹼 內部 活性成分 50.0 10.0
中鏈三酸甘油酯(Labrafac TM Lipophile WL1349) NF 油相媒劑 196.0 39.2
丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯，(LabrafacTM PG) NF 乳化劑 102.0 20.4
月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯(Gelucire® 44/14) NF 非離子界面活性劑及增溶劑 95.0 19.0
維生素E聚乙二醇丁二酸酯(Kolliphor® TPGS) USP/NF 增溶劑 57.0 11.4
總乳液重量 500.0 100.0
明膠膠囊殼#00號，Swedish Orange帽/體；(Coni-Snap®) 非藥典 膠囊殼 -- --
明膠粉末，220 Bloom USP 膠囊殼密封劑 -- --
純化水 USP 膠囊殼密封溶劑 -- --
表 34B ：
組分 品質標準 功能 50 mg 膠囊
重量 ( 毫克 / 單位 ) % (w/w)
式(I)化合物，游離鹼 內部 活性成分 50.0 10.0
中鏈三酸甘油酯(辛酸:癸酸60:40；Miglyol 812N) Ph. Eur./NF 媒劑 195.85 39.2
丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯，(LabrafacTM PG) Ph. Eur. 媒劑 102.15 20.4
月桂醯基聚乙二醇甘油酯1500型-月桂醯基聚氧甘油酯1500型(Gelucire® 44/14) Ph. Eur./NF 界面活性劑 95.0 19.0
維生素E聚乙二醇丁二酸酯，260 mg/g d -α生育酚(維生素E/TPGS 260) NF 界面活性劑 57.0 11.4
總乳液重量 500.0 100.0
Orange不透明硬膠囊，0號，由明膠、二氧化鈦及氧化鐵紅構成(Swedish Orange®) 非藥典 膠囊殼 -- --
乙醇(96%)及純化水 USP 膠囊殼密封溶劑 -- --
實例 10 ： 評估 Ensure Plus 、 Ensure Pudding 、 牛奶及高脂餐食對參考膠囊之影響的研究 研究設計此為評估具有不同水準之脂肪及熱量含量之食物對式(I)化合物於健康成人個體中之PK、安全性及耐受性之影響的1期、開放標記、隨機化、四時段交叉研究。
總共16個健康成人個體(8個男性及8個女性)將隨機分至4個處理序列之一(每個序列4個個體[每個序列2個男性及2個女性]；參見下表35)。在各處理期內，個體將根據隨機分組方案接受與適當餐食一起投與之100 mg式(I)化合物之單次劑量。在各劑量之間將存在至少21天之清除。 表 35 ：
處理序列 處理期1 處理期2 處理期3 處理期4
1 參考餐食 測試餐食1 測試餐食2 測試餐食3
2 測試餐食1 測試餐食3 參考餐食 測試餐食2
3 測試餐食2 參考餐食 測試餐食3 測試餐食1
4 測試餐食3 測試餐食2 測試餐食1 參考餐食
參考餐食：香草味Ensure Plus® 測試餐食1：低脂、低熱量含量餐食1 測試餐食2：低脂、低熱量含量餐食2 測試餐食3：標準高脂、高熱量含量餐食
在提供知情同意書之後，將關於參與研究之合格性篩選個體。將在處理期1之第1天之前至多28天開始篩選。符合條件的個體將在第-1天入住臨床單位，且在處理期1之第1天隨機分至4個處理序列之一。在各處理期內，個體將禁食隔夜(至少10小時)直至根據隨機分組方案開始配餐，且在大致0800小時攝取研究藥物。個體必須在規定時段內完成整個用餐且不應在給藥之後的4小時內攝入任何其他食物。對於所有處理期，在給藥之前1小時直至給藥之後2小時將不允許喝水，除了與研究藥物給藥及計劃餐食一起提供之水。
在各處理期之第1天，將給與個體100 mg式(I)化合物。將在呆在室內期間的36小時時段內採集血液樣本用於PK分析。在各處理期內，個體將在給藥當天呆在診所且將在第2天在完成所有要求的程序之後離開。在各處理期之第8及15天上午，個體將返回至診所進行門診就診，進行PK血液樣本採集及安全性評估。在處理期1至3之第21天，個體將到達研究點且完成第21天評估，且其將在研究點留宿隔夜且在次日開始後續處理期之第1天。將在處理期4之第22天(處理期4給藥之後21±2天)或在提早終止時進行最後一次隨訪研究訪視。
將在整個研究中之預定時間採集/進行用於PK分析之血液樣本及安全性評估。
研究群體將登記十六個滿足所有方案合格性標準之18至55歲(包括端點)的健康成人個體(8個男性及8個女性)。
處理持續時間各健康成人個體之研究參與的預期持續時間將為大致16週，包括至多28天之篩選、在連續劑量之間相隔至少21天之4天給藥及在處理期4期間接受最後一劑研究藥物之後21天(±2天)的最後一次隨訪研究訪視。
測試產品、劑量及投藥模式式(I)化合物將作為用於經口投與之膠囊(囊封之脂質半固體配方，例如實例9)供應。式(I)化合物膠囊將含有50 mg游離鹼等效物形式之式(I)化合物。在各處理期內，個體將與餐食及水一起接受研究藥物之兩個50 mg膠囊(100 mg)，如由隨機分組方案所定義。如下投與食物、水及研究藥物： 參考餐食：將在開始液體膳食補充劑(亦即，Ensure Plus® [237 mL容器])及額外120 mL用於研究藥物給藥之水之後大致5分鐘投與研究藥物之兩個膠囊。 測試餐食 1：將在開始低脂、低熱量餐食1與120 mL用於研究藥物給藥之水之後大致5分鐘投與研究藥物之兩個膠囊。 測試餐食 2：將在開始低脂、低熱量餐食2與120 mL用於研究藥物給藥之水之後大致5分鐘投與研究藥物之兩個膠囊。 測試餐食 3：將在開始高脂、高熱量餐食與120 mL用於研究藥物給藥之水之後大致30分鐘投與研究藥物之兩個膠囊。
評估標準 藥物動力學將在給藥之前45分鐘內，且在給藥之後大致30分鐘，及1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、24、36、168、336及504小時採集血液樣本用於評估式(I)化合物及代謝物之血漿濃度。
將針對式(I)化合物及代謝物計算以下血漿PK參數： ●  自0小時至最後可量測濃度之血漿濃度對時間曲線下面積(AUC 0 - tlast) ●  自0小時外推至無限之血漿濃度對時間曲線下面積(AUC 0 - ∞) ●  最大血漿濃度(C max) ●  達至最大血漿濃度之時間(t max) ●  給藥時間與出現可量測測試物之時間之間的延遲時間(T lag) ●  表觀終末半衰期(t ½) ●  表觀終末速率常數(λz) ●  表觀平均滯留時間(MRT) ●  式(I)化合物之初級代謝物與母體藥物之莫耳AUC比。將僅針對式(I)化合物計算以下血漿PK參數： ●  經口投藥之後的表觀全身清除率(CL/F) ●  經口投藥之後的末期期間的表觀分佈體積(Vz/F)
安全性評估將在整個研究中監測安全性且將包括以下評估： ●  不良事件(AE) ●  臨床實驗室測試(血液學、凝血、臨床化學及尿檢) ●  生命徵象量測(包括立位血壓及脈搏率) ●  體檢 ●  12導程心電圖(ECG)
統計方法將使用非室方法計算且藉由使用描述性統計之餐食類型(測試餐食/參考餐食)概述藥物動力學參數。將針對式(I)化合物及代謝物之AUC 0 - ∞、AUC 0 - tlast及C max之各測試餐食相對於參考餐食之比計算雙側90%信賴區間。
將藉由描述性統計來概述安全性資料。
結果 藥物動力學結果 藥物動力學結果展示於下表36中。 表 36 ： 血漿藥物動力學參數概述
式 ( I ) 化合物血漿濃度
參數( 單位) 統計量 Ensure Plus ( 進食) (N=18) Ensure Pudding ( 進食) (N=18) 全脂牛奶 ( 進食) (N=17) 高脂餐食 ( 進食) (N=17)
AUC 0-tlast(ng×hr/mL)  
平均值(SD) 36703 (17400) 34077 (11597) 35561 (15866) 55487 (23242)
幾何CV(%) 58 39.7 44.6 41.9
AUC 0-∞(ng×hr/mL)  
平均值 45386 (19648) 40037 (9515) 46737 (17395) 63755 (19139)
幾何CV(%) 43.3 23.8 38.8 31
C max(ng/mL)  
平均值(SD) 3090 (1070) 3038 (984) 2835 (1005) 4336 (1938)
幾何CV(%) 39.7 34.9 34.5 53.6
t max( 小時)  
中值(min,max) 5.0 (2.0, 10.0) 5.0 (4.0, 6.0) 5.0 (4.0, 7.0) 5.0 (4.0, 7.0)
T lag( 小時)  
平均值(SD) 0.38 (0.46) 0.20 (0.25) 0.16 (0.31) 0.29 (0.37)
t ½( 小時)  
平均值(SD) 361 (263) 373 (196) 373 (143) 326 (120)
幾何CV(%) 61.1 48.6 37.1 33.8
CL/F (L/ 小時)  
平均值(SD) 2.49 (0.956) 2.636 (0.659) 2.427 (0.975) 1.706 (0.526)
幾何CV(%) 41.2 24.8 38.8 31.1
Vz/F (L)  
平均值(SD) 1254 (906) 1414 (720) 1308 (627) 816 (378)
幾何CV(%) 72.7 58.4 61.3 54.9
實例 11 ： 式 ( I ) 化合物之噴霧乾燥分散劑顆粒配方 ( SDD - G )表37顯示使用根據上文實例3製備之SDD的式(I)化合物之顆粒配方。例示性製造製程顯示於圖22A及圖22B中。 表 37 ：
   組分    品質標準    功能 50 mg藥囊 批重(g)
重量(毫克/單位) % (w/w)
實例3，SDD 內部 藥物物質 200.0 13.33 40
矽酸鈣(ZEOPHARM 250) NF 滑動劑 10.0 0.67 2
甘露糖醇(Pearlitol 200SD) NF / EP / JP 填充劑 832.5 55.5 166.5
微晶纖維素(Avicel PH-102) NF / EP / JP 填充劑 300.0 20.0 60
交聯羧甲纖維素鈉(Ac-Di-Sol®) SD711 NF / EP / JP 崩解劑 150.0 10.0 30
硬脂醯反丁烯二酸鈉 NF / EP / JP 潤滑劑 7.5 0.5 1.5
總計 1500 100.0 300
實例 12 ： 式 ( I ) 化合物之液體配方 1表38顯示式(I)化合物游離鹼之液體配方1。例示性製造製程顯示於圖23中。 表 38 ：
   組分    品質標準    功能 50 mg/mL口服溶液 批重(g)
重量(mg/mL) % (w/v)
式(I)化合物FB 內部 藥物物質 50.0 5 20.03
糖精 NF / EP 甜味劑 1.5 0.15 0.61
丁基化羥基甲苯 NF / EP 抗氧化劑 1.7 0.17 0.69
FONA橙味調味劑 NF 調味劑 1.0 0.1 0.41
Labrafac Lipophile WL1349 NF / EP 液體媒劑 至1 mL 94.58 358.87
總計 1 mL 100.0 380.6
實例 13 ： 式 ( I ) 化合物之液體配方 2表39顯示式(I)化合物游離鹼之液體配方2。例示性製造製程顯示於圖24中。 表 39 ：
   組分    品質標準    功能 50 mg/mL口服溶液 批重(g)
重量(mg/mL) % (w/v)
式(I)化合物FB 內部 藥物物質 50.0 5 20.17
糖精 NF / EP 甜味劑 1.5 0.15 0.61
丁基化羥基甲苯 NF / EP 抗氧化劑 1.7 0.17 0.68
LABRAFIL M 1944 CS NF / EP 界面活性劑 200.0 20 80.16
FONA橙味調味劑 NF 調味劑 1.0 0.1 0.40
Labrafac Lipophile WL1349 NF / EP 液體媒劑 至1 mL 74.58 278.68
總計 1 mL 100.0 380.7
實例 14 ： 評估不同式 ( I ) 化合物原型配方於健康成人個體中之藥物動力學、相對生物可用性、食物影響、安全性及耐受性之 I 期、 開放標記研究。 方法此為健康成人個體中之單中心、開放標記、隨機化、單次劑量4期交叉研究，其經設計以調查以下各者之藥物動力學(PK)及安全性：至多4種式(I)化合物液體脂質原型配方(式(I)化合物口服溶液，原型配方，50 mg/mL)、式(I)化合物噴霧乾燥分散劑配方(式(I)化合物噴灑顆粒，25-50 mg)及式(I)化合物，50 mg膠囊(參考)。計劃登記36個個體，分配為3個群體，每個群體12個個體，及6個子群體，每個子群體6個個體。在此6個子群體中之每一者中，6個個體將分至其中在多個進食或禁食狀態下在4個給藥期(給藥期1至4)內投與單次經口劑量之研究性藥品(IMP)的3個子群體之一，或分至其中僅在進食狀態下在2個給藥期(給藥期1及2)中投與單次經口劑量之IMP的3個子群體之一。在各子群體內，個體亦將在給藥期1中投與IMP之第一劑量之前隨機分至以下處理序列之一(表40)： 表 40 ：
子群體 序列 個體數目 給藥期之總數 方案
給藥期 1 給藥期 2 給藥期 3 給藥期 4
1A ABEF 3 4 方案A 方案B 方案E 方案F
BAEF 3 4 方案B 方案A 方案E 方案F
1B AB 3 2 方案A 方案B N/A N/A
BA 3 2 方案B 方案A N/A N/A
2A ADEF 3 4 方案A 方案D 方案E 方案F
DAEF 3 4 方案D 方案A 方案E 方案F
2B AD 3 2 方案A 方案D N/A N/A
DA 3 2 方案D 方案A N/A N/A
3A ACEF 3 4 方案A 方案C 方案E 方案F
CAEF 3 4 方案C 方案A 方案E 方案F
3B AC 3 2 方案A 方案C N/A N/A
CA 3 2 方案C 方案A N/A N/A
在知情同意下，個體將同意參與2個研究期或4個研究期。一次置於子群體中，個體接受研究處理之次序將基於以上排程隨機化。
個體將以根據各子群體內之隨機化排程的次序在至多4個時段內接受至多4個方案。
可藉由在禁食狀態下或在替代餐食(例如高脂、標準或輕早餐等)之後投藥而在給藥期3及4中研究不同膳食狀態對式(I)化合物之PK的影響。
提議的方案呈現於下表41中： 表 41 ：
方案 研究性藥品 劑量 投與途徑 膳食狀態
A 式(I)化合物，50 mg膠囊(參考) 50 mg 口服 進食(Ensure Plus)
B 式(I)化合物口服溶液，原型配方1，50 mg/mL 50 mg 口服 進食(Ensure Plus)
C 式(I)化合物口服溶液，原型配方2，50 mg/mL 50 mg 口服 進食(Ensure Plus)
D 式(I)化合物噴灑顆粒，25-50 mg 50 mg 口服 進食(Ensure Plus)
E 式(I)化合物口服溶液，原型配方1 100 mg 口服 進食(Ensure Plus)
F 式(I)化合物口服溶液，噴灑顆粒 50 mg 口服 進食(替代餐食)
研究設計：將在給藥期1中之IMP之第一劑量之前至多28天關於參與研究之合格性篩選個體。各研究期將遵循相同研究設計。個體將在投與IMP之前的晚上(第-1天)入住臨床單位。對於給藥期1及2 (方案A及方案B、C或D中之一者)，所有個體將在上午根據隨機化排程在進食狀態下與液體膳食補充劑(Ensure Plus)一起接受式(I)化合物配方。對於給藥期3及4 (方案E及F)，個體將在上午根據隨機化排程在進食狀態下與液體膳食補充劑一起或在替代膳食狀態(禁食或替代餐食)下接受式(I)化合物配方。將在第1天在基於邏輯要求適當的個體之間的時間間隔(大致10分鐘)下進行IMP投與。餐食將跨越時段針對各處理方案標準化。
個體將呆在臨床單位內直至給藥後36小時，此時其將離開。個體將在給藥後168小時(7天)及336小時(14天)返回至臨床單位進行PK血液樣本及安全性評估。IMP給藥時刻之間的最小清除將為給藥期1與2之間的14天，及給藥期2與3之間以及給藥期3與4之間的21天或更長時間以容納中期資料審核。
在最後一次訪視後18至24天將進行電話回訪以確保個體持續健康。
在所有群體完成給藥期2之後，將進行中期資料審核，在此期間將審核PK及安全性資料，加上任何相關新出現的化學、製造及控制(CMC)穩定性研究資訊，以判定在給藥期3 (方案E)中投與IMP之配方、劑量水準及膳食狀態。在完成給藥期3 (投與方案E)之後將進行類似的中期審核，以判定在給藥期4 (方案F)中投與IMP之配方、劑量水準及膳食狀態。中期決策之標準將基於可用的式(I)化合物PK資料：例如C max、T max、AUC(0-36)、F rel及安全性資料。
計劃之個體數目 ：計劃在6個子群體中登記36個健康男性及女性(非懷孕、非哺乳期)個體，每個子群體6個個體。對於給藥期1及2，此等子群體將在2組中組合以產生3個n=12之群體，以針對每個配方變化形式之主要目標靶向各群體中之10個可評估個體的資料。總共18個個體(來自參與給藥期1及2之子群體1A、2A及3A中之每一者之6個)將另外參與給藥期3及4，目標為最少6個可評估個體。若個體已接受IMP且已完成足夠的經計劃PK評估直至針對特定方案之給藥之後336小時(14天)以允許評估研究指標，則該個體將被視為對於該方案可評估。若個體已接受比較下之兩種IMP且具有足夠PK資料直至各方案之後14天以允許評估研究指標，則個體將被視為對於特定比較(例如食物影響、相對生物可用性)可評估。
將不替換由於IMP相關不良事件(AE)退出之個體。可視需要在主要研究者(PI)與主辦人達成一致下替換出於其他原因退出之個體，以確保在各研究期結束時可評估個體之數目足夠。可要求給與替換個體來自前述方案之特定配方，以便獲得中期決策所需之可評估個體的最小數目及獲得滿足研究目標比較所需之任何其他方案中的資料，除了將不給與已視為次佳之任何先前給與的IMP。研究中可登記總計至多8個替換個體。可給藥之最大個體數目為總計44個。
若個體在給藥期2之後自子群體1A、2A或3A退出，則可接受的是用來自子群體1B、2B或3B之個體將其替換，其限制條件為個體簽署同意參與四個處理期之經更新的同意書。由研究者酌情處理，此類個體可能不需要經歷重複篩選程序。
研究持續時間 ：對於登記以在給藥期1至4中之4個獨立時刻接受單次劑量投與的個體(子群體1A、2A及3A)，自篩選直至電話回訪之估計時間為大致15至16週。
對於登記以僅在給藥期1至2中之2個獨立時刻接受單次劑量投與之個體(子群體1B、2B及3B)，自篩選直至電話回訪之估計時間為大致8至9週。
藥物動力學評估 ：將分析式(I)化合物之血漿濃度資料以由Quotient Sciences最終報導，且由Neurocrine Biosciences公司(NBI)使用Phoenix WinNonlin v8.0或較新版本(Certara USA公司, USA)進行中期審核。NBI將負責用於中期審核之PK分析。
將使用適當非室技術對獲得之濃度時間資料進行PK分析，以在可能及適當的情況下獲得以下PK參數(表42)之估計值： 表 42 ：
T lag 第一可量測(非零)濃度之前的時間
T max 達至最大血漿濃度之時間
C max 最大血漿濃度
   AUC 0-tlast 自0小時至最後可量測濃度之血漿濃度對時間曲線下面積(AUC)
AUC 0-inf 自0小時外推至無限之AUC
AUC extrap 外推超出最後可量測濃度之AUC 0 -inf之百分比
λ-z 表觀末期之斜率
T 1/2 表觀終末半衰期
CL/F a 經口投藥之後的表觀全身清除率
Vd/F a 基於單次經口投藥之後的面積的表觀分佈體積
MRT 平均滯留時間
MPR AUC 0-tlast 基於AUC 0 -tlast之代謝物與母體之比
MPR AUC 0-inf 基於AUC 0 -inf之代謝物與母體之比
口味評估 ：將使用設計用於此目的且視需要針對此特定研究調試之調查表來評估各IMP配方及媒劑(例如Ensure Plus，軟食)的口味。
調查表將要求個體以6分標度對氣味、甜味、苦味、味道、口感及餘味之可接受性進行評級，及獨立於任何前述配方以5分標度對各IMP配方之整體體驗進行評級。
統計方法 ：將提供所有安全性資料、PK評估及口味調查表資料之描述概述。將不對安全性或口味調查表資料進行假設測試。
給藥期 1 及 2 - 分別對於各群體 相對生物可用性 將對自然對數轉換之式(I)化合物PK參數(AUC(0-tlast)、AUC(0-inf)及Cmax)進行統計建模，以使用混合效應模型(以針對方案、時段及序列之項作為固定效應及以序列內之個體作為隨機效應)評估相對生物可用性(Frel)。將呈現所關注之相關比較，亦即以下各者之間的幾何平均比(GMR)及90%信賴區間(CI)：原型配方(式(I)化合物口服溶液，原型配方1，50 mg/mL，例如實例12；式(I)化合物口服溶液，原型配方2，50 mg/mL，例如實例13；及式(I)化合物噴灑顆粒，25-50 mg，例如實例11 [分別為方案B、C及D])中之每一者與式(I)化合物，50 mg膠囊，例如實例9 (參考；方案A)。
所有給藥期 ( 給藥期 1 至 4 ) 食物影響 將對式(I)化合物PK參數AUC(0-tlast)、AUC(0-inf)及Cmax進行統計建模以評估食物影響(若相關)。使用混合效應模型(以針對膳食狀態(及餐食類型，若可行)之項作為固定效應及以個體作為隨機效應)分析自然對數轉換之PK參數的生物可用性。將呈現所關注之相關比較的幾何平均比及90% CI，其中該比係定義為禁食/進食或測試餐食/參考餐食(若可行)。
相對生物可用性 將對自然對數轉換之式(I)化合物PK參數(AUC(0-tlast)、AUC(0-inf)及Cmax)進行統計建模，以使用混合效應模型(以針對方案之項作為固定效應及以個體作為隨機效應)評估相對生物可用性。將呈現所關注之相關比較，亦即原型配方(方案E及F，在完成給藥期2及3之後藉由中期檢閱測定之IMP)中之每一者與式(I)化合物，50 mg膠囊(參考；方案A)之間的幾何平均比及90% CI。
結果初步PK資料概述於下表43中： 表 43 ： 來自給藥期 1 及 2 之 初步資料
   A-參考 B-口服溶液1 C-口服溶液2 D- SDD顆粒
N 35 12 12 12
Tmax * (h) 5 (2,6) 6 (5,7) 5 (5,7) 5 (5,7)
Cmax (ng/ml) 1361 (33) 790 (31) 1082 (46) 1075 (35)
AUC36 (h*ng/ml) 9452 (30) 5556 (34) 7582 (37) 6691 (41)
*針對AUC及Cmax之幾何平均值/CV%；針對Tmax之中值
實例 15 . 式 ( I ) 化合物結晶游離鹼形式 I 實例 15A 流程 1 ： 製備 4 -( 2 - 氯 - 4 - 甲氧基 - 5 - 甲基苯基 )- N -[( 1 S )- 2 - 環丙基 - 1 -( 3 - 氟 - 4 - 甲基苯基 ) 乙基 ]- 5 - 甲基 - N -( 2 - 丙炔 - 1 - 基 )- 2 - 噻唑胺 ( 式 ( I ) 化合物， 形式 I ) 流程 1
Figure 02_image028
步驟1：製備( S)-2-環丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(1-苯乙基)乙-1-亞胺(化合物3-A)
Figure 02_image030
化合物3-A
將2-環丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(1-A，150.7 kg，1當量，呈甲苯中之27.6% w/w溶液形式，實例15C)、( S)-(−)-1-苯乙胺(2-A，112.9 kg，1.19當量)及對甲苯磺酸(7.4 kg，0.05當量)之混合物在110-120℃下在以Dean-Stark構形安裝之反應器中回流23-25小時。接著在125-135℃下於大氣壓下移除溶劑，直至蒸餾停止且添加一部分甲苯(275 kg，2.24 w/w)以獲得懸浮液。將懸浮液在110-120℃下回流23-25小時。將混合物冷卻至22℃且用NH 4Cl水溶液(10%，301.2 kg，0.72當量)洗滌兩次且用NaHCO 3水溶液(5%，301.2 kg，0.23當量，檢查pH 8-9)洗滌一次。在125-135℃及大氣壓下移除溶劑至256 L之目標體積，經矽藻土過濾混合物，用甲苯(25 kg)洗滌濾餅。含有化合物3-A之所得混合物不經分離而直接用於下一步驟。產率係藉由校正樣本之LOD及GC-FID純度來測定(208.4 kg，90.0%校正，0.89%化合物2-A)。EI-MS: 294.1 [M-H] +, 190.1 [M-C 6H 5CH(CH 3)] +, 105.1 [C 6H 5CH(CH 3)] +。
步驟2：製備( S)-2-環丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(( S)-1-苯乙基)乙-1-胺鹽酸鹽(化合物4-A)
Figure 02_image032
化合物4-A 將海綿鎳催化劑(144 kg，0.70 w/w，以水中之50% w/w懸浮液顯示運送)添加至氫化反應器，該氫化反應器配備有能夠自內部質量頂部移除材料之汲取管，從而使引入之水的量最小化。丟棄上清液，添加乙醇(329.3 kg，1.58 w/w，無水)，攪拌懸浮液且接著使其沈降。再重複此過程四次且檢查上清液之Karl Fisher (KF)(≤1% H 2O w/w)。將化合物3-A (208.4 kg，1當量，呈甲苯中之62.6%溶液形式)添加至氫化反應器中之混合物中，且乙醇(387.6 kg，1.86 w/w)用於將添加燒瓶沖洗至氫化反應器中。氫化反應器用氮氣(2巴)加壓/減壓兩次且用氫氣(5巴)加壓/減壓兩次，接著用氫氣(9.8-10.2巴)加壓，且加熱至33-37℃且攪拌17-19小時。該系統用氮氣(1巴)減壓/加壓三次且懸浮液經過濾且用乙醇(493.8 kg，2.37 w/w)洗滌三次。添加HCl (濃，83.4 kg，1.07當量)且將混合物在20-24℃下攪拌25-35分鐘。混合物係藉由在78-80℃及大氣壓下蒸餾以移除水來濃縮，餾出物目標體積為1167 L (5.6 L/kg，化合物3-A)且檢查溶液之KF (≤1.5% H 2O w/w)。將混合物在48-52℃下攪拌55-65分鐘，接著在68-72℃下攪拌55-65分鐘，接著以12℃/h之速率冷卻至20-24℃且攪拌25-35分鐘，接著以10℃/h之速率冷卻至0-4℃且攪拌55-65分鐘。過濾懸浮液，將濾餅用預冷卻乙醇(329.2 kg，1.58 w/w，0℃)洗滌兩次，且在40℃下乾燥收集之固體，獲得化合物4-A (156.5 kg，66.4%未校正)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm -0.33 - -0.06 (m, 2 H) 0.11 - 0.31 (m, 3 H) 1.57 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.95 (br t, J=7.07 Hz, 2 H) 2.26 (d, J=1.26 Hz, 3 H) 3.68 (br d, J=7.83 Hz, 1 H) 3.92 (br t, J=6.44 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=7.71, 1.14 Hz, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.37 - 7.50 (m, 5 H).  ESI-MS: 298.2 m/z [M+H] +。
步驟3：製備( S)-2-環丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(化合物5-A)
Figure 02_image034
化合物5-A 將化合物4-A (156.5 kg，1.00當量)及Pd/C (7.8 kg，10% Pd基礎)添加至惰性化氫化反應器。反應器接著用氮氣(2巴)加壓/減壓兩次且接著添加甲醇(494.5 kg，3.16 w/w)。反應器用氮氣(2巴)減壓/加壓三次，接著用氫氣(5巴)減壓/加壓三次，用氫氣(9.8-10.2巴)加壓，加熱至58-62℃且攪拌7-9小時。將反應混合物冷卻至20-24℃。反應器用氮氣(1巴)減壓/加壓三次且將懸浮液過濾且用甲醇(492.9 kg，3.15 w/w)洗滌三次。將溶液在63-67℃及大氣壓下濃縮至1408 L (9.0 L/kg 化合物4-A)之餾出物目標體積。添加正庚烷(1173.8 kg，7.5 w/w)且將混合物在65-80℃及大氣壓下以Dean-Stark構形回流，以移除甲醇。將懸浮液冷卻至31-35℃且過濾，將濾餅用正庚烷(147.1 kg，0.94 w/w)洗滌，且在40℃下乾燥固體(101.0 kg，93.8%未校正，99.2% ee)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm -0.12 - 0.14 (m, 2 H) 0.26 - 0.42 (m, 2 H) 0.44 - 0.55 (m, 1 H) 1.70 - 1.83 (m, 2 H) 2.23 (d, J=1.52 Hz, 3 H) 4.24 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 1 H) 7.40 (dd, J=10.99, 1.39 Hz, 1 H).  ESI-MS: 194.2 [M+H] +, 177.0 [M-NH 2] +。
步驟4：製備( S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)- N-(2-環丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物7-A)
Figure 02_image036
化合物7-A 將正庚烷(146 kg)、水(142 kg)、化合物5-A (57.4 kg)及氫氧化鈉水溶液(30% w/w，41.0 kg)之混合物在一起攪拌。分配該等層，且移除水層。有機層用水(170 kg)洗滌且分配該等層。使用正庚烷(40 kg)沖洗來留出有機層且將正庚烷(145 kg)及1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-硫氰基丙-1-酮 (6-A，66.1 kg)添加至反應器中且加熱至85℃。含有化合物5-A之游離鹼的先前留出之有機層在84-85℃下添加至反應器中且用正庚烷(20 kg)沖洗。將所得混合物在83℃下攪拌2小時。隨後，藉由在55℃下之四次放拿(put-and-take)添加/真空蒸餾甲醇(180 kg)將溶劑轉變為甲醇，其中反應器中剩餘之目標體積為287 L。將懸浮液冷卻至5℃且經4小時於5-10℃下添加水(570 kg)，其中極緩慢地添加前60 kg。懸浮液在℃下老化2小時且接著藉由過濾分離，且用甲醇/水之混合物(91/115 kg)，且接著用甲醇/水之混合物(134/57 kg)洗滌。將黃色固體在25℃及1毫巴下乾燥17小時，接著在40℃及1毫巴下乾燥22小時，獲得化合物7-A (97.4 kg，87.5%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm -0.01 - 0.14 (m, 2 H) 0.29 - 0.42 (m, 2 H) 0.61 - 0.73 (m, 1 H) 1.47 (dt, J=13.83, 6.85 Hz, 1 H) 1.76 (dt, J=13.89, 7.20 Hz, 1 H) 2.00 (s, 3 H) 2.11 (s, 3 H) 2.19 (d, J=1.01 Hz, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 4.54 (q, J=7.58 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.06 (d, J=0.76 Hz, 1H) 7.08 - 7.14 (m, 2 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H). ESI-MS: 445.3 m/z [M+H] +。
步驟5：製備4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1 S)-2-環丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-(2-丙炔-1-基)-2-噻唑胺(式(I)化合物)
Figure 02_image038
式(I)化合物 將MTBE (279 kg)、溴化四正丁基銨(10.5 kg)及化合物7-A (95.4 kg)之混合物在60℃外部溫度下加熱30分鐘且接著冷卻至0℃。在0-5℃下添加氫氧化鉀水溶液(52.4% w/w，364 kg)及炔丙基溴(39.4 kg，呈甲苯中之80% w/w溶液形式，1.19當量)且將雙相混合物在劇烈攪拌下於4-6℃下老化14.5小時。隨後，添加水(191 kg)且排出水層。在20℃下將有機層用水(382 kg)洗滌兩次且用乙酸水溶液(5.26% w/w，190 kg)洗滌一次。將混合物精緻過濾，用乙醇(11 kg)沖洗且接著藉由在25-30℃ (對於第一循環)且接著35-40℃下之3次放拿添加/真空蒸餾乙醇(300 kg)將溶劑轉變為乙醇，其中反應器中剩餘之各循環之目標體積為250 L。添加乙醇(164 kg)且將混合物在60℃外部下加熱0.5小時，隨後將其於1小時內冷卻至25℃且用真實的式(I)化合物(0.340 kg)接種，該化合物可如下文實例15B中所述地製備。將懸浮液老化5小時，在2小時內冷卻至0℃，老化12小時，過濾且用預先冷卻至0℃之乙醇(各24 kg)洗滌兩次。將白色固體在40℃及1毫巴下乾燥19小時，以產生80.15 kg式(I)化合物，形式I (77.2%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 0.14 (qt, J=8.59, 4.42 Hz, 2 H) 0.29 - 0.48 (m, 2 H) 0.61 - 0.82 (m, 1 H) 1.89 (dt, J=14.08, 6.98 Hz, 1 H), 2.07 (br d, J=7.83 Hz, 1 H) 2.10 (s, 3 H) 2.14 (s, 3 H) 2.20 (d, J=1.01 Hz, 3 H) 3.11 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 3.94 - 4.22 (m, 2 H) 5.26 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.10 - 7.36 (m, 4 H).  ESI-MS: 483.2 m/z [M+H] +。
結晶游離鹼式(I)化合物，形式I之結晶度係藉由XRPD (圖25，表44)確認且藉由DSC (圖26)進一步支持，表明結晶化合物在約84.4℃ (71.9 J/g)處開始熔融。結晶游離鹼之TGA展現歸因於溶劑/H 2O之約0.6%重量損失。 表 44 . 式 ( I ) 化合物結晶游離鹼形式 I 之 XRPD 峰值資料
2θ (°) 高度 (cps)
5.901(15) 1221(101)
10.367(11) 1280(103)
11.762(13) 1377(107)
12.582(11) 1591(115)
13.802(2) 7326(247)
14.1541(16) 20179(410)
15.173(14) 449(61)
15.854(7) 2906(156)
16.746(5) 5113(206)
18.366(7) 1171(99)
19.586(2) 27789(481)
20.100(4) 10759(299)
20.794(4) 5441(213)
21.730(5) 7125(244)
22.239(7) 10370(294)
23.056(11) 3482(170)
23.714(7) 2300(138)
24.115(7) 8402(265)
25.666(4) 26173(467)
26.296(6) 1505(112)
26.752(4) 9919(288)
27.264(7) 1016(92)
27.874(7) 2092(132)
28.623(3) 10560(297)
29.546(6) 5811(220)
30.025(3) 2248(137)
30.737(10) 1333(105)
31.017(19) 1406(108)
31.588(10) 2292(138)
31.809(8) 2212(136)
32.126(13) 593(70)
33.200(16) 839(84)
33.613(13) 2996(158)
33.914(13) 1156(98)
34.276(16) 1008(92)
34.564(12) 1056(94)
35.397(18) 816(82)
36.073(10) 1928(127)
36.67(3) 562(68)
37.347(9) 1553(114)
37.776(12) 1573(114)
39.070(7) 1890(125)
39.743(15) 1042(93)
40.643(9) 2808(153)
41.106(8) 1107(96)
41.984(11) 2686(150)
42.376(16) 986(91)
42.901(16) 492(64)
43.543(10) 4744(199)
44.419(16) 2810(153)
實例 15B 製備 4 -( 2 - 氯 - 4 - 甲氧基 - 5 - 甲基苯基 )- N -[( 1 S )- 2 - 環丙基 - 1 -( 3 - 氟 - 4 - 甲基苯基 ) 乙基 ]- 5 - 甲基 - N -( 2 - 丙炔 - 1 - 基 )- 2 - 噻唑胺 ( 式 ( I ) 化合物， 晶種批料 )
Figure 02_image040
將冷卻至0℃之MTBE、溴化四正丁基銨及化合物7-A之混合物用氫氧化鉀水溶液及炔丙基溴處理，將溫度維持於0-5℃。將所得雙相混合物在4-6℃下老化23小時。隨後，添加水及MTBE且排出水層。在20℃下將有機層用水洗滌兩次且用乙酸水溶液洗滌一次。添加乙醇且接著藉由35-40℃下之3次放拿添加/真空蒸餾乙醇將溶劑轉變為乙醇，容器中剩餘各循環之目標體積，除了第三循環，其中將混合物濃縮至乾燥。將乙醇添加至容器且將混合物在60℃外部下加熱0.5小時，隨後將其於1小時內冷卻至20℃且老化18小時，得到懸浮液。將懸浮液冷卻至0℃，老化6小時，過濾且用預先冷卻至0℃之乙醇洗滌兩次，獲得固體。將固體在40℃下於真空中乾燥，獲得式(I)化合物。
實例 15C 流程 2 ： 製備 2 - 環丙基 - 1 -( 3 - 氟 - 4 - 甲基苯基 ) 乙 - 1 - 酮 ( 化合物 1 - A ) 流程 2
Figure 02_image042
步驟1：製備2-環丙基-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(化合物2-B)
Figure 02_image044
化合物2-B
將1,1'-羰基二咪唑(152.6 kg，1.01當量)於DCM (682 kg，513 L，7.3 w/w相對於2-環丙基乙酸)中之懸浮液經至少1小時用2-環丙基乙酸(1-B，93.6 kg，1當量)於DCM (248 kg，186 L，2.65 w/w)中之溶液處理，將溫度保持於≤25℃且補償顯著起泡。將所得混合物在22℃下攪拌15分鐘且接著逐份添加 N , O-二甲基羥胺•HCl (93.3 kg，1.03當量)，將溫度保持於≤30℃。隨後，在20-25℃下將三乙胺(46.4 kg，0.49當量)添加至攪拌混合物。將所得混合物在22℃下攪拌至少1小時。將混合物用KHSO 4溶液(0.24 M，357.1 kg，0.09當量)洗滌一次，用KHSO 4溶液(0.40 M，365.4 kg，0.15當量)洗滌一次，用KHSO 4溶液(0.80 M，384.5 kg，0.30當量)洗滌一次，且用NaHCO 3溶液(0.60 M，393.1 kg，0.24當量)洗滌一次。藉由三次放拿THF (166.6 kg，1.78 w/w)及真空蒸餾(50-60℃，至最小體積/直至蒸餾停止)移除殘餘DCM。添加THF (333.2 kg，3.56 w/w)且產率係藉由校正樣本之LOD及GC-FID純度來測定(131.5 kg，98.2%校正)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: -0.01 - 0.03 (m, 2H) 0.32 - 0.36 (m, 2H) 0.81 - 0.90 (br m, 1H) 2.18 (d, J=6.80 Hz, 2H) 2.97 (s, 3 H) 3.53 (s, 3H).  ESI-MS: 144.0 [M+H] +。
步驟2：製備2-環丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物1-A)
Figure 02_image046
化合物1-A 將Mg (切屑，28.6 kg，1.37當量)懸浮於THF (244.7 kg，2.0 w/w)中且在30℃下逐滴添加DIBAL-H (1 M於正庚烷中，18.9 kg，0.03當量)。將所得混合物在30℃下攪拌至少10分鐘且接著經至少30分鐘在30-50℃下添加4-溴-2-氟-1-甲基苯(3-B，純，21.1 kg，0.13當量)。隨後，在30-50℃下經3小時或更段時間用4-溴-2-氟-1-甲基苯(3-B，191.6 kg，1.18當量)於THF (414.5 kg, 3.37 w/w)中之溶液處理混合物。將混合物在30℃下攪拌至少1小時。隨後，在15-25℃下經至少1小時用2-環丙基- N-甲氧基- N-甲基乙醯胺(2-B，123.0 kg，1當量，THF中之25.9% w/w溶液)處理混合物。將所得混合物在20-25℃下攪拌至少1小時。接著在10-25℃下用HCl水溶液(3 M，10.3% w/w，668.9 kg，2.24當量)處理攪拌混合物且將所得混合物攪拌至少2小時(檢查pH 3.0-3.5)。分離該等層，且將水層與庚烷(290.3 kg，2.36 w/w)合併。分離該等層，且將有機層用NaHCO 3溶液(0.63 M，211.6 kg，0.15當量)洗滌一次且用NaCl溶液(2.57 M，213.0 kg，0.55當量)洗滌一次。如下移除殘餘溶劑：藉由58-62℃下之真空蒸餾直至蒸餾停止，且接著藉由107-117℃下之一次放拿甲苯(275.5 kg，2.24 w/w)直至蒸餾停止。添加甲苯(275.5 kg，2.24 w/w)且產率係藉由校正樣本之LOD及GC-FID純度來測定(150.7 kg，91.3%校正)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 0.07 - 0.21 (m, 2 H) 0.40 - 0.54 (m, 2 H) 1.02 (ttt, J=8.16, 8.16, 6.68, 6.68, 4.86, 4.86 Hz, 1 H) 2.30 (d, J=1.77 Hz, 3 H) 2.91 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 7.44 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.57 - 7.78 (m, 2 H).  ESI-MS: 193.1 [M+H] +。
實例16 ： 式 ( I ) 化合物結晶甲苯磺酸鹽形式1 將大致20 mg式(I)化合物稱取至小瓶中。使用正排量吸管，將250 µL溶劑(IPA)連同攪拌棒添加至小瓶。將小瓶置於Reacti-Therm混合器上之鋁塊中且加熱至60℃後維持約1小時。將莫耳當量之對甲苯磺酸添加至小瓶(20 µL之2 M水溶液)且將其攪拌。將樣本緩慢冷卻至室溫，連同輕微氮氣用於蒸發。收集沈澱物，使其乾燥隔夜，且接著藉由XRPD、DSC及TGA分析。
結晶甲苯磺酸鹽形式1之結晶度係藉由XRPD (圖27，表45)確認且藉由DSC (圖28)進一步支持，表明結晶化合物在約156℃ (22.2 J/g)處開始熔融。結晶化合物之TGA提供於圖28中，且展現歸因於溶劑/H 2O之約0.5%重量損失。 表 45 . 式 ( I ) 化合物結晶甲苯磺酸鹽形式 1 之 XRPD 峰值資料
2θ (°) 高度 (cps)
8.112(9) 957(89)
9.124(2) 12296(320)
9.471(2) 4519(194)
10.525(3) 8507(266)
11.316(3) 10211(292)
13.182(5) 6158(227)
13.494(6) 1598(115)
14.249(9) 2197(135)
15.208(9) 1746(121)
15.711(7) 1437(109)
16.252(5) 5723(218)
16.692(3) 3848(179)
17.540(4) 1578(115)
19.031(6) 6774(238)
19.265(4) 6491(233)
19.499(10) 3152(162)
20.401(3) 8581(267)
20.656(4) 3040(159)
21.142(3) 11498(310)
21.703(6) 4979(204)
21.870(11) 5331(211)
22.277(5) 3701(176)
22.769(3) 10159(291)
23.297(3) 14954(353)
23.532(4) 3597(173)
23.810(3) 9590(283)
24.73(2) 2325(139)
25.47(4) 1704(119)
26.087(5) 2413(142)
26.71(3) 422(59)
27.210(6) 1648(117)
27.593(5) 2825(153)
28.472(4) 6417(231)
29.51(3) 1423(109)
29.98(3) 849(84)
30.63(6) 1262(103)
30.77(3) 1121(97)
31.577(3) 5563(215)
32.74(4) 874(85)
33.73(4) 1111(96)
34.415(13) 2054(131)
34.799(11) 706(77)
35.139(15) 1320(105)
35.682(16) 1028(93)
38.39(4) 751(79)
39.743(17) 1790(122)
40.219(16) 762(80)
41.23(3) 925(88)
43.16(3) 1540(113)
44.288(12) 1142(98)
實例 17 ： 評估式 ( I ) 化合物於患有典型先天性腎上腺增生之成人個體中的安全性及功效的隨機化、雙盲、安慰劑對照研究 ， 之後進行開放標記處理 (I) 目標●為了評估相較於安慰劑，克瑞賽福特(按游離鹼計，100 mg每日兩次[亦即，BID])在降低每日糖皮質激素劑量同時維持腎上腺雄激素控制方面之功效。 ●為了評估相較於安慰劑，克瑞賽福特在初始4週處理期後降低腎上腺類固醇含量方面之功效。 ●為了評估相較於安慰劑，克瑞賽福特對與超生理糖皮質激素給藥相關之臨床指標之影響。 ●為了評估克瑞賽福特及代謝物之血漿濃度。 ●為了評定克瑞賽福特之安全性及耐受性。 ●為了評估克瑞賽福特在至第12月時尚未降低其糖皮質激素劑量之個體中的替代性給藥方案。
(II) 方法：此為評估相對於安慰劑，在大約165名患有因21-羥化酶缺乏引起之典型CAH的成人個體中進行的，與早餐及晚餐一起BID投與(劑量相隔大約12小時)的克瑞賽福特之功效、安全性及耐受性的24週的3期、隨機化、雙盲、安慰劑對照研究。符合條件之個體將以2:1比率(活性劑:安慰劑)隨機分配至2個處理組：克瑞賽福特，100 mg BID或安慰劑。在24週隨機化處理期之後，將存在6個月開放標記處理期，在此期間所有個體均將接受100 mg BID之克瑞賽福特。在第12個月，將尚未將其糖皮質激素劑量降低至≤11 mg/m 2/天之個體重新隨機化(2:1)，以盲法方式每天早晨(qAM)接受50 mg且每晚(qPM)接受150 mg或繼續100 mg BID。糖皮質激素劑量已降低至≤11 mg/m 2/天之個體將持續以開放標記方式接受100 mg BID。最後一次研究訪視將在第18個月訪視之後大約4週進行。
(A) 篩選期 (-4 週至第 -1 天 )所有個體必須在進行任何研究相關程序之前提供經簽署及證明之知情同意書。個體將經歷篩選持續至多4週(第-4週至第-1週)以判定合格性。在篩選期期間將存在第二次訪視(視情況在家中進行)以採集血液樣本(用於激素量測)。個體必須進行超生理糖皮質激素方案，其定義為根據體表面積(BSA)調整的氫皮質酮劑量當量＞14 mg/m 2/天，且在篩選前已穩定至少1個月。糖皮質激素方案應由治療醫師進行最佳化以達成對腎上腺雄激素含量之控制及將糖皮質激素劑量最小化至適合於個體之個別醫學需要及治療目標之程度。
若個體不符合所有合格性要求且返回重新篩選，則允許重新篩選。兩次篩選失敗之個體在無先前許可之情況下不得再次重新篩選。
(B) 隨機化、雙盲、安慰劑對照處理期( 第 1 天至第 24 週) (a) 4 週糖皮質激素穩定期 ( 第 1 天至第 4 週 )在研究之前4週期間，個體應維持其穩定糖皮質激素方案，不同之處在於病假準則(例如，基於研究者或其治療醫師提供之指導)。
在第1天(基線)，個體將在家中在早晨採集尿液樣本(在研究訪視之前一天午夜至在當天醒來之後第一次排空的所有尿液)且將其帶至研究點以量測雄激素代謝物含量。將帶著其晨服糖皮質激素劑量且將其帶至研究點，使得可在晨服糖皮質激素劑量之前獲得血液樣本；個體隨後將在研究點服用其晨服糖皮質激素劑量，且另一血液樣本將在給藥後大約2小時獲取以便確立基線糖皮質激素前後含量。個體應自前一天晚上開始禁食，使得可進行空腹血液測試及口服葡萄糖耐受性測試，但應鼓勵喝水以避免任何低血容性狀況。
個體將在第1天以2:1比率(活性物質:安慰劑)隨機分組。隨機化將藉由總每日糖皮質激素劑量、糖皮質激素類型及性別分級。自第1天(基線)開始，研究藥物或安慰劑以一或多粒膠囊形式在家中與個體之晚餐一起投與；其後，膠囊將伴隨個體之早餐及晚餐BID投與(劑量間隔大約12小時)。
(b) 8 週皮質糖皮質激素降低期 ( 第 4 週至第 12 週 )在此期間，個體將經歷糖皮質激素劑量之下調(分4個或更少之步驟)，目標為在第12週達至8至10 mg/m 2/天(根據體表面積(BSA)調整之氫皮質酮當量)的目標劑量，除非個體有任何提示臨床相關糖皮質激素不足的病徵或症狀或不可接受之雄激素過多症症狀。
在第4週訪視時，將遵循與第1天相似之程序，以獲得更詳細的雄激素狀態評定結果，其中在家中採集尿液樣本，且在研究點給與晨服糖皮質激素及膠囊之前及給與後大約2小時採集血液樣本。在此訪視中，研究者將指導個體進行糖皮質激素劑量降低之第一步，且安排在研究訪視後一週內藉由電話與個體聯繫，以評定個體對糖皮質激素劑量降低之耐受情況。在隨訪的電話聯繫中，如果研究者認為需要進行臨床評定及/或實驗室測試，則此等可作為一次非預定訪視進行。
個體將在第6週(視情況在家)、第9週(視情況在家)及第12週進行研究訪視以進行研究評定，包括採集血液樣本以評定激素含量及常規安全性評定。
在第6週訪視中，研究者將指導個體進行糖皮質激素劑量降低之第二步，且將安排在研究訪視後一週內藉由電話與個體聯繫，以評定個體對糖皮質激素劑量降低之耐受情況。研究人員將在大約第8週與個體聯繫，就第三步糖皮質激素劑量降低提出建議(若適用)。
在第9週研究訪視時，研究者將評定個體是否耐受第三糖皮質激素劑量降低。研究人員將在大約第10週與個體聯繫，就第四步糖皮質激素劑量降低提出建議(若適用)。
若個體在糖皮質激素劑量降低過程中的任何時候經歷以下病徵或症狀中之任一者，則糖皮質激素劑量不應進一步降低而應恢復至之前的耐受劑量。然而，在因起立性低血壓之症狀或病徵而停止降低糖皮質激素劑量之前，應最佳化血容量狀況(如增加膳食中的鹽、鹽錠、靜脈內生理鹽水)。 ●無法解釋之低鈉血(血清鈉＜135 mmol/L) ●起立性低血壓，大約2分鐘後站立(自就座位置)後收縮壓下降＞20 mmHg或舒張壓下降＞10 mmHg，或站立時出現嚴重的頭暈或頭昏症狀 ●嚴重噁心、厭食、嘔吐 ●不可接受之雄激素過多症症狀(例如，多毛症、痤瘡、閉經)
在第4週至第12週期間，即使雄烯二酮含量暫時增加，亦應繼續降低糖皮質激素劑量，其限制條件為該增加無症狀且個體耐受。
在第12週訪視中，根據對該訪視之前採集的個體之激素含量的檢查以及臨床評定，研究者將判定在第12週之後繼續使用糖皮質激素的適當劑量(若耐受，則使用降低之劑量，或先前的[較高]劑量)，以達成充分控制雄激素含量(亦即雄烯二酮≤個體基線之120%或≤年齡及性別之正常上限[ULN])。
(c) 12 週 糖皮質激素最佳化期 ( 第 12 週至第 24 週 )個體將在第12週按照研究者之指示繼續進行糖皮質激素方案，且在糖皮質激素最佳化期期間的第16週(視情況在家)、第20週(視情況在家)及第24週返回至研究點。在此等訪視中，研究者將審查前次研究訪視之實驗室結果，且判定糖皮質激素方案是否需要調整，以達成充分控制雄激素含量(亦即雄烯二酮≤個體基線之120%或≤年齡及性別之ULN)。
在第24週訪視中，個體將跟隨與第1天相似之程序進行額外的雄激素評定，其中在家中採集尿液樣本，且在研究點給與晨服糖皮質激素及研究藥物之前及給與後大約2小時採集血液樣本。個體應在前一天晚上禁食，但應鼓勵喝水以避免任何低血容性狀況，且將進行葡萄糖耐受性測試(研究藥物與葡萄糖負荷一起服用，而非餐食)。
(C) 開放標記處理期 ( 第 24 週至第 12 個月 )出於此研究之目的，月份定義為4週間隔。
自第24週訪視之晚上開始(在進行了所有第24週評定後)，所有個體將與早餐及晚餐一起接受包含活性研究藥物(克瑞賽福特)之膠囊，劑量為100mg BID。個體在第24週應繼續進行研究者所指定之糖皮質激素方案。個體及研究者將對雙盲期對個體處理組之分配保持不知情。
(a) 1 個月糖皮質激素穩定期 ( 第 24 週至第 7 個月 )在使用克瑞賽福特之開放標記處理之第一個月期間，個體應維持穩定的糖皮質激素方案(除了病假準則)。
(b) 3 個月糖皮質激素降低期 ( 第 7 個月至第 10 個月 )在第7個月(視情況在家)、第8個月及第9個月(視情況在家)，研究者將降低在第7個月時糖皮質激素劑量仍大於11 mg/m 2/天之個體的糖皮質激素劑量(除非有關於糖皮質激素不足之安全問題)，目的為在第10個月時達成8至10 mg/m 2/天之目標生理劑量。只要雄烯二酮含量在控制範圍內(亦即雄烯二酮≤個體基線之120%或≤年齡及性別之ULN)，且個體沒有經歷任何提示臨床相關糖皮質激素不足的病徵或症狀或不可接受之雄激素過多症症狀，則糖皮質激素劑量應在各訪視(第7、8和9個月)時降低大約10%至20%。糖皮質激素劑量降低將不需要劑量降低低於8 mg/m 2/天的氫皮質酮當量。
糖皮質激素劑量降低步驟中之每一者之後，研究點應藉由電話與個體聯繫(一週內)以評定個體對糖皮質激素劑量降低之耐受情況。將在第8、9及10個月對個體進行研究訪視以進行研究評定，包括採集激素含量之血液樣本。
(c) 2 個月糖皮質激素維持期 ( 第 10 個月至第 12 個月 )如評定排程中所概述，個體將在第10個月及第12個月返回至研究點進行研究評定。在此期間，目標應為維持穩定糖皮質激素劑量；然而，可根據標準照護調整劑量(例如，以達成適合於各個體之治療目標的雄激素含量之控制)。
在第12個月訪視時，個體將進行額外的雄激素評定，其中在家中採集尿液樣本，且在研究點給與晨服糖皮質激素及研究藥物之前及給與後大約2小時採集血液樣本。個體應自前一天晚上開始禁食(應鼓勵個體喝水以避免任何低血容性狀況)。葡萄糖耐受性測試將在第12個月訪視時進行(膠囊與葡萄糖負荷一起服用，而非餐食)。
(D) 開放標記或雙盲活性對照處理 ( 第 12 個月至第 18 個月 ) (a) 第 12 個月糖皮質激素劑量 ≤ 11 mg / m 2 / 天 之個體的 6 個月糖皮質激素維持期 ( 第 12 個月至第 18 個月 )第12個月時糖皮質激素劑量≤11 mg/m 2/天之個體將繼續以100 mg BID服用活性研究藥物直至第18個月，在第14、16及18個月時進行研究訪視。在此期間之目標為維持穩定糖皮質激素劑量，而雄烯二酮含量在控制範圍內(亦即雄烯二酮≤個體基線之120%或≤年齡及性別之ULN)，但劑量可根據標準照護加以調整。
在第18個月訪視時，個體將進行額外的雄激素評定，其中在家中採集尿液樣本，且在研究點給與晨服糖皮質激素及膠囊之前及給與後大約2小時採集血液樣本。個體應自前一天晚上開始禁食(應鼓勵個體喝水以避免任何低血容性狀況)。
(E) 隨訪期 ( 第 19 個月 )最後一次處理後訪視將在在第19個月進行，亦即最後一次給與個體膠囊之後1個月。
(F) 研究評定及研究訪視預定將在整個研究中在預定時間評定功效、安全性及PK。儘可能地，所有研究訪視(包括基線及隨訪)應在上午在大致相同時間進行以使一天中評定功效、安全性及藥物暴露之時間標準化。
在該研究之雙盲、安慰劑對照部分中，糖皮質激素穩定期及糖皮質激素降低期期間之所有訪視均具有+5天之訪視窗口，且糖皮質激素最佳化期期間之所有訪視均具有±5天之訪視窗口。在開放標記處理期，第7個月至第10個月之訪視具有±5天之訪視窗口且第12個月至第19個月之訪視將具有±7天之訪視窗口。若個體之糖皮質激素方案歸因於病假準則而被調整，則個體應在其下一預定激素小組評定之前恢復其糖皮質激素給藥方案至少3天，且此3天窗口取代所有其他訪視窗口。獨立資料及安全性監查委員會(DSMB)將定期審查進行中的臨床安全性資料以確保研究個體之安全性及健康。
(III) 研究群大約165名至少18歲的女性及男性個體將被納入此研究，有醫學診斷證明其患有因21-羥化酶缺乏引起之典型CAH。
為了參與此研究，個體必須符合以下標準： 1. 個體必須提供書面知情同意書。 2. 至少18歲的女性或男性。 3. 基於標準的醫學上公認的準則，如17-OHP含量升高、確認的CYP21A2基因型、新生兒篩查陽性且有確認的第二級測試，或人工合成促腎上腺皮質素刺激，有醫學診斷確診典型的21-羥化酶缺乏型CAH。 4. 使用穩定的、超生理的糖皮質激素給藥方案(定義為氫皮質酮劑量當量＞14 mg/m 2/天)，該方案在篩選前至少穩定1個月，意欲長期使用，且由以下糖皮質激素中之1或多者組成：氫皮質酮(持續釋放型除外)、潑尼松、潑尼龍、甲潑尼龍或地塞米松。單獨使用地塞米松之個體必須接受≥ 0.5 mg/天。 5. 若使用氟可體松處理，劑量應在篩選前至少穩定1個月，篩選期間直立時血漿腎素活性(PRA)在個體之平時鈉攝入量之正常範圍內。若PRA不在正常範圍內，個體之收縮壓必須＞ 100 mmHg，無起立性低血壓，且血清鈉及鉀在正常範圍內。 6. 有生育能力之女性個體必須同意自篩選至最後一次研究訪視或最後一次給與研究藥物後30天(以時間較長者為準)持續使用避孕措施。沒有生育能力之女性必須符合下列條件之1： ●停經後，定義為在沒有其他醫學原因的情況下連續12個月沒有月經，且由符合停經後範圍之促濾泡素(FSH)升高所證實 ●永久絕育手術，諸如子宮切除術、雙側輸卵管切除術或雙側卵巢切除術 7. 男性個體必須同意自篩選至最後一次給與研究藥物後90天持續使用避孕措施。男性個體可接受之避孕方法為帶殺精劑(乳膏、噴霧、泡沫、凝膠、栓劑或聚合物膜)之避孕套。
(IV) 研究產品、劑量及投藥模式 ：克瑞賽福特將按游離鹼計，以100 mg BID(每日總劑量200 mg)以口服膠囊形式與個體早餐及晚餐一起投與(劑量相隔大約12小時)。劑量可在第12個月時調整為50 mg qAM及150 mg qPM。各投與將包含一或多粒含有50 mg克瑞賽福特之膠囊。
個體將自第1天之晚餐開始口服膠囊，且隨後在處理期的剩餘時間內，在早餐及晚餐時口服(劑量間隔大約12小時)。各餐應在服用膠囊後30分鐘內完成。
如果個體忘記或無法服用膠囊，該個體應儘快服用其研究藥物之劑量，只要個體之下一次服藥時間至少在8小時之後。若個體在下一次服藥前至少8小時無法服用研究藥物，則需要跳過該劑量。
(V) 評估標準： (A) 功效：根據體表面積(BSA)調整以氫皮質酮當量表示之每日糖皮質激素方案(mg/m 2/天)。
激素量測：17-羥基孕酮(17-OHP) (血清；ng/dL)，雄烯二酮(血清；ng/dL)，睾固酮(血清；ng/dL)，促腎上腺皮質激素(ACTH)(血漿；pg/mL)，皮質醇(血清；μg/dL)，促黃體素(LH) (血清；IU/L)，促濾泡素(FSH；IU/L)，孕酮(血清；ng/mL)，血漿腎素活性(直立時量測) (ng/mL/小時)。
尿液雄激素代謝物含量(雄固酮及本膽烷醇酮(etiocholanolone))。
代謝評定(空腹血脂檢查、基於空腹葡萄糖及胰島素含量之胰島素抵抗恆穩模型評定[HOMA-IR]、糖化血色素[HbA1c]、葡萄糖耐受性測試)。
高能X 射線吸收測定術(DXA)掃描(骨礦物質密度及身體組成)。血壓。
多毛症及痤瘡量表(僅女性個體)。
睾丸超音波檢查(偵測腎上腺殘餘組織) (僅男性個體)。
月經週期調查表(僅適用於未使用激素或子宮內避孕用具的育齡女性個體)。
骨標記物：血清骨鈣化素、血清骨特異性鹼性磷酸酶、血清C端端肽、尿N端端肽。
(B) 患者報告結果：36項短表健康調查(SF-36)、EuroQol 5維5級(EQ-5D-5L)、疲勞多維評定(MAF)、心理總體健康指數(PGWBI)及醫學結果研究12項睡眠量表(MOS-12)。
(C) 藥物動力學：將在整個研究中採集血液樣本以評估克瑞賽福特及代謝物之血漿濃度。
(D) 安全性：將在整個研究中監測安全性及耐受性且將包括以下評估： ●不良事件(包括糖皮質激素相關事件) ●臨床實驗室測試 ●生命徵象 ●體重/身體質量指數(BMI)及腰圍 ●身體檢查 ●12導程心電圖 ●簡明精神病等級量表(BPRS) ●哥倫比亞-自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS)
(VI) 研究指標：主要指標為第24週時糖皮質激素日劑量(呈根據BSA調整的氫皮質酮當量[mg/m 2/天])相對於基線之百分比變化，而第24週雄烯二酮充分控制在≤基線之120%或≤年齡和性別之正常上限。主要指標之一級分析將使用協方差(ANCOVA)模型之分析進行。
第一關鍵次要指標為第4週時血清雄烯二酮相對於基線之變化，其將使用ANCOVA模型進行分析。
第二關鍵之次要指標為在第24週時達成糖皮質激素日劑量降低至生理含量(根據BSA調整之氫皮質酮當量≤11 mg/m 2/天)，同時維持雄烯二酮含量(如上文主要指標中所定義)，其將使用Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)測試進行分析。
額外關鍵次要指標為第24週時HOMA-IR、體重及脂肪量相對於基線之變化，其將使用ANCOVA模型進行分析。
實例 18 ： 評估式 ( I ) 化合物於患有典型先天性腎上腺增生之小兒個體中的安全性及功效的隨機化、雙盲、安慰劑對照研究 ， 之後進行開放標記處理 (I) 目標●為了評估相較於安慰劑，克瑞賽福特在糖皮質激素穩定期期間降低腎上腺雄激素及前驅體含量方面之功效。 ●為了評估相比於安慰劑，克瑞賽福特在降低糖皮質激素日劑量同時維持腎上腺雄激素控制方面之功效。 ●為了評估克瑞賽福特及代謝物之血漿濃度。 ●為了評定克瑞賽福特之安全性及耐受性。
(II) 方法此為評估相對於安慰劑，在大約81名患有因21-羥化酶缺乏引起之典型CAH的小兒個體中進行的，與早餐及晚餐一起每日兩次(BID)投與28週的克瑞賽福特之功效、安全性及耐受性的3期、隨機化、雙盲、安慰劑對照研究。符合條件的個體將按2:1比率(活性物質:安慰劑)被隨機分配至克瑞賽福特(個體10至＜20 kg，25 mg BID口服液；個體20至＜55 kg，50 mg BID口服液；或個體≥55 kg，100 mg BID口服膠囊)或匹配安慰劑(個體＜55 kg，口服液安慰劑；個體≥55 kg，口服膠囊安慰劑)。在28週安慰劑對照處理期後，將有一個24週的開放標記處理期，在此期間，所有個體將以與安慰劑對照處理期期間所投與相同的劑量接受克瑞賽福特。最終研究訪視將在第52週訪視之後大約4週進行。
(A) 篩選期 ( 第 -4 週至第 -1 天 )在進行任何與研究有關之程序之前，將獲得家長或法定監護人之知情同意，且簽署及證明研究個體已同意(按照管理機構審查委員會或倫理委員會之要求，且根據當地法律及法規)。個體將經歷篩選持續至多4週(第-4週至第-1週)以判定合格性。若個體不符合所有合格性要求且返回重新篩選，則允許重新篩選。兩次篩選失敗之個體在無先前許可之情況下不得再次重新篩選。
(B) 隨機化、雙盲、安慰劑對照處理期( 第 1 天至第 28 週) (a) 糖皮質激素穩定期第1天，年齡≥12歲之個體應在前一天晚上午夜後禁食，直至在研究點採集第一個血液樣本，之後將為其提供早餐。應鼓勵其在禁食期間喝水以避免任何低血容性狀況。＜12歲之個體不需要禁食。
在第1天(基線)，年齡≥6歲且體重≥20 kg之個體將帶著其晨服糖皮質激素劑量且將其帶至研究點，大約在0800時前到達研究點。血液樣本將在大約3.5小時內連續獲得(0830、0900、1000、1100及1200時)，晨服糖皮質激素劑量將在0900時樣本採集完畢後投與。年齡小於6歲或體重小於20 kg之個體將在家中服用晨服糖皮質激素劑量，且在研究點採集一份血液樣本，時間為晨服糖皮質激素後大約2小時。亦將採集腎上腺雄激素及前驅體之唾液樣本。
個體將在第1天以2:1比率(活性物質:安慰劑)隨機分組。隨機化將按青春期階段(譚納階段1或2相對於3、4或5)及各劑量組內之性別進行分層。自第1天(基線)開始，口服液或膠囊將在家中與個體之晚餐一起投與；其後，口服液或膠囊將伴隨個體之早餐及晚餐BID投與(劑量間隔大約12小時)。
自第1天直至第4週，個體應儘可能地維持穩定糖皮質激素方案，病假準則除外。病假給藥可遵循替代準則，或可基於研究者或個體之治療醫生提供之指導。
(b) 糖皮質激素調整期在第4週訪視時，年齡≥6歲且體重≥20 kg之個體將帶著其晨服糖皮質激素及口服液或膠囊且將其帶至研究點，大約在0800時前到達研究點。血液樣本將在大約6.5小時內連續獲得(0830、0900、1000、1100、1200、1300及1500時)。晨服糖皮質激素劑量及口服液或膠囊將在0900時樣本採集完畢後投與。年齡＜6歲或體重＜20 kg之個體將在家中服用其晨服糖皮質激素劑量(與第1天的時間大致相同)，但帶著其晨服口服液或膠囊，且在研究點採集一份血液樣本，時間為晨服糖皮質激素後大約2小時。
亦將採集腎上腺雄激素及前驅體之唾液樣本。
自第4週至第28週，個體之糖皮質激素劑量應根據其雄烯二酮含量進行調整，若雄烯二酮可為維持≤基線含量，則目標為在第28週時達至大約8至10 mg/m 2/天之劑量。糖皮質激素劑量之調整可以少至1步，多至4步進行，取決於糖皮質激素之起始及目標劑量以及各步之劑量調整量。糖皮質激素之目標劑量應儘可能在8至10 mg/m 2/天範圍內，但亦可低於此範圍，其取決於臨床實踐中考慮的與可用劑量強度有關的實際問題。在實施任何糖皮質激素劑量降低之前，研究者將使用標準化的檢查表評估個體是否有任何提示糖皮質激素不足之症狀，且若在劑量降低之後需要，將安排隨訪。
第一步糖皮質激素劑量調整應以第4週時的雄烯二酮(A4)相對於基線之變化為指導。下表提供了一項建議的準則，但基於臨床實踐中考慮的與可用劑量強度有關的實際問題，調整的確切量可能與此準則不同。一旦有了第4週之實驗室結果，研究者應與個體聯繫，以便就第一次糖皮質激素劑量調整之量提供指導。 表 46.
第4 週時雄烯二酮相對於基線之百分比變化 GC 劑量調整步驟 #1 ( 大約第 6 週 )
無變化或增加 考慮GC劑量是否需要增加
下降＞0至≤20% 1至2 mg/m 2/天GC劑量降低量
下降＞20%至≤40% 2至3 mg/m 2/天GC劑量降低量
下降＞40% 3至4 mg/m 2/天GC劑量降低量
後續血液測試應安排在大約2週後，即第8週(在家或研究點)進行。
對於第4週訪視後的所有血液測試，個體應在家中服用晨服糖皮質激素劑量，血液樣本採集時間為糖皮質激素劑量後大約2小時。
若需要，後續的糖皮質激素劑量調整步驟應在有實驗室結果時進行(大約在第10週、第14週及第18週)，且在第12週(在家或研究點，且僅當在第10週調整糖皮質激素劑量時)、第16週(在研究點)及第20週(在家或研究點)時進行後續血液測試。
各步糖皮質激素劑量降低之目標量為大約1至4 mg/m 2/天，但應以之前血液測試時的雄烯二酮含量以及臨床實踐中考慮的與可用劑量強度有關的實際問題為指導。 表 47.
血液測試 糖皮質激素劑量調整步驟
第8週(在家或研究點) 第2步(若需要)在大約第10週(或當第8週實驗室結果可獲得時)
第12週(若第2步需要，在家或研究點) 第3步(若需要)在大約第14週(或當第12週時實驗室結果可獲得時)
第16週(在研究點) 第4步(若需要)在大約第18週(或當第16週時實驗室結果可獲得時)
第20週(在家或研究點) 若雄烯二酮不≤基線，可能需要進一步調整糖皮質激素劑量
如評定排程中所概述，個體將在第16週及第28週返回至研究點進行評定。在第16週及第28週訪視之前，個體將帶著其晨服口服液或膠囊且將其帶至研究點，但將在家服用其晨服糖皮質激素劑量，血液樣本採集時間為之後大約2小時。
對於第28週訪視，年齡≥12歲之個體應在前一天晚上午夜後禁食，直至在研究點採集第一個血液樣本，之後將為其提供早餐。應鼓勵個體在禁食期間喝水以避免低血容性狀況。＜12歲之個體不需要禁食。
(C) 開放標記處理期 ( 第 28 週至第 52 週 )自第28週訪視之晚上開始(已進行所有第28週評定之後)，所有個體均將伴隨早餐及晚餐接受克瑞賽福特(個體10至＜20 kg，克瑞賽福特；25 mg BID口服液；個體20至＜55 kg，50 mg BID口服液；或個體≥55 kg，100 mg BID口服膠囊)。個體及研究者在安慰劑對照處理期期間將對個體處理組之分配保持不知情。
對於在第28週時仍服用大於10 mg/m 2/天糖皮質激素劑量之個體而言，應遵循在安慰劑對照期期間所用之準則進行糖皮質激素劑量之進一步調整，且將在第32週(在家或研究點)採集血液樣本。
第一步糖皮質激素劑量調整(若進行)應在所有個體已服用開放標記之活性研究藥物4週後，以第32週(與第28週相比)的雄烯二酮變化為指導。下文提供了一項建議的準則，但基於臨床實踐中考慮的與可用劑量強度有關的實際問題，調整的確切量可能與此準則不同。一旦獲得第32週實驗室結果，研究者應與個體聯繫以便提供對開放標記期期間的第一糖皮質激素劑量調整量(若需要)之指導。 表 48.
在第32 週雄烯二酮相對於第28 週之百分比變化 GC 劑量調整步驟 #1 ( 大約第34 週 )
無變化或增加 考慮GC劑量是否需要增加
下降＞0至≤20% 1至2 mg/m 2/天GC劑量降低量
下降＞20%至≤40% 2至3 mg/m 2/天GC劑量降低量
下降＞40% 3至4 mg/m 2/天GC劑量降低量
若糖皮質激素劑量在大約第34週有調整，則後續血液測試應安排在大約2週後，即第36週(在家或研究點)進行。
若需要，後續的糖皮質激素劑量調整應在大約第38週及第42週(或在有實驗室結果時)進行，且在第40週(在研究點)及第44週(在家或研究點，且僅當第42週調整糖皮質激素劑量時)進行後續血液測試。各步糖皮質激素劑量降低之目標量為大約1至4 mg/m 2/天，但應以之前血液測試時的雄烯二酮含量以及臨床實踐中考慮的與可用劑量強度有關的實際問題為指導。 表 49.
血液測試 GC 劑量調整步驟
第36週(在家或研究點) 第2步(若需要)在大約第38週(或當第36週A4結果可獲得時)
第40週(在研究點) 第3步(若需要)在大約第42週(或當第40週A4結果可獲得時)
第44週(若第3步需要，在家或研究點) 若A4不＜基線，則可能需要進一步GC劑量調整
如評定排程中所概述，個體將在第40週及第52週返回至研究點進行評定。在第40週及第52週訪視之前，個體將帶著其晨服口服液或膠囊且將其帶至研究點，但將在家服用其晨服糖皮質激素劑量，血液樣本採集時間為之後大約2小時。
對於第52週訪視，年齡≥12歲之個體應在前一天晚上午夜後禁食，直至在研究點採集第一個血液樣本，之後將為其提供早餐。應鼓勵個體在禁食期間喝水以避免任何低血容性狀況。＜12歲之個體不需要禁食。
(D) 研究評定及研究訪視預定將在整個研究中在預定時間評定功效、安全性及PK。儘可能地，所有研究訪視(包括基線、研究期間及隨訪)應在上午在大致相同時間進行以使一天中評定功效、安全性及藥物暴露之時間標準化。
第4週訪視將具有±5天之訪視窗口，且後續訪視將具有±7天之訪視窗口。若個體之糖皮質激素方案歸因於病假準則而被調整，則個體應在其下一預定實驗室測試之前恢復其糖皮質激素給藥方案至少3天，且此3天窗口取代所有其他訪視窗口。
獨立資料監查委員會將定期審非盲研究資料以確保研究個體之安全性及健康且確認所觀測到之暴露與預期目標暴露一致。
(III) 研究群大約81名2至17歲的女性及男性個體將被納入此研究，有醫學診斷證明其患有因21-羥化酶缺乏引起之典型CAH。
為了參與此研究，個體必須符合以下標準： 1. 根據管理機構審查委員會或倫理委員會且根據當地法律及法規，有被認為有能力提供同意的個體的書面或口頭小兒同意證明文件，以及個體之家長或法定監護人之書面知情同意書。 2. 至少2歲且小於18歲且體重為至少10 kg之女性或男性。 3. 基於標準的醫學上公認的準則，如17-OHP含量升高、確認的CYP21A2基因型、新生兒篩查陽性且有確認的第二級測試，或人工合成促腎上腺皮質素刺激，有醫學診斷確診典型的21-羥化酶缺乏型CAH。 4. 使用超生理的糖皮質激素給藥方案(定義為氫皮質酮劑量當量＞12 mg/m 2/天)，該方案已高於此臨限值至少6個月，且在篩選前至少1個月保持穩定劑量，意欲長期使用，且由以下糖皮質激素中之1或多者組成：氫皮質酮(持續釋放型除外)、潑尼松、潑尼龍、甲潑尼龍或地塞米松。個體必須服用晨服糖皮質激素。 5. 雄烯二酮含量(晨服糖皮質激素劑量之前)超過正常值上限(根據年齡、性別及/或青春期階段)。 6.  17-羥基孕酮含量(晨服糖皮質激素劑量之前)大於800 ng/dL。 7. 若使用氟可體松處理，劑量應在篩選前至少穩定1個月，篩選期間直立時血漿腎素活性(PRA)在個體之平時鈉攝入量之正常範圍內。若PRA不在正常範圍內，個體之收縮壓必須＞ 100 mmHg，無起立性低血壓，且血清鈉及鉀在正常範圍內。 8. 有性行為之有生育能力之女性個體必須同意自篩選至最後一次研究訪視或最後一次給與研究藥物後30天(以時間較長者為準)持續使用避孕措施。有生育能力之女性個體被定義為有能力懷孕之女性，其包括已經有第一個月經週期(亦即，月經初潮)且沒有進行手術絕育之個體(亦即，在篩選前至少3個月沒有進行過雙側輸卵管切除術、子宮切除術或雙側輸卵管結紮)。有生育能力之男性個體定義為已達到精子初潮且在篩選前至少3個月沒有進行過輸精管結紮之個體。有性行為的有生育能力之男性個體必須同意自篩選至最後一次給與研究藥物後90天持續使用有效避孕措施。男性個體可接受之避孕方法為帶殺精劑(乳膏、噴霧、泡沫、凝膠、栓劑或聚合物膜)之避孕套。
(IV) 研究產品、劑量及投藥模式將伴隨個體早餐及晚餐投與克瑞賽福特(個體10至＜20 kg，25 mg BID口服液；個體20至＜55 kg，50 mg BID口服液；或個體≥55 kg，100 mg BID口服膠囊) (劑量間隔大約12小時)。各口服膠囊含有50 mg克瑞賽福特(游離鹼)。口服液每1 mL含有50 mg克瑞賽福特(游離鹼)且將經由經校準之口服給藥注射器投與。
(V) 評估標準 (A) 功效●激素量測：雄烯二酮(A4；血清及唾液)，17-羥基孕酮(17-OHP；血清及唾液)，促腎上腺皮質激素(ACTH；血漿)，促黃體素(LH；血清)、睾固酮(血清)，血漿腎素活性(直立時量測)。 ●根據體表面積(BSA)調整以氫皮質酮當量表示之每日糖皮質激素方案(mg/m 2/天)。 ●體重及身體質量指數。 ●生長(評定為身高速度)。 ●基於X射線之骨齡(僅適用於未達到成人身高及根據X射線沒有趾骨骨骺融合之個體) ●代謝評定(僅適用於≥12歲之個體；空腹血脂檢查、基於空腹葡萄糖及胰島素含量之胰島素抵恆穩模型評定[HOMA-IR])。 ●月經週期調查表(僅適用於已經歷初潮且未使用激素或子宮內避孕用具的女性個體)。 ●多毛症(僅針對女性個體)及痤瘡量表。 ●睾丸超音波檢查(偵測腎上腺殘餘組織；僅男性個體)。
(B) 患者及照護者報告結果●EuroQol(歐洲生活品質)-5 Dimensions-Youth (EQ-5D-Y) ●小兒生活品質量表(Peds-QL) ●Peds-QL Family Impact
(C) 藥物動力學●將在整個研究中採集血液樣本以評估克瑞賽福特及代謝物之血漿濃度。
(D) 其他●適口性評定
(E) 安全性●不良事件(包括糖皮質激素相關事件) ●臨床實驗室測試(化學、血液學、凝血、尿檢) ●生命徵象 ●身體檢查，包括身高、體重及坦納階段 ●6或12導程心電圖 ●簡明精神病等級量表，兒童版(BPRS-C) • 哥倫比亞-自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS)，兒童版(僅針對≥6歲之個體)
(VI) 研究指標及統計分析主要指標為血清雄烯二酮自基線至第4週之變化(由0830至1200時獲得的所有值之平均值)。第一關鍵次要指標為血清17-OHP自基線至第4週之變化(由0830至1200時獲得的所有值之平均值)。第二關鍵次要指標為糖皮質激素日劑量自基線至第28週之百分比變化(呈根據BSA調整的氫皮質酮當量[mg/m 2/天])，同時第28週雄烯二酮小於或等於基線值。
一個次要指標為在第28週達成糖皮質激素日劑量降低至生理含量(根據BSA調整之氫皮質酮當量≤11 mg/m 2/天)，同時第28週雄烯二酮小於或等於基線值。額外次要指標包括第28週時身體質量指數標準偏差評分(SDS)相對於基線之變化及第28週時身高速度之變化(限於未處於成年身高之個體子組)。
連續性指標將使用協方差(ANCOVA)模型之分析加以分析且將包括處理組(克瑞賽福特相對於安慰劑)、隨機化中使用的分級因素，且視需要包括基線值。二元指標將使用藉由隨機化中使用之因素分級的Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)測試由處理組((克瑞賽福特相對於安慰劑)進行比較。0.05之總I型誤差將依序測試主要指標、第一關鍵次要指標及第二關鍵次要指標以此次序來控制。
實例 19 . 評估健康個體中之 克瑞賽福特 之耐受性及藥物動力學的 1 期 研究 (I) 目標●評定克瑞賽福特(NBI-74788)在健康個體中總日劑量為250 mg或300 mg時之安全性及耐受性。 ●評定克瑞賽福特及代謝物在健康個體中總日劑量為250 mg或300 mg時之藥物動力學(PK)。
(II) 方法此將為1期、多劑量、隨機化、雙盲、安慰劑對照研究，其經設計以評定健康個體中2個劑量下之克瑞賽福特的安全性、耐受性及PK。大約30名個體(男性或女性)將入選且按1:1:1隨機化至如下表所述服用之克瑞賽福特300 mg、克瑞賽福特250 mg或安慰劑。隨機化將在第1天進行，且各個體將以盲法方式接受28天的克瑞賽福特或安慰劑方案。給藥將與早餐及晚餐一起投與，相隔大約12小時。 表 50. 各處理組之給藥方案 ：
處理組 類型 / 劑量之時間安排
上午 (AM) 劑量 晚上 (PM) 劑量
A (N=10) 克瑞賽福特100 mg (2×50 mg膠囊) 克瑞賽福特200 mg (4×50 mg膠囊)
B (N=10) 克瑞賽福特100 mg (2×50 mg膠囊) 克瑞賽福特150 mg (3×50 mg膠囊+ 1×安慰劑膠囊)
C (N=10) 安慰劑 (2×安慰劑膠囊) 安慰劑 (4×安慰劑膠囊)
個體將在第1天開始給藥前的42天內接受合格性篩選。個體將不晚於研究點指定的時間第-1天被准入到達研究點。在給藥期間，個體將被限制在研究中心內。
禁閉將在採集PM血液樣本且在第28天完成預定的研究程序後結束。後續訪視將在第5、6和8週(亦即，第35、42和56天)在最後一劑後的沖洗期(wash-out period)進行。
將在第1天第一次給藥前30分鐘內，在第7至14天(包括端點)、第21天、第28天每天上午劑量及下午劑量給藥前，以及在第5、6和8週時之後續訪視中採集血液樣本以進行克瑞賽福特及代謝物之PK分析。此外，在第1天及第14天上午及下午給藥後大約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10及12小時將採集血液樣本，以進行克瑞賽福特及代謝物的PK分析(亦即，在次日，即第2天或第15天，分別在上午服藥前採集最後的樣本)。
將在研究期間監測安全性及耐受性評定，其包括不良事件(AE)、臨床實驗室測試(包括化學、血液學、凝血及尿檢)、晨起皮質醇含量、體重、生命徵象量測、身體檢查及12導程心電圖(ECG)。
(III) 研究群總共大約30名健康個體(男性或女性)，18至55歲(包括端點)，將入選。
(IV) 研究產品、劑量及投藥模式 ：克瑞賽福特將以含有50 mg NBI-74788游離鹼之口服膠囊形式與早餐及晚餐一起供應(間隔大約12小時)。
(V) 評估標準： (A) 藥物動力學：在第1天(在第一次給藥之前15分鐘內)、在第7天、第8天、第9天、第10天、第11天、第12天、第13天、第14天、第21天及第28天(在每次AM及PM給藥之前15分鐘內)及在第5週、第6週及第8週後續訪視時(第35天、第42天及第56天)，將在給藥前針對克瑞賽福特及代謝物之血漿濃度採集血液樣本。
將在第1天及第14天AM及PM劑量兩者之後大約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10及12小時採集測定克瑞賽福特及代謝物之PK概況之血漿濃度的血液樣本。將計算克瑞賽福特及代謝物之以下血漿PK參數： ●用藥間隔期間的血漿濃度對時間曲線下面積(AUC) (AUC 0 - tau) ●0至24小時之血漿濃度對時間曲線下面積(AUC 0-24) ●最大血漿濃度(C max) ●達至最大血漿濃度之時間(t max) ●代謝物與母體藥物克瑞賽福特之莫耳AUC比 ●經口投藥之後的表觀全身清除率(CL/F) (僅克瑞賽福特) ●累積比(R ac)
(B) 安全性●AE ●臨床實驗室測試(化學、血液學、凝血及尿檢) ●晨起皮質醇含量 ●生命徵象(包括立位血壓及脈搏率)及體重 ●身體檢查 ●12導程ECG
其他實施例應理解，前述描述意欲說明且不限制本發明之範疇，其由所附申請專利範圍之範疇界定。其他態樣、優點及修改屬於以下申請專利範圍之範疇內。
圖1展示若干噴霧乾燥分散劑配方在含0.5重量%模擬腸液(SIF)之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)，pH 6.5中之溶解效能。 圖2展示在用於膜通量分析之µDiss Profiler TM中整合的豎直膜通量單元。 圖3展示若干噴霧乾燥分散劑配方及式(I)化合物在含0.5重量% SIF之PBS，pH 6.5中之非下沉溶解資料。 圖4為展示1 mg /mL GB/IB 0.5重量% SIF劑量之式(I)化合物及各種噴霧乾燥分散劑配方隨時間推移之膜通量的圖式。實線指示通量(µg min - 1cm - 2)且虛線指示0.5% SIF中之濃度(µg /mL)。 圖5為用於製備1000 g批量之含有25%式(I)化合物及75% PVP/VA 64之SDD之噴霧乾燥製造製程的流程圖。 圖6A及圖6B為展示狗中之生物可用性及食物影響研究之藥物動力學結果的線圖。圖6A展示來自群體1之結果且圖6B展示來自群體2之結果。 圖7為展示健康成人個體中之式(I)化合物之藥物動力學及食物影響之1期研究之研究設計的流程圖。 圖8A及圖8B分別為展示在健康成人個體中在禁食及進食條件下之式(I)化合物之平均血漿濃度相對於時間曲線的線圖。 圖9A-圖9C為在禁食及進食條件下在健康成人個體中之式(I)化合物之藥物動力學的意大利麵條圖。圖9A展示AUC 0 - tlast值。圖9B展示AUC 0 - ∞值。圖9C展示C max值。 圖10為展示健康成人個體中之式(I)化合物之生物可用性、藥物動力學及食物影響之1期研究之研究設計的流程圖。 圖11展示在患有先天性腎上腺增生之成人個體中之式(I)化合物之2期研究的研究設計。 圖12A及圖12B展示針對治療前基線(圓圈)、第1天(方形)及第14天(三角形)在每個時間點標繪之所有8個群體1個體之促腎上腺皮質激素(ACTH)(圖12A)及17-羥基孕酮(17-OHP)(圖12B)的算術平均值。 圖13A及圖13B展示針對治療前基線(圓圈)、第1天(方形)及第14天(三角形)在每個時間點標繪之所有8個群體1個體之雄烯二酮(圖13A)及睾固酮(圖13B)的算術平均值。 圖14A及圖14B展示在給藥後8、10及12小時之時間點處ACTH的降低。圖14A展示相比於基線在每個時間點的值。圖14B展示跨越所有三個時間點之平均值。 圖15A及圖15B展示在給藥後8、10及12小時之時間點處17-OHP的降低。圖15A展示相比於基線在每個時間點的值。圖15B展示跨越所有三個時間點之平均值。 圖16A及圖16B展示在給藥後8、10及12小時之時間點處雄烯二酮的降低。圖16A展示相比於基線在每個時間點的值。圖16B展示跨越所有三個時間點之平均值。 圖17A展示在式(I)化合物50 mg劑量qhs之後的血漿ACTH平均血液濃度(群體1；n=8)。誤差條表示各上午窗口時間點之平均值之標準誤差。ACTH正常範圍：女性6至58 pg/mL；男性7至69 pg/mL。 圖17B展示在式(I)化合物50 mg劑量qhs之後的血清17-OHP平均血液濃度(群體1；n=8)。誤差條表示各上午窗口時間點之平均值之標準誤差。17-OHP正常範圍：女性＜207 ng/dL；男性＜139 ng/dL。 圖17C展示在式(I)化合物50 mg劑量qhs之後的血清雄烯二酮平均血液濃度(群體1；n=8)。誤差條表示各上午窗口時間點之平均值之標準誤差。雄烯二酮正常範圍：女性26至214 ng/mL；男性33至134 ng/mL。 圖18A展示在式(I)化合物100 mg劑量qhs之後的血漿ACTH平均血液濃度(群體2；n=4)。誤差條表示各上午窗口時間點之平均值之標準誤差。ACTH正常範圍：女性6至58 pg/mL；男性7至69 pg/mL。 圖18B展示在式(I)化合物100 mg劑量qhs之後的血清17-OHP平均血液濃度(群體2；n=4)。誤差條表示各上午窗口時間點之平均值之標準誤差。17-OHP正常範圍：女性＜207 ng/dL；男性＜139 ng/dL。 圖18C展示在式(I)化合物100 mg劑量qhs之後的血清雄烯二酮平均血液濃度(群體2；n=4)。誤差條表示各上午窗口時間點之平均值之標準誤差。雄烯二酮正常範圍：女性26至214 ng/mL；男性33至134 ng/mL。 圖19A展示在與晚餐一起的式(I)化合物100 mg劑量之後的血漿ACTH平均血液濃度(群體3)。誤差條表示各上午窗口時間點之平均值之標準誤差。ACTH正常範圍：女性6至58 pg/mL；男性7至69 pg/mL。 圖19B展示在與晚餐一起的式(I)化合物100 mg劑量之後的血清17-OHP平均血液濃度(群體3)。誤差條表示各上午窗口時間點之平均值之標準誤差。17-OHP正常範圍：女性＜207 ng/dL；男性＜139 ng/dL。 圖19C展示在與晚餐一起的式(I)化合物100 mg劑量之後的血清雄烯二酮平均血液濃度(群體3)。誤差條表示各上午窗口時間點之平均值之標準誤差。雄烯二酮正常範圍：女性26至214 ng/mL；男性33至134 ng/mL。 圖20為展示用於形成式(I)化合物之50 mg膠囊之製造製程的流程。 圖21為展示用於形成式(I)化合物之50 mg膠囊之製造製程的替代流程。 圖22A及圖22B為展示用於形成式(I)化合物之SDD顆粒之製造製程的流程。 圖23為展示用於形成式(I)化合物之50 mg/nL液體配方1之製造製程的流程。 圖24為展示用於形成式(I)化合物之50 mg/nL液體配方2之製造製程的流程。 圖25為式(I)化合物游離鹼結晶形式I之XRPD光譜。 圖26為式(I)化合物游離鹼結晶形式I之DSC光譜。 圖27為式(I)化合物甲苯磺酸鹽結晶形式1之XRPD光譜。 圖28為式(I)化合物甲苯磺酸鹽結晶形式1之DSC及TGA光譜。
Figure 110120961-A0101-11-0002-3

Claims (421)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image004
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其供用於治療個體之先天性腎上腺增生之方法中， 其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以不低於每日兩次之頻率投與；及 其中第一次投與中之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量小於第二次及任何後續投與中之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量。
  2. 如請求項1之化合物，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以每日兩次之頻率投與。
  3. 如請求項2之化合物，其中該第一次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與該第二次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為1:1.1至1:100。
  4. 如請求項2之化合物，其中該第一次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與該第二次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為1:1.1至1:50。
  5. 如請求項2之化合物，其中該第一次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與該第二次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為1:1.1至1:10。
  6. 如請求項2之化合物，其中該第一次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與該第二次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為1:1.1至1:5。
  7. 如請求項2之化合物，其中該第一次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與該第二次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為1:1.1至1:3。
  8. 如請求項2之化合物，其中該第一次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與該第二次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為1:1.1至1:2.5。
  9. 如請求項2之化合物，其中該第一次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與該第二次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為1:1.1至1:2。
  10. 如請求項2之化合物，其中該第一次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與該第二次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為約1:1.5。
  11. 如請求項2之化合物，其中該第一次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與該第二次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為約1:2。
  12. 如請求項2之化合物，其中該第一次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與該第二次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為約1:2.5。
  13. 如請求項2之化合物，其中該第一次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與該第二次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為約1:3。
  14. 如請求項2之化合物，其中該第一次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與該第二次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為約1:3.5。
  15. 如請求項2之化合物，其中該第一次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與該第二次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為約1:4。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中按游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量小於或等於約1000 mg。
  17. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約50 mg至約1000 mg。
  18. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約100 mg至約1000 mg。
  19. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約100 mg至約500 mg。
  20. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約100 mg至約400 mg。
  21. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約100 mg至約300 mg。
  22. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約200 mg。
  23. 如請求項22之化合物，其中按該游離鹼之重量計，該第一次投與之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約50 mg，且按該游離鹼之重量計，該第二次投與之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約150 mg。
  24. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約250 mg。
  25. 如請求項24之化合物，其中按該游離鹼之重量計，該第一次投與之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約100 mg，且該第二次投與之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約150 mg。
  26. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約300 mg。
  27. 如請求項26之化合物，其中按該游離鹼之重量計，該第一次投與之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約100 mg，且按該游離鹼之重量計，該第二次投與之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約200 mg。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中該個體體重大於或等於約55 kg。
  29. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約50 mg。
  30. 如請求項29之化合物，其中該個體體重為約10 kg至約20 kg。
  31. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約100 mg。
  32. 如請求項31之化合物，其中按該游離鹼之重量計，該第一次投與之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約25 mg，且按該游離鹼之重量計，該第二次投與之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約75 mg。
  33. 如請求項31或32之化合物，其中該個體體重為約20 kg至約55 kg。
  34. 一種式(I)化合物：
    Figure 03_image049
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其供用於治療個體之先天性腎上腺增生之方法中， 其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以不低於每日兩次之頻率投與；及 其中按游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量大於200 mg。
  35. 如請求項34之化合物，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量係以每日兩次之頻率投與。
  36. 如請求項34或35之化合物，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約200 mg至約1000 mg。
  37. 如請求項34或35之化合物，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約225 mg至約1000 mg。
  38. 如請求項34或35之化合物，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約225 mg至約500 mg。
  39. 如請求項34或35之化合物，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約225 mg至約400 mg。
  40. 如請求項34或35之化合物，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約225 mg至約300 mg。
  41. 如請求項34或35之化合物，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約250 mg。
  42. 如請求項34至41中任一項之化合物，其中按該游離鹼之重量計，第一次投與之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約125 mg，且按該游離鹼之重量計，第二次投與之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約125 mg。
  43. 如請求項34或35之化合物，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約300 mg。
  44. 如請求項34至40及43中任一項之化合物，其中按該游離鹼之重量計，第一次投與之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約150 mg，且按該游離鹼之重量計，第二次投與之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約150 mg。
  45. 如請求項1至44中任一項之化合物，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以足以降低該個體之一或多種選自(a) 17-羥基孕酮(17-OHP)；(b)促腎上腺皮質激素(ACTH)；及(c)雄烯二酮之生物標記之含量的量投與。
  46. 如請求項45之化合物，其中生物標記中之任一者之含量的降低係如下測定：藉由比較如在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的時段期間的週日性釋放期間所量測之該生物標記之含量及如在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之後一天的週日性釋放期間所量測之該生物標記之含量。
  47. 如請求項46之化合物，其中該週日性釋放發生於2 a.m.與10 a.m.之間的數小時。
  48. 如請求項45至47中任一項之化合物，其中該17-羥基孕酮含量降低了至少25%。
  49. 如請求項45至47中任一項之化合物，其中該17-羥基孕酮含量降低了至少50%。
  50. 如請求項45至47中任一項之化合物，其中該促腎上腺皮質激素含量降低了至少25%。
  51. 如請求項45至49中任一項之化合物，其中該促腎上腺皮質激素含量降低了至少40%。
  52. 如請求項45至49中任一項之化合物，其中該促腎上腺皮質激素含量降低了至少50%。
  53. 如請求項45至52中任一項之化合物，其中該雄烯二酮含量降低了至少25%。
  54. 如請求項45至52中任一項之化合物，其中該雄烯二酮含量降低了至少30%。
  55. 如請求項45至52中任一項之化合物，其中該雄烯二酮含量降低了至少50%。
  56. 如請求項45至55中任一項之化合物，其中該17-羥基孕酮含量降低了至少50%且該雄烯二酮含量降低了至少50%。
  57. 一種式(I)化合物：
    Figure 03_image051
    或其醫藥學上可接受之鹽； 其供用於減輕患有典型先天性腎上腺增生之個體的一或多種選自多毛症、早熟症、生育問題、痤瘡及生長障礙之症狀之嚴重程度的方法中， 其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以不低於每日兩次之頻率投與；及 其中第一次投與中之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量小於第二次及任何後續投與中之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量。
  58. 如請求項57之化合物，其中該式(I)化合物之總日劑量足夠降低該個體之雄烯二酮含量。
  59. 如請求項57或58之化合物，其中該生長障礙係選自加速之身高速度、加速之體重速度或加速之骨齡中之一或多者。
  60. 如請求項58或59之化合物，其中該雄烯二酮降低了至少25%。
  61. 如請求項58或59之化合物，其中該雄烯二酮降低了至少30%。
  62. 如請求項58或59之化合物，其中該雄烯二酮降低了至少50%。
  63. 一種式(I)化合物：
    Figure 03_image053
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其供用於降低患有先天性腎上腺增生之個體的一或多種先天性腎上腺增生之生物標記之含量的方法中， 其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以不低於每日兩次之頻率投與；及 其中第一次投與中之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量小於第二次及任何後續投與中之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量。
  64. 如請求項63之化合物，其中該一或多種先天性腎上腺增生之生物標記係選自(a) 17-羥基孕酮(17-OHP)；(b)促腎上腺皮質激素(ACTH)；及(c)雄烯二酮。
  65. 一種式(I)化合物：
    Figure 03_image055
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其供用於降低向患有先天性腎上腺增生之個體投與的皮質類固醇之劑量以控制先天性腎上腺增生的方法中， 其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以不低於每日兩次之頻率投與；及 其中第一次投與中之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量小於第二次及任何後續投與中之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量。
  66. 如請求項65之化合物，其中該皮質類固醇為糖皮質激素。
  67. 一種式(I)化合物：
    Figure 03_image057
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其供用於減輕患有先天性腎上腺增生之個體的糖皮質激素治療之一或多種副作用之嚴重程度的方法中， 其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以不低於每日兩次之頻率投與； 其中第一次投與中之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量小於第二次及任何後續投與中之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量；及 其中該副作用係選自骨質疏鬆、骨缺血性壞死、肌病、高血糖症、糖尿病、血脂異常、體重增加、庫興症候群(Cushing syndrome)、庫興樣特徵、生長抑制、腎上腺抑制、胃炎、消化性潰瘍、胃腸道出血、內臟穿孔、肝脂肪變性、胰臟炎、高血壓、冠心病、缺血性心臟病、心臟衰竭、皮膚疏鬆症、皮膚萎縮、淤斑、紫癜、糜爛、紋、傷口癒合延遲、容易挫傷、痤瘡、多毛症、脫髮、情緒變化、抑鬱、欣快症、情緒不穩定、易怒、靜坐不能、焦慮、認知障礙、精神病、癡呆、譫妄、白內障、青光眼、上瞼下垂、瞳孔散大、機會性眼部感染、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、細胞介導之免疫性的抑制、易受感染及潛在感染再活化。
  68. 如請求項63至67中任一項之化合物，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以足以使該17-羥基孕酮(17-OHP)含量相比於投藥前之該含量降低至少50%之量投與。
  69. 如請求項63至68中任一項之化合物，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以足以使該雄烯二酮含量相比於投藥前之該含量降低至少30%之量投與。
  70. 如請求項63至68中任一項之化合物，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以足以使(a)該17-羥基孕酮(17-OHP)含量相比於投藥前之該含量降低至少50%；且(b)該雄烯二酮含量相比於投藥前之該含量降低至少30%之量投與。
  71. 如請求項57至70中任一項之化合物，其中按游離鹼之重量計，該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約25 mg至約250 mg之量每日兩次投與。
  72. 如請求項57至70中任一項之化合物，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以以下形式每日兩次投與： (a)按該游離鹼之重量計，第一次投與約50 mg，且按該游離鹼之重量計，第二次投與約150 mg；或 (b)按該游離鹼之重量計，第一次投與約100 mg，且按該游離鹼之重量計，第二次投與約150 mg；或 (c)按該游離鹼之重量計，第一次投與約100 mg，且按該游離鹼之重量計，第二次投與約200 mg。
  73. 如請求項1至72中任一項之化合物，其中該式(I)化合物係以該游離鹼形式投與。
  74. 如請求項1至73中任一項之化合物，其中該個體處於進食狀態。
  75. 如請求項74之化合物，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與營養組合物一起向該個體投與。
  76. 如請求項75之化合物，其中該營養組合物為包含約1000至約2000卡/公升且脂肪含量大於約30%之液體膳食補充劑。
  77. 如請求項75之化合物，其中該營養組合物為包含1500卡/公升與14.7%蛋白質、32%脂肪及53.3%碳水化合物之熱量分佈的液體膳食補充劑。
  78. 如請求項75至77中任一項之化合物，其中該營養組合物係以約6至約12液盎司之量投與。
  79. 如請求項78之化合物，其中該營養組合物係以約8液盎司之量投與。
  80. 如請求項75至79中任一項之化合物，其中在每次投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之30分鐘內投與該營養組合物。
  81. 如請求項1至80中任一項之化合物，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與餐食一起向該個體投與。
  82. 如請求項81之化合物，其中該餐食為高脂餐食。
  83. 如請求項81之化合物，其中該餐食為低脂餐食。
  84. 如請求項81至83中任一項之化合物，其中該餐食在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之後約30分鐘內完成。
  85. 如請求項1至74及81至84中任一項之化合物，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第一次投與係與早餐一起進行。
  86. 如請求項1至74及81至84中任一項之化合物，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第二次投與係與晚餐一起進行。
  87. 如請求項1至74及81至84中任一項之化合物，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第一次投與係與早餐一起進行且該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第二次投與係與晚餐一起進行。
  88. 如請求項1至87中任一項之化合物，其中在該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第一及第二次投與之間存在約6至約14小時。
  89. 如請求項1至87中任一項之化合物，其中在該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第一及第二次投與之間存在約8至約14小時。
  90. 如請求項1至87中任一項之化合物，其中在該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第一及第二次投與之間存在約11至約13小時。
  91. 如請求項1至87中任一項之化合物，其中在該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第一及第二次投與之間存在約12小時。
  92. 如請求項1至91中任一項之化合物，其中該個體同時接受一劑糖皮質激素。
  93. 如請求項92之化合物，其中該糖皮質激素係選自皮質醇(氫皮質酮)、可體松、潑尼松、潑尼龍、甲潑尼龍、地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)、曲安西龍(triamcinolone)、乙酸氟可體松及乙酸去氧皮質固酮。
  94. 如請求項92或93之化合物，其中該糖皮質激素為皮質醇(氫皮質酮)。
  95. 如請求項92或93之化合物，其中該糖皮質激素為皮質酮。
  96. 如請求項92或93之化合物，其中該糖皮質激素為潑尼松。
  97. 如請求項92至96中任一項之化合物，其中該糖皮質激素劑量係以氫皮質酮當量量測。
  98. 如請求項92至96中任一項之化合物，其中該糖皮質激素劑量係量測為以氫皮質酮當量計之生理劑量之正常值上限的倍數。
  99. 如請求項92至96中任一項之化合物，其中該糖皮質激素劑量為在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後量測之生理劑量。
  100. 如請求項92至96中任一項之化合物，其中該糖皮質激素劑量為在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後量測之約4至約12 mg/m 2/天的生理劑量。
  101. 如請求項92至96中任一項之化合物，其中該糖皮質激素劑量為在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後量測之約4至約9 mg/m 2/天的生理劑量。
  102. 如請求項92至96中任一項之化合物，其中該糖皮質激素劑量為在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後量測之小於約8 mg/m 2/天的生理劑量。
  103. 如請求項92至102中任一項之化合物，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該個體之糖皮質激素劑量降低了約10%，其中該糖皮質激素劑量之降低係相對於投與該式(I)化合物之前的該糖皮質激素劑量。
  104. 如請求項92至102中任一項之化合物，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該個體之糖皮質激素劑量降低了約20%，其中該糖皮質激素劑量之降低係相對於投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的該糖皮質激素劑量。
  105. 如請求項92至102中任一項之化合物，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該個體之糖皮質激素劑量降低了約30%，其中該糖皮質激素劑量之降低係相對於投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的該糖皮質激素劑量。
  106. 如請求項92至102中任一項之化合物，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該個體之糖皮質激素劑量降低了約40%，其中該糖皮質激素劑量之降低係相對於投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的該糖皮質激素劑量。
  107. 如請求項92至102中任一項之化合物，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該個體之糖皮質激素劑量降低了約50%，其中該糖皮質激素劑量之降低係相對於投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的該糖皮質激素劑量。
  108. 如請求項92至102中任一項之化合物，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該個體之糖皮質激素劑量降低了約60%，其中該糖皮質激素劑量之降低係相對於投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的該糖皮質激素劑量。
  109. 如請求項92至102中任一項之化合物，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該個體之糖皮質激素劑量降低了約70%，其中該糖皮質激素劑量之降低係相對於投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的該糖皮質激素劑量。
  110. 如請求項92至102中任一項之化合物，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該個體之糖皮質激素劑量降低了小於約20%，其中該糖皮質激素劑量之降低係相對於投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的該糖皮質激素劑量。
  111. 如請求項92至102中任一項之化合物，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該個體之糖皮質激素劑量降低了約20%至約50%，其中該糖皮質激素劑量之降低係相對於投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的該糖皮質激素劑量。
  112. 如請求項92至102中任一項之化合物，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該個體之糖皮質激素劑量降低了大於約50%，其中該糖皮質激素劑量之降低係相對於投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的該糖皮質激素劑量。
  113. 如請求項1至112中任一項之化合物，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該17-羥基孕酮含量小於正常值上限之約1.5倍。
  114. 如請求項1至113中任一項之化合物，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該17-羥基孕酮含量在正常限度內。
  115. 如請求項1至114中任一項之化合物，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該促腎上腺皮質激素含量小於正常值上限之約1.5倍。
  116. 如請求項1至115中任一項之化合物，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該促腎上腺皮質激素含量在正常限度內。
  117. 如請求項1至116中任一項之化合物，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該雄烯二酮含量小於正常值上限之約1.5倍。
  118. 如請求項1至117中任一項之化合物，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該雄烯二酮含量在正常限度內。
  119. 如請求項1至118中任一項之化合物，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，睾固酮含量降低了至少約25%，其中該睾固酮含量之降低係相對於在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的該睾固酮含量。
  120. 如請求項1至118中任一項之化合物，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該睾固酮含量降低了至少約30%，其中該睾固酮含量之降低係相對於在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的該睾固酮含量。
  121. 如請求項1至118中任一項之化合物，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該睾固酮含量降低了至少約50%，其中該睾固酮含量之降低係相對於在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的該睾固酮含量。
  122. 如請求項1至121中任一項之化合物，其中在投與醫藥組合物之時段之後，該睾固酮含量小於正常值上限之約1.5倍。
  123. 如請求項1至122中任一項之化合物，其中在投與包含該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之該醫藥組合物之時段之後，該睾固酮含量在正常限度內。
  124. 如請求項92至123中任一項之化合物，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該個體展現糖皮質激素負荷降低，其中該糖皮質激素負荷降低係相對於在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的該糖皮質激素負荷。
  125. 如請求項124之化合物，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後改善選自以下之糖皮質激素負荷之一或多種症狀：生活品質、疲勞、睡眠、胰島素抗性、葡萄糖耐受性、葡萄糖控制、血脂異常、高脂質血症、骨礦物質密度、骨骼轉換、脂肪量、體重、中心型肥胖、血壓、多毛症嚴重程度、月經週期性、睾丸腎上腺殘餘瘤控制、卵巢腎上腺殘餘瘤控制及生育力，其中該一或多種症狀之改善係相對於在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的該一或多種症狀之狀態。
  126. 如請求項99至125中任一項之化合物，其中該投與時段為至少約4週。
  127. 如請求項99至125中任一項之化合物，其中該投與時段為至少約24週。
  128. 如請求項99至125中任一項之化合物，其中該投與時段為至少約一年。
  129. 一種式(I)化合物：
    Figure 03_image059
    或其醫藥學上可接受之鹽， 其供用於治療個體之先天性腎上腺增生之方法中，該方法包含： (a)選擇按游離鹼之重量計，以約100 mg之量每日兩次投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，糖皮質激素劑量大於11 mg/m 2/天之個體； 及 (b)以每日兩次之頻率向該個體投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； 其中第一次投與中之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量小於第二次投與中之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量； 且其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為大於或等於約200 mg。
  130. 如請求項129之化合物，其中步驟(a)中之該投與時段為至少約4週。
  131. 如請求項129之化合物，其中步驟(a)中之該投與時段為至少約24週。
  132. 如請求項129之化合物，其中步驟(a)中之該投與時段為至少約一年。
  133. 如請求項1至132中任一項之化合物，其中該個體為女性。
  134. 如請求項1至132中任一項之化合物，其中該個體為男性。
  135. 如請求項1至134中任一項之化合物，其中該式(I)化合物係以醫藥組合物形式投與，該醫藥組合物包含：(a)該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及(b)油相媒劑、乳化劑、非離子界面活性劑及增溶劑中之一或多者。
  136. 如請求項135之化合物，其中按該游離鹼之重量計，該醫藥組合物包含約1重量%至約20重量%之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  137. 如請求項135之化合物，其中按該游離鹼之重量計，該醫藥組合物包含約5重量%至約15重量%之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  138. 如請求項135之化合物，其中按該游離鹼之重量計，該醫藥組合物包含約10重量%之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  139. 如請求項135至138中任一項之化合物，其中該醫藥組合物包含油相媒劑。
  140. 如請求項135至139中任一項之化合物，其中該醫藥組合物包含約1重量%至約50重量%之該油相媒劑。
  141. 如請求項135至139中任一項之化合物，其中該醫藥組合物包含約20重量%至約50重量%之該油相媒劑。
  142. 如請求項135至139中任一項之化合物，其中該醫藥組合物包含約35重量%至約45重量%之該油相媒劑。
  143. 如請求項135至139中任一項之化合物，其中該醫藥組合物包含約39重量%之該油相媒劑。
  144. 如請求項135至143中任一項之化合物，其中該油相媒劑係選自中鏈三酸甘油酯、甘油、丙二醇、聚乙二醇、橄欖油、大豆油、玉米油及二乙二醇單乙醚。
  145. 如請求項135至144中任一項之化合物，其中該油相媒劑為中鏈三酸甘油酯。
  146. 如請求項145之化合物，其中該等中鏈三酸甘油酯為Labrafac TM Lipophile WL1349。
  147. 如請求項145之化合物，其中該等中鏈三酸甘油酯為Miglyol 812N。
  148. 如請求項135至147中任一項之化合物，其中該醫藥組合物包含乳化劑。
  149. 如請求項135至148中任一項之化合物，其中該醫藥組合物包含約5重量%至約50重量%之該乳化劑。
  150. 如請求項135至148中任一項之化合物，其中該醫藥組合物包含約10重量%至約30重量%之該乳化劑。
  151. 如請求項135至148中任一項之化合物，其中該醫藥組合物包含約15重量%至約25重量%之該乳化劑。
  152. 如請求項135至148中任一項之化合物，其中該醫藥組合物包含約20重量%之該乳化劑。
  153. 如請求項135至152中任一項之化合物，其中該乳化劑係選自中鏈三酸甘油酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、甘油、丙二醇、聚乙二醇、橄欖油、大豆油、玉米油及二乙二醇單乙醚。
  154. 如請求項135至153中任一項之化合物，其中該乳化劑為丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯。
  155. 如請求項154之化合物，其中該丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯為Labrafac TM PG。
  156. 如請求項135至155中任一項之化合物，其中該醫藥組合物包含非離子界面活性劑。
  157. 如請求項135至156中任一項之化合物，其中該醫藥組合物包含約5重量%至約50重量%之該非離子界面活性劑。
  158. 如請求項135至156中任一項之化合物，其中該醫藥組合物包含約10重量%至約30重量%之該非離子界面活性劑。
  159. 如請求項135至156中任一項之化合物，其中該醫藥組合物包含約15重量%至約25重量%之該非離子界面活性劑。
  160. 如請求項135至156中任一項之化合物，其中該醫藥組合物包含約19重量%之該非離子界面活性劑。
  161. 如請求項135至160中任一項之化合物，其中該非離子界面活性劑係選自油醯基聚乙二醇-6甘油酯、亞油醯基聚乙二醇-6甘油酯、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、Gelucire、月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯、泊洛沙姆、PEG-32硬脂酸酯及PEG-32氫化棕櫚甘油酯。
  162. 如請求項135至161中任一項之化合物，其中該非離子界面活性劑為月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯。
  163. 如請求項162之化合物，其中該月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯為Gelucire® 44/14。
  164. 如請求項135至163中任一項之化合物，其中該醫藥組合物包含增溶劑。
  165. 如請求項135至164中任一項之化合物，其中該醫藥組合物包含約1重量%至約50重量%之該增溶劑。
  166. 如請求項135至164中任一項之化合物，其中該醫藥組合物包含約1重量%至約20重量%之該增溶劑。
  167. 如請求項135至164中任一項之化合物，其中該醫藥組合物包含約5重量%至約15重量%之該增溶劑。
  168. 如請求項135至164中任一項之化合物，其中該醫藥組合物包含約11重量%之該增溶劑。
  169. 如請求項135至168中任一項之化合物，其中該增溶劑係選自油醯基聚乙二醇-6甘油酯、亞油醯基聚乙二醇-6甘油酯、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、維生素E聚乙二醇丁二酸酯、Gelucire、月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯及泊洛沙姆。
  170. 如請求項135至169中任一項之化合物，其中該增溶劑為維生素E聚乙二醇丁二酸酯。
  171. 如請求項170之化合物，其中該維生素E聚乙二醇丁二酸酯為Kolliphor® TPGS。
  172. 如請求項170之化合物，其中該維生素E聚乙二醇丁二酸酯為維生素E/TPGS 260。
  173. 如請求項135之化合物，其中該醫藥組合物包含： (a)該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b)油相媒劑； (c)乳化劑； (d)非離子界面活性劑；及 (e)增溶劑。
  174. 如請求項135之化合物，其中該醫藥組合物包含： (a)按該游離鹼之重量計，約5重量%至約15重量%之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b)約35重量%至約45重量%之油相媒劑； (c)約15重量%至約25重量%之乳化劑； (d)約15重量%至約25重量%之非離子界面活性劑；及 (e)約5重量%至約15重量%之增溶劑。
  175. 如請求項135之化合物，其中該醫藥組合物包含： (a)按該游離鹼之重量計，約10重量%之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b)約39重量%之油相媒劑； (c)約20重量%之乳化劑； (d)約19重量%之非離子界面活性劑；及 (e)約11重量%之增溶劑。
  176. 如請求項135之化合物，其中該醫藥組合物包含： (a)該式(I)化合物； (b)中鏈三酸甘油酯組分； (c)丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯組分； (d)月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯組分；及 (e)維生素E聚乙二醇丁二酸酯組分。
  177. 如請求項135之化合物，其中該醫藥組合物包含： (a)約5重量%至約15重量%之該式(I)化合物； (b)約35重量%至約45重量%之中鏈三酸甘油酯； (c)約15重量%至約25重量%之丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯； (d)約15重量%至約25重量%之月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯；及 (e)約5重量%至約15重量%之維生素E聚乙二醇丁二酸酯。
  178. 如請求項135之化合物，其中該醫藥組合物包含： (a)約10重量%之該式(I)化合物； (b)約39重量%之中鏈三酸甘油酯； (c)約20重量%之丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯； (d)約19重量%之月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯；及 (e)約11重量%之維生素E聚乙二醇丁二酸酯。
  179. 如請求項135至178中任一項之化合物，其中該醫藥組合物包含呈結晶形式之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  180. 如請求項135至179中任一項之化合物，其中該醫藥組合物包含游離鹼形式之該式(I)化合物。
  181. 如請求項180之化合物，其中該結晶形式包含游離鹼形式之該式(I)化合物之形式I。
  182. 如請求項135至181中任一項之化合物，其中該醫藥組合物係以單位劑型調配，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按該游離鹼之重量計約5 mg至約200 mg之量存在。
  183. 如請求項182之化合物，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按該游離鹼之重量計約25 mg至約150 mg之量存在於該單位劑型中。
  184. 如請求項182之化合物，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按該游離鹼之重量計約50 mg之量存在於該單位劑型中。
  185. 如請求項182之化合物，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按該游離鹼之重量計約100 mg之量存在於該單位劑型中。
  186. 如請求項182之化合物，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按該游離鹼之重量計約25 mg之量存在於該單位劑型中。
  187. 如請求項135至186中任一項之化合物，其中該醫藥組合物呈錠劑、膠囊、藥囊、散劑、顆粒劑、包衣粒子、包衣錠劑、腸溶包衣錠劑、腸溶包衣膠囊、融化條或融化膜形式。
  188. 如請求項187之化合物，其中該醫藥組合物呈錠劑形式。
  189. 如請求項187之化合物，其中該醫藥組合物呈膠囊形式。
  190. 如請求項188至189中任一項之化合物，其中該錠劑形式或膠囊形式經包衣。
  191. 如請求項1至134中任一項之化合物，其中該式(I)化合物係以呈口服溶液劑型之醫藥組合物形式投與，該醫藥組合物包含： (a)該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b)甜味劑、抗氧化劑及調味劑中之一或多者；以及 (c)液體媒劑。
  192. 如請求項191之化合物，其中該醫藥組合物包含： (a)該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b)甜味劑； (c)抗氧化劑； (d)調味劑；及 (e)液體媒劑。
  193. 如請求項192之化合物，其中該醫藥組合物進一步包含界面活性劑。
  194. 如請求項191之化合物，其中該醫藥組合物包含： (a)按該游離鹼之重量計，約4 w/v%至約6 w/v%之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b)約0.1 w/v%至約0.2 w/v%之甜味劑； (c)約0.1 w/v%至約0.2 w/v%之抗氧化劑； (d)約0.05 w/v%至約0.2 w/v%之調味劑； (e)約15 w/v%至約25 w/v%之界面活性劑；及 (f)約70 w/v%至約80 w/v%之液體媒劑。
  195. 如請求項191之化合物，其中該醫藥組合物包含： (a)按該游離鹼之重量計，約5 w/v%之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b)約0.15 w/v%之甜味劑； (c)約0.17 w/v%之抗氧化劑； (d)約0.1 w/v%之調味劑； (e)約20 w/v%之界面活性劑；及 (f)約75 w/v%之液體媒劑。
  196. 如請求項191之化合物，其中該醫藥組合物包含： (a)式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽； (b)糖精； (c)丁基化羥基甲苯； (d) FONA橙味調味劑；及 (e)中鏈三酸甘油酯。
  197. 如請求項196之化合物，其中該醫藥組合物進一步包含油醯基聚乙二醇-6甘油酯。
  198. 如請求項191之化合物，其中該醫藥組合物包含： (a)按該游離鹼之重量計，約4 w/v%至約6 w/v%之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b)約0.1 w/v%至約0.2 w/v%之糖精； (c)約0.1 w/v%至約0.2 w/v%之丁基化羥基甲苯； (d)約0.05 w/v%至約0.2 w/v%之FONA橙味調味劑； (e)約15 w/v%至約25 w/v%之油醯基聚乙二醇-6甘油酯；及 (f)約70 w/v%至約80 w/v%之中鏈三酸甘油酯。
  199. 如請求項191之化合物，其中該醫藥組合物包含： (a)按該游離鹼之重量計，約5 w/v%之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b)約0.15 w/v%之糖精； (c)約0.17 w/v%之丁基化羥基甲苯； (d)約0.1 w/v%之FONA橙味調味劑； (e)約20 w/v%之油醯基聚乙二醇-6甘油酯；及 (f)約75 w/v%之中鏈三酸甘油酯。
  200. 如請求項191至199中任一項之化合物，其中該醫藥組合物包含游離鹼形式之該式(I)化合物。
  201. 如請求項191至200中任一項之化合物，其中該醫藥組合物係以單位劑型調配，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按該游離鹼之重量計約5 mg/mL至約200 mg/mL之量存在。
  202. 如請求項201之化合物，其中該單位劑型包含按該游離鹼之重量計呈約50 mg/mL之量的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  203. 如請求項1至134中任一項之化合物，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以包含噴霧乾燥分散劑之醫藥組合物投與，該噴霧乾燥分散劑包含： 式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽；及 選自中性聚合物、腸溶聚合物及吡咯啶酮聚合物之聚合物； 其中該式(I)化合物與該聚合物之重量比為約1:1至約1:9。
  204. 如請求項203之化合物，其中該噴霧乾燥分散劑包含： 式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽；及 聚合物，該聚合物為具有以下結構之1-乙烯基-2-吡咯啶酮及乙酸乙烯酯之共聚物：
    Figure 03_image061
    ， 其中n之值為m之值的約1至約2倍，且該共聚物包含重量比為約60:40之1-乙烯基-2-吡咯啶酮及乙酸乙烯酯；及 其中該式(I)化合物與該共聚物之重量比為約1:1至約1:9。
  205. 如請求項203之化合物，其中該醫藥組合物包含： (a)實例3之噴霧乾燥分散劑； (b)矽酸鈣； (c) 甘露糖醇及微晶纖維素之組合；及 (d)交聯羧甲纖維素鈉。
  206. 如請求項203之化合物，其中該醫藥組合物包含： (a)約1 w/w%至約20 w/w%之實例3之該噴霧乾燥分散劑； (b)約0.1 w/w%至約1 w/w%之矽酸鈣； (c)約50 w/w%至約60 w/w%之甘露糖醇及約10 w/w%至約30 w/w%之微晶纖維素；及 (d)約5 w/w%至約0.2 w/w%之交聯羧甲纖維素鈉。
  207. 如請求項203之化合物，其中該醫藥組合物包含： (a)約13 w/w%之實例3之該噴霧乾燥分散劑； (b)約0.67 w/w%之矽酸鈣； (c)約56 w/w%之甘露糖醇及約20 w/w%之微晶纖維素；及 (d)約10 w/w%之交聯羧甲纖維素鈉。
  208. 如請求項203至207中任一項之化合物，其中該醫藥組合物調配為錠劑、膠囊、藥囊、散劑、顆粒劑、包衣粒子、包衣錠劑、腸溶包衣錠劑、腸溶包衣膠囊、融化條或融化膜。
  209. 如請求項208之化合物，其中該醫藥組合物呈膠囊形式。
  210. 一種治療有需要之個體之先天性腎上腺增生之方法，其包含向該個體投與式(I)化合物：
    Figure 03_image063
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以不低於每日兩次之頻率投與；及 其中第一次投與中之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量小於第二次及任何後續投與中之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量。
  211. 如請求項210之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量係以每日兩次之頻率投與。
  212. 如請求項210或211之方法，其中該第一次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與該第二次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為1:1.1至1:100。
  213. 如請求項210或211之方法，其中該第一次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與該第二次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為1:1.1至1:50。
  214. 如請求項210或211之方法，其中該第一次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與該第二次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為1:1.1至1:10。
  215. 如請求項210或211之方法，其中該第一次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與該第二次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為1:1.1至1:5。
  216. 如請求項210或211之方法，其中該第一次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與該第二次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為1:1.1至1:3。
  217. 如請求項210或211之方法，其中該第一次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與該第二次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為1:1.1至1:2.5。
  218. 如請求項210或211之方法，其中該第一次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與該第二次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為1:1.1至1:2。
  219. 如請求項210或211之方法，其中該第一次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與該第二次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為約1:1.5。
  220. 如請求項210或211之方法，其中該第一次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與該第二次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為約1:2。
  221. 如請求項210或211之方法，其中該第一次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與該第二次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為約1:2.5。
  222. 如請求項210或211之方法，其中該第一次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與該第二次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為約1:3。
  223. 如請求項210或211之方法，其中該第一次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與該第二次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為約1:3.5。
  224. 如請求項210或211之方法，其中該第一次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量與該第二次投與中的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量的比率為約1:4。
  225. 如請求項210至224中任一項之方法，其中按游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量小於或等於約1000 mg。
  226. 如請求項210至224中任一項之方法，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約50 mg至約1000 mg。
  227. 如請求項210至224中任一項之方法，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約100 mg至約1000 mg。
  228. 如請求項210至224中任一項之方法，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約100 mg至約500 mg。
  229. 如請求項210至224中任一項之方法，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約100 mg至約400 mg。
  230. 如請求項210至224中任一項之方法，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約100 mg至約300 mg。
  231. 如請求項210至224中任一項之方法，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約200 mg。
  232. 如請求項231之方法，其中按該游離鹼之重量計，該第一次投與之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約50 mg，且按該游離鹼之重量計，該第二次投與之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約150 mg。
  233. 如請求項210至224中任一項之方法，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約250 mg。
  234. 如請求項233之方法，其中按該游離鹼之重量計，該第一次投與之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約100 mg，且按該游離鹼之重量計，該第二次投與之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約150 mg。
  235. 如請求項210至224中任一項之方法，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約300 mg。
  236. 如請求項235之方法，其中按該游離鹼之重量計，該第一次投與之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約100 mg，且按該游離鹼之重量計，該第二次投與之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約200 mg。
  237. 如請求項210至236中任一項之方法，其中該個體體重大於或等於約55 kg。
  238. 如請求項210至236中任一項之方法，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約50 mg。
  239. 如請求項238之方法，其中該個體體重為約10 kg至約20 kg。
  240. 如請求項210至236中任一項之方法，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約100 mg。
  241. 如請求項240之方法，其中按該游離鹼之重量計，該第一次投與之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約25 mg，且按該游離鹼之重量計，該第二次投與之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約75 mg。
  242. 如請求項240或241之方法，其中該個體體重為約20 kg至約55 kg。
  243. 一種治療有需要之個體之先天性腎上腺增生之方法，其包含向該個體投與式(I)化合物：
    Figure 03_image065
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以不低於每日兩次之頻率投與；及 其中按游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量大於200 mg。
  244. 如請求項243之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量係以每日兩次之頻率投與。
  245. 如請求項243或244之方法，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約200 mg至約1000 mg。
  246. 如請求項243或244之方法，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約225 mg至約1000 mg。
  247. 如請求項243或244之方法，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約225 mg至約500 mg。
  248. 如請求項243或244之方法，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約225 mg至約400 mg。
  249. 如請求項243或244之方法，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約225 mg至約300 mg。
  250. 如請求項243或244之方法，其中每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約250 mg。
  251. 如請求項243或244之方法，其中按該游離鹼之重量計，該第一次投與之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約125 mg，且按該游離鹼之重量計，該第二次投與之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約125 mg。
  252. 如請求項243或244之方法，其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約300 mg。
  253. 如請求項252之方法，其中按該游離鹼之重量計，該第一次投與之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約150 mg，且按該游離鹼之重量計，該第二次投與之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為約150 mg。
  254. 如請求項210至253中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以足以降低該個體之一或多種選自(a) 17-羥基孕酮(17-OHP)；(b)促腎上腺皮質激素(ACTH)；及(c)雄烯二酮之生物標記之含量的量投與。
  255. 如請求項254之方法，其中生物標記中之任一者之含量的降低係如下測定：藉由比較如在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的時段期間的週日性釋放期間所量測之該生物標記之含量及如在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之後一天的週日性釋放期間所量測之該生物標記之含量。
  256. 如請求項255之方法，其中該週日性釋放發生於2 a.m.與10 a.m.之間的數小時。
  257. 如請求項254至256中任一項之方法，其中該17-羥基孕酮含量降低了至少25%。
  258. 如請求項254至256中任一項之方法，其中該17-羥基孕酮含量降低了至少50%。
  259. 如請求項254至258中任一項之方法，其中該促腎上腺皮質激素含量降低了至少25%。
  260. 如請求項254至258中任一項之方法，其中該促腎上腺皮質激素含量降低了至少40%。
  261. 如請求項254至258中任一項之方法，其中該促腎上腺皮質激素含量降低了至少50%。
  262. 如請求項254至261中任一項之方法，其中該雄烯二酮含量降低了至少25%。
  263. 如請求項254至261中任一項之方法，其中該雄烯二酮含量降低了至少30%。
  264. 如請求項254至261中任一項之方法，其中該雄烯二酮含量降低了至少50%。
  265. 如請求項254至264中任一項之方法，其中該17-羥基孕酮含量降低了至少50%且該雄烯二酮含量降低了至少50%。
  266. 一種減輕患有典型先天性腎上腺增生之個體之一或多種選自多毛症、早熟症、生育問題、痤瘡及生長障礙之症狀之嚴重程度的方法， 其包含向該個體投與式(I)化合物：
    Figure 03_image067
    或其醫藥學上可接受之鹽； 其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以不低於每日兩次之頻率投與；及 其中第一次投與中之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量小於第二次及任何後續投與中之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量。
  267. 如請求項266之方法，其中該式(I)化合物之總日劑量足夠降低該個體之雄烯二酮含量。
  268. 如請求項266或267之方法，其中該生長障礙係選自加速之身高速度、加速之體重速度或加速之骨齡中之一或多者。
  269. 如請求項267或268之方法，其中該雄烯二酮降低了至少25%。
  270. 如請求項267或268之方法，其中該雄烯二酮降低了至少30%。
  271. 如請求項267或268之方法，其中該雄烯二酮降低了至少50%。
  272. 一種降低患有先天性腎上腺增生之個體的一或多種先天性腎上腺增生之生物標記之含量的方法，其包含向該個體投與式(I)化合物：
    Figure 03_image069
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以不低於每日兩次之頻率投與；及 其中第一次投與中之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量小於第二次及任何後續投與中之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量。
  273. 如請求項272之方法，其中該一或多種先天性腎上腺增生之生物標記係選自(a) 17-羥基孕酮(17-OHP)；(b)促腎上腺皮質激素(ACTH)；及(c)雄烯二酮。
  274. 一種降低向患有先天性腎上腺增生之個體投與的皮質類固醇之劑量以控制先天性腎上腺增生的方法，其包含向該個體投與式(I)化合物：
    Figure 03_image071
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以不低於每日兩次之頻率投與；及 其中第一次投與中之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量小於第二次及任何後續投與中之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量。
  275. 如請求項274之方法，其中該皮質類固醇為糖皮質激素。
  276. 一種減輕患有先天性腎上腺增生之個體之糖皮質激素治療的一或多種副作用之嚴重程度的方法，其包含向該個體投與式(I)化合物：
    Figure 03_image073
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以不低於每日兩次之頻率投與； 其中第一次投與中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量小於第二次及任何後續投與中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量；及 其中該副作用係選自骨質疏鬆、骨缺血性壞死、肌病、高血糖症、糖尿病、血脂異常、體重增加、庫興症候群、庫興樣特徵、生長抑制、腎上腺抑制、胃炎、消化性潰瘍、胃腸道出血、內臟穿孔、肝脂肪變性、胰臟炎、高血壓、冠心病、缺血性心臟病、心臟衰竭、皮膚疏鬆症、皮膚萎縮、淤斑、紫癜、糜爛、紋、傷口癒合延遲、容易挫傷、痤瘡、多毛症、脫髮、情緒變化、抑鬱、欣快症、情緒不穩定、易怒、靜坐不能、焦慮、認知障礙、精神病、癡呆、譫妄、白內障、青光眼、上瞼下垂、瞳孔散大、機會性眼部感染、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、細胞介導之免疫性的抑制、易受感染及潛在感染再活化。
  277. 如請求項272至276中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以足以使該17-羥基孕酮(17-OHP)含量相比於投藥前之該含量降低至少50%之量投與。
  278. 如請求項272至277中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以足以使該雄烯二酮含量相比於投藥前之該含量降低至少30%之量投與。
  279. 如請求項272至277中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以足以使(a)該17-羥基孕酮(17-OHP)含量相比於投藥前之該含量降低至少50%；且(b)該雄烯二酮含量相比於投藥前之該含量降低至少30%之量投與。
  280. 如請求項266至279中任一項之方法，其中按游離鹼之重量計，該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約25 mg至約250 mg之量每日兩次投與。
  281. 如請求項266至279中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以以下形式每日兩次投與： (a)按該游離鹼之重量計，第一次投與約50 mg且第二次投與約150 mg；或 (b)按該游離鹼之重量計，第一次投與約100 mg且第二次投與約150 mg；或 (c)按該游離鹼之重量計，第一次投與約100 mg且第二次投與約200 mg。
  282. 如請求項210至281中任一項之方法，其中該式(I)化合物係以該游離鹼形式投與。
  283. 如請求項210至282中任一項之方法，其中該個體處於進食狀態。
  284. 如請求項283之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與營養組合物一起向該個體投與。
  285. 如請求項284之方法，其中該營養組合物為包含約1000至約2000卡/公升且脂肪含量大於約30%之液體膳食補充劑。
  286. 如請求項284之方法，其中該營養組合物為包含1500卡/公升與14.7%蛋白質、32%脂肪及53.3%碳水化合物之熱量分佈的液體膳食補充劑。
  287. 如請求項284至286中任一項之方法，其中該營養組合物係以約6至約12液盎司之量投與。
  288. 如請求項284至286中任一項之方法，其中該營養組合物係以約8液盎司之量投與。
  289. 如請求項284至288中任一項之方法，其中在每次投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之30分鐘內投與該營養組合物。
  290. 如請求項210至282中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與餐食一起向該個體投與。
  291. 如請求項290之方法，其中該餐食為高脂餐食。
  292. 如請求項290之方法，其中該餐食為低脂餐食。
  293. 如請求項290至292中任一項之方法，其中該餐食在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之後約30分鐘內完成。
  294. 如請求項210至283及290至293中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第一次投與係與早餐一起進行。
  295. 如請求項210至283及290至294中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第二次投與係與晚餐一起進行。
  296. 如請求項210至283及290至295中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第一次投與係與早餐一起進行且該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第二次投與係與晚餐一起進行。
  297. 如請求項210至296中任一項之方法，其中在該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第一及第二次投與之間存在約6至約14小時。
  298. 如請求項210至296中任一項之方法，其中在該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第一及第二次投與之間存在約8至約14小時。
  299. 如請求項210至296中任一項之方法，其中在該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第一及第二次投與之間存在約11至約13小時。
  300. 如請求項210至296中任一項之方法，其中在該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第一及第二次投與之間存在約12小時。
  301. 如請求項210至300中任一項之方法，其中該個體同時接受一劑糖皮質激素。
  302. 如請求項301之方法，其中該糖皮質激素係選自皮質醇(氫皮質酮)、可體松、潑尼松、潑尼龍、甲潑尼龍、地塞米松、倍他米松、曲安西龍、乙酸氟可體松及乙酸去氧皮質固酮。
  303. 如請求項301或302之方法，其中該糖皮質激素為皮質醇(氫皮質酮)。
  304. 如請求項301或302之方法，其中該糖皮質激素為皮質酮。
  305. 如請求項301或302之方法，其中該糖皮質激素為潑尼松。
  306. 如請求項301至305中任一項之方法，其中該糖皮質激素劑量係以氫皮質酮當量量測。
  307. 如請求項301至305中任一項之方法，其中該糖皮質激素劑量係量測為以氫皮質酮當量計之生理劑量之正常值上限的倍數。
  308. 如請求項301至305中任一項之方法，其中該糖皮質激素劑量為在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後量測之生理劑量。
  309. 如請求項301至305中任一項之方法，其中該糖皮質激素劑量為在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後量測之約4至約12 mg/m 2/天的生理劑量。
  310. 如請求項301至305中任一項之方法，其中該糖皮質激素劑量為在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後量測之約4至約9 mg/m 2/天的生理劑量。
  311. 如請求項301至305中任一項之方法，其中該糖皮質激素劑量為在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後量測之小於約8 mg/m 2/天的生理劑量。
  312. 如請求項301至311中任一項之方法，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該個體之糖皮質激素劑量降低了約10%，其中該糖皮質激素劑量之降低係相對於投與該式(I)化合物之前的該糖皮質激素劑量。
  313. 如請求項301至311中任一項之方法，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該個體之糖皮質激素劑量降低了約20%，其中該糖皮質激素劑量之降低係相對於投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的該糖皮質激素劑量。
  314. 如請求項301至311中任一項之方法，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該個體之糖皮質激素劑量降低了約30%，其中該糖皮質激素劑量之降低係相對於投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的該糖皮質激素劑量。
  315. 如請求項301至311中任一項之方法，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該個體之糖皮質激素劑量降低了約40%，其中該糖皮質激素劑量之降低係相對於投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的該糖皮質激素劑量。
  316. 如請求項301至311中任一項之方法，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該個體之糖皮質激素劑量降低了約50%，其中該糖皮質激素劑量之降低係相對於投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的該糖皮質激素劑量。
  317. 如請求項301至311中任一項之方法，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該個體之糖皮質激素劑量降低了約60%，其中該糖皮質激素劑量之降低係相對於投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的該糖皮質激素劑量。
  318. 如請求項301至311中任一項之方法，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該個體之糖皮質激素劑量降低了約70%，其中該糖皮質激素劑量之降低係相對於投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的該糖皮質激素劑量。
  319. 如請求項301至311中任一項之方法，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該個體之糖皮質激素劑量降低了小於約20%，其中該糖皮質激素劑量之降低係相對於投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的該糖皮質激素劑量。
  320. 如請求項301至311中任一項之方法，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該個體之糖皮質激素劑量降低了約20%至約50%，其中該糖皮質激素劑量之降低係相對於投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的該糖皮質激素劑量。
  321. 如請求項301至311中任一項之方法，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該個體之糖皮質激素劑量降低了大於約50%，其中該糖皮質激素劑量之降低係相對於投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的該糖皮質激素劑量。
  322. 如請求項210至321中任一項之方法，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該17-羥基孕酮含量小於正常值上限之約1.5倍。
  323. 如請求項210至322中任一項之方法，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該17-羥基孕酮含量在正常限度內。
  324. 如請求項210至323中任一項之方法，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該促腎上腺皮質激素含量小於正常值上限之約1.5倍。
  325. 如請求項210至324中任一項之方法，其中在投與醫藥組合物之時段之後，該促腎上腺皮質激素含量在正常限度內。
  326. 如請求項210至325中任一項之方法，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該雄烯二酮含量小於正常值上限之約1.5倍。
  327. 如請求項210至326中任一項之方法，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該雄烯二酮含量在正常限度內。
  328. 如請求項210至327中任一項之方法，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，睾固酮含量降低了至少約25%，其中該睾固酮含量之降低係相對於在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的該睾固酮含量。
  329. 如請求項210至327中任一項之方法，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該睾固酮含量降低了至少約30%，其中該睾固酮含量之降低係相對於在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的該睾固酮含量。
  330. 如請求項210至327中任一項之方法，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該睾固酮含量降低了至少約50%，其中該睾固酮含量之降低係相對於在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的該睾固酮含量。
  331. 如請求項210至330中任一項之方法，其中在投與醫藥組合物之時段之後，該睾固酮含量小於正常值上限之約1.5倍。
  332. 如請求項210至331中任一項之方法，其中在投與包含該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之該醫藥組合物之時段之後，該睾固酮含量在正常限度內。
  333. 如請求項301至332中任一項之方法，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，該個體展現糖皮質激素負荷降低，其中該糖皮質激素負荷降低係相對於在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的該糖皮質激素負荷。
  334. 如請求項333之方法，其中在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後改善選自以下之糖皮質激素負荷之一或多種症狀：生活品質、疲勞、睡眠、胰島素抗性、葡萄糖耐受性、葡萄糖控制、血脂異常、高脂質血症、骨礦物質密度、骨骼轉換、脂肪量、體重、中心型肥胖、血壓、多毛症嚴重程度、月經週期性、睾丸腎上腺殘餘瘤控制、卵巢腎上腺殘餘瘤控制及生育力，其中該一或多種症狀之改善係相對於在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的該一或多種症狀之狀態。
  335. 如請求項308至334中任一項之方法，其中該投與時段為至少約4週。
  336. 如請求項308至334中任一項之方法，其中該投與時段為至少約24週。
  337. 如請求項308至334中任一項之方法，其中該投與時段為至少約一年。
  338. 一種治療個體之先天性腎上腺增生之方法，該方法包含： (a)選擇按游離鹼之重量計，以約100 mg之量每日兩次投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時段之後，糖皮質激素劑量大於11 mg/m 2/天之個體； 及 (b)以每日兩次之頻率向該個體投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； 其中第一次投與中之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量小於第二次投與中之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量； 且其中按該游離鹼之重量計，每日投與的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量大於或等於約200 mg。
  339. 如請求項338之方法，其中步驟(a)中之該投與時段為至少約4週。
  340. 如請求項338之方法，其中步驟(a)中之該投與時段為至少約24週。
  341. 如請求項338之方法，其中步驟(a)中之該投與時段為至少約一年。
  342. 如請求項210至341中任一項之方法，其中該個體為女性。
  343. 如請求項210至341中任一項之方法，其中該個體為男性。
  344. 如請求項210至343中任一項之方法，其中該式(I)化合物係以醫藥組合物形式投與，該醫藥組合物包含：(a)該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及(b)油相媒劑、乳化劑、非離子界面活性劑及增溶劑中之一或多者。
  345. 如請求項344之方法，其中按該游離鹼之重量計，該醫藥組合物包含約1重量%至約20重量%之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  346. 如請求項344之方法，其中按該游離鹼之重量計，該醫藥組合物包含約5重量%至約15重量%之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  347. 如請求項344之方法，其中按該游離鹼之重量計，該醫藥組合物包含約10重量%之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  348. 如請求項344至347中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含油相媒劑。
  349. 如請求項344至348中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含約1重量%至約50重量%之該油相媒劑。
  350. 如請求項344至348中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含約20重量%至約50重量%之該油相媒劑。
  351. 如請求項344至348中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含約35重量%至約45重量%之該油相媒劑。
  352. 如請求項344至348中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含約39重量%之該油相媒劑。
  353. 如請求項344至352中任一項之方法，其中該油相媒劑係選自中鏈三酸甘油酯、甘油、丙二醇、聚乙二醇、橄欖油、大豆油、玉米油及二乙二醇單乙醚。
  354. 如請求項344至353中任一項之方法，其中該油相媒劑為中鏈三酸甘油酯。
  355. 如請求項354之方法，其中該等中鏈三酸甘油酯為Labrafac TM Lipophile WL1349。
  356. 如請求項354之方法，其中該等中鏈三酸甘油酯為Miglyol 812N。
  357. 如請求項344至356中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含乳化劑。
  358. 如請求項344至357中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含約5重量%至約50重量%之該乳化劑。
  359. 如請求項344至357中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含約10重量%至約30重量%之該乳化劑。
  360. 如請求項344至357中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含約15重量%至約25重量%之該乳化劑。
  361. 如請求項344至357中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含約20重量%之該乳化劑。
  362. 如請求項344至361中任一項之方法，其中該乳化劑係選自中鏈三酸甘油酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、甘油、丙二醇、聚乙二醇、橄欖油、大豆油、玉米油及二乙二醇單乙醚。
  363. 如請求項344至362中任一項之方法，其中該乳化劑為丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯。
  364. 如請求項363之方法，其中該丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯為Labrafac TM PG。
  365. 如請求項344至364中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含非離子界面活性劑。
  366. 如請求項344至365中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含約5重量%至約50重量%之該非離子界面活性劑。
  367. 如請求項344至365中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含約10重量%至約30重量%之該非離子界面活性劑。
  368. 如請求項344至365中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含約15重量%至約25重量%之該非離子界面活性劑。
  369. 如請求項344至365中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含約19重量%之該非離子界面活性劑。
  370. 如請求項344至369中任一項之方法，其中該非離子界面活性劑係選自油醯基聚乙二醇-6甘油酯、亞油醯基聚乙二醇-6甘油酯、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、Gelucire、月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯、泊洛沙姆、PEG-32硬脂酸酯及PEG-32氫化棕櫚甘油酯。
  371. 如請求項344至370中任一項之方法，其中該非離子界面活性劑為月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯。
  372. 如請求項371之方法，其中該月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯為Gelucire® 44/14。
  373. 如請求項344至372中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含增溶劑。
  374. 如請求項344至373中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含約1重量%至約50重量%之該增溶劑。
  375. 如請求項344至373中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含約1重量%至約20重量%之該增溶劑。
  376. 如請求項344至373中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含約5重量%至約15重量%之該增溶劑。
  377. 如請求項344至370中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含約11重量%之該增溶劑。
  378. 如請求項344至377中任一項之方法，其中該增溶劑係選自油醯基聚乙二醇-6甘油酯、亞油醯基聚乙二醇-6甘油酯、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、維生素E聚乙二醇丁二酸酯、Gelucire、月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯及泊洛沙姆。
  379. 如請求項344至378中任一項之方法，其中該增溶劑為維生素E聚乙二醇丁二酸酯。
  380. 如請求項379之方法，其中該維生素E聚乙二醇丁二酸酯為Kolliphor® TPGS。
  381. 如請求項379之方法，其中該維生素E聚乙二醇丁二酸酯為維生素E/TPGS 260。
  382. 如請求項344之方法，其中該醫藥組合物包含： (a)該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b)油相媒劑； (c)乳化劑； (d)非離子界面活性劑；及 (e)增溶劑。
  383. 如請求項344之方法，其中該醫藥組合物包含： (a) 按該游離鹼之重量計，約5重量%至約15重量%之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b)約35重量%至約45重量%之油相媒劑； (c)約15重量%至約25重量%之乳化劑； (d)約15重量%至約25重量%之非離子界面活性劑；及 (e)約5重量%至約15重量%之增溶劑。
  384. 如請求項344之方法，其中該醫藥組合物包含： (a)按該游離鹼之重量計，約10重量%之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b)約39重量%之油相媒劑； (c)約20重量%之乳化劑； (d)約19重量%之非離子界面活性劑；及 (e)約11重量%之增溶劑。
  385. 如請求項344之方法，其中該醫藥組合物包含： (a)該式(I)化合物； (b)中鏈三酸甘油酯組分； (c)丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯組分； (d)月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯組分；及 (e)維生素E聚乙二醇丁二酸酯組分。
  386. 如請求項344之方法，其中該醫藥組合物包含： (a)約5重量%至約15重量%之該式(I)化合物； (b)約35重量%至約45重量%之中鏈三酸甘油酯； (c)約15重量%至約25重量%之丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯； (d)約15重量%至約25重量%之月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯；及 (e)約5重量%至約15重量%之維生素E聚乙二醇丁二酸酯。
  387. 如請求項344之方法，其中該醫藥組合物包含： (a)約10重量%之該式(I)化合物； (b)約39重量%之中鏈三酸甘油酯； (c)約20重量%之丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯； (d)約19重量%之月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯；及 (e)約11重量%之維生素E聚乙二醇丁二酸酯。
  388. 如請求項344至387中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含呈結晶形式之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  389. 如請求項344至387中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含游離鹼形式之該式(I)化合物。
  390. 如請求項389之方法，其中該結晶形式包含游離鹼形式之該式(I)化合物之形式I。
  391. 如請求項344至390中任一項之方法，其中該醫藥組合物係以單位劑型調配，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按該游離鹼之重量計約5 mg至約200 mg之量存在。
  392. 如請求項391之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按該游離鹼之重量計約25 mg至約150 mg之量存在於該單位劑型中。
  393. 如請求項391之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按該游離鹼之重量計約50 mg之量存在於該單位劑型中。
  394. 如請求項391之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按該游離鹼之重量計約100 mg之量存在於該單位劑型中。
  395. 如請求項391之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按該游離鹼之重量計約25 mg之量存在於該單位劑型中。
  396. 如請求項344至395中任一項之方法，其中該醫藥組合物呈錠劑、膠囊、藥囊、散劑、顆粒劑、包衣粒子、包衣錠劑、腸溶包衣錠劑、腸溶包衣膠囊、融化條或融化膜形式。
  397. 如請求項396之方法，其中該醫藥組合物呈錠劑形式。
  398. 如請求項396之方法，其中該醫藥組合物呈膠囊形式。
  399. 如請求項397或398之醫藥組合物，其中該錠劑形式或膠囊形式經包衣。
  400. 如請求項210至343中任一項之方法，其中該式(I)化合物係以呈口服溶液劑型之醫藥組合物形式投與，該醫藥組合物包含： (a)該式(I)化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽； (b)甜味劑、抗氧化劑及調味劑中之一或多者；以及 (c)液體媒劑。
  401. 如請求項400之方法，其中該醫藥組合物包含： (a)該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b)甜味劑； (c)抗氧化劑； (d)調味劑；及 (e)液體媒劑。
  402. 如請求項401之方法，其中該醫藥組合物進一步包含界面活性劑。
  403. 如請求項400之方法，其中該醫藥組合物包含： (a)按該游離鹼之重量計，約4 w/v%至約6 w/v%之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b)約0.1 w/v%至約0.2 w/v%之甜味劑； (c)約0.1 w/v%至約0.2 w/v%之抗氧化劑； (d)約0.05 w/v%至約0.2 w/v%之調味劑； (e)約15 w/v%至約25 w/v%之界面活性劑；及 (f)約70 w/v%至約80 w/v%之液體媒劑。
  404. 如請求項400之方法，其中該醫藥組合物包含： (a)按該游離鹼之重量計，約5 w/v%之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b)約0.15 w/v%之甜味劑； (c)約0.17 w/v%之抗氧化劑； (d)約0.1 w/v%之調味劑； (e)約20 w/v%之界面活性劑；及 (f)約75 w/v%之液體媒劑。
  405. 如請求項400之方法，其中該醫藥組合物包含： (a)式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽； (b)糖精； (c)丁基化羥基甲苯； (d) FONA橙味調味劑；及 (e)中鏈三酸甘油酯。
  406. 如請求項405之方法，其中該醫藥組合物進一步包含油醯基聚乙二醇-6甘油酯。
  407. 如請求項400之方法，其中該醫藥組合物包含： (a) 按該游離鹼之重量計，約4 w/v%至約6 w/v%之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b)約0.1 w/v%至約0.2 w/v%之糖精； (c)約0.1 w/v%至約0.2 w/v%之丁基化羥基甲苯； (d)約0.05 w/v%至約0.2 w/v%之FONA橙味調味劑； (e)約15 w/v%至約25 w/v%之油醯基聚乙二醇-6甘油酯；及 (f)約70 w/v%至約80 w/v%之中鏈三酸甘油酯。
  408. 如請求項400之方法，其中該醫藥組合物包含： (a) 按該游離鹼之重量計，約5 w/v%之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b)約0.15 w/v%之糖精； (c)約0.17 w/v%之丁基化羥基甲苯； (d)約0.1 w/v%之FONA橙味調味劑； (e)約20 w/v%之油醯基聚乙二醇-6甘油酯；及 (f)約75 w/v%之中鏈三酸甘油酯。
  409. 如請求項400至408中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含游離鹼形式之該式(I)化合物。
  410. 如請求項400至409中任一項之方法，其中該醫藥組合物係以單位劑型調配，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按該游離鹼之重量計約5 mg/mL至約200 mg/mL之量存在。
  411. 如請求項410之方法，其中該單位劑型包含按該游離鹼之重量計呈約50 mg/mL之量的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  412. 如請求項210至343中任一項之方法，其中該式(I)化合物係以包含噴霧乾燥分散劑之醫藥組合物投與，該噴霧乾燥分散劑包含： 式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽；及 選自中性聚合物、腸溶聚合物及吡咯啶酮聚合物之聚合物； 其中該式(I)化合物與該聚合物之重量比為約1:1至約1:9。
  413. 如請求項412之方法，其中該噴霧乾燥分散劑包含： 式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽；及 聚合物，該聚合物為具有以下結構之1-乙烯基-2-吡咯啶酮及乙酸乙烯酯之共聚物：
    Figure 03_image075
    ， 其中n之值為m之值的約1至約2倍，且該共聚物包含重量比為約60:40之1-乙烯基-2-吡咯啶酮及乙酸乙烯酯；及 其中該式(I)化合物與該共聚物之重量比為約1:1至約1:9。
  414. 如請求項412之方法，其中該醫藥組合物包含： (a)實例3之噴霧乾燥分散劑； (b)矽酸鈣； (c)甘露糖醇及微晶纖維素之組合；及 (d)交聯羧甲纖維素鈉。
  415. 如請求項412之方法，其中該醫藥組合物包含： (a)約1 w/w%至約20 w/w%之實例3之該噴霧乾燥分散劑； (b)約0.1 w/w%至約1 w/w%之矽酸鈣； (c)約50 w/w%至約60 w/w%之甘露糖醇及約10 w/w%至約30 w/w%之微晶纖維素；及 (d)約5 w/w%至約0.2 w/w%之交聯羧甲纖維素鈉。
  416. 如請求項412之方法，其中該醫藥組合物包含： (a)約13 w/w%之實例3之該噴霧乾燥分散劑； (b)約0.67 w/w%之矽酸鈣； (c)約56 w/w%之甘露糖醇及約20 w/w%之微晶纖維素；及 (d)約10 w/w%之交聯羧甲纖維素鈉。
  417. 如請求項412至416中任一項之方法，其中該醫藥組合物調配為錠劑、膠囊、藥囊、散劑、顆粒劑、包衣粒子、包衣錠劑、腸溶包衣錠劑、腸溶包衣膠囊、融化條或融化膜。
  418. 如請求項417之方法，其中該醫藥組合物呈膠囊形式。
  419. 如請求項282之方法，其中該式(I)化合物之游離鹼形式為結晶形式。
  420. 如請求項419之方法，其中該結晶形式包含形式I。
  421. 如請求項210至281中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為該式(I)化合物之對甲苯磺酸鹽。
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