KR20230038458A - 선천성 부신 증식증의 치료를 위한 crf1 수용체 길항제 - Google Patents

선천성 부신 증식증의 치료를 위한 crf1 수용체 길항제 Download PDF

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진 엘. 찬
에이리 로버츠
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얼라인 나카니시
앤 찰리어
고든 라파엘 로웬
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나그딥 기리
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Abstract

선천성 부신 증식증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법이 제공된다.

Description

선천성 부신 증식증의 치료를 위한 CRF1 수용체 길항제
본 개시내용은 선천성 부신 증식증 (CAH)의 치료를 위한 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염 (즉, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또한 본원에서 크리네세르폰트로 지칭됨)에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물
Figure pct00001
4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민은 높은 아드레노코르티코트로핀 및 부신 스테로이드 기능부전과 연관된 선천성 부신 증식증의 치료를 위해 개발되고 있는 선택적 코르티코트로핀-방출 호르몬 수용체 1 (CRF1) 수용체 길항제이다. 화학식 (I)의 화합물은 미국 특허 번호 6,586,456 및 8,314,249에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이들 특허 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
선천성 부신 증식증 (CAH)에서 발생하는 코르티솔의 부재의 한 임상 징후는 뇌하수체 부신피질자극 호르몬 (ACTH) 분비의 피드백 억제의 결여이다. 증가된 ACTH 수준은 부신 증식증을 유발하고, 효소 차단은 코르티솔 전구체 스테로이드의 대안적 경로로의 단락화를 유발한다. 가장 두드러지게는, 안드로겐으로의 단락화는 여성에서 남성화 및 기타 발달 합병증을 유발하고, 상승된 ACTH 수준은 남성에서 고환 부신 잔류 종양의 형성과 연관된다. 게다가, 미네랄로코르티코이드의 생합성 경로에 동일한 효소 (21-히드록실라제)가 사용되기 때문에, 다수의 이들 환자들이 알도스테론 결핍증을 앓고 있어 염분-낭비로 인한 탈수 및 사망을 초래할 수 있다.
생존은 글루코코르티코이드 (예를 들어, 히드로코르티손) 및 미네랄로코르티코이드 (예를 들어, 플루드로코르티손)의 생리학적 용량에 기초한 스테로이드 대체 전략을 통해 적절하게 보장되지만, 이들 용량은 종종 ACTH, 프로게스토겐 및 안드로겐 (예를 들어, 17-히드록시프로게스테론 [17-OHP], 안드로스텐디온 및 테스토스테론)의 과다생산을 억제하기에 부적절하다. 안드로겐 과잉의 비제어된 증상은 실제로 이들 환자의 일상적인 기능과 발달에 상당한 영향을 미친다. 안드로겐 과잉을 치료하는 데 요구되는 글루코코르티코이드 용량은 전형적으로 (애디슨병을 갖는 환자에서와 같이) 코르티솔 대체만을 위해 사용되는 정상적인 생리학적 용량보다 훨씬 높다. 글루코코르티코이드에 대한 이러한 증가된 노출은 CAH 환자에서 의인성 쿠싱 증후군, 증가된 심혈관 위험 인자, 글루코스 불내성, 및 감소된 골 무기질 밀도로 이어질 수 있다 (문헌 [Elnecave et al., J Pediatr Endocrinol Metab. 2008 Dec;21(12):1155-62; King et al., J Clin Endocrinol Metab. 2006 Mar; 91(3):865-9; Migeon and Wisniewski, Endocrinol Metab Clin North Am. 2001 Mar; 30(1):193-206]).
코르티코트로핀-방출 인자는 뇌하수체문맥 혈관계 내로 직접 방출되는 시상하부 호르몬이고, 전방 뇌하수체에서 피질자극제에 대한 특이적 CRF1 수용체에 작용하여 ACTH의 방출을 자극한다. 이들 수용체의 차단은 동물과 인간 둘 다에서 ACTH의 방출을 감소시키는 것으로 나타난 바 있다. 따라서, CRF1 수용체를 차단하는 화합물은 CAH에서 발생하는 과도한 ACTH 방출을 직접적으로 억제함으로써, 보다 낮은, 보다 생리학적인 용량의 히드로코르티손을 사용하면서 안드로겐 생성의 정상화를 허용하는 잠재력을 갖는다. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 CAH를 갖는 환자를 치료하기 위한 중요한 치료 접근법을 제공할 수 있다.
SUMMARY
대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 것과 관련된 화합물, 제약 조성물 및 방법이 본원에 제공된다.
대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공되며,
Figure pct00002
여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 이상의 빈도로 투여되고;
여기서 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 제2 및 임의의 후속 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양보다 적다.
대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공되며,
여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 이상의 빈도로 투여되고;
여기서 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 200 mg 초과이다.
전형적 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에서 다모증, 성조숙증, 생식능 문제, 여드름 및 성장 장애로부터 선택된 1종 이상의 증상의 중증도를 감소시키는 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공되며,
여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 이상의 빈도로 투여되고;
여기서 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 제2 및 임의의 후속 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양보다 적다.
선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에서 선천성 부신 증식증의 1종 이상의 바이오마커의 수준을 감소시키는 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공되며,
여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 이상의 빈도로 투여되고;
여기서 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 제2 및 임의의 후속 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양보다 적다.
선천성 부신 증식증을 제어하기 위해 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에게 투여되는 코르티코스테로이드의 투여량을 감소시키는 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공되며,
여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 이상의 빈도로 투여되고;
여기서 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 제2 및 임의의 후속 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양보다 적다.
선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에서 글루코코르티코이드 치료의 1종 이상의 부작용의 중증도를 감소시키는 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공되며,
여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 이상의 빈도로 투여되고;
여기서 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 제2 및 임의의 후속 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양보다 적고;
여기서 부작용은 골다공증, 골의 무혈관성 괴사, 근병증, 고혈당증, 당뇨병, 이상지혈증, 체중 증가, 쿠싱 증후군, 쿠싱 양상, 성장 억제, 부신 억제, 위염, 소화성 궤양, 위장 출혈, 내장 천공, 간 지방증, 췌장염, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 허혈성 심장 질환, 심부전, 피부다공증, 피부 위축, 반상출혈, 자반증, 미란, 선조, 지연된 상처 치유, 쉽게 멍듦, 여드름, 다모증, 탈모, 기분 변화, 우울증, 이상행복감, 기분 불안정, 과민성, 정좌불능, 불안, 인지 장애, 정신병, 치매, 섬망, 백내장, 녹내장, 안검하수증, 동공확대, 눈의 기회 감염, 중심 장액성 맥락망막병증, 세포-매개 면역의 억제, 감염의 소인, 및 잠복 감염의 재활성화로부터 선택된다.
대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공되며, 상기 방법은:
(a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 화합물을 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여하는 기간 후 11 mg/m2/일 초과의 글루코코르티코이드 용량을 갖는 대상체를 선택하는 단계;
및
(b) 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 2회의 빈도로 투여하는 단계
를 포함하고;
여기서 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양보다 적고;
여기서 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 200 mg 이상이다.
선천성 부신 증식증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법이 본원에 제공되며;
Figure pct00003
여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 이상의 빈도로 투여되고;
여기서 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 제2 및 임의의 후속 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양보다 적다.
선천성 부신 증식증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법이 본원에 제공되며;
여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 이상의 빈도로 투여되고;
여기서 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 200 mg 초과이다.
전형적 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 다모증, 성조숙증, 생식능 문제, 여드름 및 성장 장애로부터 선택된 1종 이상의 증상의 중증도를 감소시키는 방법이 본원에 제공되며;
여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 이상의 빈도로 투여되고;
여기서 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 제2 및 임의의 후속 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양보다 적다.
선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 선천성 부신 증식증의 1종 이상의 바이오마커의 수준을 감소시키는 방법으로서;
여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 이상의 빈도로 투여되고;
여기서 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 제2 및 임의의 후속 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양보다 적다.
선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 선천성 부신 증식증을 제어하기 위해 상기 대상체에게 투여되는 코르티코스테로이드의 투여량을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며;
여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 이상의 빈도로 투여되고;
여기서 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 제2 및 임의의 후속 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양보다 적다.
선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 글루코코르티코이드 치료의 1종 이상의 부작용의 중증도를 감소시키는 방법이 본원에 제공되며,
여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 이상의 빈도로 투여되고;
여기서 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 제2 및 임의의 후속 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양보다 적고;
여기서 부작용은 골다공증, 골의 무혈관성 괴사, 근병증, 고혈당증, 당뇨병, 이상지혈증, 체중 증가, 쿠싱 증후군, 쿠싱 양상, 성장 억제, 부신 억제, 위염, 소화성 궤양, 위장 출혈, 내장 천공, 간 지방증, 췌장염, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 허혈성 심장 질환, 심부전, 피부다공증, 피부 위축, 반상출혈, 자반증, 미란, 선조, 지연된 상처 치유, 쉽게 멍듦, 여드름, 다모증, 탈모, 기분 변화, 우울증, 이상행복감, 기분 불안정, 과민성, 정좌불능, 불안, 인지 장애, 정신병, 치매, 섬망, 백내장, 녹내장, 안검하수증, 동공확대, 눈의 기회 감염, 중심 장액성 맥락망막병증, 세포-매개 면역의 억제, 감염의 소인, 및 잠복 감염의 재활성화로부터 선택된다.
대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은
(a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 화합물을 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여하는 기간 후 11 mg/m2/일 초과의 글루코코르티코이드 용량을 갖는 대상체를 선택하는 단계; 및
(b) 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 2회의 빈도로 투여하는 단계
를 포함하고;
여기서 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양보다 적고;
여기서 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 200 mg 이상이다.
본원에 개시된 임의의 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 또한 본원에 제공된다.
본원에 제공된 방법, 공정, 제제, 및 용도의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 도면, 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1은 포스페이트 완충 염수 (PBS) 중 0.5 wt% 모의 장액 (SIF), pH 6.5에서 몇몇 분무-건조 분산물 제제의 용해 성능을 도시한다.
도 2는 멤브레인 플럭스 검정에 사용된 μ디스 프로파일러(μDiss Profiler)™에 통합된 수직 멤브레인 플럭스 셀을 도시한다.
도 3은 PBS 중 0.5 wt% SIF, pH 6.5에서 몇몇 분무-건조 분산물 제제 및 화학식 (I)의 화합물에 대한 비-싱크 용해 데이터를 도시한다.
도 4는 시간 경과에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 다양한 분무-건조 분산물 제제의 1 mg/mL GB/IB 0.5 wt% SIF 용량의 멤브레인 플럭스를 도시한 그래프이다. 실선은 플럭스 (μg min-1 cm-2)를 나타내고, 파선은 0.5% SIF 중 농도 (μg/mL)를 나타낸다.
도 5는 25%의 화학식 (I)의 화합물 및 75%의 PVP/VA 64를 함유하는 1000 g 배치의 SDD를 제조하는 데 사용되는 분무 건조 제조 공정의 흐름도이다.
도 6a 및 6b는 개에서의 생체이용률 및 음식물 영향 연구의 약동학적 결과를 도시한 선 그래프이다. 도 6a는 코호트 1로부터의 결과를 나타내고, 도 6b는 코호트 2로부터의 결과를 나타낸다.
도 7은 건강한 성인 대상체에서 화학식 (I)의 화합물의 약동학 및 음식물 영향의 1상 연구의 연구 설계를 도시한 흐름도이다.
도 8a 및 도 8b는 건강한 성인 대상체에서, 각각 단식 및 섭식 상태 하에 화학식 (I)의 화합물에 대한 평균 혈장 농도 대 시간 프로파일을 도시한 선 그래프이다.
도 9a-9c는 단식 및 섭식 상태 하의 건강한 성인 대상체에서의 화학식 (I)의 화합물의 약동학의 스파게티 플롯이다. 도 9a는 AUC0-tlast 값을 도시한다. 도 9b는 AUC0-∞ 값을 도시한다. 도 9c는 Cmax 값을 도시한다.
도 10은 건강한 성인 대상체에서 화학식 (I)의 화합물의 생체이용률, 약동학 및 음식물 영향의 1상 연구의 연구 설계를 도시한 흐름도이다.
도 11은 선천성 부신 증식증을 갖는 성인 대상체에서 화학식 (I)의 화합물의 2상 연구의 연구 설계를 도시한다.
도 12a 및 도 12b는 처리 전 기준선 (원형), 제1일 (정사각형), 및 제14일 (삼각형)에 대해 각각의 시점에 플롯팅된 모든 8명의 코호트 1 대상체에 대한 부신피질자극 호르몬 (ACTH) (도 12a) 및 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP) (도 12b)에 대한 산술 평균 값을 도시한다.
도 13a 및 도 13b는 모든 8명의 코호트 1 대상체에 대한 안드로스텐디온 (도 13a) 및 테스토스테론 (도 13b)에 대한 산술 평균 값이 처리 전 기준선 (원형), 제1일 (정사각형), 및 제14일 (삼각형)에 대해 각각의 시점에 플롯팅된 것을 도시한다.
도 14a 및 도 14b는 투여 후 8-, 10-, 및 12-시간 시점에서 ACTH의 감소를 도시한다. 도 14a는 기준선과 비교하여 각각의 시점에 대한 값을 도시한다. 도 14b는 모든 3개의 시점에 걸친 평균 값을 도시한다.
도 15a 및 도 15b는 투여 후 8-, 10-, 및 12-시간 시점에서 17-OHP의 감소를 도시한다. 도 15a는 기준선과 비교하여 각각의 시점에 대한 값을 도시한다. 도 15b는 모든 3개의 시점에 걸친 평균 값을 도시한다.
도 16a 및 16b는 투여 후 8-, 10-, 및 12-시간 시점에서 안드로스텐디온의 감소를 도시한다. 도 16a는 기준선과 비교하여 각각의 시점에 대한 값을 도시한다. 도 16b는 모든 3개의 시점에 걸친 평균 값을 도시한다.
도 17a는 화학식 (I)의 화합물 50 mg 용량 qhs (코호트 1; n=8)에 따른 혈장 ACTH 평균 혈액 농도를 도시한다. 오차 막대는 각각의 아침 시간대 시점에 대한 평균의 표준 오차를 나타낸다. ACTH 정상 범위: 여성 6 내지 58 pg/mL; 남성 7 내지 69 pg/mL.
도 17b는 화학식 (I)의 화합물 50 mg 용량 qhs (코호트 1; n=8)에 따른 혈청 17-OHP 평균 혈액 농도를 도시한다. 오차 막대는 각각의 아침 시간대 시점에 대한 평균의 표준 오차를 나타낸다. 17-OHP 정상 범위: 여성 < 207 ng/dL; 남성 < 139 ng/dL.
도 17c: 화학식 (I)의 화합물 50 mg 용량 qhs (코호트 1; n=8)에 따른 혈청 안드로스텐디온 평균 혈액 농도를 도시한다. 오차 막대는 각각의 아침 시간대 시점에 대한 평균의 표준 오차를 나타낸다. 안드로스텐디온 정상 범위: 여성 26 내지 214 ng/mL; 남성 33 내지 134 ng/mL.
도 18a는 화학식 (I)의 화합물 100 mg 용량 qhs (코호트 2; n=4)에 따른 혈장 ACTH 평균 혈액 농도를 도시한다. 오차 막대는 각각의 아침 시간대 시점에 대한 평균의 표준 오차를 나타낸다. ACTH 정상 범위: 여성 6 내지 58 pg/mL; 남성 7 내지 69 pg/mL.
도 18b는 화학식 (I)의 화합물 100 mg 용량 qhs (코호트 2; n=4)에 따른 혈청 17-OHP 평균 혈액 농도를 도시한다. 오차 막대는 각각의 아침 시간대 시점에 대한 평균의 표준 오차를 나타낸다. 17-OHP 정상 범위: 여성 < 207 ng/dL; 남성 < 139 ng/dL.
도 18c는 화학식 (I)의 화합물 100 mg 용량 qhs (코호트 2; n=4)에 따른 혈청 안드로스텐디온 평균 혈액 농도를 도시한다. 오차 막대는 각각의 아침 시간대 시점에 대한 평균의 표준 오차를 나타낸다. 안드로스텐디온 정상 범위: 여성 26 내지 214 ng/mL; 남성 33 내지 134 ng/mL.
도 19a는 저녁 식사와 함께 화학식 (I)의 화합물 100 mg 용량 (코호트 3)에 따른 혈장 ACTH 평균 혈액 농도를 도시한다. 오차 막대는 각각의 아침 시간대 시점에 대한 평균의 표준 오차를 나타낸다. ACTH 정상 범위: 여성 6 내지 58 pg/mL; 남성 7 내지 69 pg/mL.
도 19b는 저녁 식사와 함께 화학식 화학식 (I)의 화합물 100 mg 용량 (코호트 3)에 따른 혈청 17-OHP 평균 혈액 농도를 도시한다. 오차 막대는 각각의 아침 시간대 시점에 대한 평균의 표준 오차를 나타낸다. 17-OHP 정상 범위: 여성 < 207 ng/dL; 남성 < 139 ng/dL.
도 19c는 저녁 식사와 함께 화학식 (I)의 화합물 100 mg 용량 (코호트 3)에 따른 혈청 안드로스텐디온 평균 혈액 농도를 도시한다. 오차 막대는 각각의 아침 시간대 시점에 대한 평균의 표준 오차를 나타낸다. 안드로스텐디온 정상 범위: 여성 26 내지 214 ng/mL; 남성 33 내지 134 ng/mL.
도 20은 화학식 (I)의 화합물의 50 mg 캡슐을 형성하기 위한 제조 공정을 도시한 도식이다.
도 21은 화학식 (I)의 화합물의 50 mg 캡슐을 형성하기 위한 제조 공정을 도시한 대안적 도식이다.
도 22a 및 22b는 화학식 (I)의 화합물의 SDD 과립을 형성하기 위한 제조 공정을 도시한 도식이다.
도 23은 화학식 (I)의 화합물의 50 mg/nL 액체 제제 1을 형성하기 위한 제조 공정을 도시한 도식이다.
도 24는 화학식 (I)의 화합물의 50 mg/nL 액체 제제 2를 형성하기 위한 제조 공정을 도시한 도식이다.
도 25는 화학식 (I)의 화합물 유리 염기 결정질 형태 I의 XRPD 스펙트럼이다.
도 26은 화학식 (I)의 화합물 유리 염기 결정질 형태 I의 DSC 스펙트럼이다.
도 27은 화학식 (I)의 화합물 토실레이트 결정질 형태 1의 XRPD 스펙트럼이다.
도 28은 화학식 (I)의 화합물 토실레이트 결정질 형태 1의 DSC 및 TGA 스펙트럼이다.
본원에 기재된 바와 같이, 하기 화학식 (I)을 갖는 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민:
Figure pct00004
또는 그의 제약상 허용되는 염은 선천성 부신 증식증을 치료하는 데 효과적인 것으로 밝혀진 선택적 CRF1 수용체 길항제이다. 구체적으로, 화학식 (I)의 화합물은 선천성 부신 증식증과 연관된 몇몇 바이오마커를 효과적으로 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 본원에 사용된 용어 "크리네세르폰트"는 화학식 (I)의 화합물을 지칭하고, 그의 임의의 제약상 허용되는 염 및/또는 다형체를 포함한다. 상기 개시된 화학 명칭 이외에도, 크리네세르폰트는 또한 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)-1,3-티아졸-2-아민으로 명명될 수 있다 (문헌 [International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN), WHO Drug Information, Vol. 32, No. 4, 2018] 참조). 크리네세르폰트는 2-티아졸아민, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-2-프로핀-1-일- (CA 인덱스 명칭)의 CAS 명칭을 갖는 752253-39-7의 CAS 번호를 할당받았다. 크리네세르폰트는 또한 관련 기술분야에서 "SSR125543" 및 "NBI-74788"로 지칭된다.
신생아에서의 CAH에 대한 스크리닝은 면역검정에 의해 수행되어 생후 처음 72시간 이내에 수득된 힐-스틱 모세관 혈액 시편 중의 17-OHP 수준을 측정한다. 혈액 샘플은 상업적으로 입수가능한 해리-증강 란타나이드 형광면역검정 (DELFIA; 퍼킨엘머(PerkinElmer), 미국 매사추세츠주 월섬))에 의해 17-OHP에 대하여 분석된다 (문헌 [White et al., J. Pediatr. 163:10-12 (2013)]). 생후 8일 내지 14일에 수행되는, 생화학적 및 분자적 유전자 검사 방법을 이용하는 2류 스크리닝 검사는 미국 9개 주에서 사용되며, 추가로 5개 주에 의해 강하게 권장된다. 생화학적 방법은, 17-OHP, 안드로스텐디온, 및 21-데옥시코르티솔 대 코르티솔의 스테로이드 비를 측정하기 위한, 유기 용매 추출 또는 액체 크로마토그래피에 이어 탠덤 질량 분광측정법을 사용한 면역검정을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Speiser et al., Int. J. Pediatr. Endocrinol. 2010:494173, 2010] 참조). 유전적 스크린은 CAH와 연관된 CYP21A2 돌연변이를 찾는다. 미국에서 널리 사용되고 있지는 않지만, 단독으로 제1 스크리닝의 감도가 대략 72%일 경우, 제2 스크리닝 추가가 잠재적으로는 전체 스크리닝 프로세스의 감도를 개선할 수 있다.
신생아 스크리닝로부터의 결과가 없는 경우, 전형적 CAH를 갖는 여성 유아는 모호 생식기의 존재에 기인하여 전형적으로 확인된다. 남성은 출생 시 정상적인 생식기를 가지며, 따라서 신생아 스크리닝이 수행되지 않았거나 다른 의학적 합병증이 주목받지 않는 한 그로 진단되지 않는다. 처음에 CAH로 진단되지 않으면서 염-소모 형태의 상기 질환을 앓는 유아는 추후 생후 처음 몇 주 이내에 충분하지 않은 체중 증가, 구토, 고칼륨혈증 및 저나트륨혈증의 환경에서 진단된다.
CAH 치료는 유아기 진단 시부터 성인기에 이르기까지 다양한 의약을 사용한 호르몬 및 스테로이드 수준의 정상화에 기초한다. 글루코코르티코이드가 CAH의 현 표준 치료이며, 이는 내인성 코르티솔 결핍을 보정하는 데, 및 안드로겐 생산 증가를 유도하는 뇌하수체로부터 상승된 ACTH 수준을 감소시키는 데 모두 사용된다. 코르티솔 대체물이 충분한 애디슨병 (부신 기능부전) 치료와 달리, CAH 치료는 또한 ACTH 생산을 감소시켜 후속되는 안드로겐 과잉 또한 제어해야 한다. 따라서, 글루코코르티코이드 치료의 목적은 여성에서 남성화 및 월경 장애를 예방하고, 남성에서 고환 부신 잔류 종양을 억제하기 위해 코르티솔 대체 및 ACTH 억제를 포함한다. 염-소모 형태의 CAH 환자에서 미네랄로코르티코이드 대체는 정상 혈압, 전해질 균형, 및 부피 상태를 유지시키기 위해 정상적인 혈장 레닌 활성을 달성하는 데 요구된다.
글루코코르티코이드 치료의 요법은 정상 생리상태를 지지해야 하고, 또한 강한 스트레스 반응 (예를 들어, 병발 질병, 운동, 저혈압)을 도출할 수 있는 사건 동안 충분한 코르티솔이 이용가능하도록 보장해야 한다. 안드로겐 생산을 적절하게 억제하기 위한 노력으로 수행된 글루코코르티코이드 과잉 치료에 기인하여 의인성 쿠싱 증후군, 또는 불충분한 치료에 기인하여 애디슨 증후군이 발생하는 것을 막기 위해 또한 주의 깊게 모니터링해야 한다.
미네랄로코르티코이드를 이용한 과잉 치료는 고혈압을 유발할 수 있으며, 한편 불충분한 치료는 저혈압, 염 소모, 피로 및 글루코코르티코이드에 대한 요구 증가를 야기할 수 있다. 치료 효능을 모니터링하기 위한 전형적인 실험실 시험은 17-OHP, 안드로스텐디온, 테스토스테론, 레닌 활성, 및 전해질의 혈장 농도 측정을 포함한다.
CAH를 갖는 성인 환자는 비만, 고혈압 및 인슐린 저항성을 비롯한 심혈관 질환에 대한 위험 인자의 증가된 유병률을 갖는다 (예를 들어, 문헌 [Kim et al., Semin. Reprod. Med. 27(4):316-21 (2009)] 참조). 소아 및 성인 CAH 환자의 큰 코호트 (n=244)의 연구는 환자가 다양한 글루코코르티코이드 치료 요법을 처방받았지만, 빈번하게는 불량한 호르몬 제어 및 상기 언급된 유해 결과를 겪는다는 것을 입증하였다 (예를 들어, 문헌 [Finkielstain et al., J. Clin. Endocrinol Metab. 97(12):4429-38 (2012)] 참조).
CAH 치료는 글루코코르티코이드 (통상 어린이에서는 히드로코르티손이지만, 성인에서는 종종 치료 지수가 좁은 더욱 강력한 작용제, 예컨대 덱사메타손)를 이용하고, 필요한 경우, 염-소모인 경우에는 미네랄로코르티코이드 (통상적으로 플루드로코르티손)를 이용하여 코르티솔 결핍을 정상화하는 노력을 포함한다. 그러나, 과잉 안드로겐을 충분히 억제하는 데 요구되는 글루코코르티코이드 용량은 통상적으로 애디슨병 환자에서와 같이 단독으로 코르티솔 대체만을 위해 사용되는 정상적인 생리학적 용량보다 훨씬 높다. 글루코코르티코이드에 대한 이러한 증가된 노출은 CAH 환자에서 의인성 쿠싱 증후군, 증가된 심혈관 위험 인자, 글루코스 불내성, 및 감소된 골 무기질 밀도로 이어질 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Elnecave et al., J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 21:1155-62 (2008); King et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 91(3):8656-59 (2006); Migeon et al., Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 30:193-206 (2001)] 참조). 최근, 선천성 부신 증식증의 임상 관리를 위한 모범 사례가 문헌 [Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (Speiser, P.W., et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. November 2018, 103(11): 1-46)]에 발표되었다. 이 논문은 그 전문이 참조로 포함된다.
코르티코트로핀-방출 인자 (CRF)는 양의 시상하부로부터 단리되었고, 41개의 아미노산으로 이루어진 펩티드인 것으로 확인되었다. CRF는 내분비계, 신경계, 및 면역계 기능에서의 현저한 변경을 생성하는 것으로 밝혀졌다. CRF는 전방 뇌하수체로부터의 부신피질자극 호르몬 ("ACTH"), β-엔도르핀, 및 다른 프로-오피오멜라노코르틴 ("POMC")-유래 펩티드의 기저 및 스트레스-유도된 방출의 주요 생리학적 조절제인 것으로 여겨진다 (예를 들어, 문헌 [Vale et al., Science 213:1394-1397, 1981] 참조). CRF의 분비는 G-단백질 커플링된 수용체의 클래스 B 패밀리의 구성원인 CRF1 수용체에 대한 결합을 통해 전방 뇌하수체에서 피질영양증으로부터 ACTH의 방출을 유발한다.
CRF의 생리학적 중요성으로 인해, 유의한 CRF1 수용체 결합 활성을 갖고 CRF1 수용체를 길항할 수 있는 생물학적으로 활성인 소분자의 개발은 바람직한 목표로 남아 있고, 불안, 우울증, 과민성 장 증후군, 외상후 스트레스 장애 및 물질 남용의 치료를 위한 지속적인 연구 및 개발의 주제였다.
시상하부 코르티코트로핀-방출 인자 (CRF) 제어 하의 뇌하수체 호르몬 ACTH는 콜레스테롤 흡수를 자극하고, 프레그네놀론의 합성을 구동시켜 부신에서의 스테로이드생성을 개시시킨다. 부신 피질은 3개의 구역으로 구성되는데, 이는 다수가 상기 경로를 통해 ACTH 동원 콜레스테롤에 의해 구동이 되는 것인 구별되는 부류의 호르몬을 생산한다. 돌연변이 또는 결실의 결과로서 이들 효소가 결핍되면 기질 농도는 증가하게된다. 21-히드록실라제 유전자 (CYP21A2)의 돌연변이 또는 결실로부터 발생되는 가장 흔한 형태의 CAH에서, 스테로이드 전구체인 프로게스테론 및 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP)의 누적 때문에 부신에 의해 강력한 안드로겐이 생산된다. 이들 경우에, 17-OHP의 혈장 수준은 정상 농도의 10-1000배에 달할 수 있다. 이들 증가는 안드로겐, 구체적으로, 안드로스텐디온, 테스토스테론, 및 디히드록시테스토스테론의 과다생산을 초래하여 여성의 남성화를 야기한다. 또한, CAH에서 21-히드록실라제 결핍은 글루코코르티코이드 및 미네랄로코르티코이드, 구체적으로, 코르티솔 및 알도스테론의 불충분한 생합성을 유발한다. 코르티솔은 시상하부 CRF 분비 및 뇌하수체 ACTH 방출의 중요한 음성 피드백 조절인자이다. 글루코코르티코이드 합성 및 방출 결핍은 시상하부 및 뇌하수체에 대한 제약을 제거하여 ACTH 수준을 증가시킨다. 과도한 ACTH 자극은 다발층 및 그물층의 비대를 유발하여 부신 증식증을 일으킨다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 개시내용에서 사용하기 위한 방법 및 물질이 본원에 기재되어 있으며; 관련 기술분야에 공지된 다른 적합한 방법 및 물질이 또한 사용될 수 있다. 물질, 방법, 및 예는 예시일 뿐이며 제한하려는 의도가 아니다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 항목, 및 기타 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다.
섭씨 온도로 보고되는 DSC, TGA 또는 Tg에 대한 값에 선행하는 용어 "약"은 ± 5℃의 허용가능한 가변성을 갖는다. 모든 다른 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 명시된 값에 선행하는 용어 "약"은 명시된 값을 포함하고 또한 명시된 값의 ±20%를 포함하며, 보다 구체적으로 명시된 값의 ±10%, ±5%, ±2%, 및 ±1%의 값을 포함한다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 본원의 정량적 표현 중 일부는 약 양 X 내지 약 양 Y의 범위로서 나열된다. 범위가 나열될 때, 범위는 인용된 상한치 및 하한치로 제한되는 것이 아니라, 오히려 약 양 X 내지 약 양 Y의 전체 범위, 또는 그 안의 임의의 범위를 포함한다.
"실온" 또는 "RT"는 전형적인 실험실의 주위 온도를 지칭하며, 전형적으로 대략 25℃이다.
"분무-건조"는 용액 또는 슬러리로부터 건조 분말을 생산하는 방법을 지칭한다. 용액 또는 슬러리는 뜨거운 기체, 예를 들어 공기 또는 질소로 분무화되거나 또는 급속하게 건조되며, 이는 용매를 신속하고 균일하게 증발시킨다. "분무-건조 분산물"은 분무-건조 공정으로부터 수득된 분말을 지칭한다.
는용어 "제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 공용매, 착화제, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함하며, 이들은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아니다. 제약 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고는, 치료 제제에서의 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 제제에 포함될 수 있다. 또한, 관련 기술분야에서 일반적으로 사용되는 것과 같은 다양한 부형제가 포함될 수 있다. 이들 및 다른 이러한 화합물은 문헌, 예를 들어 문헌 [Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ]에 기재되어 있다. 제약 조성물에 다양한 성분을 포함하는 것에 대한 고려사항은 예를 들어 문헌 [Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companies]에 기재되어 있다.
본원에 사용된 "대상체"는 인간 또는 비-인간 포유동물, 예를 들어 개, 고양이, 마우스, 래트, 소, 양, 돼지, 염소, 비-인간 영장류 또는 조류, 예를 들어 닭, 뿐만 아니라 임의의 다른 척추동물 또는 무척추동물을 의미한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 치료 및/또는 예방될 질환 또는 장애의 적어도 1종의 증상을 경험하고/거나 나타냈다. 일부 실시양태에서, 대상체는 선천성 부신 증식증 (CAH)을 갖는 것으로 확인되거나 진단되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 CAH를 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 대상체가 CAH를 가짐을 나타내는 임상 기록을 갖는다 (그리고 임의로 임상 기록은 대상체가 본원에 제공된 조성물 중 임의의 것으로 치료되어야 함을 나타냄). 일부 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체이다.
본원에 사용된 용어 "소아 대상체"는 진단 또는 치료 시점에 21세 미만의 대상체를 지칭한다. 용어 "소아"는 신생아 (출생부터 생후 첫 달까지); 유아 (1개월령부터 2세까지); 어린이 (2세부터 12세까지); 및 청소년 (12세부터 21세까지 (스물두번째 생일까지이나 이를 포함하지 않음))을 포함한 다양한 하위집단으로 추가로 나뉠 수 있다. 문헌 [Berhman et al., Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph et al., Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; and Avery et al., Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994]. 일부 실시양태에서, 소아 대상체는 출생부터 생후 첫 28일까지, 29일령부터 2세 미만까지, 2세부터 12세 미만까지, 또는 12세부터 21세까지 (스물두번째 생일까지이나 이를 포함하지 않음)이다. 일부 실시양태에서, 소아 대상체는 출생부터 생후 첫 28일까지, 29일령부터 1세 미만까지, 1개월령부터 4개월령 미만까지, 3개월령부터 7개월령 미만까지, 6개월령부터 1세 미만까지, 1세부터 2세 미만까지, 2세부터 3세 미만까지, 2세부터 7세미만까지, 3세부터 5세 미만까지, 5세부터 10세 미만, 6세부터 13세 미만까지, 10세부터 15세 미만까지, 또는 15세부터 22세 미만까지이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 치료 또는 완화 조치를 지칭한다. 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 검출가능하든 또는 검출불가능하든, 질환 또는 장애 또는 상태와 연관된 증상의 전체적 또는 부분적 완화, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태 (예를 들어, 질환의 1종 이상의 증상)의 호전 또는 완화, 및 관해 (부분적이든 또는 전체적이든)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장하는 것을 의미할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "예방하는"은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태, 또는 그의 증상의 전체 또는 일부의 발병, 재발 또는 확산의 예방을 의미한다.
용어 "투여" 또는 "투여하는"은 포유동물, 새, 어류, 또는 양서류를 포함한 척추동물 또는 무척추동물에게 화합물 또는 제약 제제의 투여량을 제공하는 방법을 지칭한다. 바람직한 투여 방법은 다양한 인자, 예를 들어 제약 제제의 성분, 질환 부위, 및 질환의 중증도에 따라 달라질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료 유효량"은 목적하는 효과를 달성하기에 충분하고 질환 상태의 본성 및 중증도, 및 화합물의 효력에 따라 달라질 수 있는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양, 또는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 양이다. 치료 효과는 질환의 증상 중 1종 이상을 어느 정도까지 완화시키는 것이며, 질환 치유를 포함할 수 있다. "치유"는 활동성 질환의 증상이 제거되는 것을 의미한다. 그러나, 치유된 후에도 질환의 특정 장기간 또는 영구적 영향이 존재할 수 있다 (예컨대, 예를 들어 광범위한 조직 손상).
용어 "무정형"은 비-결정질 상태인 고체 상태의 고체를 의미한다. 무정형 고체는 분자의 무질서한 배열이므로 구별할 수 있는 결정 격자 또는 단위 셀을 갖지 않고, 결과적으로 정의가능한 장범위 규칙을 갖지 않는다. 고체의 고체 상태 형태는 편광 현미경검사, X선 분말 회절 (XRPD), 시차 주사 열량측정 (DSC), 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 표준 기술에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "하루 중 시간대"는 시간대 시작 시간과 시간대 중지 시간에 의해 정의되는 기간을 의미한다. 이들 시간은 모두 샘플을 채취한 현지 시간을 지칭한다. 대상체로부터 채취한 샘플을 언급할 때 어구 "하루 중 동일한 시간대"는, 예를 들어 8:15 a.m.에 채취한 샘플과 9:15 a.m.에 채취한 샘플이, 예를 들어 2 a.m.부터 10 a.m.까지 또는 6 a.m.부터 10 a.m.까지의 하루 중 동일한 시간대에 채취된 것으로 간주됨을 의미한다.
방법
본 개시내용은 선천성 부신 증식증 (CAH)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 방법은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 이상의 빈도로 투여되고; 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 제2 및 임의의 후속 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양보다 적다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 이상의 빈도로 투여되고; 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 200 mg 초과이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여 선천성 부신 증식증과 연관된 바이오마커의 수준을 정상화하거나 또는 부분적으로 정상화하는 것을 포함하는, 선천성 부신 증식증 (CAH)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 수준을 정상화하거나 또는 부분적으로 정상화하는 것은 CAH를 갖지 않는 대상체와 비교하여 상승된 바이오마커의 수준을 감소시키거나 또는 침체된 바이오마커의 수준을 증가시키는 것을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 선천성 부신 증식증과 연관된 1종 이상의 바이오마커의 수준을 감소시키기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 선천성 부신 증식증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 대상체에서 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 임의의 바이오마커 (예를 들어, 17-OHP, ACTH 및 안드로스텐디온 중 임의의 것)의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 하루 전 일주기성 방출 동안 측정된 바이오마커의 수준과, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 다음 날에 일주기성 방출 동안 측정된 바이오마커의 수준을 비교함으로써 결정된다. 화학식 (I)의 화합물의 투여 전날은 적어도 지난 24시간 이내에 화학식 (I)의 화합물을 이전에 투여받은 적이 없는 대상체에게 적용된다.
일부 실시양태에서, CAH와 연관된 바이오마커의 일주기성 방출은 2 a.m.과 10 a.m. 사이에 발생한다. 다른 실시양태에서, CAH와 연관된 바이오마커의 일주기성 방출은 6 a.m.과 10 a.m. 사이에 발생한다.
본원에 개시된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 염은 대상체에게 야간에 투여되거나 수면 전 투여 (즉, 취침시간 투여)된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 바이오마커의 일주기성 방출 3 내지 8시간 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 바이오마커의 일주기성 방출 6 내지 8시간 전에 투여된다. 일주기성 방출 전의 투여는 교대 근무자 (예를 들어, 야간에 일하고 주간에 수면하는 근무자)에 대해 적합화될 수 있으며, 이 경우에 반드시 야간에 투여할 필요는 없다. 따라서, 투여는 바이오마커의 예상되는 일주기성 방출에 좌우되고, 개체 (즉, 대상체, 환자)의 특정한 작업 및 수면 패턴에 따라 달라질 수 있다.
본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 17-히드록시프로게스테론의 수준은 투여 전 수준으로부터 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 55% 또는 적어도 60% 감소된다. 일부 실시양태에서, 17-히드록시프로게스테론의 수준은 적어도 25% 감소된다. 일부 실시양태에서, 17-히드록시프로게스테론의 수준은 적어도 50% 감소된다. 본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 17-히드록시프로게스테론의 수준은 투여 전 수준으로부터 약 10% 내지 약 90%, 약 15% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 25% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 35% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 55% 내지 약 90%, 또는 약 60% 내지 약 90%의 양으로 감소된다.
일부 실시양태에서, 17-히드록시프로게스테론의 수준은 CAH를 갖지 않는 대상체에 대해 예상되는 17-히드록시프로게스테론 범위 내의 수준, 즉 1,000 ng/dL 미만 또는 200 ng/dL 미만으로 감소된다.
본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 투여 전 수준으로부터 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 55% 또는 적어도 60% 감소된다. 일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 적어도 25% 감소된다. 일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 적어도 40% 감소된다. 일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 적어도 50% 감소된다.
본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 투여 전 수준으로부터 약 10% 내지 약 90%, 약 15% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 25% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 35% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 55% 내지 약 90%, 또는 약 60% 내지 약 90%의 양으로 감소된다.
일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 CAH를 갖지 않는 대상체에 대해 예상되는 부신피질자극 호르몬의 범위 내의 수준으로 감소된다.
본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 투여 전 수준으로부터 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 55% 또는 적어도 60% 감소된다. 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 적어도 25% 감소된다. 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 적어도 30% 감소된다. 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 적어도 50% 감소된다.
본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 투여 전 수준으로부터 약 10% 내지 약 90%, 약 15% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 25% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 35% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 55% 내지 약 90%, 또는 약 60% 내지 약 90%의 양으로 감소된다.
일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 CAH를 갖지 않는 대상체에 대해 예상되는 안드로스텐디온의 범위 내의 수준, 즉 200 ng/dL 미만으로 감소된다.
또한, 전형적 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에서 CAH의 1종 이상의 바이오마커를 감소시키기에, 예를 들어 상기 대상체에서 안드로스텐디온을 감소시키기에 충분한 양의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 다모증, 성조숙증, 생식능 문제, 여드름 및 성장 장애로부터 선택된 1종 이상의 증상의 중증도를 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 성장 장애는, 예를 들어 가속화된 신장 속도, 가속화된 체중 속도 및/또는 가속화된 골 연령을 지칭할 수 있다.
선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 선천성 부신 증식증의 1종 이상의 바이오마커의 수준을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 선천성 부신 증식증의 1종 이상의 바이오마커는 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온으로부터 선택된다.
선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 선천성 부신 증식증을 제어하기 위해 상기 대상체에게 투여되는 코르티코스테로이드의 투여량을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 코르티코스테로이드는 글루코코르티코이드이다.
또한, 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 글루코코르티코이드 치료의 1종 이상의 부작용의 중증도를 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 글루코코르티코이드 치료의 장기간 효과는 관련 기술분야에 널리 기록되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Oray, M. et al. (2016): Long-term effect of glucocorticoids, Expert Opinion on Drug Safety. DOI: 10.1517/14740338.2016.1140743] 참조). 이러한 부작용은 모든 생물계, 예를 들어 근골격 (예를 들어, 골다공증, 골의 무혈관성 괴사, 및 근병증), 내분비 및 대사 (예를 들어, 고혈당증, 당뇨병, 이상지혈증, 체중 증가, 쿠싱 증후군, 쿠싱양 특색, 성장 억제, 부신 억제), 위장 (예를 들어, 위염, 소화성 궤양, 위장 출혈, 내장 천공, 간 지방증, 췌장염), 심혈관계 (예를 들어, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 허혈성 심장 질환, 심부전), 피부와 (예를 들어, 피부병증, 피부 위축, 반상출혈, 자반증, 미란, 선조, 지연된 상처 치유, 용이한 타박상, 여드름, 다모증, 및 탈모), 신경정신과 (예를 들어, 기분 변화, 우울증, 이상행복감, 기분 불안정, 과민성, 정좌불능, 불안, 인지 장애, 정신병, 치매, 및 섬망), 안과 (예를 들어, 백내장, 녹내장, 안검하수증, 동공확대, 기분저하 안구 감염, 및 중심 장액성 맥락망막병증), 및 면역학 (예를 들어, 세포-매개 면역의 억제, 감염에 대한 소인, 및 잠복 감염의 재활성화)과 연관된다.
따라서, 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드 치료의 부작용은 골다공증, 골의 무혈관성 괴사, 근병증, 고혈당증, 당뇨병, 이상지혈증, 체중 증가, 쿠싱 증후군, 쿠싱 양상, 성장 억제, 부신 억제, 위염, 소화성 궤양, 위장 출혈, 내장 천공, 간 지방증, 췌장염, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 허혈성 심장 질환, 심부전, 피부다공증, 피부 위축, 반상출혈, 자반증, 미란, 선조, 지연된 상처 치유, 쉽게 멍듦, 여드름, 다모증, 탈모, 기분 변화, 우울증, 이상행복감, 기분 불안정, 과민성, 정좌불능, 불안, 인지 장애, 정신병, 치매, 섬망, 백내장, 녹내장, 안검하수증, 동공확대, 눈의 기회 감염, 중심 장액성 맥락망막병증, 세포-매개 면역의 억제, 감염의 소인, 잠복 감염의 재활성화, 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된다.
하기 단계를 포함하는, 대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다:
(i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계;
(ii) 1종 이상의 바이오마커의 수준을 분석하여 1종 이상의 바이오마커의 수준이 선천성 부신 증식증을 갖지 않는 건강한 대상체와 비교하여 상승되는지를 결정하는 단계; 및
(iii) 대상체가 상승된 수준의 1종 이상의 바이오마커를 갖는 것으로 결정된 경우 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계.
일부 실시양태에서, 방법은 (iv) 대상체가 단계 (i)의 측정과 비교하여 감소된 수준의 1종 이상의 바이오마커를 갖는지를 결정하기 위해 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여한 후의 1종 이상의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 (v) 대상체가 감소된 수준의 1종 이상의 바이오마커를 갖는 경우 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 계속하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (i) 및 (iv)는 유사한 방식으로 및 하루 중 동일한 시간대 내에 대상체로부터 채취한 생물학적 샘플에 대해 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 (i) 및 (iv)는 2 a.m.부터 10 a.m.까지의 하루 중 시간대 내에 대상체로부터 채취한 생물학적 샘플에 대해 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 (i) 및 (iv)는 6 a.m.부터 10 a.m.까지의 하루 중 시간대 내에 대상체로부터 채취한 생물학적 샘플에 대해 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 (i) 및 (iv)는 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온으로부터 선택된 적어도 2종의 바이오마커의 수준을 측정하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (i) 및 (iv)는 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온의 수준을 측정하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (i)은 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP)의 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP)의 수준은 1,000 ng/dL 이상일 때 상승된다.
일부 실시양태에서, 단계 (i)는 안드로스텐디온의 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 안드로스텐디온의 수준은 200 ng/dL 초과일 때 상승된다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 25 mg 내지 약 150 mg의 화학식 (I)의 화합물 유리 염기에 상당하는 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 50 mg 또는 약 100 mg의 화학식 (I)의 화합물 유리 염기에 상당하는 양으로 투여된다.
본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 유리 염기 형태로 투여된다.
본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 1일 2회 (즉, 제1 및 제2 투여로서) 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양보다 적다.
또한, 대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은
(a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 화합물을 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여하는 기간 후 11 mg/m2/일 초과의 글루코코르티코이드 용량을 갖는 대상체를 선택하는 단계; 및
(b) 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 2회의 빈도로 투여하는 단계
를 포함하고;
여기서 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양보다 적다.
일부 실시양태에서, 단계 (b)에서 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 200 mg 이상이다.
일부 실시양태에서, 단계 (a)의 글루코코르티코이드 용량은 히드로코르티손 등가물 (이는 체표면적 (BSA)에 대해 조정될 수 있음)에서 측정된다.
일부 실시양태에서, 단계 (a)에서의 투여 기간은 적어도 약 4주이다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)에서의 투여 기간은 적어도 약 24주이다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)에서의 투여 기간은 적어도 약 6개월이다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)에서의 투여 기간은 적어도 약 1년이다.
또한, 소아 대상체에서 CAH를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 소아 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 소아 대상체의 체중은 약 55 kg 이상이고, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 투여되는 약 100 mg이다 (즉, 유리 염기를 기준으로 하여 약 200 mg의 총 1일 양). 일부 실시양태에서, 소아 대상체의 체중은 약 10 kg 내지 약 20 kg이고, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량은 1일 2회 투여되는 약 25 mg이다 (즉, 유리 염기를 기준으로 하여 약 50 mg의 총 1일 양). 일부 실시양태에서, 소아 대상체의 체중은 약 20 kg 내지 약 55 kg이고, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 투여되는 약 50 mg이다 (즉, 유리 염기를 기준으로 하여 약 100 mg의 총 1일 양). 일부 실시양태에서, 방법은 소아 대상체에게 치료 유효량의, 중합체 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 본 개시내용의 SDD를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 소아 대상체에게 치료 유효량의, 중합체 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 SDD를 함유하는 본 개시내용의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 소아 대상체는 신생아이다. 일부 실시양태에서, 소아 대상체는 유아이다. 일부 실시양태에서, 소아 대상체는 어린이다. 일부 실시양태에서, 소아 대상체는 청소년이다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 섭식 상태에서 대상체에게 투여된다. 본원에 사용된 용어 "섭식 상태"는 음식물 또는 영양 조성물의 소비 전 약 1시간부터 음식물 또는 영양 조성물의 소비 후 약 1시간까지 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "단식 상태"는 음식물 또는 영양 조성물의 소비와 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 사이에 적어도 2시간의 간격을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체에게 음식물 또는 영양 조성물, 예컨대 영양 보충제 또는 조제식, 식사 대용 음료, 액체 식이 보충제, 또는 고 칼로리 액체 식사와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체가 음식물 또는 영양 조성물을 소비하기 전 약 1시간 이내에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체가 음식물 또는 영양 조성물을 소비한 후 약 1시간 이내에 대상체에게 투여된다. 적합한 영양 조성물의 예는 유아용 조제식, 식이 보충제, 식이 대체물, 및 재수화 조성물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 음식물은 농축된 칼로리와 단백질 함유하는 제품이다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 유아용 장 및 비경구 보충제, 특수 유아용 조제식, 노인용 보충제, 및 위장 장애 및/또는 흡수장애를 갖는 사람들을 위한 보충제에 이용되는 조성물이다. 성인 및 소아 영양 조제식은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 상업적으로 입수가능하다 (예를 들어, 미국 오하이오주 콜럼버스 소재의 애보트 래보러토리즈의 로스 프로덕츠 디비전으로부터의 시밀락(Similac)®, 엔슈어(Ensure)®, 제비티(Jevity)® 및 알리멘툼(Alimentum)®).
일부 실시양태에서, 영양 조성물은 액체 형태이다. 액체 형태인 경우, 영양 조성물의 에너지 밀도는 mL당 약 0.6 Kcal 내지 약 3 Kcal 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 고체 또는 분말 형태이다. 고체 또는 분말 형태인 경우, 영양 보충제는 그램당 약 1.2 내지 9 Kcal 초과, 예컨대 그램당 약 3 내지 7 Kcal를 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 영양 조성물은 식사 대용 바이다. 예는 파워바(PowerBar)®, 글루세르나(Glucerna)® 바, 초이스 DM(Choice DM)® 바, 엔슈어® 바 및 부스트® 바를 포함한다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 영양 쉐이크 또는 식사 대용 음료이다. 상업적으로 입수가능한 예는 엔슈어® 브랜드 성인 제품 (예컨대, 엔슈어® 오리지널, 엔슈어® 플러스, 엔슈어® 엔라이브, 엔슈어® 하이 프로테인, 엔슈어® 클리어, 및 엔슈어® 라이트), 글루세르나®, 초이스 DM®, 슬림 패스트(Slim Fast)®, 페디아슈어(Pediasure)®, 글리트롤(Glytrol)®, 및 리소스(Resource)®를 포함한다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 엔슈어® 플러스이다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 바닐라-향의 엔슈어® 플러스이다. 엔슈어 플러스®는 14.7% 단백질, 32% 지방 및 53.3% 탄수화물의 칼로리 분포로 리터당 1500 칼로리를 함유하는 고 칼로리 액체 식이 보충제이다.
개시된 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체에게 8 액량 온스 (237 mL)의 엔슈어® 플러스와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 엔슈어® 플러스는 바닐라-향이다.
상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체에게 영양 조성물의 투여 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체에게 영양 조성물의 투여 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체에게 영양 조성물의 투여와 동시에 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 투여된 후, 영양 조성물이 투여된다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 후 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 25분, 약 30분, 약 35분, 약 40분, 약 45분, 또는 약 60분, 또는 선행 값 중 임의의 것에 의해 정의되는 범위 내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 후 1분, 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 또는 60분, 또는 선행 값 중 임의의 것에 의해 정의되는 범위 내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 30분 이내에 투여된다. 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체에게 8 액량 온스 (237 mL)의 엔슈어® 플러스와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 엔슈어® 플러스는 바닐라-향이다.
일부 실시양태에서, 영양 조성물이 대상체에게 투여된 후, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 영양 조성물의 투여 후 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 25분, 약 30분, 약 35분, 약 40분, 약 45분, 또는 약 60분, 또는 선행 값 중 임의의 것에 의해 정의되는 범위 내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 영양 조성물의 투여 후 1분, 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 또는 60분, 또는 선행 값 중 임의의 것에 의해 정의되는 범위 내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 영양 조성물의 투여 30분 이내에 투여된다. 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체에게 8 액량 온스 (237 mL)의 엔슈어® 플러스와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 엔슈어® 플러스는 바닐라-향이다.
상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 섭식 상태 대 단식 상태에서의 투여 사이에 음식물 영향이 관찰된다. 본원에 사용된 용어 "음식물 영향"은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단식 상태에서 투여한 경우의 동일한 값과 비교하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 경구로, 음식물과 병용하여 또는 섭식 상태로 투여한 경우의 활성 물질의 AUC (곡선하 면적 AUC(0-t) 및/또는 AUC(0-∞)) 또는 Cmax (최대 혈장 농도 또는 피크 혈장 농도)에서의 상대적 차이를 지칭한다. 음식물 영향 (F)은 다음과 같이 계산된다:
F% = [(X단식 - X섭식) / X단식] x 100
여기서 X섭식 및 X단식은 각각 섭식 및 단식 상태에서의 AUC (AUC(0-t) 및/또는 AUC(0-∞)) 또는 Cmax의 값이다. 일부 실시양태에서, 증가된 또는 긍적적인 음식물 영향은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 섭식 상태에서 투여되는 경우 관찰된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여는 증가된 또는 긍정적인 음식물 영향을 유발하며, 그에 의해 증가된 Cmax 및/또는 AUC는 단식 상태와 비교하여 섭식 상태에서 경구로 투여되는 경우에 관찰된다.
상기 방법의 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 AUC의 비는 약 5 내지 약 10, 예컨대 약 5 내지 약 9, 약 5 내지 약 8, 약 5 내지 약 7, 약 5 내지 약 6, 약 6 내지 약 10, 약 6 내지 약 9, 약 6 내지 약 8, 약 6 내지 약 7, 약 7 내지 약 10, 약 7 내지 약 9, 약 7 내지 약 8, 약 8 내지 약 10, 약 8 내지 약 9, 또는 약 8 내지 약 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 AUC의 비는 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 또는 약 10, 또는 선행 값 중 임의의 것에 의해 정의되는 범위 내이다. 상기 방법의 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 AUC의 비는 약 10 내지 약 20이다.
상기 방법의 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 AUC의 비는 5 내지 10, 예컨대 5 내지 9, 5 내지 8, 5 내지 7, 5 내지 6, 6 내지 10, 6 내지 9, 6 내지 8, 6 내지 7, 7 내지 10, 7 내지 9, 7 내지 8, 8 내지 10, 8 내지 9, 또는 8 내지 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 AUC의 비는 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10, 또는 선행 값 중 임의의 것에 의해 정의되는 범위 내이다.
방법의 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 Cmax의 비는 약 5 내지 약 10, 예컨대 약 5 내지 약 9, 약 5 내지 약 8, 약 5 내지 약 7, 약 5 내지 약 6, 약 6 내지 약 10, 약 6 내지 약 9, 약 6 내지 약 8, 약 6 내지 약 7, 약 7 내지 약 10, 약 7 내지 약 9, 약 7 내지 약 8, 약 8 내지 약 10, 약 8 내지 약 9, 또는 약 8 내지 약 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 Cmax의 비는 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 또는 약 10, 또는 선행 값 중 임의의 것에 의해 정의되는 범위 내이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 평균 Cmax는 단식 상태와 비교하여 섭식 상태에서 약 1.5 내지 약 3배 더 높다. 방법의 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 Cmax의 비는 5 대 10, 예컨대 5 대 9, 5 대 8, 5 대 7, 5 대 6, 6 대 10, 6 대 9, 6 대 8, 6 대 7, 7 대 10, 7 대 9, 7 대 8, 8 대 10, 8 대 9, 또는 8 대 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 Cmax의 비는 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10, 또는 선행 값 중 임의의 것에 의해 정의되는 범위 내이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 평균 Cmax는 단식 상태와 비교하여 섭식 상태에서 1.5 내지 3배 더 높다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 평균 Cmax는 단식 상태와 비교하여 섭식 상태에서 약 2배 더 높다. 방법의 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 Cmax의 비는 약 10 내지 약 20이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체에게 식사와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 식사는 고지방, 고칼로리 식사이다. 일부 실시양태에서, 식사는 저지방, 저칼로리 식사이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 식사 시작 후 대략 5분 내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 식사는 저녁 식사이다. 일부 실시양태에서, 식사는 아침 식사이다. 일부 실시양태에서, 식사는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 후 약 30분 내에 완료된다.
본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물이 1일 2회의 빈도로 투여되는 경우), 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여는 아침 식사와 함께이다. 본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제2 투여는 저녁 식사와 함께이다. 본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여는 아침 식사와 함께이고, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제2 투여는 저녁 식사와 함께이다. 본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물이 1일 2회의 빈도로 투여되는 경우), 아침 식사와 저녁 식사 사이에 약 6 내지 약 14시간이 존재한다. 일부 실시양태에서, 아침 식사와 저녁 식사 사이에 약 8 내지 약 14시간이 존재한다. 일부 실시양태에서, 아침 식사와 저녁 식사 사이에 약 11 내지 약 13시간이 존재한다. 일부 실시양태에서, 아침 식사와 저녁 식사 사이에 약 12시간이 존재한다.
일부 실시양태에서, 섭식 상태는 고지방 식사를 갖는 것이다. 일부 실시양태에서, 섭식 상태는 저지방 식사를 갖는 것이다. FDA는 고지방 및 저지방 식사에 관한 가이드라인을 제공하였다 ("Assessing the Effects of Food on Drugs in INDs and NDAs - Clinical Pharmacology Considerations Guidance for Industry," U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), February 2019, Clinical Pharmacology). 표 1은 FDA 지침에 의해 제공된 시험 식사 정의를 나타낸다.
표 1
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FDA 지침에 의해 제공된 고지방 식사의 조성은 표 2에 나타낸다.
표 2. 고지방 식사*의 조성
Figure pct00006
*칼로리의 50%가 지방으로부터 유래됨. 함량, 부피, 및 점도가 유지될 경우, 이 식사를 대체할 수 있음.
FDA 지침에 의해 제공된 저지방 식사의 조성은 표 3에 나타낸다.
표 3. 저지방 식사의 조성
Figure pct00007
*이 저지방 조식은 387 칼로리를 함유하고, 10 그램의 지방을 가짐.
일부 실시양태에서, 고지방 식사는 800-1000 총 Kcal 및 500-600 지방 Kcal를 함유한다. 일부 실시양태에서, 저지방 식사는 400-500 총 Kcal 및 100-125 지방 Kcal를 함유한다.
또한, 대상체에서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 위장 흡수를 개선하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 대상체에게 본 개시내용의 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개선은 분무-건조 분산물로서 제조되지 않은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 경구 투여에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체이다.
또한, 대상체에서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 경구 생체이용률을 개선하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 대상체에게 본 개시내용의 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개선은 분무-건조 분산물로서 제조되지 않은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 경구 투여에 대해 상대적이다.
본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체이다.
또한, 선천성 부신 증식증 (CAH)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 본 개시내용의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CAH를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 지질성 반고체 제제이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 액체 제제이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 섭식 상태에서 대상체에게 투여된다.
또한, 대상체에서 선천성 부신 증식증 (CAH)을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 본 개시내용의 제약 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 섭식 상태이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 대상체에게 영양 조성물과 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 약 30% 초과의 지방 함량을 갖는 리터당 약 1000 내지 약 2000 칼로리를 포함하는 액체 식이 보충제이다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 14.7% 단백질, 32% 지방 및 53.3% 탄수화물의 칼로리 분포로 리터당 1500 칼로리를 포함하는 액체 식이 보충제이다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 약 6 내지 약 12 액량 온스의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 약 8 액량 온스의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 제약 조성물의 투여 30분 이내에 투여된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 긍정적인 음식물 영향을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 긍정적인 음식물 영향은 섭식 및 단식 상태에서 제약 조성물의 경구 투여를 비교할 때 화학식 (I)의 화합물의 Cmax, AUC 또는 그의 조합의 관점에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 약 5 내지 약 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 약 5 내지 약 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 약 10 내지 약 20이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 약 10 내지 약 20이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 약 1 내지 약 4 또는 약 5 내지 약 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 약 1 내지 약 4 또는 약 5 내지 약 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 약 1 내지 약 4이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 약 1 내지 약 4이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 약 1.5 내지 약 3이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 약 1.5 내지 약 3이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 1 내지 4 또는 5 내지 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 1 내지 4 또는 5 내지 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 1 내지 4이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 1 내지 4이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 1.5 내지 3이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 1.5 내지 3이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여용으로 제제화되고 경구 투여 시 긍정적인 음식물 영향을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 5 내지 약 10의 단식 상태에서의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 AUC의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 5 내지 약 10의 단식 상태에서의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 Cmax의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 10 내지 약 20의 단식 상태에서의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 AUC의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 10 내지 약 20의 단식 상태에서의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 Cmax의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 1 내지 약 4 또는 약 5 내지 약 10의 단식 상태에서의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 AUC의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 1 내지 약 4 또는 약 5 내지 약 10의 단식 상태에서의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 Cmax의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 1 내지 약 4의 단식 상태에서의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 AUC의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 1 내지 약 4의 단식 상태에서의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 Cmax의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 1.5 내지 약 3의 단식 상태에서의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 AUC의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 1.5 내지 약 3의 단식 상태에서의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 Cmax의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 1 내지 4 또는 5 내지 10의 단식 상태에서의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 AUC의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 1 내지 4 또는 5 내지 10의 단식 상태에서의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 Cmax의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 1 내지 4의 단식 상태에서의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 AUC의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 1 내지 4의 단식 상태에서의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 Cmax의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 1.5 내지 3의 단식 상태에서의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 AUC의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 1.5 내지 3의 단식 상태에서의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 Cmax의 비를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 대상체에게 식사와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 식사는 고지방 식사이다. 일부 실시양태에서, 식사는 저지방 식사이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 식사 시작 후 약 5분 이내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 식사는 저녁 식사이다. 일부 실시양태에서, 식사는 아침 식사이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물을 투여하는 것이 긍정적인 음식물 영향을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 긍정적인 음식물 영향은 섭식 및 단식 상태에서 제약 조성물의 경구 투여를 비교할 때 화학식 (I)의 화합물의 Cmax, AUC 또는 그의 조합의 관점에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 약 5 내지 약 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 약 5 내지 약 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 약 10 내지 약 20이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 약 10 내지 약 20이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 약 1 내지 약 4 또는 약 5 내지 약 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 약 1 내지 약 4 또는 약 5 내지 약 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 약 1 내지 약 4이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 약 1 내지 약 4이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 약 1.5 내지 약 3이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 약 1.5 내지 약 3이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 1 내지 4 또는 5 내지 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 1 내지 4 또는 5 내지 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 1 내지 4이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 1 내지 4이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 1.5 내지 3이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 1.5 내지 3이다.
의심을 피하기 위해, 또한, 본원에 기재된 바와 같이, 상응하는 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 상응하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 상응하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
의심을 피하기 위해, 또한, 본원에 기재된 바와 같이, 상응하는 방법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 상응하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
의심을 피하기 위해, 또한, 본원에 기재된 바와 같이, 상응하는 방법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 상응하는 제약 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
글루코코르티코이드 부담, 부신 안드로겐 및 전구체의 감소
글루코코르티코이드는 스테로이드 호르몬의 한 부류인 코르티코스테로이드의 한 부류이다. 글루코코르티코이드는 거의 모든 척추동물 세포에 존재하는 글루코코르티코이드 수용체에 결합하는 코르티코스테로이드이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 글루코코르티코이드의 용량을 공동으로 받는다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드는 코르티솔(히드로코르티손), 코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 플루드로코르티손 아세테이트, 및 데옥시코르티코스테론 아세테이트로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드는 코르티솔(히드로코르티손)이다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드는 코르티손이다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드는 프레드니손이다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드는 덱사메타손이다.
일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드 용량은 히드로코르티손 등가물로 측정된다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드 용량은 히드로코르티손 등가물로 생리학적 용량의 정상 상한치의 배수로서 측정된다. 임의의 글루코코르티코이드는 정상적인 코르티솔 생산과 거의 동일한 글루코코르티코이드 효과를 제공하는 용량으로 제공될 수 있으며; 이는 생리학적, 대체, 또는 유지 투여로서 지칭된다.
일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 측정된 생리학적 용량이다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 측정된 약 4 내지 약 12 mg/m2/일의 생리학적 용량이다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 측정된 약 4 내지 약 9 mg/m2/일의 생리학적 용량이다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 측정된 약 8 mg/m2/일 미만인 생리학적 용량이다.
일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 측정된 생리학적 용량이다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 측정된 약 4 내지 약 12 mg/m2/일의 생리학적 용량이다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 측정된 약 4 내지 약 9 mg/m2/일의 생리학적 용량이다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 측정된 약 8 mg/m2/일 미만인 생리학적 용량이다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 공동으로 제공되는 글루코코르티코이드 용량은 히드로코르티손 등가물의 정상 생리학적 용량이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 공동으로 제공되는 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 결정된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 공동으로 제공되는 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 결정된다. 일부 실시양태에서, 히드로코르티손 등가물의 정상 생리학적 용량은 약 2 내지 약 16 mg/m2/일이다. 일부 실시양태에서, 히드로코르티손 등가물의 정상 생리학적 용량은 약 4 내지 약 12 mg/m2/일이다. 일부 실시양태에서, 히드로코르티손 등가물의 정상 생리학적 용량은 약 5 내지 약 11 mg/m2/일이다. 일부 실시양태에서, 히드로코르티손 등가물의 정상 생리학적 용량은 약 6 내지 약 10 mg/m2/일이다. 일부 실시양태에서, 히드로코르티손 등가물의 정상 생리학적 용량은 약 7 내지 약 9 mg/m2/일이다. 일부 실시양태에서, 히드로코르티손 등가물의 정상 생리학적 용량은 약 4 내지 약 9 mg/m2/일이다. 일부 실시양태에서, 히드로코르티손 등가물의 정상 생리학적 용량은 약 8 mg/m2/일이다. 일부 실시양태에서, 히드로코르티손 등가물의 정상 생리학적 용량은 약 12 mg/m2/일이다. 일부 실시양태에서, 히드로코르티손 등가물의 정상 생리학적 용량은 약 8 mg/m2/일 미만이다. 일부 실시양태에서, 히드로코르티손 등가물의 정상 생리학적 용량은 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15 또는 약 16 mg/m2/일, 또는 선행 값 중 임의의 것에 의해 정의되는 범위 내이다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 공동으로 제공되는 글루코코르티코이드 용량은 히드로코르티손 등가물의 정상 생리학적 용량의 정상 상한치이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 공동으로 제공되는 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 결정된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 공동으로 제공되는 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 결정된다. 일부 실시양태에서, 정상 상한치는 정상 생리학적 용량의 1.5배이다. 일부 실시양태에서, 정상 상한치는 정상 생리학적 용량의 약 1.5배이다. 일부 실시양태에서, 정상 상한치는 정상 생리학적 용량의 약 1.5배이다. 일부 실시양태에서, 정상 상한치는 정상 생리학적 용량의 약 2배이다. 일부 실시양태에서, 정상 상한치는 정상 생리학적 용량의 약 2.5배이다. 일부 실시양태에서, 정상 상한치는 정상 생리학적 용량의 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9, 또는 약 3.0배, 또는 선행 값 중 임의의 것에 의해 정의되는 범위 내이다.
일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 약 10% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 약 20% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 약 30% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 약 40% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 약 50% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 약 60% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 약 70% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 약 20% 미만 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 약 20% 내지 약 50% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 약 50% 초과 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 약 10% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 약 20% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 약 30% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 약 40% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 약 50% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 약 60% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 약 70% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 약 20% 미만 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 약 20% 내지 약 50% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 약 50% 초과 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 선행 값 중 임의의 것에 의해 정의되는 범위 내에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 17-히드록시프로게스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 적어도 25% 감소되며, 여기서 17-히드록시프로게스테론의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 17-히드록시프로게스테론의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 17-히드록시프로게스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 적어도 50% 감소되며, 여기서 17-히드록시프로게스테론의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 17-히드록시프로게스테론의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 17-히드록시프로게스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 정상 상한치의 1.5배 미만이다. 일부 실시양태에서, 17-히드록시프로게스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 정상 한계치 이내이다.
일부 실시양태에서, 17-히드록시프로게스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 적어도 약 25% 감소되며, 여기서 17-히드록시프로게스테론의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전 17-히드록시프로게스테론의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 17-히드록시프로게스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 적어도 약 50% 감소되며, 여기서 17-히드록시프로게스테론의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전 17-히드록시프로게스테론의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 17-히드록시프로게스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 정상 상한치의 약 1.5배 미만이다. 일부 실시양태에서, 17-히드록시프로게스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 정상 한계치 이내이다.
일부 실시양태에서, 대상체의 17-히드록시프로게스테론의 수준은 선행 값 중 임의의 것에 의해 정의되는 범위 내에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 적어도 25% 감소되며, 여기서 부신피질자극 호르몬의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 부신피질자극 호르몬의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 적어도 40% 감소되며, 여기서 부신피질자극 호르몬의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 부신피질자극 호르몬의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 적어도 50% 감소되며, 여기서 부신피질자극 호르몬의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 부신피질자극 호르몬의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 정상 상한치의 1.5배 미만이다. 일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 정상 한계치 이내이다.
일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 적어도 약 25% 감소되며, 여기서 부신피질자극 호르몬의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전 부신피질자극 호르몬의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 적어도 약 40% 감소되며, 여기서 부신피질자극 호르몬의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전 부신피질자극 호르몬의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 적어도 약 50% 감소되며, 여기서 부신피질자극 호르몬의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전 부신피질자극 호르몬의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 정상 상한치의 약 1.5배 미만이다. 일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 정상 한계치 이내이다.
일부 실시양태에서, 대상체의 부신피질자극 호르몬의 수준은 선행 값 중 임의의 것에 의해 정의되는 범위 내에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 적어도 25% 감소되고, 안드로스텐디온의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 안드로스텐디온의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 적어도 30% 감소되며, 여기서 안드로스텐디온의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 안드로스텐디온의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 적어도 50% 감소되며, 여기서 안드로스텐디온의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 안드로스텐디온의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 정상 상한치의 1.5배 미만이다. 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 정상 한계치 이내이다.
일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 적어도 약 25% 감소되며, 여기서 안드로스텐디온의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전 안드로스텐디온의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 적어도 약 30% 감소되며, 여기서 안드로스텐디온의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전 안드로스텐디온의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 적어도 약 50% 감소되며, 여기서 안드로스텐디온의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전 안드로스텐디온의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 정상 상한치의 약 1.5배 미만이다. 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 정상 한계치 이내이다.
일부 실시양태에서, 대상체의 안드로스텐디온의 수준은 선행 값 중 임의의 것에 의해 정의되는 범위 내에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 테스토스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 적어도 25% 감소되며, 여기서 테스토스테론의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 테스토스테론의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 테스토스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 적어도 30% 감소되며, 여기서 테스토스테론의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 테스토스테론의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 테스토스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 적어도 50% 감소되며, 여기서 테스토스테론의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 테스토스테론의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 테스토스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 정상 상한치의 1.5배 미만이다. 일부 실시양태에서, 테스토스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 정상 한계치 이내이다.
일부 실시양태에서, 테스토스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 적어도 약 25% 감소되며, 여기서 테스토스테론의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전 테스토스테론의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 테스토스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 적어도 약 30% 감소되며, 여기서 테스토스테론의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전 테스토스테론의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 테스토스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 적어도 약 50% 감소되며, 여기서 테스토스테론의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전 테스토스테론의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 테스토스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 정상 상한치의 약 1.5배 미만이다. 일부 실시양태에서, 테스토스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 정상 한계치 이내이다.
일부 실시양태에서, 대상체의 테스토스테론의 수준은 선행 값 중 임의의 것에 의해 정의되는 범위 내에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 17-히드록시프로게스테론의 수준은 적어도 50% 감소되고 안드로스텐디온의 수준은 적어도 50% 감소되며, 여기서 17-히드록시프로게스테론의 수준 및 안드로스텐디온의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 17-히드록시프로게스테론의 수준 및 안드로스텐디온의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 17-히드록시프로게스테론의 수준은 정상 상한치의 1.5배 미만이고 안드로스텐디온의 수준은 정상 상한치의 1.5배 미만이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 17-히드록시프로게스테론의 수준은 정상 한계치 이내이고 안드로스텐디온의 수준은 정상 한계치 이내이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 17-히드록시프로게스테론의 수준은 적어도 약 50% 감소되고 안드로스텐디온의 수준은 적어도 약 50% 감소되며, 여기서 17-히드록시프로게스테론의 수준 및 안드로스텐디온의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전 17-히드록시프로게스테론의 수준 및 안드로스텐디온의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 17-히드록시프로게스테론의 수준은 정상 상한치의 약 1.5배 미만이고 안드로스텐디온의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 정상 상한치의 약 1.5배 미만이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 17-히드록시프로게스테론의 수준은 정상 한계치 이내이고 안드로스텐디온의 수준은 정상 한계치 이내이다.
일부 실시양태에서, 대상체의 17-히드록시프로게스테론과 안드로스텐디온의 수준은 선행 값 중 임의의 것에 의해 정의되는 범위 내에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 글루코코르티코이드 부담의 감소를 나타내며, 여기서 글루코코르티코이드 부담의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 부담에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 삶의 질, 피로, 수면, 인슐린 저항성, 글루코스 내성, 글루코스 조절, 이상지혈증, 고지혈증, 골 무기질 밀도, 골 전환, 지방량, 체중, 중심부 비만, 혈압, 다모증 중증도, 월경 주기성, 고환 부신 잔류 종양 (TART)의 제어, 난소 부신 잔류 종양 (OART)의 제어 및 생식능으로부터 선택된 1종 이상의 증상은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 개선되며, 여기서 1종 이상의 증상의 개선은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 1종 이상의 증상의 상태에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 글루코코르티코이드 부담의 감소를 나타내며, 여기서 글루코코르티코이드 부담의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 부담에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 삶의 질, 피로, 수면, 인슐린 저항성, 글루코스 내성, 글루코스 조절, 이상지혈증, 고지혈증, 골 무기질 밀도, 골 전환, 지방량, 체중, 중심부 비만, 혈압, 다모증 중증도, 월경 사이클성, 고환 부신 잔류 종양 (TART)의 제어, 난소 부신 잔류 종양 (OART)의 제어, 및 생식능으로부터 선택된 글루코코르티코이드 부담의 1종 이상의 증상은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 개선되며, 여기서 1종 이상의 증상의 개선은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전의 1종 이상의 증상의 상태에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 부신 스테로이드 또는 그의 전구체의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 적어도 25% 감소되며, 여기서 부신 스테로이드 또는 그의 전구체의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 부신 스테로이드 또는 그의 전구체의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 부신 스테로이드 또는 그의 전구체의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 적어도 50% 감소되며, 여기서 부신 스테로이드 또는 그의 전구체의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 부신 스테로이드 또는 그의 전구체의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 부신 스테로이드 또는 그의 전구체의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 정상 상한치의 1.5배 미만이다. 일부 실시양태에서, 부신 스테로이드 또는 그의 전구체의 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 정상 한계치 이내이다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 EuroQol 5 차원 5 수준 (EQ-5D-5L)에 의해 측정된 바와 같은 삶의 질은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 개선되며, 여기서 EuroQol 5 차원 5 수준 (EQ-5D-5L)의 개선이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 EuroQol 5 차원 5 수준 (EQ-5D-5L) 결과에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 피로는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 대상체에서 감소되며, 여기서 피로 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 피로에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 수면은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 대상체에서 개선되며, 여기서 수면의 개선은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 수면에 대해 상대적이다. 수면의 개선은 수면 개시에 대한 잠복기의 감소, 총 수면 시간의 증가, 및/또는 수면 질의 개선 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 인슐린 저항성은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 대상체에서 감소되며, 여기서 인슐린 저항성의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 인슐린 저항성에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 글루코스 내성 (예를 들어, 글루코스 내성 장애)은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 대상체에서 개선되며, 여기서 글루코스 내성의 개선은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코스 내성에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 글루코스 조절은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 대상체에서 증가되며, 여기서 글루코스 조절의 증가가 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 글루코스 조절에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 이상지혈증을 반영하는 지질 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 대상체에서 개선 (예를 들어, 감소)되며, 여기서 지질 수준의 개선은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 지질 수준에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 고지혈증을 반영하는 지질 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 대상체에서 감소되며, 여기서 지질 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 지질 수준에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 골 무기질 밀도는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 대상체에서 증가되며, 여기서 골 무기질 밀도의 증가가 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 골 무기질 밀도에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 골 전환은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 대상체에서 개선되며 (예를 들어, 골 손실의 감소와 일치하는 골 전환 마커의 증가), 여기서 골 전환의 개선은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 골 전환에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 체지방량은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 대상체에서 감소되며, 여기서 체지방량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 체지방량에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 체중은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 대상체 (예를 들어, 과체중, 비만이고/거나 중심부 비만을 나타내는 대상체)에서 감소되며, 여기서 체중의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 체중에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 중심부 비만은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 대상체에서 감소되며, 여기서 중심부 비만의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 중심부 비만에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 혈압은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 대상체에서 개선되며 (예를 들어, 고혈압을 갖는 대상체에서의 혈압의 감소), 여기서 혈압의 개선은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 혈압에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 다모증 중증도는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 대상체에서 감소되며, 여기서 다모증 중증도의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 다모증 중증도에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 월경 규칙성은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 대상체에서 개선 또는 회복되며, 여기서 월경 규칙성의 개선 또는 회복은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 대한 월경 주기에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 배란 월경 주기는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 대상체에서 회복된다.
일부 실시양태에서, 고환 부신 잔류 종양 (TART)의 제어는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 대상체에서 개선되며, 여기서 고환 부신 잔류 종양의 제어에서의 개선은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 고환 부신 잔류 종양의 제어에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 고환 부신 잔류 종양 (TART)의 발생률 및/또는 중증도는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 대상체에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 난소 부신 잔류 종양 (OART)의 제어는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 대상체에서 개선되며, 여기서 난소 부신 잔류 종양의 개선된 제어는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 난소 부신 잔류 종양의 제어에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 난소 부신 잔류 종양 (OART)의 발생률 및/또는 중증도는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 대상체에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 생식능은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 대상체에서 개선 및/또는 회복되고, 여기서 생식능의 개선 및/또는 회복은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 생식능에 대한 것이다.
일부 실시양태에서, 고나도트로핀 수준 (예를 들어, LH 및 FSH 포함)은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 대상체에서 개선되고/거나 정상화되고, 여기서 고나도트로핀 수준의 개선 및/또는 정상화는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 고나도트로핀 수준에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 프로게스테론 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 대상체에서 감소되며, 여기서 프로게스테론 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 프로게스테론 수준에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 정액 품질 (예를 들어, 정자 농도, 형태, 운동성, 활력성 및 부피)은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 대상체에서 개선되며, 여기서 정액 품질의 개선은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 정액 품질에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, LH (황체 호르몬) 수준은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 대상체에서 증가되며, 여기서 LH 수준의 증가가 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 LH 수준에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 투여 기간은 적어도 약 4주이다. 일부 실시양태에서, 투여 기간은 적어도 약 24주이다. 일부 실시양태에서, 투여 기간은 적어도 약 1년. 일부 실시양태에서, 투여 기간은 적어도 4주이다. 일부 실시양태에서, 투여 기간은 적어도 24주이다. 일부 실시양태에서, 투여 기간은 적어도 1년이다. 일부 실시양태에서, 투여 기간은 약 1일 미만이다. 일부 실시양태에서, 투여 기간은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일, 또는 선행 값 중 임의의 것의 범위 내이다. 일부 실시양태에서, 투여 기간은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24주, 또는 선행 값 중 임의의 것의 범위 내이다. 일부 실시양태에서, 투여 기간은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월, 또는 선행 값 중 임의의 것의 범위 내이다. 비교 측정은 바람직하게는 아침에 발생하는 것으로 이해된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체이다. 일부 실시양태에서, 소아 대상체는 6세 이하이다. 일부 실시양태에서, 소아 대상체는 6세 초과 및 11세 미만이다. 일부 실시양태에서, 소아 대상체는 10세 초과 및 15세 미만이다. 일부 실시양태에서, 소아 대상체는 14세 초과 및 19세 미만이다. 일부 실시양태에서, 소아 대상체의 체중은 55 kg 미만이다. 일부 실시양태에서, 소아 대상체의 체중은 약 20 kg 내지 약 55 kg이다. 일부 실시양태에서, 소아 대상체의 체중은 약 10 kg 내지 약 20 kg이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 성인 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 18세 초과이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 여성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 남성이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 제약 조성물로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 실시예 9에 기재된 제약 조성물로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 실시예 11에 기재된 제약 조성물로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 실시예 12에 기재된 제약 조성물로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 실시예 13에 기재된 제약 조성물로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 염산 염 또는 p-톨루엔술폰산 염으로서 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 p-톨루엔술폰산 염으로서 투여된다.
의심을 피하기 위해, 또한, 본원에 기재된 바와 같이, 상응하는 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 상응하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 상응하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
의심을 피하기 위해, 또한, 본원에 기재된 바와 같이, 상응하는 방법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 상응하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
의심을 피하기 위해, 또한, 본원에 기재된 바와 같이, 상응하는 방법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 상응하는 제약 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
p-톨루엔술폰산 염
본원에 제공된 임의의 방법 또는 용도의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, p-톨루엔술폰산 염이다.
일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, p-톨루엔술폰산 염은 결정질 염이다. 일부 실시양태에서, p-톨루엔술폰산 결정질 염은 형태 1을 갖는다.
일부 실시양태에서, p-톨루엔술폰산 결정질 염은 실질적으로 도 27에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, p-톨루엔술폰산 결정질 염은 실질적으로 도 28에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, p-톨루엔술폰산 결정질 염은 실질적으로 도 28에 도시된 바와 같은 열중량측정 분석 (TGA) 온도기록도를 갖는다.
일부 실시양태에서, p-톨루엔술폰산 결정질 염은 2-세타 (± 0.2도)의 측면에서, 9.1, 11.3, 13.2, 16.3 및 21.1도로부터 선택된 적어도 1개의 X선 분말 회절 (XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, p-톨루엔술폰산 결정질 염은 2-세타 (± 0.2도)의 측면에서, 9.1, 11.3, 13.2, 16.3 및 21.1도로부터 선택된 적어도 2개의 X선 분말 회절 (XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, p-톨루엔술폰산 결정질 염은 2-세타 (± 0.2도)의 측면에서, 9.1, 11.3, 13.2, 16.3 및 21.1도로부터 선택된 적어도 3개의 X선 분말 회절 (XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, p-톨루엔술폰산 결정질 염은 2-세타 (± 0.2도)의 측면에서, 9.1, 11.3, 13.2, 16.3 및 21.1도로부터 선택된 적어도 4개의 X선 분말 회절 (XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, p-톨루엔술폰산 결정질 염은 2-세타 (± 0.2도)의 측면에서, 9.1, 11.3, 13.2, 16.3 및 21.1도에서 특징적 X선 분말 회절 (XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, p-톨루엔술폰산 결정질 염은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도에서 약 156℃ (22.2 J/g)에서 용융의 개시를 갖는 흡열 피크를 갖는다.
지질성 반고체 제제
(본원에 개시된 임의의 방법에 사용하기 위한) 하기를 포함하는 제약 조성물인 지질성 반고체 제제가 본원에 제공된다:
(a) 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
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(b) 유성 상 비히클, 유화제, 비이온성 계면활성제, 및 가용화제 중 1종 이상.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 1 wt% 내지 약 20 wt%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 10 wt%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 wt%, 또는 선행 값 중 임의의 것의 범위 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유성 상 비히클을 포함한다. 유성 상 비히클은 물과 불충분하게 혼화성인 용매이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 wt% 내지 약 50 wt%의 유성 상 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 20 wt% 내지 약 50 wt%의 유성 상 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 35 wt% 내지 약 45 wt%의 유성 상 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 39 wt%의 유성 상 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 또는 45 wt%, 또는 선행 값 중 임의의 것의 범위 내의 의 유성 상 비히클을 포함한다.
일부 실시양태에서, 유성 상 비히클은 중간쇄 트리글리세리드, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일, 대두 오일, 옥수수 오일, 및 트랜스큐톨로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 유성 상 비히클은 중간쇄 트리글리세리드이다. 일부 실시양태에서, 중간쇄 트리글리세리드는 라브라팍(Labrafac) TM 리포필(Lipophile) WL1349이다. 일부 실시양태에서, 중간쇄 트리글리세리드는 미글리올(Miglyol) 812N이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유화제를 포함한다. 유화제는 에멀젼에 대해 안정제로서 작용을 하는 화합물 또는 물질이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 5 wt% 내지 약 50 wt%의 유화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10 wt% 내지 약 30 wt%의 유화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 유화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 20 wt%의 유화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 wt%, 또는 선행 값 중 임의의 것의 범위 내의 유화제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 유화제는 중간쇄 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일, 대두 오일, 옥수수 오일, 및 트랜스큐톨로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 유화제는 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트이다. 일부 실시양태에서, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트는 라브라팍 TM PG이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 비이온성 계면활성제를 포함한다. 비이온성 계면활성제는 용해도 또는 에멀젼 특성을 개선하기 위해 첨가된 제제 성분인 전하를 갖지 않은 친수성 헤드와 소수성 꼬리를 갖는 물질이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 5 wt% 내지 약 50 wt%의 비이온성 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10 wt% 내지 약 30 wt%의 비이온성 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 비이온성 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 19 wt%의 비이온성 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 wt%, 또는 선행 값 중 임의의 것의 범위 내의 비이온성 계면활성제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 비이온성 계면활성제는 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 리놀레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 겔루시르(Gelucire), 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드, 폴록사머, PEG-32 스테아레이트, 및 PEG-32 수소화 팜 글리세리드로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 비이온성 계면활성제는 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드이다. 일부 실시양태에서, 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드는 겔루시르® 44/14이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 가용화제를 포함한다. 가용화제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 가용화를 돕는 용매이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 wt% 내지 약 50 wt%의 가용화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 wt% 내지 약 20 wt%의 가용화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 가용화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 11 wt%의 가용화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 wt%, 또는 선행 값 중 임의의 것의 범위 내의 가용화제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 가용화제는 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 리놀레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 겔루시르, 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드, 및 폴록사머로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 가용화제는 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트이다. 일부 실시양태에서, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트는 콜리포르(Kolliphor)® TPGS이다. 일부 실시양태에서, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트는 비타민 E/TPGS 260이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 유성 상 비히클;
(c) 유화제;
(d) 비이온성 계면활성제; 및
(e) 가용화제.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 약 35 wt% 내지 약 45 wt%의 유성 상 비히클;
(c) 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 유화제;
(d) 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 비이온성 계면활성제; 및
(e) 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 가용화제.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 10 wt%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 약 39 wt%의 유성 상 비히클;
(c) 약 20 wt%의 유화제;
(d) 약 19 wt%의 비이온성 계면활성제; 및
(e) 약 11 wt%의 가용화제.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 화학식 (I)의 화합물;
(b) 중간쇄 트리글리세리드 성분;
(c) 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 성분;
(d) 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드 성분; 및
(e) 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 성분.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 화학식 (I)의 화합물;
(b) 약 35 wt% 내지 약 45 wt%의 중간쇄 트리글리세리드;
(c) 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트;
(d) 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드; 및
(e) 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 약 10 wt%의 화학식 (I)의 화합물;
(b) 약 39 wt%의 중간쇄 트리글리세리드;
(c) 약 20 wt%의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트;
(d) 약 19 wt%의 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드; 및
(e) 약 11 wt%의 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트.
일부 실시양태에서, 지질성 반고체 제약 조성물은 약 45℃에서 약 15 내지 약 40 센티포아즈의 점도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 지질성 반고체 제약 조성물은 약 45℃에서 약 26 내지 약 30 센티포아즈의 점도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 지질성 반고체 제약 조성물은 약 60℃에서 약 5 내지 약 25 센티포아즈의 점도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 지질성 반고체 제약 조성물은 약 60℃에서 약 14 내지 약 18 센티포아즈의 점도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 옥수수 전분, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 스테아르산마그네슘의 조합물을 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 옥수수 전분, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 스테아르산마그네슘 중 적어도 1종을 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 결정질 형태로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 무정형 형태로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 (I)의 화합물을 유리 염기로서 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태는 형태 I이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 단위 투여 형태로 제제화되며, 여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 5 mg 내지 약 200 mg의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 75 mg 내지 약 150 mg의 양으로 단위 투여 형태에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 50 mg의 양으로 단위 투여 형태에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg의 양으로 단위 투여 형태에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 25 mg의 양으로 단위 투여 형태에 존재한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정제, 캡슐, 사쉐, 분말, 과립, 코팅 입자, 코팅 정제, 장용 코팅 정제, 장용 코팅 캡슐, 용융 스트립, 또는 용융 필름의 형태이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정제 형태이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 캡슐 형태이다. 일부 실시양태에서, 투여 형태는 코팅되어 있다.
액체 제제
(본원에 개시된 임의의 방법에 사용하기 위한) 하기를 포함하는 경구 용액 투여 형태의 제약 조성물이 본원에 제공된다:
(a) 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
Figure pct00009
(b) 감미제, 항산화제, 및 향미제 중 1종 이상; 및
(c) 액체 비히클.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 1 w/v% 내지 약 50 w/v%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 1 w/v% 내지 약 10 w/v%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 5 w/v%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 w/v%, 또는 선행 값 중 임의의 것의 범위 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 감미제를 포함한다. 감미제는 맛을 개선하기 위해 첨가되는 제제 성분이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.01 w/v% 내지 약 1.5 w/v%의 감미제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1 w/v% 내지 약 0.5 w/v%의 감미제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.15 w/v%의 감미제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 또는 0.5 w/v%, 또는 선행 값 중 임의의 것의 범위 내의 감미제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 감미제는 사카린, 수크로스, 수크랄로스, 아스파르탐, 덱스트로스, 프룩토스, 말티톨, 만니톨, 소르비톨, 및 아반탐으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 감미제는 사카린이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 항산화제를 포함한다. 항산화제는 산화 방지에 의해 안정성 개선을 위해 포함되는 제제 성분이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.01 w/v% 내지 약 1.5 w/v%의 항산화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1 w/v% 내지 약 0.5 w/v%의 항산화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.17 w/v%의 항산화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 또는 0.5 w/v%, 또는 선행 값 중 임의의 것의 범위 내의 항산화제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항산화제는 부틸화 히드록시톨루엔, 비타민 E TPGS, 부틸화 히드록시아니솔, 아스코르브산, 레시틴, tert-부틸히드로퀴논, 및 시트르산으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항산화제는 부틸화 히드록시톨루엔이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 향미제를 포함한다. 향미제는 향료를 통해 맛을 차폐하기 위해 첨가되는 제제 성분이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.01 w/v% 내지 약 0.5 w/v%의 향미제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.05 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 향미제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.10 w/v%의 향미제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.10, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19 또는 0.2 w/v%, 또는 선행 값 중 임의의 것의 범위 내의 향미제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 향미제는 FONA 오렌지 향미제, FONA 쥬시 향미제, FONA 그레이프 향미제, 피르메니히(Firmenich) SA 레몬 향미제, 피르메니히 테트라로메 오렌지 향미제, IFF 체리 향미제, 및 IFF 그레이프 향미제로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 향미제는 FONA 오렌지 향미제이다.
액체 비히클은 경구 투여 용액으로서 전달을 목적으로, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 용해 또는 부분 용해시킬 수 있는 용매이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 50 w/v% 내지 약 99.9 w/v%의 액체 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 90 w/v% 내지 약 99 w/v%의 액체 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 92 w/v% 내지 약 97 w/v%의 액체 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 94.6 w/v%의 액체 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99 w/v%, 또는 선행 값 중 임의의 것의 범위 내의 액체 비히클을 포함한다.
일부 실시양태에서, 액체 비히클은 중간쇄 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일, 대두 오일, 옥수수 오일, 및 트랜스큐톨로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 액체 비히클은 중간쇄 트리글리세리드이다. 일부 실시양태에서, 중간쇄 트리글리세리드는 라브라팍 리포필 WL1349이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 계면활성제를 추가로 포함한다. 계면활성제는 용해도 또는 에멀젼 특성은 용해도 또는 에멀젼 특성을 개선하기 위해 첨가되는 제제 성분이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 w/v% 내지 약 50 w/v%의 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10 w/v% 내지 약 30 w/v%의 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 20 w/v%의 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 w/v%, 또는 선행 값 중 임의의 것의 범위 내의 계면활성제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 계면활성제는 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 리놀레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 겔루시르, 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드, 소듐 라우릴 술페이트, 폴록사머, 옥수수 오일 PEG-6 에스테르, 및 수소화 팜/팜핵 오일 PEG-6 에스테르로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드이다. 일부 실시양태에서, 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드는 라브라필(LABRAFIL) M 1944 CS이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 50 w/v% 내지 약 90 w/v%의 액체 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 70 w/v% 내지 약 80 w/v%의 액체 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 75 w/v%의 액체 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 74.6 w/v%의 액체 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 또는 80 w/v%, 또는 선행 값 중 임의의 것의 범위 내의 액체 비히클을 포함한다.
일부 실시양태에서, 액체 비히클은 중간쇄 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일, 대두 오일, 옥수수 오일, 및 트랜스큐톨로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 액체 비히클은 중간쇄 트리글리세리드이다. 일부 실시양태에서, 중간쇄 트리글리세리드는 라브라팍 리포필 WL1349이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 감미제;
(c) 항산화제;
(d) 향미제; 및
(e) 액체 비히클.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 계면활성제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 4 w/v% 내지 약 6 w/v%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 감미제;
(c) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 항산화제;
(d) 약 0.05 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 향미제; 및
(e) 약 92 w/v% 내지 약 97 w/v%의 액체 비히클.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 5 w/v%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 약 0.15 w/v%의 감미제;
(c) 약 0.17 w/v%의 항산화제;
(d) 약 0.1 w/v%의 향미제; 및
(e) 약 94.6 w/v%의 액체 비히클.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 4 w/v% 내지 약 6 w/v%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 감미제;
(c) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 항산화제;
(d) 약 0.05 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 향미제;
(e) 약 15 w/v% 내지 약 25 w/v%의 계면활성제; 및
(f) 약 70 w/v% 내지 약 80 w/v%의 액체 비히클.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 5 w/v%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 약 0.15 w/v%의 감미제;
(c) 약 0.17 w/v%의 항산화제;
(d) 약 0.1 w/v%의 향미제;
(e) 약 20 w/v%의 계면활성제; 및
(f) 약 75 w/v%의 액체 비히클.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 사카린;
(c) 부틸화 히드록시톨루엔;
(d) FONA 오렌지 향미제; 및
(e) 중간쇄 트리글리세리드.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 4 w/v% 내지 약 6 w/v%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 사카린;
(c) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 부틸화 히드록시톨루엔;
(d) 약 0.05 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 FONA 오렌지 향미제; 및
(e) 약 92 w/v% 내지 약 97 w/v%의 중간쇄 트리글리세리드.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 5 w/v%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 약 0.15 w/v%의 사카린;
(c) 약 0.17 w/v%의 부틸화 히드록시톨루엔;
(d) 약 0.1 w/v%의 FONA 오렌지 향미제; 및
(e) 약 94.6 w/v%의 중간쇄 트리글리세리드.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 4 w/v% 내지 약 6 w/v%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 사카린;
(c) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 부틸화 히드록시톨루엔;
(d) 약 0.05 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 FONA 오렌지 향미제;
(e) 약 15 w/v% 내지 약 25 w/v%의 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드; 및
(f) 약 70 w/v% 내지 약 80 w/v%의 중간쇄 트리글리세리드.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 5 w/v%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 약 0.15 w/v%의 사카린;
(c) 약 0.17 w/v%의 부틸화 히드록시톨루엔;
(d) 약 0.1 w/v%의 FONA 오렌지 향미제;
(e) 약 20 w/v%의 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드; 및
(f) 약 75 w/v%의 중간쇄 트리글리세리드.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 (I)의 화합물을 유리 염기로서 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 단위 투여 형태로 제제화되며, 여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 5 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 75 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 양으로 단위 투여 형태에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 50 mg/mL의 양으로 단위 투여 형태에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg/mL의 양으로 단위 투여 형태에 존재한다.
일부 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 약 25℃에서 약 1 내지 약 50 센티포아즈의 점도를 갖는다.
분무-건조 분산물
본 개시내용의 방법 및 용도는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 분무-건조 분산물 (SDD)을 투여하는 것, 및 선천성 부신 증식증 (CAH)의 치료에서의 SDD의 용도를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, SDD가 다음을 포함한, 하나 이상의 특성을 나타내는 경우 분무-건조 분산물에서 저 용해도 약물의 수성 환경에서 농도 및 생체이용률 증진이 달성되며, 예를 들어: (1) 고체 분산물이 실질적으로 균질하고; (2) 약물이 실질적으로 무정형이고; (3) SDD는 상대적으로 높은 약물 로딩을 갖고; (4) SDD는 낮은 잔류 용매 함량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 분산물은 수성 환경에 투여되는 경우, 동일한 환경에서 약물의 결정질 형태의 용해도보다 더 큰 수성 환경에서 적어도 일시적으로 용해된 약물 농도를 제공한다. 수성 환경은, 예를 들어 시험관내 환경, 예컨대 용해 시험 매질 (예를 들어, 포스페이트 완충 염수 (PBS) 용액), 또는 생체내 환경, 예컨대 동물, 예를 들어 인간의 위장 (GI) 관일 수 있다. 일부 실시양태에서, 수성 환경은 하부 GI 관, 예컨대 소장 및 대장이다.
일부 실시양태에서, 분무-건조 분산물에서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 실질적으로 무정형이다. 본원에 사용된 바와 같이 "실질적으로 무정형"은 무정형 형태의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 적어도 60 wt%이고 존재하는 결정질 형태의 양이 20 wt%를 초과하지 않음을 의미한다. 일부 실시양태에서, 분산물에서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 "거의 완전히 무정형"이며, 이는 약물의 적어도 90 wt%가 무정형임을 의미하거나, 결정질 형태에서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 10 wt%를 초과하지 않는 것을 의미한다. 결정질 약물의 양은 분말 X선 회절 (PXRD), 주사 전자 현미경 (SEM) 분석, 시차 주사 열량측정 (DSC), 편광 현미경검사 (PLM), 또는 결정질 물질을 검출하는 데 사용되는 임의의 기타 표준 정량 또는 정성 측정에 의해 측정될 수 있다. 어떠한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 무정형 또는 비-결정질 형태는 중합체와 조합하여, 원하는 위치, 예를 들어, 장에서 용해 및 흡수를 더 용이하게 하여, 중합체 없이 결정질 형태의 화학식 (I)의 화합물의 생체이용률과 비교하여 증진된 생체이용률을 초래하는 것으로 여겨진다.
중수소화 화합물
본원에 개시된 방법 및 용도는 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.
Figure pct00010
여기서:
각각의 R1은 독립적으로 C(RA)3이고;
각각의 RA는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
R4는
Figure pct00011
이고;
R5는 수소 또는 중수소이고;
R6은 C(RA)3이고;
R7은 C(RB)3이고, 여기서 RA, RB, R2, R3 및 R5 중 적어도 1개는 중수소이다.
본원에 제공된 화합물과 관련하여, 특정한 원자 위치가 중수소 또는 "D" 또는 "d"를 갖는 것으로서 지정되는 경우, 그 위치에서의 중수소의 존재비는 약 0.015%인, 중수소의 천연 존재비보다 실질적으로 더 큰 것으로 이해된다. 중수소를 갖는 것으로 지정된 위치는 전형적으로, 특정 실시양태에서, 각각의 지정된 중수소 위치에서 적어도 3500 (52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 최소 동위원소 농축 계수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 중 하나, 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00012
제약 조성물
본원에 개시된 방법 및 용도는 화학식 (I)의 화합물을 제약 조성물로서 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물로 투여된다.
또한, 본원에 기재된 임의의 방법에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 용도는, 예를 들어 실시예 1에 명시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 분무-건조 분산물을 포함하지 않는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기 중합체 중 어느 것도 포함하지 않는다: 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트-L(HPMCAS-L); 폴리비닐 피롤리돈 비닐 아세테이트 64 (PVP/VA 64); HPMCAS-M; 및 메틸 메타크릴레이트 공중합체 (1:1) (유드라짓(Eudragit)® L100).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 용도는 실시예 9에 기재된 참조 제제가 아닌 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 카프릴산/카프르산 트리글리세리드 (라브라팍® 리포필레, 프랑스 가테포세); 프로필렌 글리콜 디카프롤레이트/디카프레이트 (라브라팍® PG, 프랑스 가테포세); 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드 (라브라필® M 1944 CS, 프랑스 가테포세); 폴리소르베이트 20; 폴리옥실 피마자 오일 (콜리포르® RH 40, 바스프, 독일); 폴리옥실 15 히드록시스테아레이트 (콜리포르® HS 15, 바스프, 독일); 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드 (겔루시르® 44/14, 프랑스 가테포세); d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS); 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (트랜스큐톨®, 프랑스 가테포세)로부터 선택된 부형제 중 적어도 3종을 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 용도는 실시예 9에 기재된 제제인 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 용도는 실시예 11에 기재된 제제인 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 용도는 실시예 12에 기재된 제제인 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 용도는 실시예 13에 기재된 제제인 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 중합체 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 분무-건조 분산물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 분무-건조 분산물은
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
하기 구조식을 갖는 1-비닐-2-피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체인 중합체
를 포함하고,
Figure pct00013
여기서 n 값은 m 값의 약 1 내지 약 2배이고, 공중합체는 1-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트를 약 60:40의 중량비로 포함하고;
여기서 화학식 (I)의 화합물 대 공중합체의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:9이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 (I)의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 SDD를 포함한다. 일부 실시양태에서, SDD는 조성물의 약 20% 내지 약 90% w/w, 예컨대 조성물의 약 20% 내지 약 85%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 75%, 약 20% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 65%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 55%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 45%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 35%, 약 20% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 25%, 약 25% 내지 약 90%, 약 25% 내지 약 85%, 약 25% 내지 약 80%, 약 25% 내지 약 75%, 약 25% 내지 약 70%, 약 25% 내지 약 65%, 약 25% 내지 약 60%, 약 25% 내지 약 55%, 약 25% 내지 약 50%, 약 25% 내지 약 45%, 약 25% 내지 약 40%, 약 25% 내지 약 35%, 약 25% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 85%, 약 30% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 75%, 약 30% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 65%, 약 30% 내지 약 60%, 약 30% 내지 약 55%, 약 30% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 45%, 약 30% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 35%, 약 35% 내지 약 90%, 약 35% 내지 약 85%, 약 35% 내지 약 80%, 약 35% 내지 약 75%, 약 35% 내지 약 70%, 약 35% 내지 약 65%, 약 35% 내지 약 60%, 약 35% 내지 약 55%, 약 35% 내지 약 50%, 약 35% 내지 약 45%, 약 35% 내지 약 40%, 약 40% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 85%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 75%, 약 40% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 65%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 55%, 약 40% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 45%, 약 45% 내지 약 90%, 약 45% 내지 약 85%, 약 45% 내지 약 80%, 약 45% 내지 약 75%, 약 45% 내지 약 70%, 약 45% 내지 약 65%, 약 45% 내지 약 60%, 약 45% 내지 약 55%, 약 45% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 85%, 약 50% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 75%, 약 50% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 65%, 약 50% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 55%, 약 55% 내지 약 90%, 약 55% 내지 약 85%, 약 55% 내지 약 80%, 약 55% 내지 약 75%, 약 55% 내지 약 70%, 약 55% 내지 약 65%, 약 55% 내지 약 60%, 약 60% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 85%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 75%, 약 60% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 65%, 약 65% 내지 약 90%, 약 65% 내지 약 85%, 약 65% 내지 약 80%, 약 65% 내지 약 75%, 약 65% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 85%, 약 70% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 75%, 약 75% 내지 약 90%, 약 75% 내지 약 85%, 약 75% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 85%, 또는 약 85% 내지 약 90% w/w의 양으로 제약 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, SDD는 조성물의 약 40% 내지 약 90% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, SDD는 조성물의 약 40% 내지 약 80% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, SDD는 조성물의 약 60% 내지 약 80% w/w의 양으로 제약 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, SDD는 조성물의 약 80% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, SDD는 조성물의 약 1% 내지 약 20% w/w, 예컨대 조성물의 약 13% w/w의 양으로 제약 조성물에 존재한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 (I)의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 SDD를 포함한다. 일부 실시양태에서, SDD는 조성물의 20% 내지 90% w/w, 예컨대 조성물의 20% 내지 85%, 20% 내지 80%, 20% 내지 75%, 20% 내지 70%, 20% 내지 65%, 20% 내지 60%, 20% 내지 55%, 20% 내지 50%, 20% 내지 45%, 20% 내지 40%, 20% 내지 35%, 20% 내지 30%, 20% 내지 25%, 25% 내지 90%, 25% 내지 85%, 25% 내지 80%, 25% 내지 75%, 25% 내지 70%, 25% 내지 65%, 25% 내지 60%, 25% 내지 55%, 25% 내지 50%, 25% 내지 45%, 25% 내지 40%, 25% 내지 35%, 25% 내지 30%, 30% 내지 90%, 30% 내지 85%, 30% 내지 80%, 30% 내지 75%, 30% 내지 70%, 30% 내지 65%, 30% 내지 60%, 30% 내지 55%, 30% 내지 50%, 30% 내지 45%, 30% 내지 40%, 30% 내지 35%, 35% 내지 90%, 35% 내지 85%, 35% 내지 80%, 35% 내지 75%, 35% 내지 70%, 35% 내지 65%, 35% 내지 약 60%, 35% 내지 55%, 35% 내지 50%, 35% 내지 45%, 35% 내지 40%, 40% 내지 90%, 40% 내지 85%, 40% 내지 80%, 40% 내지 75%, 40% 내지 70%, 40% 내지 65%, 40% 내지 60%, 40% 내지 55%, 40% 내지 50%, 40% 내지 45%, 45% 내지 90%, 45% 내지 85%, 45% 내지 80%, 45% 내지 75%, 45% 내지 70%, 45% 내지 65%, 45% 내지 60%, 45% 내지 55%, 45% 내지 50%, 50% 내지 90%, 50% 내지 85%, 50% 내지 80%, 50% 내지 75%, 50% 내지 70%, 50% 내지 65%, 50% 내지 60%, 50% 내지 55%, 55% 내지 90%, 55% 내지 85%, 55% 내지 80%, 55% 내지 75%, 55% 내지 70%, 55% 내지 65%, 55% 내지 60%, 60% 내지 90%, 60% 내지 85%, 60% 내지 80%, 60% 내지 75%, 60% 내지 70%, 60% 내지 65%, 65% 내지 90%, 65% 내지 85%, 65% 내지 80%, 65% 내지 75%, 65% 내지 70%, 70% 내지 90%, 70% 내지 85%, 70% 내지 80%, 70% 내지 75%, 75% 내지 90%, 75% 내지 85%, 75% 내지 80%, 80% 내지 90%, 80% 내지 85%, 또는 약 85% 내지 90% w/w의 양으로 제약 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, SDD는 조성물의 40% 내지 90% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, SDD는 조성물의 40% 내지 80% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, SDD는 조성물의 60% 내지 80% w/w의 양으로 제약 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, SDD는 조성물의 80% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, SDD는 조성물의 약 1% 내지 약 20% w/w, 예컨대 조성물의 약 13% w/w의 양으로 제약 조성물에 존재한다.
본원에 개시된 제약 조성물 (예를 들어, SDD를 포함하는 조성물)의 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 충전제, 윤활제 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제약 부형제는 활택제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 충전제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 충전제는 결합제, 희석제, 붕해제, 활택제, 계면활성제, 및 그의 조합물 중에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 충전제는 사카라이드 (예를 들어, 당, 전분 및 셀룰로스), 젤라틴, 탄산칼슘 및 합성 중합체 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴록사머 (예를 들어, 폴록사머 188, 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌의 공중합체))를 포함한다. 예시적인 충전제는 글루코스, 수크로스, 락토스, 개질된 전분을 포함한 전분, 예컨대 소듐 스타치 글리콜레이트 (예를 들어, 엑스플로탑(Explotab)®), 크실리톨, 덱스트린, 사카로스, 소르비톨, 만니톨 (예를 들어, 파르텍(Parteck)® M 200 (약 50 μm 내지 약 500 μm의 평균 입자 크기를 갖는 만니톨) 또는 파르텍® M 100 (212 μm 미만의 평균 입자 크기를 갖는 만니톨)), 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 폴리메타크릴레이트, 이염기성 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산나트륨, 스테아르산, 수소화 식물성 오일, 미네랄 오일, 소듐 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 벤조산나트륨, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 콜로이드성 이산화규소, 벤조산나트륨, 올레산나트륨, 아세트산나트륨, 알긴산, 알기네이트 (예를 들어, 알긴산나트륨), 규산칼슘, 및 이온 교환 수지를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 셀룰로스 충전제는 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀(Avicel)® PH-101 (대략 50 μm의 평균 입자 크기를 갖는 미세결정질 셀룰로스) 또는 아비셀® PH 200 (대략 180 μm의 평균 입자 크기를 갖는 미세결정질 셀룰로스)), 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 및 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함한다. 예시적인 충전제는 예컨대 90 μm 내지 130 μm의 평균 입자 크기를 갖는 또는 10 μm 내지 30 μm의 평균 입자 크기를 갖는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기타 충전제가 또한, 본원에 기재된 제약 조성물로 제제화될 경우 유용한 것으로서 고려된다.
일부 실시양태에서, 충전제는 결합제이다. 결합제는 활성 제약 성분 (예를 들어, 중합체 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 분무-건조 분산물) 및 불활성 성분을 함께 응집 믹스로 보유하는 작용제를 포함한다. 예시적인 결합제는 글루코스, 수크로스, 락토스, 변형된 전분을 포함한 전분, 예컨대 소듐 스타치 글리콜레이트 (엑스플로탑®), 크실리톨, 덱스트린, 사카로스, 소르비톨, 만니톨 (예를 들어, 파르텍® M 200 (약 50 μm 내지 약 500 μm의 평균 입자 크기를 갖는 만니톨), 파르텍® M 100 (212 μm 미만의 평균 입자 크기를 갖는 만니톨)), 젤라틴, 트라가칸트 검, 아카시아 점액, 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 폴리메타크릴레이트, 및 소듐 스타치 글리콜레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 셀룰로스 충전제는 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀® PH-101 (대략 50 μm의 평균 입자 크기를 갖는 미세결정질 셀룰로스) 또는 아비셀® PH 200 (대략 180 μm의 평균 입자 크기를 갖는 미세결정질 셀룰로스)), 셀룰로스 에테르, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 카르복시 메틸 셀룰로스 전분, 히드록시프로필 셀룰로스, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스를 포함한다. 예시적인 폴리비닐피롤리돈 충전제는 가교된 폴리비닐피롤리돈, 예컨대 콜리돈® CL (90 μm 내지 130 μm의 평균 입자 크기를 갖는 크로스포비돈) 또는 콜리돈® CL-SF (10 μm 내지 30 μm의 평균 입자 크기를 갖는 크로스포비돈)를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기타 결합제가 또한, 본원에 기재된 조성물로 제제화될 경우 유용한 것으로서 고려된다.
일부 실시양태에서, 충전제는 희석제를 포함한다. 적합한 희석제는 락토스, 만니톨, 이소말트, 수크로스, 덱스트로스, 및 소르비톨을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 충전제는 붕해제이다. 붕해제는 수성 환경에서 제제의 파괴를 촉진하는, 예를 들어 활성 제약 성분 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)의 보다 급속한 방출을 촉진하는 임의의 작용제를 포함한다. 예시적인 붕해제는 전분 및 변형 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 크로스카르멜로스 소듐, 알긴산, 알기네이트, 예컨대 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 벤토나이트, 메틸셀룰로스, 한천, 카르복시메틸셀룰로스, 크로스포비돈, 산-카르보네이트 발포성 시스템, 예컨대 시트르산과 비카르보네이트 염, 및 이온 교환 수지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기타 붕해제가 또한, 본원에 기재된 조성물로 제제화될 경우 유용한 것으로서 고려된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 붕해제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 w/w% 내지 약 30 w/w%의 붕해제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 5 w/w% 내지 약 15 w/w%의 붕해제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10 w/w%의 붕해제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 붕해제 는 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스포비돈, 및 중탄산나트륨으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다.
일부 실시양태에서, 충전제는 활택제이다. 활택제는 분말 또는 과립 또는 둘 다의 유동성을 개선하는 데 사용될 수 있다. 활택제는 이산화규소, 예컨대 콜로이드성 이산화규소 또는 수화된 이산화규소, 규산마그네슘, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 활석, 전분, 규산칼슘, 경 무수 규산, 및 이산화규소 에어로겔을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 활택제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1 w/w% 내지 약 5 w/w%의 활택제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1 w/w% 내지 약 1 w/w%의 활택제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.67 w/w%의 활택제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 활택제는 규산칼슘, 이산화규소, 및 활석으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 활택제는 규산칼슘이다.
일부 실시양태에서, 충전제는 계면활성제, 습윤제, 가용화제, 또는 그의 조합이다. 예는 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 (예를 들어, 마크로골 에테르, 예컨대 세토마크로골 1000), 폴리옥시에틸렌 피마자 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 트윈(Tween)®), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 소듐 도데실술페이트, 틸록사폴 (알킬 아릴 폴리에테르 알콜 유형의 비이온성 액체 중합체, 수페리논 또는 트리톤으로도 공지됨)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 예는 폴록사머, 예컨대 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체인 플루로닉(Pluronic)® F68, F127 및 F108, 및 폴리크사민, 예컨대 에틸렌디아민에 프로필렌 옥시드 및 에틸렌 옥시드의 순차적 첨가로부터 유도된 사관능성 블록 공중합체인 테트로닉(Tetronic)® 908 (폴록사민(Poloxamine)® 908로도 공지됨) (바스프로부터 입수가능함), 덱스트란, 레시틴, 소듐 술포숙신산의 디알킬에스테르, 예컨대 소듐 술포숙신산의 디옥틸 에스테르인 에어로졸(Aerosol)® OT (아메리칸 시안이미드로부터 입수가능함), 소듐 라우릴 술페이트인 듀포놀(Duponol)® P (듀폰으로부터 입수가능함), 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트인 트리톤(Triton)® X-200 (롬 앤드 하스로부터 입수가능함), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르인 트윈® 20 및 트윈® 80 (아이씨아이 스페셜티 케미칼스로부터 입수가능함), 폴리에틸렌 글리콜인 카르보왁스(Carbowax)™ 3550 및 934 (유니온 카바이드로부터 입수가능함), 수크로스 스테아레이트 및 수크로스 디스테아레이트의 혼합물인 크로데스타(Crodesta)™ F-110, 및 크로데스타™ SL-40 (둘 다 크로다 인크.로부터 입수가능함), 및 화학식 C18H37-CH2(CON(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH)2를 갖는 SA90HCO를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 충전제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 30 w/w% 내지 약 99 w/w%의 충전제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 50 w/w% 내지 약 90 w/w%의 충전제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 75.5 w/w%의 충전제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 충전제는 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 전분, 이소말트, 규화 미세결정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 말토덱스트린, 및 그의 조합물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 충전제는 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스의 조합물이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 30 w/w% 내지 약 80 w/w%의 만니톨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 50 w/w% 내지 약 60 w/w%의 만니톨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 56 w/w%의 만니톨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 w/w% 내지 약 50 w/w%의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10 w/w% 내지 약 30 w/w%의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 20 w/w%의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 56 w/w%의 만니톨 및 약 20 w/w%의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 윤활제를 포함한다. 윤활제는 가공 중 마찰을 줄이고 성분이 서로 뭉치는 것을 방지하기 위해 제약 제제에 첨가되는 작용제이다. 예시적인 윤활제는, 활석, 전분, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산나트륨, 스테아르산아연, 스테아르산, 식물성 스테아린, 아디프산, 왁스상 지방산, 예컨대 글리세릴 베헤네이트, 수소화 식물성 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 리코포듐, 소듐 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 벤조산나트륨, 염화나트륨, 스테로텍스, 글리세롤 모노스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 콜로이드성 이산화규소, 벤조산나트륨, 소듐 올레에이트, 및 아세트산나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기타 윤활제가 또한, 본원에 기재된 조성물로 제제화될 경우 유용한 것으로서 고려된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 윤활제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1 w/w% 내지 약 10 w/w%의 윤활제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1 w/w% 내지 약 1 w/w%의 윤활제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.5 w/w%의 윤활제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 윤활제는 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 올레에이트, 글리세릴 베헤네이트, 및 활석으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 소듐 스테아릴 푸마레이트이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 중합체를 포함하는 분무-건조 분산물;
(b) 활택제;
(c) 충전제; 및
(d) 붕해제.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 중합체를 포함하는 약 1 w/w% 내지 약 20 w/w%의 분무-건조 분산물;
(b) 약 0.1 w/w% 내지 약 1 w/w%의 활택제;
(c) 약 50 w/w% 내지 약 90 w/w%의 충전제; 및
(d) 약 5 w/w% 내지 약 0.2 w/w%의 붕해제.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 중합체를 포함하는 약 13 w/w%의 분무-건조 분산물;
(b) 약 0.67 w/w%의 활택제;
(c) 약 75.5 w/w%의 충전제; 및
(d) 약 10 w/w%의 붕해제.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 실시예 3의 분무-건조 분산물;
(b) 규산칼슘;
(c) 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스의 조합물; 및
(d) 크로스카르멜로스 소듐.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 약 1 w/w% 내지 약 20 w/w%의 실시예 3의 분무-건조 분산물;
(b) 약 0.1 w/w% 내지 약 1 w/w%의 규산칼슘;
(c) 약 50 w/w% 내지 약 60 w/w%의 만니톨 및 약 10 w/w% 내지 약 30 w/w%의 미세결정질 셀룰로스; 및
(d) 약 5 w/w% 내지 약 0.2 w/w%의 크로스카르멜로스 소듐.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 약 13 w/w%의 실시예 3의 분무-건조 분산물;
(b) 약 0.67 w/w%의 규산칼슘;
(c) 약 56 w/w%의 만니톨 및 약 20 w/w%의 미세결정질 셀룰로스; 및
(d) 약 10 w/w%의 크로스카르멜로스 소듐.
추가 부형제가 본 개시내용의 제약 제제에 포함될 수 있다. 부형제의 추가 예는 안료, 착색제, 향미제, 방부제, 및 감미제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제제의 맛 또는 외관을 개선하기 위해 향미제 및 색소를 첨가할 수 있다. 제약 조성물에서 사용되는 방부제의 예는 방향족 알콜, 예컨대 벤질 또는 페놀 알콜, 항산화제 예컨대 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 및 셀레늄, 아미노산 예컨대 시스테인 및 메티오닌, 시트르산 및 시트르산나트륨, 또는 합성 방부제 예컨대 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤이다. 특히 씹을 수 있는 정제 또는 액체 예컨대 시럽 중에서, 감미제를 첨가하여 성분을 더 맛있게 만들 수 있다.
일부 실시양태에서, 분무-건조 분산물은 실시예 3에 기재된 분무-건조 분산물이다.
투여 형태
본 개시내용의 제약 조성물은 경구 투여용으로 제제화된다. 경구 투여 형태로 조성물을 제조하는 경우, 통상적인 제약 매질의 임의의 것을 사용할 수 있다. 고체 경구 제제 예컨대, 예를 들어, 분말, 캡슐, 캐플릿, 겔캡, 및 정제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당류, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 적합한 결합제는 제한 없이 전분, 젤라틴, 천연 당류 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 소듐 올레에이트, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 제한 없이 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
경구 제약 투여 형태는 고체, 겔, 또는 액체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여 형태는 고체 투여 형태이다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 환제, 정제, 캡슐, 캐플릿, 겔캡, 과립, 분말, 사쉐, 용융 스트립, 또는 용융 필름이다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 코팅된다. 일부 실시양태에서, 코팅은 장용 코팅, 당 코팅, 또는 필름 코팅이다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 코팅 입자, 코팅 정제, 장용 코팅 정제, 또는 장용 코팅 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 환제 또는 정제이다. 경구 정제의 유형은 압축되고, 씹을 수 있는 로젠지 및 장용 코팅, 당 코팅 또는 필름 코팅될 수 있는 정제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 캡슐로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 분말, 용액 또는 현탁액 (예를 들어, 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일, PEG, 폴록사머 124 또는 트리글리세리드 중)으로서 제제화되거나, 또는 캡슐 (젤라틴 또는 셀룰로스 베이스 캡슐) 내에 캡슐화된다. 캡슐은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있으며, 한편 과립 및 분말은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 성분의 조합과 함께 비-발포성 또는 발포성 형태로 제공될 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물은 투여 단위당, 예를 들어 정제, 캡슐, 분말 등당, 상기 기재된 바와 같은 유효 용량을 전달하는 데 필요한 양의 활성 성분을 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 단위 투여 형태로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 5 mg 내지 약 200 mg의 양으로 단위 투여 형태에 존재한다. 예를 들어, 단위 투여 형태에 약 5 mg 내지 약 175 mg, 약 5 mg 내지 약 150 mg, 약 5 mg 내지 약 125 mg, 약 5 mg 내지 약 100 mg, 약 5 mg 내지 약 75 mg, 약 5 mg 내지 약 50 mg, 약 5 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 200 mg, 약 25 mg 내지 약 175 mg, 약 25 mg 내지 약 150 mg, 약 25 mg 내지 약 125 mg, 약 25 mg 내지 약 100 mg, 약 25 mg 내지 약 75 mg, 약 25 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 175 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 50 mg 내지 약 125 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 75 mg, 약 75 mg 내지 약 200 mg, 약 75 mg 내지 약 175 mg, 약 75 mg 내지 약 150 mg, 약 75 mg 내지 약 125 mg, 약 75 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 175 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 100 mg 내지 약 125 mg, 약 125 mg 내지 약 200 mg, 약 125 mg 내지 약 175 mg, 약 125 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 150 mg 내지 약 175 mg, 또는 약 175 mg 내지 약 200 mg. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 25 mg 내지 약 125 mg의 양으로 단위 투여 형태에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 75 mg 내지 약 150 mg의 양으로 단위 투여 형태에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 25 mg, 약 35 mg, 약 50 mg, 약 65 mg, 약 75 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 또는 약 200 mg, 또는 선행 값 중 임의의 것에 의해 정의되는 범위 내의 양으로 단위 투여 형태에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 50 mg의 양으로 단위 투여 형태에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 100 mg의 양으로 단위 투여 형태에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 25 mg의 양으로 단위 투여 형태에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 5 mg 내지 250 mg의 양으로 단위 투여 형태에 존재한다. 예를 들어, 단위 투여 형태에 5 mg 내지 175 mg, 5 mg 내지 150 mg, 5 mg 내지 125 mg, 5 mg 내지 100 mg, 5 mg 내지 75 mg, 5 mg 내지 50 mg, 5 mg 내지 25 mg, 25 mg 내지 200 mg, 25 mg 내지 175 mg, 25 mg 내지 150 mg, 25 mg 내지 125 mg, 25 mg 내지 100 mg, 25 mg 내지 75 mg, 25 mg 내지 50 mg, 50 mg 내지 200 mg, 50 mg 내지 175 mg, 50 mg 내지 150 mg, 50 mg 내지 125 mg, 50 mg 내지 100 mg, 50 mg 내지 75 mg, 75 mg 내지 200 mg, 75 mg 내지 175 mg, 75 mg 내지 150 mg, 75 mg 내지 125 mg, 75 mg 내지 100 mg, 100 mg 내지 200 mg, 100 mg 내지 175 mg, 100 mg 내지 150 mg, 100 mg 내지 125 mg, 125 mg 내지 200 mg, 125 mg 내지 175 mg, 125 mg 내지 150 mg, 150 mg 내지 200 mg, 150 mg 내지 175 mg, 또는 175 mg 내지 200 mg. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 25 mg 내지 125 mg의 양으로 단위 투여 형태에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 75 mg 내지 150 mg의 양으로 단위 투여 형태에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 5 mg, 10 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg, 65 mg, 75 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 또는 200 mg, 또는 선행 값 중 임의의 것에 의해 정의되는 범위 내의 양으로 단위 투여 형태에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 50 mg의 양으로 단위 투여 형태에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 100 mg의 양으로 단위 투여 형태에 존재한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 정제로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 정제는 코팅된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 캡슐로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 사쉐 형태이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 과립 형태이다.
투약 및 투여
본원에 개시된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 이상의 빈도로 투여되고; 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 제2 및 임의의 후속 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양보다 적다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회의 빈도로 투여된다 (즉, 제1 투여 및 제2 투여를 포함함).
일부 실시양태에서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비는 1:1.1 내지 1:100, 1:1.1 내지 1:95, 1:1.1 내지 1:90, 1:1.1 내지 1:85, 약 1:1.1 내지 1:80, 약 1:1.1 내지 1:75, 1:1.1 내지 1:70, 1:1.1 내지 1:65, 1:1.1 내지 1:60, 1:1.1 내지 1:55, 1:1.1 내지 1:50, 1:1.1 내지 1:45, 1:1.1 내지 1:40, 1:1.1 내지 1:35, 1:1.1 내지 1:30, 1:1.1 내지 1:25, 1:1.1 내지 1:20, 약 1:1.1 내지 1:15, 1:1.1 내지 1:10, 1:1.1 내지 1:9, 1:1.1 내지 1:8, 1:1.1 내지 1:7, 1:1.1 내지 1:6, 1:1.1 내지 1:5, 1:1.1 내지 1:4, 1:1.1 내지 1:3.5, 1:1.1 내지 1:3, 1:1.1 내지 1:2.5, 1:1.1 내지 1:2, 1:1.1 내지 1:1.5, 또는 1:1.1 내지 1.25이다.
일부 실시양태에서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비는 약 1:1 내지 약 1:100, 약 1:1 내지 약 1:95, 약 1:1 내지 약 1:90, 약 1:1 내지 약 1:85, 약 1:1 내지 약 1:80, 약 1:1 내지 약 1:75, 약 1:1 내지 약 1:70, 약 1:1 내지 약 1:65, 약 1:1 내지 약 1:60, 약 1:1 내지 약 1:55, 약 1:1 내지 약 1:50, 약 1:1 내지 약 1:45, 약 1:1 내지 약 1:40, 약 1:1 내지 약 1:35, 약 1:1 내지 약 1:30, 약 1:1 내지 약 1:25, 약 1:1 내지 약 1:20, 약 1:1 내지 약 1:15, 약 1:1 내지 약 1:10, 약 1:1 내지 약 1:9, 약 1:1 내지 약 1:8, 약 1:1 내지 약 1:7, 약 1:1 내지 약 1:6, 약 1:1 내지 약 1:5, 약 1:1 내지 약 1:4, 약 1:1 내지 약 1:3.5, 약 1:1 내지 약 1:3, 약 1:1 내지 약 1:2.5, 약 1:1 내지 약 1:2, 약 1:1 내지 약 1:1.5 또는 약 1:1 내지 약 1.25이다.
일부 실시양태에서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비는 약 1:1 내지 약 1:100이다.
일부 실시양태에서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비는 약 1:1 내지 약 1:50이다.
일부 실시양태에서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비는 약 1:1 내지 약 1:10이다.
일부 실시양태에서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비는 약 1:1 내지 약 1:5이다.
일부 실시양태에서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비는 약 1:1 내지 약 1:3이다.
일부 실시양태에서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비는 약 1:1 내지 약 1:2.5이다.
일부 실시양태에서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비는 약 1:1 내지 약 1:2이다.
일부 실시양태에서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비는 약 1:1.5이다.
일부 실시양태에서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비는 약 1:2이다.
일부 실시양태에서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비는 약 1:2.5이다.
일부 실시양태에서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비는 약 1:3이다.
일부 실시양태에서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비는 약 1:3.5이다.
일부 실시양태에서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비는 약 1:4이다.
일부 실시양태에서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 1000 mg 이하이다.
일부 실시양태에서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 25 mg 내지 약 1000 mg, 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 약 50 mg 내지 약 950 mg, 약 50 mg 내지 약 900 mg, 약 50 mg 내지 약 850 mg, 약 50 mg 내지 약 800 mg, 약 50 mg 내지 약 750 mg, 약 50 mg 내지 약 700 mg, 약 50 mg 내지 약 650 mg, 약 50 mg 내지 약 600 mg, 약 50 mg 내지 약 550 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 450 mg, 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 350 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 75 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 75 mg 내지 약 300 mg이며, 여기서 1일 양은 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 중량을 기준으로 한다.
일부 실시양태에서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 950 mg, 약 100 mg 내지 약 900 mg, 약 100 mg 내지 약 850 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 750 mg, 약 100 mg 내지 약 700 mg, 약 100 mg 내지 약 650 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 550 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 450 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 350 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 250이며, 여기서 1일 양은 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 중량을 기준으로 한다.
일부 실시양태에서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 50 mg 내지 약 1000 mg이다.
일부 실시양태에서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg 내지 약 1000 mg이다.
일부 실시양태에서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg 내지 약 500 mg이다.
일부 실시양태에서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg 내지 약 400 mg이다.
일부 실시양태에서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg 내지 약 300 mg이다.
일부 실시양태에서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 200 mg이다. 추가 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여는 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 50 mg이고, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제2 투여는 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 150 mg이다.
일부 실시양태에서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 250 mg이다. 추가 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여는 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg이고, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제2 투여는 약 150 mg이다.
일부 실시양태에서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 300 mg이다. 추가 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여는 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg이고, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제2 투여는 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 200 mg이다.
일부 실시양태에서, 대상체의 체중은 약 55 kg 이상이다. 일부 실시양태에서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 200 mg 이상이고, 대상체의 체중은 약 55 kg 이상이다.
일부 실시양태에서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 50 mg이다.
일부 실시양태에서, 대상체의 체중은 약 10 kg 내지 약 20 kg이다.
일부 실시양태에서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 50 mg이고, 대상체의 체중은 약 10 kg 내지 약 20 kg이다.
일부 실시양태에서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여는 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 25 mg이고, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제2 투여는 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 75 mg이다.
일부 실시양태에서, 대상체의 체중은 약 20 kg 내지 약 55 kg이고, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 이상의 빈도로 투여되며, 여기서 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 200 mg 초과이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 1일 2회의 빈도로 투여된다.
일부 실시양태에서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 950 mg, 약 200 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 850 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 750 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 200 mg 내지 약 650 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 550 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 450 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 350 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 250 mg이며, 여기서 1일 양은 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 중량을 기준으로 한다.
일부 실시양태에서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 225 mg 내지 약 1000 mg, 약 225 mg 내지 약 950 mg, 약 225 mg 내지 약 900 mg, 약 225 mg 내지 약 850 mg, 약 225 mg 내지 약 800 mg, 약 225 mg 내지 약 750 mg, 약 225 mg 내지 약 700 mg, 약 225 mg 내지 약 650 mg, 약 225 mg 내지 약 600 mg, 약 225 mg 내지 약 550 mg, 약 225 mg 내지 약 500 mg, 약 225 mg 내지 약 450 mg, 약 225 mg 내지 약 400 mg, 약 225 mg 내지 약 350 mg, 약 225 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 225 mg 내지 약 250 mg이며, 여기서 1일 양은 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 중량을 기준으로 한다.
일부 실시양태에서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 200 mg 내지 약 1000 mg이다.
일부 실시양태에서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 225 mg 내지 약 1000 mg이다.
일부 실시양태에서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 225 mg 내지 약 500 mg이다.
일부 실시양태에서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 225 mg 내지 약 400 mg이다.
일부 실시양태에서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 225 mg 내지 약 300 mg이다.
일부 실시양태에서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 250 mg이다. 추가 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여는 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 125 mg이고, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제2 투여는 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 125 mg이다.
일부 실시양태에서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 300 mg이다. 추가 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여는 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 150 mg이고, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제2 투여는 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 150 mg이다.
본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물이 1일 2회의 빈도로 투여되는 경우에), 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여와 제2 투여 사이에 약 6 내지 약 14시간이 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여와 제2 투여 사이에 약 8 내지 약 14시간이 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여와 제2 투여 사이에 약 11 내지 약 13시간이 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여와 제2 투여 사이에 약 12시간이 존재한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 25 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 50 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 75 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 25 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 50 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 75 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 25 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 50 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 75 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 개시내용에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 투여량은 1일에 성인 1인당 약 1.0 mg 내지 약 10,000 mg 또는 그 초과의 넓은 범위, 또는 그 안의 임의의 범위에 걸쳐 다양할 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은 치료될 대상체에 대한 투여량의 대증적 조정을 위해, 예를 들어, 약 0.01 mg, 약 0.05 mg, 약 0.1 mg, 약 0.5 mg, 약 1.0 mg, 약 2.5 mg, 약 5.0 mg, 약 10.0 mg, 약 15.0 mg, 약 25.0 mg, 약 50.0 mg, 약 75.0 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 또는 약 500 밀리그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제 형태로 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일에 약 0.1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg의 체중, 또는 그 안의 임의의 범위의 투여량 수준으로 공급될 수 있으며, 예를 들어, 범위는 1일에 약 0.5 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 50.0 mg/kg의 체중, 1일에 약 0.1 mg/kg 내지 약 15.0 mg/kg의 체중, 1일에 약 0.5 mg/kg 내지 약 7.5 mg/kg의 체중, 또는 그 안의 범위에 대한 임의의 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일에 0.1 mg/kg 내지 1000 mg/kg의 체중, 또는 그 안의 임의의 범위의 투여량 수준으로 공급될 수 있으며, 예를 들어, 범위는 1일에 0.5 mg/kg 내지 500 mg/kg, 1.0 mg/kg 내지 250 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 50.0 mg/kg의 체중, 1일에 0.1 mg/kg 내지 15.0 mg/kg의 체중, 1일에 0.5 mg/kg 내지 7.5 mg/kg의 체중, 또는 그 안의 범위에 대한 임의의 양일 수 있다. 본원에 제공된 바와 같은 제약 조성물은 1일에 1 내지 4회의 요법으로 또는 단일 1일 용량으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 25 mg이다. 일부 실시양태에서, 의 1일 용량 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 50 mg이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 75 mg이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 150 mg이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 200 mg이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 25 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 50 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 75 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다.
일부 실시양태에서, 1일 용량의 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 25 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 1일 용량의 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 50 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 1일 용량의 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 75 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 1일 용량의 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 1일 용량의 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 150 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 1일 용량의 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 200 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 25 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 50 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 75 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 1일 2회 투여된다.
일부 실시양태에서, 방법은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 25 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 1일 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 50 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 1일 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 75 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 1일 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 1일 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 150 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 1일 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 200 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 1일 용량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 제약 조성물을 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 25 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 1일 2회 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 제약 조성물을 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 50 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 1일 2회 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 75 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 1일 2회 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 제약 조성물을 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 1일 2회 투여하는 것을 포함한다.
대상체 연령, 체중, 식이, 및 투여 시간을 포함한, 치료되는 특정한 대상체와 연관된 인자는 투여량을 조정해야 할 필요성을 초래할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간 성인이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 적합하고, 공지되고, 일반적으로 허용되는 세포 및/또는 동물 모델을 사용하는 생체내 및 시험관내 시험 둘 다가 주어진 장애를 치료 또는 예방하는 시험 화합물의 능력을 예측한다는 것을 인식할 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 건강한 대상체 및/또는 주어진 장애를 앓고 있는 사람들에서, 인간 대상 최초, 용량 범위 및 효능 시험을 포함한 인간 임상 시험이 임상 및 의학 기술분야에 널리 공지된 방법에 따라 완료될 수 있음을 추가로 인식할 것이다. 예를 들어, 소아 대상체에 대한 적절한 투여량을 결정하는 것은 체중, 연령, 및 모델 예컨대 심시프(Simcyp)® 소아 모의 모델링 (CERTARA, 뉴저지주 프린스턴)을 포함하여, 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있으며, 이는 대상체 연령, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 클리어런스 경로의 개체 발생, 및 체표면적 (BSA)을 고려하는 투여에 대한 약동학적 접근법을 확립하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 적어도 3개월 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 6개월 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 9개월 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 12개월 동안 안정하다. 예를 들어, 조성물은 제조 후 원래의 조성물과 비교하여 시간 경과에 따라, 예를 들어 적어도 3개월, 6개월, 9개월, 또는 적어도 12개월에 걸쳐 외관, pH, 퍼센트 불순물, 활성 (시험관내 검정에 의해 측정됨), 또는 오스몰농도에서의 변화 (예를 들어, 5% 초과)를 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 제조 후 원래의 제약 조성물과 비교하여, 예를 들어 적어도 12개월에 걸쳐 외관, pH, 퍼센트 불순물, 활성 (시험관내 검정에 의해 측정됨), 또는 오스몰농도 중 하나 이상에서, 인간 사용을 위한 제약의 등록에 대한 기술 요건의 조화에 관한 국제 컨퍼런스 (ICH)에 의해 규정된 바와 같은 유의한 변화를 나타내지 않는다.
키트
또한, 키트가 제공된다. 전형적으로, 키트는 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 제약 조성물, 예를 들어 실시예 1-4에 기재된 바와 같은 분무-건조 분산물을 함유하는 제약 조성물, 또는 실시예 9에 기재된 제제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 키트는, 예를 들어 본원에 제공된 바와 같은 제약 조성물을 전달 또는 투여하기 위한 하나 이상의 전달 시스템, 및 키트의 사용에 대한 지침서 (예를 들어, 대상체를 치료하기 위한 지침서)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 및 내용물이 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에게 투여되어야 함을 나타내는 라벨을 포함할 수 있다. 본원에 제공되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 실제 용량은 구체적 제제, 환자의 체중, 및 치료할 병상태에 따라 달라진다.
<실시예>
실시예 1: 화학식 (I)의 화합물 및 다양한 중합체를 함유하는 분무-건조 분산물 제제
분무-건조 분산물 제제
화학식 (I)의 화합물 및 중합체를 함유하는 일련의 분무-건조 분산물 (SDD) 제제를 제조하였다. SDD 제제는 (1) 화학식 (I)의 10% 화합물/90% 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트-L(HPMCAS-L); (2) 화학식 (I)의 25% 화합물/75% HPMCAS-L; (3) 화학식 (I)의 40% 화합물/60% HPMCAS-L; (4) 화학식 (I)의 25% 화합물/75% 폴리비닐 피롤리돈 비닐 아세테이트 64 (PVP/VA 64); (5) 화학식 (I)의 25% 화합물/60% 카보실 (흄드 실리카)/15% HPMCAS-L; (6) 화학식 (I)의 25% 화합물/75% HPMCAS-M; 및 (7) 화학식 (I)의 25% 화합물/75% 메틸 메타크릴레이트 공중합체 (1:1) (유드라짓® L100)를 포함하였다.
PVP/VA 중합체는 1-비닐-2-피롤리돈과 60:40 중량비의 1-비닐-2-피롤리돈:비닐 아세테이트의 공중합체이며, 45,000-70,000의 평균 분자량을 가졌 다 (코포비돈, 콜리돈® VA 64로서 판매됨, 바스프, 뉴저지주 플로햄 파크). HPMCAS는 아세틸 함량 5-9%, 숙시노일 함량 14-18%, 메톡실 함량 20-24%, 및 히드록시프로폭시 함량 5-9%를 갖는 등급 L (HPMCAS-L) (신에쓰 (일본)에 의해 판매); 또는 아세틸 함량 7-11%, 숙시노일 함량 10-14%, 메톡실 함량 21-25%, 및 히드록시프로폭시 함량 5-9% (신에쓰 (일본)에 의해 판매)를 갖는 등급 M (HPMCAS-M)인 히드록시프로필메틸 셀룰로스의 아세트산 및 모노숙신산 에스테르의 혼합물이었다.
용해 성능
상기 기재된 몇몇 SDD 제제의 용해 성능을 시험하였다 (도 1 참조). 각각의 SDD의 1000 μgA/mL는 PBS 중 0.5 wt% 모의 장액 (SIF), pH 6.5에서 시험하였다. 샘플은 5, 10, 20, 45, 90, 및 1200분에 시험하였다. 10%의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 지질성 제제를 대조군으로서 사용하였다. 결과를 하기 표 4에 나타낸다.
표 4. 다양한 SDD의 용해 데이터
Figure pct00014
*반복물 간의 큰 가변성, 높은 값 폐기
비-싱크 용해
멤브레인 플럭스 검정을 수행하고 (예를 들어, 문헌 [Stewart et al., Mol. Pharm. (2017) 14:2032-2046] 참조), 상기 기재된 SDD 제제 중 몇몇에 대해 비-싱크 용해 데이터를 수집하고, 화학식 (I)의 화합물 및 반고체 지질성 제제 (참조 제제 1) 및 2종의 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS) 제제 (참조 제제 2 및 3)를 포함한 몇몇 참조 제제와 비교하였다. 참조 제제의 성분은 하기 표 5에 나타내고, 화학식 (I)의 화합물 이외에도, 카프릴산/카프르산 트리글리세리드 (라브라팍® 리포필, 프랑스 가테포세); 프로필렌 글리콜 디카프롤레이트/디카프레이트 (라브라팍® PG, 프랑스 가테포세); 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드 (라브라필® M 1944 CS, 프랑스 가테포세); 폴리소르베이트 20; 폴리옥실 피마자 오일 (콜리포르® RH 40, 독일 바스프); 폴리옥실 15 히드록시스테아레이트 (콜리포르® HS 15, 독일 바스프); 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드 (겔루시르® 44/14, 프랑스 가테포세); d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS); 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (트랜스큐톨®, 프랑스 가테포세)를 포함한다.
표 5. 참조 제제 (캡슐)
Figure pct00015
이 검정은 UV 분광법 (μ디스 프로파일러TM, 피온 인크., 매사추세츠주 빌러리카)을 통해 모의된 위벽과 장벽에 걸친 플럭스를 측정하였다. 간략하게, 검정은 다음과 같이 수행하였다. 도너 구획 및 리시버 구획으로 이루어지고 애큐렐(Accurel) PP 1E (55% 다공성, 100 μm 두께) 폴리프로필렌 멤브레인 (3M, 미네소타주 메이플우드) (도 2)으로 분리된 수직 멤브레인 플럭스 셀에, 도데칸 (피온 인크., 매사추세츠주 빌러리카)에 용해된 20% w/w 인지질로 이루어진 50 μL의 피온 GIT-0 지질 용액을 함침시키고 리시버 용기에 부착하였다. 도너 및 리시버 구획 둘 다를 자기 교반에 의해 교반하였다. 리시버 구획은 플라스틱 스페이서 및 그레이팅을 함유하여 멤브레인 위로 교반 막대를 상승시켰다. 샘플을 도너 용기에 직접 미리 칭량하고 후속적으로 용해 매질을 첨가함으로써 도너 용기에 도입하였다. 용해 매질이 도너 용기에 첨가되면, 리시버 용기를 도너 용기에 삽입하고 플라스틱 슬리브에 의해 도너 구획 위 5 mm에 수직으로 매달았다. 이 검정의 경우, 모의 위 (사료) 매질은 0.1 N HCl, pH 2이고 200 μgA/mL의 각각의 SDD를 포함하였으며, 모의 장 (리시버) 매질은 PBS 중 0.5 wt% SIF, pH 6.5였고 100 μgA/mL의 각각의 SDD를 포함하였다. 검정 온도를 44.5℃에서 유지하였다. 레인보우(Rainbow) UV 분광계 (피온 인크.) 시스템에 연결된 UV 프로브 (10 mm 경로 길이)를 사용하여 리시버 용기의 겉보기 약물 농도를 결정하였다. 도너 구획의 샘플을 원심분리를 위해 일회용 피펫으로 제거한 다음에 상청액의 HPLC 및 DLS 분석을 행하였다. 결과를 하기 도 3 및 표 6에 나타낸다.
표 6. 비-싱크 용해 데이터
Figure pct00016
1 mg/mL 위 장벽/장 장벽 (GB/IB) 0.5 wt% SIF 용량의 화학식 (I)의 화합물 및 분무-건조 분산물 (2) 25% 화학식 (I)의 화합물/75% HPMCAS-L 및 (4) 25% 화학식 (I)의 화합물/75% PVP/VA 64의 멤브레인 플럭스를 또한 측정하였다. 결과는 리시버 농도 대 시간 및 플럭스 대 시간 (평활화된 미분의 리시버 농도 x 부피/표면적)으로서 도 4에 도시되어 있다.
실시예 2: 25%의 화학식 (I)의 화합물 및 75%의 폴리비닐 피롤리돈 비닐 아세테이트 (PVP/VA) 중합체를 함유하는 분무-건조 분산물의 특징화
SDD 안정성 스크리닝
실시예 1에 기재된 SDD 중 몇몇을 화학적 및 물리적 안정성에 대해 시험하였다. 습식 SDD 안정성 연구를 수행하였으며, 샘플을 5℃및 25℃둘 다에서 저장하였다. 1주 및 2주 저장 후 측정을 수행하였다. 결과를 하기 표 7에 나타낸. 32.36분의 체류 시간을 갖는 칼럼은 화학식 (I)의 화합물과 상관관계가 있다.
표 7. 습식 SDD 안정성 데이터
Figure pct00017
LOQ = 정량 한계
샘플을 5℃ 및 25℃ 둘 다에서 저장하여, 용액 안정성 연구를 또한 수행하였다. 1주 및 2주 저장 후 측정을 수행하였다. 결과를 하기 표 8에 나타낸다. 32.36분의 체류 시간을 갖는 칼럼은 화학식 (I)의 화합물과 상관관계가 있다.
표 8. SDD 용액 안정성 데이터
Figure pct00018
안정성 연구를 또한 25%의 화학식 (I)의 화합물 및 75% PVP/VA 64를 함유하는 SDD에 대해 수행하였으며, 샘플은 5℃ (건조제와 함께 밀폐), 25℃ (60% RH, 건조제와 함께 밀폐), 및 30℃ (65% RH, 건조제와 함께 밀폐) 둘 다에서 저장하였다. 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 및 12개월 동안 저장 후 측정을 수행하였다. 12개월 저장 후 순도의 변화는 관찰되지 않았다. 결과를 하기 표 9에 나타낸다. 30.2분의 체류 시간을 갖는 칼럼은 화학식 (I)의 화합물과 상관관계가 있다.
표 9. SDD 안정성 데이터
Figure pct00019
샘플 1 및 2는 약 2주의 저장 후 분해를 나타냈지만, 25%의 화학식 (I)의 화합물 및 75% PVP/VA 64를 함유하는 SDD (샘플 4)는 화학적 및 물리적으로 둘 다 안정한 것으로 밝혀졌으며, 하기 기재된 바와 같이 추가로 스크리닝되고 특징화되었다.
25% 화학식 (I)/75% PVP/VA 64 SDD 공정 파라미터 스크리닝 제조 라운드 1
25% 화학식 (I)/75% PVP/VA 64 SDD를 100 kg/hr 건조 기체 용량 (PSD-1)을 갖는 제약 분무 건조기 상에서 제조하였다. 제조 요약을 하기 표 10에 나타낸다.
표 10. 공정 파라미터의 제조 요약
Figure pct00020
공정 스크리닝의 제1 라운드에서 관찰된 73% 수율을 기반으로 하여, 생성물 수율에 대한 용액 처리량 및 유출구 온도 감소 효과를 조사하기 위해 3회의 분무를 수행하였다. 모든 분무는 110 g/분의 감소된 유량으로 수행하였다. 유출구 온도는 40℃ (로트 A), 35℃ (로트 B) 및 30℃ (로트 C)로 다양하였다. 낮은 출구 아세톤 포화도를 유지하면서 유출구 온도를 감소시켜 챔버 유출구 온도와 습식 SDD Tg 간의 차이를 증가시켜, 생성물 수율을 개선하였다. 분무 건조기 챔버와 유출구 덕트는 모든 제조업체 간에 청소되었다. 제조 요약을 표 11에 나타낸다.
표 11. 공정 파라미터에 대한 제조 요약 (1.5 kg 배치 크기)
Figure pct00021
로트 B에 사용된 조건이 가장 높은 수율을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 이어서 공정 일관성을 평가하고 시간 경과에 따라 생성물 수율이 계속 개선되는지를 결정하기 위해 배치 크기를 1.5 kg에서 3.5 kg으로 증가시키면서 로트 B와 동일한 가공 조건에서 1회의 추가 분무를 수행하였다. 이 로트의 평균 공정 조건을 표 12에 나타낸다.
표 12. 공정 파라미터의 제조 요약 (1.5 kg 및 3.5 kg 배치 크기)
Figure pct00022
1.5 kg 배치 크기 (로트 D)는 3.5 kg 배치 (로트 B)의 80% 수율과 비교하여 84% 수율로 분무되었다.
25% 화학식 (I)/75% PVP/VA 64 SDD 공정 파라미터 스크리닝 특징화
가공 파라미터를 평가하기 위해 제조된 25% 화학식 (I)/75% PVP/VA 64 SDD를 분말 특성, 성능, 및 물리적 및 화학적 특성에 대해 특징화하였다. 시험은 말번(Malvern)에 의한 입자 크기 분포, 벌크 및 탭 밀도의 결정, 마이크로원심분리 용해, 조정된 시차 주사 열량측정 (mDSC), 분말 X선 회절 (PXRD), 주사 전자 현미경 (SEM), 검정 및 관련 물질을 포함하였다. 결과는 로트 간에 어떠한 유의한 차이도 나타내지 않았다.
25% 화학식 (I)/75% PVP/VA 64 SDD의 입자 크기 분포 (PSD) 및 표로 작성된 분말 특성 데이터를 표 13에 나타낸다. 모든 25% 화학식 (I)/75% PVP/VA 64 SDD는 대략 16 μm의 D50을 갖는 매우 유사한 PSD를 갖는 것으로 관찰되었다. 모든 25% 화학식 (I)/75% PVP/VA 64 SDD는 낮은 벌크 및 탭 밀도를 갖는 것으로 관찰되었다.
표 13. 공정 파라미터 스크리닝 PVP/VA-64 SDD의 분말 속성
Figure pct00023
3.5 kg 배치 크기 로트를 분석하고, 공정 파라미터 로트 A와 비교하였다. 용해 성능은 이들 로트 각각에 대해 유사하였다. 용해는 Cmax까지 급속하였고, 높은 유리 약물은 90분에 걸쳐 지속되었다. 이들 데이터를 표 14에 나타낸다.
표 14. 로트 A (1.5 kg 배치 크기) 대 로트 D (3.5 kg 배치 크기)의 용해 성능
Figure pct00024
25% 화학식 (I)/75% PVP/VA 64 SDD를 또한 DSC, PXRD, 및 SEM에 의해 평가하였다. DSC 온도기록도는 84℃에서 단일 Tg를 나타냈고, 이는 균질한 분산을 나타낸다. PXRD 회절도는 SDD에서 결정의 증거를 나타내지 않았다. SEM 이미지는 일부 파손된 입자와 일부 매우 작은 입자를 갖는 팽창된 구체 형태를 나타냈다.
로트 B에 대한 추가 시험을 수행하였으며, 이는 2차 건조 (습식 SDD) 이전에 분무 용액과 SDD 둘 다의 화학적/물리적 안정성을 평가하여 최대 공정중 유지 시간을 설정하는 것을 포함하였다. 대류 트레이 건조기에서 2차 건조 시간의 함수로서 잔류 아세톤 농도를 또한 평가하여 SDD가 아세톤에 대한 인간 사용을 위한 제약에 대한 기술 요건의 조화에 관한 국제 회의 (ICH) 가이드라인 하에 건조되도록 트레이 건조 조건을 지정하였다.
건조 시간의 함수로서 잔류 아세톤 함량은 트레이 건조기에서 습식 SDD를 건조하고 24-시간 기간에 걸쳐 샘플을 수집함으로써 평가하였다. 습식 SDD를 40℃/15% 상대 습도 (RH)에서 건조시켰고, 이는 ICH 아세톤 가이드라인 (0.5 wt%, 5000 ppm) 하에 4시간까지 건조되는 것으로 관찰되었다.
분무 용액 유지 시간은 2.5 wt%의 화학식 (I)의 화합물, 7.5 wt%의 PVP/VA 64 및 90 wt%의 아세톤을 함유하는 대표적인 용액을 구성함으로써 결정하였다. 이들 용액을 처음에 관련 물질에 대해 분석하고, 이어서 5℃ 및 25℃에서 숙성시켰다. 14일 동안 주기적으로 분취물을 취해 관련 물질에 대해 분석하였다. 결과는 14일 내내 어느 조건에서도 불순물 프로파일에 변화가 없음을 나타냈다.
습식 SDD를 5℃ 및 25℃에서 1 및 2주 동안 저장 후 불순물에 대해 분석하고, 유입되는 화학식 (I)의 화합물 및 분무 건조 직후 2차 건조된 SDD의 불순물 프로파일과 비교하였다. 불순물 프로파일은 초기 건조된 샘플 및 유입되는 화학식 (I)의 화합물의 프로파일과 2주의 저장까지 유사하였다.
습식 SDD 안정성 샘플을 DSC, PXRD 및 SEM에 의해 물리적 안정성에 대해 특징화하였다. DSC 온도기록도는 81℃에서 단일 Tg를 나타냈고, 이는 상 분리가 없는 균질 분산물을 나타낸다. PXRD 회절도는 어느 조건에서도 저장 후 결정의 어떠한 증거도 나타내지 않았다. SEM 이미지는 일부 파손된 입자를 갖는 대부분 팽창된 구체의 전형적인 형태를 나타냈다.
실시예 3: 25%의 화학식 (I)의 화합물 및 75% PVP/VA 64를 함유하는 분무-건조 분산물의 1000 g 배치의 제조
25%의 화학식 (I)의 화합물 및 75% PVP/VA 64를 함유하는 분무-건조 분산물의 1000 g 배치를 1.5 kg 및 3.5 kg 배치에 대해 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 간략하게, 아세톤 (총 혼합물의 90% (w/w))을 혼합 탱크에 첨가한 후, 250.0 g의 화학식 (I)의 화합물 (총 혼합물의 2.5% (w/w))을 첨가하였다. 혼합물을 암실에서 15℃ 내지 27℃의 온도 범위에서 30분 동안 혼합하였다. 혼합 기간의 말미에, 용액은 맑고 비용해 고형분이 없었다. 이어서, PVP/VA 64 (750.0 g, 총 혼합물의 7.5% (w/w))를 첨가하고, 혼합물을 암실에서 15℃ 내지 27℃의 온도 범위에서 추가 30분 동안 교반하였다. 혼합 기간의 말미에, 용액은 맑고 비용해 고형분이 없었다.
용액을 펌핑하고, 건조 챔버에서 분무화하였다. 분무-건조 분산물을 100 kg/hr 건조 기체 용량 (PSD-1)을 갖는 제약 분무 건조기에서 제조하였다. 유입구 온도는 75℃ (60℃-90℃ 사이에서 달라짐)로 설정하였다. 유출구 온도는 35℃ (32℃-38℃로 달라짐)로 설정하였다. 공급 압력은 280 psig로 설정하였다 (230-330 psig로 다양함). 공급 속도는 110 g/분으로 설정하였다 (90-130 g/분으로 다양함). 이어서, 분무 건조된 분말을 층 깊이 ≤ 2.5 cm의 대류 트레이 건조기에서 40℃ (± 5℃) 및 15% 상대 습도 (± 10%)에서 24시간 동안 호박색 광 하에 건조시켰다. 건조 후 잔류 아세톤은 < 0.5 wt% (5000 ppm)였다. 도 5는 제조 공정의 흐름도이다.
실시예 4: 임상 용도를 위한 화학식 (I)의 화합물의 분무-건조 분산물 제제의 제조
상기 제조된 바와 같은 25% 화학식 (I)의 화합물 및 75% PVP/VA 64를 함유하는 분무-건조 분산물 (SDD)을 임상 용도를 위한 현탁액 또는 캡슐로서 제제화하였다.
현탁액 제조
50 mg의 SDD를 함유한 현탁액을 다음과 같이 제조하였다. 30 mL 호박색 투여 병을 저울 상에서 칭량하였다. 이어서 200.0 mg SDD (50 mgA) ± 5%를 칭량하여 투여 병에 넣었다. 10 mL 주사기를 사용하여, 5.0 mL의 물 (정제, USP)을 투여 병에 첨가하고 병을 마개를 닫고 30초 동안 적당히 진탕하였다. SDD 현탁액을 사용 전에 2-8℃에서 호박색 바이알에 저장하고, 제조 24시간 내에 투여하였다.
캡슐 제조
빈 경질 젤라틴 캡슐, 크기 0 (캡슈겔(Capsugel), 뉴저지주 모리스타운)을 저울 상에 놓고, 중량을 기록하였다. 이어서, 200.0 mg SDD (50 mgA) ± 5%를 칭량 페이퍼 또는 등가물 위로 칭량하였다. 모든 내용물을 크기 0 캡슐용 프로펀넬(ProFunnel) 장치를 사용하여 캡슐로 옮겼다. 채워진 캡슐을 저울 위에 놓고 중량을 기록하였다. 빈 캡슐의 중량을 채워진 중량으로부터 빼서, 캡슐 내 SDD의 중량이 200.0 mg SDD ± 5%, 또는 190.0 mg에서 210.0 mg이 되도록 하였다. 캡슐은 헤드로 단단히 폐쇄하여, 그것이 딱 들어맞게 하였다. 캡슐을 사용 전 2-8℃에서 호박색 바이알에 저장하고, 제조 24시간 내에 투여하였다.
실시예 5: 개의 상대 생체이용률 및 음식물 영향 연구
현탁액으로서 0.25% 메틸셀룰로스 중에 제제화된 4종의 분무-건조 분산물 (SDD)을 제조하였다: (1) 화학식 (I)의 25% 화합물/75% HPMCAS-L; (2) 화학식 (I)의 10% 화합물/90% HPMCAS-L; (3) 화학식 (I)의 25% 화합물/75% 메틸 메타크릴레이트 공중합체 (1:1) (유드라짓® L100); 및 (4) 화학식 (I)의 25% 화합물/75% PVP/VA 64.
임상 캡슐 제제를 참조 제제 (상기, 표 5로부터의 참조 제제 1)로서 제조하였다.
개 (2개의 코호트, 각각 6마리의 개)는 단식 상태 세션 및 섭식 세션 (고지방 식이)을 포함한 6개 세션에서 3-웨이 교차 설계로 개당 SDD 또는 참조 중 하나의 50 mg 용량으로 투여되었다. 각각의 세션은 그 사이에 3-일의 휴약기를 가졌다. 모든 제제는 내약성이 양호하였다. 연구 설계를 하기 표 15에 나타낸다.
표 15. 연구 설계
Figure pct00025
0시간에서 무한으로 회삽된 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적 (AUC0-∞), 최대 혈장 농도 (Cmax), 겉보기 말기 반감기 (t½) 및 최대 혈장 농도를 달성하기 위한 시간 (tmax)을 계산하였다. 결과를 하기 표 16, 및 도 6a 및 도 6b에 나타낸다.
표 16. 약동학적 결과
Figure pct00026
*동물 2001 및 2002는 모든 3회 섭식 세션에서 구토로 인해 요약 통계로부터 제외되어, 현저하게 더 낮은 노출을 초래함.
결과는 t1/2 및 tmax가 제제 중에서 유사하고, 섭식 및 단식 상태 간에 대등하다는 것을 나타냈다. 고지방 식사로의 섭식 상태 하에, 노출이 증가하고 동물 간 가변성이 감소하였다. 음식물 영향은 분무-건조 분산물 제제에서, 특히 피크 노출 (Cmax)에 대해 더 두드러졌다.
참조 형태와 비교하여, SDD 4 (화학식 (I)의 25% 화합물/75% PVP/VA 64)는 보다 낮은 동물간 가변성, 단식 상태 하에 보다 낮은 노출, 및 약간 더 낮은 Cmax를 갖지만 섭식 상태에서 비교적 대등한 AUC를 갖는 것으로 나타났다.
실시예 6: 건강한 성인 대상체에서 약동학, 약동학에 대한 음식물의 영향, 및 화학식 (I)의 화합물의 안전성을 평가하기 위한 1상 연구
본 연구는 화학식 (I)의 화합물의 약동학 (PK)을 평가할 뿐만 아니라 화학식 (I)의 화합물의 PK에 대한 섭식 상태에서의 효과를 평가하기 위해 설계되었다. 50 mg 용량은 완료된 1상 및 2상 시험에서 시험된 용량 범위 내에 있었고 이들 연구에서 내약성이 양호하였기 때문에 이 연구를 위해 선택되었다. 연구의 목적은 다음과 같았다: 건강한 성인 대상체에서 화학식 (I)의 화합물 50 mg의 PK를 평가하는 것; 화학식 (I)의 화합물 50 mg의 PK에 대한 음식물의 영향을 평가하기 위한 것; 및 화학식 (I)의 화합물 50 mg의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 것.
연구 설계
이는 18세 내지 55세 연령의 16명의 건강한 남성 및 여성 성인 대상체에서 화학식 (I)의 화합물의 PK 및 PK에 대한 음식물의 영향의 1상, 개방-표지, 무작위화, 2-기간 교차 연구였다.
사전 동의를 제공한 후, 대상체는 치료 기간 1의 제1일 이전에 최대 28일까지 연구에 참여할 수 있는 적격성에 대해 스크리닝되었다. 적격 대상체는 제-1일에 임상 유닛에 입원하고 2개의 치료 순서 중 하나에 무작위화되었다 (16명의 대상체 [8명의 남성 및 8명의 여성]; 하기 표 17 참조). 각각의 치료 기간의 제1일에, 대상체는 단식 또는 섭식 상태 하에 화학식 (I)의 화합물 50 mg의 단일 용량을 받았다. 용량 사이에는 21일이 있었다.
표 17. 치료 순서
Figure pct00027
대상체는 제-1일에 체크인하기 전에 적어도 4시간 동안 단식하도록 요구되었다. 단식 상태에서, 대상체는 투여 전 적어도 10시간 동안 밤새 단식하고, 투여 후 추가 4시간 동안 단식을 계속하도록 요구되었다. 섭식 상태에서, 대상체는 적어도 10시간 동안 밤새 단식한 다음 연구 약물과 함께 액체 식이 보충제를 섭취하고 (액체 식이 보충제는 30분 내에 소비되었음), 투여 후 4시간 동안 어떠한 다른 음식물도 소비하지 않도록 요구되었다. 두 치료 기간 동안, 연구 약물 투여를 위해 제공된 물/액체 식이 보충제를 제외하고는 투여 전 1시간 동안 투여 후 2시간까지 물이 허용되지 않았다. 바닐라-향의 엔슈어 플러스®를 액체 식이 보충제로서 사용하였다.
각각의 치료 기간의 제1일에, 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 50 mg을 투여하였다. 사내 체류 기간 동안 36시간의 기간에 걸쳐 PK 분석을 위해 혈액 샘플을 수집하였다. 대상체는 투여 당일 유닛에 남아 있었고 모든 요구되는 절차를 완료한 후, 각각의 치료 기간의 제2일에 퇴원하였다. 각각의 치료 기간의 제8일 및 제15일 아침에, 대상체는 PK 혈액 샘플 수집 및 안전성 평가를 위해 외래환자 기준으로 임상 유닛으로 복귀하였다. 치료 기간 1의 제21일에, 대상체는 현장에 도착하여 제21일 평가를 저녁에 완료하였고, 이들은 현장에서 밤새 머물렀고, 다음 날 치료 기간 2의 제1일을 시작하였다. 최종 추적 연구 방문은 치료 기간 2의 제22일 (치료 기간 2 투여 후 21 ± 2일)에 또는 조기 종료 시 수행되었다.
각각의 치료 기간 동안, PK 분석을 위한 혈액 샘플을 투여 전 45분 이내, 및 투여 후 대략 30분, 및 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 24, 36, 168, 336, 및 504시간에 수집하였다.
안전성 평가 (임상 안전성 실험실 시험, 활력 징후 측정, 신체 검사, 및 심전도 (ECG) 포함)는 연구 기간 내내 스케줄링된 시간에 수행되었다. 유해 사건 (AE) 및 병용 의약의 사용을 연구 전반에 걸쳐 모니터링하였다. 도 7은 연구 설계를 예시한다.
시험 제품, 용량 및 투여 방식
화학식 (I)의 화합물은 경구 투여를 위한 유리 염기 등가물로서 50 mg의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 캡슐화된 지질성 반고체로서 공급되었다. 대상체는 단식 상태에서 대략 240 mL의 물과 함께 단일 캡슐을 삼켰다. 대상체는 섭식 상태에서 최대 추가의 120 mL의 물과 함께 액체 식이 보충제 (엔슈어 플러스® [237 mL 용기])와 함께 단일 캡슐을 삼켰다.
치료 지속기간
각각의 성인 대상체에 대한 연구 참여 지속기간은 최대 28일의 스크리닝, 21일로 분리된 2일의 투여, 및 치료 기간 2 동안 연구 약물의 최종 용량을 받은 후 최종 추적 연구 방문 21일을 포함하여, 대략 10주였다.
평가 기준
약동학
하기 혈장 PK 파라미터를 화학식 (I)의 화합물에 대해 계산하였다:
ㆍ 0시간에서 마지막 측정가능한 농도까지의 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적 (AUC0-tlast)
ㆍ 0에서 24시간까지의 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적 (AUC0-24)
ㆍ 0시간에서 무한으로 외삽된 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적 (AUC0-∞)
ㆍ 최대 혈장 농도 (Cmax)
ㆍ 최대 혈장 농도를 달성하기 위한 시간 (tmax)
ㆍ 투여 시간과 측정가능한 시험 물품의 출현 시간 사이의 지연 시간 (Tlag)
ㆍ 겉보기 말기 반감기 (t½)
ㆍ 겉보기 말기 속도 상수 (λz)
ㆍ 겉보기 평균 체류 시간 (MRT)
ㆍ 약물 화학식 (I)의 화합물에 대한 화학식 (I)의 화합물의 히드록실화 대사물의 몰 AUC 비
하기 혈장 PK 파라미터는 화학식 (I)의 화합물에 대해서만 계산되었다:
ㆍ 경구 투여 후 겉보기 전신 클리어런스 (CL/F)
ㆍ 경구 투여 후 말기 단계 동안의 겉보기 분포 부피 (Vz/F)
안전성
연구 전반에 걸쳐 안전성을 모니터링하였고, 하기 평가를 포함하였다:
ㆍ 유해 사건 (AE)
ㆍ 임상 실험실 시험 (혈액학, 응고, 임상 화학 및 요분석)
ㆍ 활력 징후 측정 (기립성 혈압 및 맥박수를 포함함)
ㆍ 신체 검사
ㆍ 12-리드 심전도 (ECG)
통계적 방법
약동학적 파라미터는 비구획 방법을 사용하여 계산하고 기술 통계학을 사용하여 상태 (섭식 또는 단식)별로 요약하였다. 양측 90% 신뢰 구간을 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 히드록실화 대사물에 대한 AUC0-∞, AUC0-tlast, 및 Cmax에 대해 섭식 상태 대 단식 상태 하의 비에 대해 계산하였다.
안전성 데이터는 기술 통계학으로 요약되었다.
약동학
약동학적 평가
화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 히드록실화 대사물에 대한 분석을 위한 PK 혈장 샘플을 각 치료 기간 동안 하기 시간에 수집하였다:
ㆍ 제1일: 투여 전 45분 이내, 및 투여 후 대략 30분, 및 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 12 및 16시간.
ㆍ 제2일: 투여 후 대략 24 및 36시간.
ㆍ 제8일: 투여 후 대략 168시간.
ㆍ 제15일: 투여 후 대략 336시간.
ㆍ 투여 후 대략 504시간 (치료 기간 1의 경우, 이 샘플을 치료 기간 2의 제1일에 투여 전 샘플의 적어도 30분 전 아침에 수집하였음).
ㆍ 조기 종료된 대상체에 대한 최종 연구 방문: 1개의 샘플.
제1일에 혈액 샘플을 스케줄링된 샘플링 시간의 5분 이내에 수집하였다 (투여 전 샘플 이외의 것). 제2일, 제8일, 및 제15일에 혈액 샘플을 스케줄링된 샘플링 시간의 2시간 이내에 수집하였다. 치료 기간 2의 504시간 혈액 샘플은 ± 2-일 시간대를 가졌다. 조기 종료된 대상체로부터 PK 샘플을 수집하였다. 시간 및 분 단위로 정확한 샘플링 시간을 기록하였다.
생물학적분석 방법
혈장 샘플을 양호한 실험실 관리기준 (GLP) 및 관련 표준 작동 절차 (SOP)에 따라, 인벤티브 헬쓰(inVentiv Health) (뉴저지주 프린스턴)에 의해 화학식 (I)의 화합물 및 그의 히드록실화 대사물에 대해 분석하였다.
화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 히드록실화 대사물의 농도는 양이온 방식에서 탠덤 질량 분광측정법을 사용하여 검증된 방법에 따라 혈장 샘플에서 정량화되었다. 이 방법은 각각 5.00 내지 2500 ng/mL 및 0.500 및 250 ng/mL의 농도 범위에 걸쳐 25.0 μL 이칼륨 에틸렌디아민테트라아세트산 (K2-EDTA) 인간 혈장 샘플 중 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 히드록실화 대사물의 분석에 대해 검증되었다. 모든 분석 결과는 허용가능한 한계치 내에 있었다. 발생한 샘플 재분석 (ISR)은 두 분석물 모두에 대해 이 연구에서 성공적으로 수행되었다.
결과
약동학적 결과
8명의 남성과 8명의 여성 대상체가 등록되었다. 평균 연령은 37.1세 (범위, 21 내지 55세)였다. 대상체의 대다수는 백인 (93.8%)과 히스패닉 민족 (81.3%)이었다. 스크리닝 시 평균 체중은 160.28 lbs (범위, 102.0 내지 222.2 lbs)였고, 평균 BMI는 25.50 kg/m2 (범위, 20.7 내지 30.5 kg/m2)였다. 무작위화는 인구통계 및 기준선 특성과 관련하여 잘 균형을 이루었다.
모든 16명의 대상체는 안전성 분석 세트에 포함되었다. 안전성 분석 세트로부터 제외된 대상체는 없었으며 분석으로부터 제외된 그들의 PK 데이터도 없었다.
단식 및 섭식 상태 하에 화학식 (I)의 화합물에 대한 시간 프로파일에 대한 평균 혈장 농도는 도 8a 및 도 8b 각각에 도시되어 있다. 화학식 (I)의 화합물은 단식 및 섭식 상태 둘 다에서 경구 투여 후 천천히 흡수되었다. 평균 혈장 농도는 섭식 상태보다 단식 상태에서 더 낮았다.
단식 및 섭식 상태 하에 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후 화학식 (I)의 화합물에 대한 PK 파라미터를 하기 표 18에 요약하였으며, 여기서 AUC0-24=0에서 24시간까지의 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적, AUC0-tlast=0시간에서 마지막 측정가능한 농도까지의 AUC, AUC0-∞=0시간에서 무한으로 외삽된 AUC, CL/F=경구 투여 후 겉보기 전신 클리어런스, CV=변동 계수, Cmax=최대 혈장 농도, CV(%)=변동 계수, max=최대, min=최소, MRT=겉보기 평균 체류 시간, PK=약동학, SD=표준 편차, t½=겉보기 말기 반감기, Tlag=투여 시간과 측정가능한 시험 물품의 출현 시간 사이의 지연 시간, tmax=최대 혈장 농도까지의 시간, VZ/F=경구 투여 후 말기 단계 동안 겉보기 분포 부피이다.
tmax, Tlag, t½, MRT, 및 Vz/F에 대한 PK 데이터는 2자리 유효 숫자로 반올림되었고, 모든 다른 파라미터 (AUC0-24, AUC0-tlast, AUC0-∞, Cmax, 및 CL/F)는 3자리 유효 숫자로 반올림되었다. 마지막 유효 숫자는 그의 오른쪽 숫자가 ≥5이면 반올림되었고, 그의 오른쪽 숫자가 ≤4이면 버렸다.
표 18. 화학식 (I) PK 파라미터의 요약 (안전성 분석 세트)
Figure pct00028
상기 표 18에 나타난 바와 같이, 단식 상태와 비교하여 섭식 하에 화학식 (I)의 화합물 50 mg의 투여는 화학식 (I)의 화합물의 더 높은 평균 Cmax (대략 2배 더 높음; 1550 대 731 ng/mL), 더 긴 t½ (42 대 33시간), 약간 더 짧은 중앙값 tmax (5.0 대 6.0시간), 및 더 높은 평균 AUC0-∞ (대략 2배 더 높음; 17800 대 9440 ngxhr/mL)를 유발하였다. 섭식 대 단식 상태에 대한 Cmax 및 AUC0-tlast에 대한 화학식 (I)의 화합물 기하 평균 비는 각각 218.6% 및 215.2%였으며, 이는 화학식 (I)의 화합물 흡수가 음식물과 함께 투여되는 경우에 대략 2배 더 컸음을 나타낸다. Cmax (각각 187.4% 및 255.1%) 및 AUC0-tlast (각각 182.9% 및 253.1%) 둘 다에 대한 상위 및 하위 90% 신뢰 구간 (CI) 경계는 80.00% 내지 125.00%의 "영향 없음" 범위 밖에 있었으며, 이는 화학식 (I)의 화합물 노출에 대한 음식물 영향이 존재하였음을 나타낸다.
Tlag 및 tmax 값의 빈도 분포는 각각 표 19 및 표 20에 제시되어 있다. 화학식 (I)의 화합물 AUC0-tlast, AUC0-∞ 및 Cmax에 대한 스파게티 플롯은 각각 도 9a, 9b 및 9c에 도시한다.
표 19. 치료별 혈장 화학식 (I) Tlag 값의 빈도 분포 (안전성 분석 세트)
Figure pct00029
표 20. 치료별 혈장 화학식 (I) Tmax 값의 빈도 분포 (안전성 분석 세트)
Figure pct00030
화학식 (I)의 화합물은 단식 및 섭식 상태에서 경구 투여 후 천천히 흡수되었다. 단식 상태에서, 화학식 (I)의 평균 화합물 Cmax는 섭식 상태에서보다 대략 53% 더 낮았다 (731 대 1550 ng/mL). 연장된 제거 단계로 인해, t½ 값 및 따라서 AUC0-∞ 값은 일부 화학식 (I)의 화합물 농도-시간 프로파일에 대해 결정될 수 없었다. 평균 AUC0-∞는 AUC0-∞가 결정될 수 있는 대상체에 대해 섭식 상태에서보다 단식 상태에서 대략 47% 더 낮았다 (9440 대 17800 ngxhr/mL). 평균 AUC0-tlast는 섭식 상태에서보다 단식 상태에서 대략 50% 더 낮았다 (8020 대 16200 ngxhr/mL). t½이 결정될 수 있는 대상체에 대해, 중앙값 tmax는 섭식 조건에서보다 단식 상태에서 약간 더 길었고 (6.0 대 5.0시간), 평균 t½은 섭식 조건에서보다 단식 상태에서 더 짧았다 (33 대 42시간). AUC, Cmax, t½ 및 MRT에 대한 화학식 (I)의 화합물 PK (기하 CV%)의 가변성은 단식 상태에 비해 섭식 상태에서 더 낮았다.
섭식 대 단식 상태에 대한 화학식 (I)의 화합물로의 치료 후 화학식 (I)의 화합물에 대한 AUC0-tlast 및 Cmax에 대한 기하 평균 비 및 연관된 90% CI가 하기 표 21에 제공되며, 여기서 AUC0-tlast=0시간에서 마지막 측정가능한 농도까지의 AUC, Cmax=최대 혈장 농도, 및 PK=약동학이다.
표 21. 섭식 대 단식 상태 하에 PK 노출 파라미터에 대한 화학식 (I) 기하 평균 비 (안전성 분석 세트)
Figure pct00031
a 기하 최소-제곱 평균 비는 로그-변환 (베이스 10) 데이터를 사용한 혼합 모델에 기초하였음.
b 기하 평균 비에 대한 90% 신뢰 구간은 로그-변환 (베이스 10) 데이터를 사용한 최소-제곱 평균에 기초하였음.
섭식 대 단식 상태에 대한 Cmax 및 AUC0-tlast에 대한 화학식 (I)의 화합물 기하 평균 비는 각각 218.6% 및 215.2%였으며, 이는 화학식 (I)의 화합물 흡수가 음식과 함께 투여되는 경우에 대략 2배 더 컸음을 나타낸다. Cmax (187.4%, 255.1%) 및 AUC0-tlast (182.9%, 253.1%) 둘 다에 대한 상위 및 하위 90% CI 경계는 80.00% 내지 125.00%의 "영향 없음" 범위 밖에 있었으며, 이는 화학식 (I)의 화합물 노출에 대한 음식물 영향이 존재하였음을 나타낸다. 누락된 AUC0-∞ 값으로 인해, 전체 노출에 대한 음식 효과는 AUC0-∞ 값을 사용하여 평가하지 않았다.
결론
단식 상태와 비교하여 섭식 하에 화학식 (I)의 화합물 50 mg의 투여는 화학식 (I)의 화합물의 보다 높은 평균 Cmax (대략 2배 더 높음; 1550 대 731 ng/mL), 보다 긴 t½ (42 대 33시간), 약간 더 짧은 중앙 tmax (5.0 대 6.0시간), 및 보다 높은 평균 AUC0-∞ (대략 2배 더 높음; 17800 대 9440 ngxhr/mL)를 유발하였다. 섭식 대 단식 상태에 대한 Cmax 및 AUC0-tlast에 대한 화학식 (I)의 화합물 기하 평균 비는 각각 218.6% 및 215.2%였으며, 이는 화학식 (I)의 화합물 흡수가 음식물과 함께 투여되는 경우에 대략 2배 더 컸음을 나타낸다. Cmax (187.4%, 255.1%) 및 AUC0-tlast (182.9%, 253.1%) 둘 다에 대한 상위 및 하위 90% CI 경계는 80.00% 내지 125.00%의 "영향 없음" 범위 밖에 있었으며, 이는 화학식 (I)의 화합물 노출에 대한 음식물 영향이 존재하였음을 나타낸다. 유사한 결과가 화학식 (I)의 화합물의 히드록실화 대사물을 사용한 경우 관찰되었다. 전반적으로, 이들 결과는 화학식 (I)의 화합물 50 mg가 단식 또는 섭식 상태 하에 투여되었을 때 건강한 대상체에서 내약성이 우수하고, 화학식 (I)의 화합물을 음식물과 함께 복용하였을 때 총 AUC 및 Cmax가 증가하였음을 나타낸다.
실시예 7: 건강한 성인 대상체에서 화학식 (I)의 화합물의 제제의 상대 생체이용률, 약동학에 대한 음식물의 영향, 및 안전성을 평가하기 위한 1상 연구
화학식 (I)의 화합물의 50 mg 용량의 상이한 제제의 상대 생체이용률을 비교할 뿐만 아니라 화학식 (I)의 화합물의 약동학 (PK)에 대한 단식 및 섭식 상태에서의 효과를 평가하기 위한 1상 연구가 설계되었다. 50 mg 용량은 완료된 1상 및 2상 시험에서 시험된 용량 범위 내에 있고 이들 연구에서 내약성이 양호하였기 때문에 이 연구를 위해 선택되었다. 연구의 목적은 다음과 같다: 건강한 성인 대상체에서 화학식 (I)의 화합물 50 mg 제제의 PK를 평가하고 상대 생체이용률을 비교하는 것; 화학식 (I)의 화합물 50 mg 제제의 PK에 대한 음식물의 영향을 평가하기 위한 것; 및 화학식 (I)의 화합물 50 mg 제제의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 것.
연구 설계
이는 건강한 성인 대상체에서 화학식 (I)의 화합물 50 mg의 상대 생체이용률 및 PK에 대한 음식물의 영향의 1상, 개방-표지, 무작위화, 3-기간 교차 연구이다. 치료 기간 1 및 치료 기간 2 동안, 대상체는 섭식 상태 하에, 캡슐화된 지질성 반고체 (참조) 및 2개의 상이한 분무-건조 분산물 (SDD) 시험 제제 (현탁액 또는 캡슐) 중 1개로서 투여되는 화학식 (I)의 화합물 50 mg의 단일 용량을 받게 될 것이고, 치료 기간 동안, 3명의 대상체는 단식 상태 하에 동일한 SDD 시험 제제를 받게 될 것이다.
총 36명의 건강한 성인 대상체가 4개의 치료 순서 중 하나로 무작위화될 것이다 (순서당 9명의 대상체; 순서당 남성과 여성의 거의 동일한 분포; 하기 표 22 참조). 각각 용량 사이에는 21일이 있을 것이다.
표 22. 치료 순서
Figure pct00032
사전 동의를 제공한 후, 대상체는 연구에 참여할 수 있는 적격성에 대해 스크리닝될 것이다. 치료 기간 1의 제1일 이전에 최대 28일까지 스크리닝이 시작될 것이다. 적격 대상체는 제-1일에 임상 유닛에 입원하고, 치료 기간 1의 제1일에 4개의 치료 순서 중 하나로 무작위화될 것이다. 치료 기간 1 및 2 동안, 대상체는 적어도 10시간 동안 밤새 단식한 다음, 연구 약물과 함께 액체 식이 보충제 (바닐라-향의 엔슈어 플러스®, 237 mL 용기)를 섭취하고, 투여 후 4시간 동안 어떠한 다른 음식물도 소비하지 않을 것이다. 치료 기간 3 동안, 대상체는 투여 전 적어도 10시간 동안 밤새 단식하고, 투여 후 추가 4시간 동안 단식을 계속할 것이다. 모든 치료 기간 동안, 연구 약물 투여를 위해 제공된 물/액체 식이 보충제를 제외하고는 투여 전 1시간 동안 투여 후 2시간까지 물이 허용되지 않을 것이다.
각각의 치료 기간의 제1일에, 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 50 mg을 투여하고 PK 분석을 위해 혈액 샘플을 수집할 것이다. 대상체는 치료 기간 3의 제1일에 연구 약물 섭취 후 맛 만족도 설문지를 완료할 것이다 (단식 상태 하에 SDD 현탁액을 받은 대상체의 경우에만). 대상체는 투여 당일 유닛에 남아 있을 것이고, 36-시간 PK 샘플 수집을 포함한 요구되는 모든 절차를 완료한 후, 각각의 치료 기간의 제2일에 퇴원할 것이다. 각각의 치료 기간의 제8일 및 제15일 아침에, 대상체는 PK 혈액 샘플 수집 및 안전성 평가를 위해 외래환자 기준으로 임상 유닛으로 복귀할 것이다. 치료 기간 1 및 치료 기간 2의 제21일에, 대상체는 현장에 도착하여 제21일 평가를 완료할 것이며, 이들은 현장에서 밤새 머물러 다음 날 치료 기간 2 또는 치료 기간 3의 제1일을 시작할 것이다. 최종 추적 연구 방문은 치료 기간 3의 제22일 (치료 기간 3 투여 후 21 ± 2일)에 또는 조기 종료 시 수행될 것이다.
PK 분석 및 안전성 평가를 위한 혈액 샘플은 연구 내내 스케줄링된 시간에 수집/수행될 것이다. 연구 설계 도식은 도 10에 도시되어 있다.
치료 지속기간
각각의 건강한 성인 대상체에 대한 연구 참여의 예상 지속기간은 최대 28일의 스크리닝, 21일로 분리된 3회 용량, 및 치료 기간 3 동안 연구 약물의 최종 용량을 받은 후 최종 추적 연구 방문 21일을 포함하여, 대략 13주일 것이다.
시험 제품, 용량, 및 투여 방식
화학식 (I)의 화합물은 경구 투여를 위한 2종의 상이한 시험 제제로서 공급되었다: 현탁액 (20 mL)으로 구성하기 위한 병의 분말로서 및 분말-충전 캡슐로서. 화학식 (I)의 화합물 시험 제제는 유리 염기 등가물로서 50 mg의 화학식 (I)의 화합물을 함유하였다. 대상체는 치료 기간 1 또는 2 동안 액체 식이 보충제 (엔슈어 플러스® [237 mL 용기])와 추가의 100 mL의 물 (SDD 캡슐 제제) 또는 추가의 80 mL의 물 (SDD 현탁액 제제)과 함께 연구 약물을 삼켜야 한다. 대상체는 치료 기간 3 동안 330 mL의 물 (SDD 캡슐 제제) 또는 310 mL의 물 (SDD 현탁액 제제)과 함께 연구 약물을 삼켜야 하였다.
참조 요법, 용량, 및 투여 방식
화학식 (I)의 화합물 참조 제제 (캡슐화된 지질성 반고체 제제)는 경구 투여용 캡슐로서 공급되었다. 화학식 (I)의 화합물 참조 캡슐은 유리 염기 등가물로서 50 mg의 화학식 (I)의 화합물을 함유하였다. 대상체는 치료 기간 1 또는 2 동안 액체 식이 보충제 (엔슈어 플러스 [237 mL 용기])와 함께 단일 캡슐을 추가의 100 mL의 물과 함께 삼켜야 한다.
평가 기준
약동학
화학식 (I)의 화합물 및 대사물의 혈장 농도 평가를 위한 혈액 샘플을 투여 전 45분 이내, 및 투여 후 대략 30분, 및 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 24, 36, 168, 336, 및 504시간에 수집할 것이다.
하기 혈장 PK 파라미터를 화학식 (I)의 화합물 및 대사물에 대해 계산할 것이다:
ㆍ 0시간에서 마지막 측정가능한 농도의 시간까지의 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적 (AUC0-tlast)
ㆍ 0시간에서 무한으로 외삽된 혈장 농도 곡선하 면적 (AUC0-∞)
ㆍ 최대 혈장 농도 (Cmax)
ㆍ 최대 혈장 농도를 달성하기 위한 시간 (tmax)
ㆍ 투여 시간과 측정가능한 시험 물품의 출현 시간 사이의 지연 시간 (Tlag)
ㆍ 겉보기 말기 반감기 (t½)
ㆍ 겉보기 말기 속도 상수 (λz)
ㆍ 겉보기 평균 체류 시간 (MRT)
ㆍ 모 약물 화학식 (I)의 화합물에 대한 1차 대사물(들)의 몰 AUC 비
하기 혈장 PK 파라미터는 화학식 (I)의 화합물에 대해서만 계산될 것이다:
ㆍ 경구 투여 후 겉보기 전신 클리어런스 (CL/F)
ㆍ 경구 투여 후 말기 단계 동안의 겉보기 분포 부피 (Vz/F)
기타 평가
맛 만족도 설문을 실시할 것이다.
안전성 평가
연구 전반에 걸쳐 안전성을 모니터링할 것이며, 하기 평가를 포함할 것이다:
ㆍ AE
ㆍ 임상 실험실 시험 (혈액학, 응고, 임상 화학 및 요분석)
ㆍ 활력 징후 측정 (기립성 혈압 및 맥박수를 포함함)
ㆍ 신체 검사
ㆍ 12-리드 심전도 (ECG)
통계적 방법
약동학적 파라미터는 비구획 방법을 사용하여 계산하고 기술 통계학을 사용하여 제제별로 요약할 것이다. 섭식 상태 하에 화학식 (I)의 화합물 및 대사물에 대한 AUC0-∞, AUC0-tlast, 및 Cmax에 대해 각각의 시험 제제 (SDD 현탁액 및 SDD 캡슐) 대 참조 제제의 비에 대해 양측 90% 신뢰 구간을 계산할 것이다. 추가로, 양측 90% 신뢰 구간은 화학식 (I)의 화합물 및 대사물에 대한 AUC0-∞, AUC0-tlast, 및 Cmax에 대해 단식 상태 대 섭식 상태 하의 각각의 시험 제제의 비에 대해 계산될 것이다.
안전성 및 맛 만족도 설문 데이터는 기술 통계학으로 요약될 것이다.
결과
약동학적 결과
약동학적 결과를 하기 표 23-26에 나타낸다.
표 23: 혈장 약동학적 파라미터의 요약 (안전성 분석 세트 - SDD 현탁액 군)
Figure pct00033
Figure pct00034
표 24: 제제 및 섭식 대 단식별 약동학적 노출 파라미터에 대한 기하 평균 비 (안전성 분석 세트 - SDD 현탁액 군)
Figure pct00035
표 25: 혈장 약동학적 파라미터의 요약 (안전성 분석 세트 - SDD 캡슐 군)
Figure pct00036
Figure pct00037
표 26: 제제 및 섭식 대 단식별 약동학적 노출 파라미터에 대한 기하 평균 비 (안전성 분석 세트 - SDD 현탁액 군)
Figure pct00038
실시예 8: 선천성 부신 증식증을 갖는 성인 대상체에서 화학식 (I)의 화합물의 2상 연구
전형적 선천성 부신 증식증 (CAH)을 갖는 성인 대상체에서 화학식 (I)의 화합물의 안전성, 내약성, 약동학 (PK), 및 약역학 (PD)을 평가하기 위한 2상 연구를 설계하였다. 연구의 목적은 다음과 같다: CAH를 갖는 성인 대상체에서 화학식 (I)의 화합물의 2종의 상승 용량의 안전성 및 내약성을 평가하는 것; CAH를 갖는 성인 대상체에서 PD 바이오마커의 내인성 수준에 대한 화학식 (I)의 화합물의 반복 용량의 효과를 평가하는 것; 및 야간에 투여된 화학식 (I)의 화합물의 반복 용량 후 혈장 노출을 평가하는 것.
본 연구를 위해 선택된 더 낮은 용량 강도, 화학식 (I)의 화합물 50 mg은 건강한 지원자에서 단일 및 반복-용량 안전성 및 PK 연구 둘 다에서 내약성이 양호하였다. 최대 100 mg의 용량은 또한 건강한 지원자에서의 단일-용량 및 반복-용량 1상 연구 둘 다에서, 및 중요하게는 8-주 이중 맹검 치료 기간 동안 화학식 (I)의 화합물을 받은 주요 우울 장애를 갖는 비노인 여성 및 남성 대상체에서 대규모 2상 연구에서 내약성이 양호하였다. 게다가, 예측된 Cmax 및 AUC를 사용하여, 선택된 화학식 (I)의 화합물 용량으로 예상되는 정상 상태 노출은 지금까지 수행된 비임상 독성학 연구에 의해 정의된 허용되는 안전역 내에 있다.
연구 설계
전형적 21-히드록실라제 결핍 CAH의 문서화된 의학적 진단을 갖는 대략 30명의 성인 여성 및 남성 대상체 (18세 내지 50세 연령)에서 화학식 (I)의 화합물의 안전성, 내약성, PK, 및 PD를 평가하기 위한 2상, 개방-표지, 다중-용량, 용량-증량 연구를 설계하였다. 연구는 4개의 화학식 (I)의 화합물 용량 코호트: 50 mg 및 100 mg을 갖는 순차적-코호트 디자인을 포함하며, 각각의 용량은 연속 14일 동안 투여될 것이다:
ㆍ 코호트 1: 대략 2200시에 화학식 (I)의 화합물 50 mg을 바닐라-향의 엔슈어 플러스® (~237 mL) 1병과 함께 1일 1회.
ㆍ 코호트 2: 대략 2200시에 화학식 (I)의 화합물 100 mg을 바닐라-향의 엔슈어 플러스® (~237 mL) 1병과 함께 1일 1회.
ㆍ 코호트 3: 대략 1900시에 화학식 (I)의 화합물 100 mg을 저녁 식사와 함께 1일 1회.
ㆍ 코호트 4: 대략 0700시에 화학식 (I)의 화합물 100 mg을 조식과 함께, 및 대략 1900시에 저녁 식사와 함께 1일 2회.
코호트 1에서 코호트 2로 진행하기 전에 안전성 및 내약성 데이터를 평가하는 대략 2-주 기간이 있을 것이다. 코호트 1 또는 코호트 2에서 현재 연구를 사전에 완료한 대상체는 재등록하여 코호트 3 또는 4에 참여할 수 있다 (새로운 대상체에 더하여). 하기 표 27은 용량 코호트, 용량, 및 코호트당 대상체의 수를 나타낸다.
표 27. 용량 코호트, 용량, 및 대상체의 수
Figure pct00039
대상체는 최대 대략 3주 (제-28일 내지 제-8일) 동안 연구에 참여할 수 있는 적격성에 대해 스크리닝될 것이다. 재등록하고 이 연구에서 그의 마지막 방문 이후로 CAH에 대해 안정적인 의약 요법을 받은 대상체는 스크리닝을 받을 필요가 없으며; 재등록하고 CAH에 대한 그의 의약 요법을 변경한 사람들은 제2 스크리닝 방문을 받아야 한다. 스크리닝 동안, 대상체는 연구 진입을 위한 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP) 수준을 결정하기 위해 아침 0700 내지 1000시 (히드로코르티손의 처음 아침 용량 전)에 단일 혈액 샘플을 제공할 것이다.
스크리닝 17-OHP 수준이 ≥1,000 ng/dL인 적격 대상체는 1박 동안 연구 센터에 입원할 것이고, 제-7일 저녁에 시작하여 24-시간 기간에 걸쳐 기준선 연속 PD 샘플을 수집할 것이다. 기준선 연속 PD 샘플은 대략 2145, 2300, 2400, 0100, 0200, 0400, 0600, 0800, 1000, 1200, 1400, 1600, 및 2200시에 수집할 것이다. 1000시 PD 샘플을 제-6일에 수집한 후 대상체의 통상적인 아침 용량의 스테로이드성 치료를 투여할 것이다. 대상체는 마지막 PD 샘플이 수집된 후 제-6일에 퇴원할 것이다.
각각의 용량 코호트 내의 대상체는 제1일 및 제14일 (투여 첫날 및 마지막 날)에 연구 센터에 입원할 것이다. 대상체는 CYP21A2 유전자형결정을 위해 제1일에 혈액 샘플을 수집할 것이다. 기준선 안전성 평가는 연구 약물의 제1 용량 전 제1일에 수집할 것이다. 연구 약물 (화학식 (I)의 화합물 50 또는 100 mg)은 코호트 1 및 2의 경우 대략 2200시에, 및 코호트 3 및 4의 경우 대략 1845, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 0100, 0200, 0400, 0600, 0800, 1000, 1200, 1400, 1800, 1900, 및 2200시에 투여힐 것이다. 1000시 PD 샘플을 제-6일에 수집한 후 대상체의 통상적인 아침 용량의 스테로이드성 치료를 투여할 것이다. 대상체는 마지막 PD 샘플이 수집된 후 제-6일에 퇴원할 것이다.
코호트 1 및 2의 대상체는 제1일 및 제14일 (투여 첫날 및 마지막 날)에 연구 센터에 입원할 것이다. 대상체는 시토크롬 P450 (CYP) 21A2 유전자형결정을 위해 제1일에 혈액 샘플을 수집할 것이다. 기준선 안전성 평가는 연구 약물의 제1 용량 전 제1일에 수집할 것이다. 연구 약물 (화학식 (I)의 화합물 50 mg 또는 100 mg)은 대략 2200시에 투여할 것이다. 12-시간 투여 후 PK/PD 샘플을 제2일에 (대략 1000시에) 수집한 후, 및 16-시간 투여 후 PK/PD 샘플을 제15일에 (대략 1400시에) 수집한 후, 대상체의 통상적인 아침 용량의 공동 스테로이드성 치료를 투여할 것이다. 대상체는 상기 날짜에 대한 모든 연구 관련 절차를 완료한 후 제2일 및 제15일 저녁에 연구 센터로부터 퇴원할 것이다다. 상기 제2일 퇴원 전에, 연구 약물을 대략 2200시에 연구 센터에서 투여할 것이다. 이어서 연구 약물을 제3일 내지 제13일에 대략 2200시에 가정에서 야간에 자기-투여할 것이다. 대상체는 제3일 내지 제14일에 대략 1000시에 그의 통상적인 아침 용량의 공동 스테로이드성 치료를 복용할 것이다. 치료 기간 동안 제7일에, PK, PD, 및 안전성 평가를 연구 센터의 외래환자 환경에서 수행할 것이다.
코호트 3 및 4의 대상체는 CYP21A2 유전자형결정을 위해 제1일에 혈액 샘플을 수집할 것이다 (코호트 1 또는 2에 이전에 참여하지 않은 대상체의 경우만). 기준선 안전성 평가는 연구 약물의 제1 용량 전 제1일에 수집할 것이다. 코호트 3의 경우, 연구 약물 (화학식 (I)의 화합물 100 mg)을 각각의 대상체의 저녁 식사와 함께 제1일 내지 제13일에 대략 1900시에 가정에서 투여할 것이다. 코호트 4의 경우, 연구 약물 (화학식 (I)의 화합물 100 mg)을 각각의 대상체의 조식과 함께 제2일 내지 제14일에 대략 0700시에 가정에서, 및 각각의 대상체의 저녁 식사와 함께 대략 제1일 내지 제13일에 대략 1900시에 가정에서 투여할 것이다. 두 코호트 모두에 대해, 제14일 저녁 용량을 연구 현장에서 투여할 것이다. 대상체는 제1일 내지 제14일에 대략 1000시에 그의 통상적인 아침 용량의 공동 스테로이드성 치료를 복용할 것이다. 치료 기간 동안 제7일에, PK, PD, 및 안전성 평가를 연구 센터의 외래환자 환경에서 수행할 것이다. 대상체는 제14일 (투여 마지막 날)에 연구 센터에 입원할 것이다. 제14일에, 대상체는 대략 1900시에 연구 센터에서 표준 (보통 지방/보통 칼로리) 저녁 식사와 함께 연구 약물을 받을 것이다. 제15일에 대략 1400시에 PK/PD 샘플을 수집한 후 대상체의 통상적인 아침 용량의 공동 스테로이드성 치료를 투여할 것이다. 대상체는 모든 연구-관련 절차를 완료한 후 제15일 저녁에 연구 센터로부터 퇴원할 것이다.
모든 코호트에 대해 제21일, 제28일, 및 제35일에 추적 방문은 연구 센터 또는 대상체의 가정에서 검증된 가정 건강관리 제공자에 의해 (대상체의 선호도를 기반으로 하여) 수행할 것이다. 최종 연구 방문은 연구 약물의 최종 용량 후 대략 5주 (제49일 또는 조기 종료) 연구 현장에서 수행할 것이다. 제7일의 경우 -8시간, 제21일, 제28일, 및 제35일의 경우 -8시간/+3일, 및 최종 연구 방문의 경우 +7일의 방문 시간대가 있을 것이다. 안전성, 내약성, PK, 및 PD는 연구 전반에 걸쳐 스케줄링된 시간에 평가될 것이다. 연구 설계 도식은 도 11에 도시되어 있다.
용량 증량 절차
코호트 1은 14일 동안 대략 2200시에 화학식 (I)의 화합물 50 mg의 1일 용량을 받을 대략 8 내지 10명의 대상체로 이루어질 것이다 (대상체는 제1일, 제2일, 및 제14일에 현장에서 연구 약물을 받거나, 제3 내지 제13일에 가정에서 연구 약물을 자가-투여할 것임). 코호트 1의 모든 대상체에 대한 제15일 평가 완료 후, 의료 모니터는 누적된 안전성 및 내약성 결과를 검토하여 100 mg 용량 (코호트 2 및 3)으로 진행하는 데 있어 안전성 우려가 없도록 하고, 최대 허용 용량 (MTD)에 도달했는지 결정할 것이다. 최대 허용 용량 (MTD)에 도달한 경우, 용량 증량이 발생하지 않을 것이다. 이 안전성 검토를 수용하기 위해 코호트 1과 2 사이에 대략 2-주 기간이 있을 것이다. 100 mg의 1일 2회 용량 (코호트 4)을 진행하기 전에 유사한 절차를 사용할 것이다.
의료 모니터가 화학식 (I)의 화합물 100 mg으로 진행하는 것이 안전하다고 결정하면, 코호트 2의 대상체에게 14일 동안 매일 화학식 (I)의 화합물 100 mg을 투여할 것이다. 코호트 3 및 4에 대한 투여은 코호트 2와 동시에 시작할 수 있다.
임의의 코호트에 대한 14-일 투여 기간 동안, 한 명 이상의 대상체가 중증 또는 심각한 유해 사건 (AE)을 경험하거나, AE의 유형, 빈도, 또는 중증도가 허용되지 않게 되는 경우 투여를 연기하거나 중단할 수 있다. 투여가 연기되는 경우, 의료 모니터는 임의의 추가 대상체가 연구 약물을 받도록 허용하기 전에 모든 이용가능한 안전성, 내약성, 및 PK 데이터를 검토할 것이다.
연구 집단
모든 프로토콜 적격성 기준을 충족하는 전형적 21-히드록실라제 결핍 CAH의 문서화된 의학적 진단을 갖는 대략 30명의 성인 여성 및 남성 대상체 (18 내지 50세)가 등록될 것이다. 코호트 1 또는 코호트 2에서 현재 연구를 사전에 완료한 대상체는 재등록하여 코호트 3 또는 4에 참여할 수 있다 (새로운 대상체에 더하여).
치료 지속기간
각각의 성인 대상체에 대한 연구 참여의 예상되는 지속기간은 스크리닝을 위한 최대 대략 3주, 24-시간 PD 기준선 기간 (투여 첫날 전 대략 7일), 14일의 투여, 및 대략 5주의 추적 기간을 포함하여 대략 11주이다. 연구의 총 기간은 재등록하는 대상체의 경우 추가로 8 내지 11주일 것이다.
시험 제품, 용량, 및 투여 방식
화학식 (I)의 화합물은 경구 투여를 위한 50 mg의 화학식 (I)의 화합물 유리 염기를 함유하는 캡슐로서 공급될 것이다 (예를 들어, 실시예 9에 기재된 바와 같은 참조 1 제제 참조). 화학식 (I)의 화합물의 용량은 경구 캡슐 형태로 투여되는 50 mg 및 100 mg이다. 코호트 1 및 2에 대한 연구 약물의 각 용량은 바닐라-향의 엔슈어 플러스® (~237 mL) 1병과 함께 투여되어야 한다. 코호트 3에 대한 연구 약물의 각각의 용량은 대략 1900시에 각각의 대상체의 저녁 식사와 함께 투여된다. 코호트 4에 대한 연구 약물의 각각의 용량은 대략 1900시에 각각의 대상체의 조식과 함께 투여되어야 한다 (즉, 200 mg의 총 1일 용량).
평가 기준
코호트 1 및 2
24-시간 PD 기준선을 평가하기 위한 혈액 샘플은 제-7일 내지 제-6일에 대략 2145, 2300, 2400, 0100, 0200, 0400, 0600, 0800, 1000, 1200, 1400, 1600, 및 2200시에 수집할 것이다. 화학식 (I)의 화합물의 PK 및 PD 파라미터를 평가하기 위한 혈액 샘플은 제1일 내지 제2일 및 제14일 내지 제15일에: 투여 전 15분에 및 투여 후 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 및 24시간에; 제7일 (투여 후 대략 24시간에); 제21일, 제28일 및 제35일 (투여 후 대략 168, 336, 및 504시간에); 및 최종 연구 방문 시 (제49일 또는 조기 종료)에 수집할 것이다.
코호트 3 및 4
24-시간 PD 기준선을 평가하기 위한 혈액 샘플은 제-7일 내지 제-6일에 대략 1845, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 0100, 0200, 0400, 0600, 0800, 1000, 1200, 1400, 1800, 1900, 및 2200시에 수집할 것이다. 화학식 (I)의 화합물의 PK 및 PD 파라미터를 평가하기 위한 혈액 샘플은 제14일 내지 제15일에 하기 시간에 수집하였다 (코호트 4의 경우, 달리 지시되지 않는 한 모든 시간은 저녁 투여에 대해 상대적임): 투여 전 15분 및 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 23, 24, 및 27시간에; 제7일 (코호트 3의 경우 투여 후 24시간에, 또는 코호트 4의 경우 아침 투여 후 12시간, 그러나 저녁 투여 전에); 제21일, 제28일, 및 제35일 (투여 후 약 168, 336, 및 504시간에); 및 최종 연구 방문 시 (제49일 또는 조기 종료)에 수집할 것이다.
약동학
하기 혈장 PK 파라미터를 화학식 (I)의 화합물 및 대사물에 대해 계산할 것이다:
ㆍ 0시간에서 마지막 측정가능한 농도까지의 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적 (AUC0-tlast)
ㆍ 0에서 24시간까지의 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적 (AUC0-24)
ㆍ 최대 혈장 농도 (Cmax)
ㆍ 최대 혈장 농도까지의 시간 (tmax)
ㆍ 투여 시간과 측정가능한 시험 물품의 출현 시간 사이의 지연 시간 (Tlag)
ㆍ 말기 반감기 (t½)
ㆍ 겉보기 말기 속도 상수 (λz)
ㆍ 겉보기 평균 체류 시간 (MRT)
제14일에만 추가 PK 파라미터:
ㆍ 정상 상태에서의 평균 혈장 농도 (Cavg)
ㆍ 정상 상태에서의 퍼센트 변동 (% 변동)
ㆍ 정상 상태에서의 누적 지수
ㆍ 경구 투여 후 겉보기 전신 클리어런스 (CL/F) (단지 화학식 (I)의 화합물)
약역학
1차: 0600, 0800, 및 1000시 샘플로부터 아침 17-OHP (혈청; ng/dL) (코호트 1 및 2로부터 투여 후 8-, 10-, 및 12-시간 샘플 및 코호트 3 및 4로부터 투여 후 11-, 13-, 및 15-시간 샘플).
2차: 다른 모든 시간에 17-OHP, 안드로스텐디온 (혈청; ng/dL), 테스토스테론 (혈청; ng/dL), 코르티솔 (혈청; μg/dL), 및 부신피질자극 호르몬 (혈장 ACTH; pg/mL).
안전성
안전성과 내약성은 연구 전반에 걸쳐 모니터링되며 다음 평가를 포함할 것이다:
ㆍ 유해 사건
ㆍ 임상 실험실 시험 - 임상 화학 (크레아틴 키나제, 미오글로빈, 총 및 접합된 빌리루빈 포함), 혈액학, 응고 (프로트롬빈 시간, aPTT, d-이량체, 피브리노겐), 및 요분석 (정량적 미오글로빈, 캐스트 및 결정 포함)
ㆍ 활력 징후
ㆍ 신체 검사 (근골격 검사 포함)
ㆍ 12-리드 심전도 (ECG)
ㆍ 콜럼비아-자살 중증도 등급화 척도 (C-SSRS)
ㆍ 간편 정신상태 등급화 척도 (BPRS)
통계적 방법
안전성, PK, 및 PD 변수는 기술 통계학을 사용하여 각각의 용량 코호트 (화학식 (I)의 화합물 50 mg 및 100 mg) 내에서 요약될 것이다. PD 측정의 요약은 관찰치와 투여 전 변화를 둘 다 포함할 것이다.
결과
약동학적 결과
8명의 대상체 (4명의 여성과 4명의 남성)가 이 연구에 등록되어 코호트 1을 완료하였다. 연구 참가자에 대한 연령, 성별, 및 BMI 정보를 하기 표 28에 나타낸다.
표 28. 코호트 1 대상체
Figure pct00040
대상체는 14일 동안 대략 2200시 (~10 p.m.또는 취침시간)에 50 mg의 화학식 (I)의 화합물의 1일 용량을 받았다. 모든 8명의 코호트 1 대상체에 대한 ACTH (도 12a) 및 17-OHP (도 12b)에 대한 산술 평균 값을 처리 전 기준선, 제1일, 및 제14일에 대한 각각의 시점에서 플롯팅하였다. 제1일 및 제14일에서의 ACTH 및 17OHP 농도 프로파일 둘 다는 기준선 평균 프로파일로부터 명확한 감소를 나타낸다. 화학식 (I)의 화합물에 대한 Tmax, Cmax, 및 AUC24의 코호트 1 평균 PK 파라미터를 하기 표 29에 나타낸다. 이들 PK 파라미터는 건강한 지원자에서 1상 연구로부터의 관찰과 일치한다.
표 29. Tmax, Cmax, 및 AUC24의 코호트 1 평균 PK 파라미터
Figure pct00041
투여 제1일에 화학식 (I)의 화합물에 대한 Tmax, Cmax, 및 AUC24의 코호트 1 및 코호트 2 평균 PK 파라미터의 추가 측정은 하기 표 30에 나타낸다.
표 30: 투여 제1일에 Tmax, Cmax 및 AUC24의 평균 PK 파라미터
Figure pct00042
*중앙값
투여 제14일에 화학식 (I)의 화합물에 대한 Tmax, Cmax, 및 AUC24의 코호트 1, 코호트 2 및 코호트 3 평균 PK 파라미터의 추가의 측정은 하기 표 31에 나타낸다.
표 31: 투여 제14일에 Tmax, Cmax 및 AUC24의 평균 PK 파라미터
Figure pct00043
*중앙값
모든 8명의 코호트 1 대상체에 대한 안드로스텐디온 (도 13a) 및 테스토스테론 (도 13b)에 대한 산술 평균 값을 처리 전 기준선, 제1일, 및 제14일에 대해 각각의 시점에 플롯팅하였다. 제1일 및 제14일에 안드로스텐디온 농도 프로파일은 기준선 평균 프로파일로부터의 명확한 감소를 나타낸다.
6:00 a.m.에서 10:00 a.m.까지 중대한 아침 시간대 기간 (투여 후 8-, 10-, 및 12-시간에서의 시점)에만 집중할 때, ACTH의 수준은 제1일 및 제14일에 3개의 시점 각각에서 기준선으로부터의 현저한 감소를 나타낸다 (도 14a). 모든 3개의 시점에 걸친 산술 평균 값은 제1일 및 제14일에 기준선으로부터 >= 50% 감소를 나타낸다 (도 14b).
6:00 a.m.에서 10:00 a.m.까지 중대한 아침 시간대 기간 (투여 후 8-, 10-, 및 12-시간에서의 시점)에만 집중할 때, 17-OHP의 수준은 제1일 및 제14일에 3개의 시점 각각에서 기준선으로부터의 현저한 감소를 나타낸다 (도 15a). 모든 3개의 시점에 걸친 산술 평균 값은 제1일 및 제14일에 기준선으로부터 >= 40% 감소를 나타낸다 (도 15b)
6:00 a.m.에서 10:00 a.m.까지 중대한 아침 시간대 기간 (투여 후 8-, 10-, 및 12-시간에서의 시점)에만 집중할 때, 안드로스텐디온의 수준은 제1일 및 제14일에 3개의 시점 각각에서 기준선으로부터의 현저한 감소를 나타낸다 (도 16a). 모든 3개의 시점에 걸친 산술 평균 값은 1일 및 제14일에 기준선으로부터 >= 30% 감소를 나타낸다 (도 16b).
코호트 1에서 17-OHP 및 안드로스텐디온의 감소 요약을 표 32에 나타낸다. 추가로, 3명의 대상체의 안드로스텐디온 수준은 대상체 ID 번호 001, 002, 및 006을 갖는 3명의 대상체에 대한 치료에 의해 정규화되었다.
표 32. 코호트 1 아침 시간대 (6 a.m. 내지 10 a.m.)의 각 시점에서 17-OHP 및 안드로스텐디온의 감소 요약
Figure pct00044
표 33. 코호트 1 제1일 및 제14일에 각각의 대상체에 대한 Tmax, Cmax, 및 AUC24의 PK 파라미터의 요약
Figure pct00045
1일 1회 화학식 (I)의 화합물 투여 14일 후, 코호트 1-3에서 대다수의 참가자는 부신 안드로겐 및 전구체의 감소된 혈청 농도를 나타냈다. 코호트 1에서의 기준선으로부터의 평균 변화 (±표준 편차)는 다음과 같았다: 17-OHP, -2341.0 ± 1535.0 ng/dL; 안드로스텐디온, -98.4 ± 98.7 ng/dL; 및 ACTH, -157.0 ± 194.9 pg/mL. 평균 감소는 코호트 2 (17-OHP, -4406.0 ± 5516.1; 안드로스텐디온, -362.8 ± 354.0; ACTH, -180.9 ± 155.2) 및 코호트 3 (17-OHP, -4760.1 ± 4018.2; 안드로스텐디온, -210.9 ± 188.6; ACTH, -358.9 ± 177.6)에서 더 컸으며, 이는 가능한 용량 반응을 시사한다. 도 17a-17c, 18a-18c, 및 19a-19c는 각각 코호트 1, 2, 및 3으로부터의 결과를 도시한다.
요약
이 진행 중인 II상 개방-표지 연구로부터의 결과는 14일 동안 화학식 (I)의 화합물로 치료된 코호트 1의 CAH 환자의 50% 초과에서 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP) 및 부신피질자극 호르몬 (ACTH) 수준에서 기준선으로부터 적어도 50%의 감소를 입증하였다 (즉, 코호트 1의 8명의 환자 중 6명은 적어도 1개의 아침 시간대 시점 동안 17-OHP의 기준선 수준으로부터 ≥ 50%의 감소를 가졌음, 예를 들어 표 32 참조). 안드로스텐디온을 비롯한 다른 바이오마커에서 의미있는 감소가 또한 관찰되었다 (즉, 이들 환자 중 4명은 또한 적어도 1개의 아침 시간대 시점 동안 안드로스텐디온의 기준선 수준으로부터 ≥ 50%의 감소를 가졌음, 예를 들어 표 32 참조). 코호트 1과 비교하여 화학식 (I)의 화합물의 2배 용량으로 치료된 코호트 2 및 3에서 바이오마커의 더 큰 감소는 가능한 용량 반응을 시사한다. 추가로, 화학식 (I)의 화합물은 보고된 비교적 적은 수의 경도 유해 사건 (AE) (예를 들어, 두통, 배란통, 피로, 국부 감염 (발가락), 어지럼증, 오심, URI, 가장 흔한 것이 두통인 좌상)과 함께 내약성이 우수하였다. 일상적인 실험실, 활력 징후, 또는 심전도로부터 임상적으로 유의한 소견은 발견되지 않았다.
실시예 9: 화학식 (I)의 화합물의 참조 제제 1
표 34A 및 34B는 상기 실시예 6 및 8에 기재된 임상 연구에서 사용된 화학식 (I)의 화합물의 참조 제제 1을 나타낸다. 예시적인 제조 공정은 도 20에 도시되어 있다. 또 다른 예시적인 제조 공정은 도 21에 도시되어 있다.
표 34A:
Figure pct00046
표 34B:
Figure pct00047
실시예 10: 참조 캡슐에 대한 엔슈어 플러스, 엔슈어 푸딩, 우유 및 고지방 식사의 효과 평가 연구
연구 설계
이것은 건강한 성인 대상체에서 화학식 (I)의 화합물의 PK, 안전성, 및 내약성에 대한 상이한 수준의 지방 및 칼로리 함량을 갖는 음식물의 영향을 평가하기 위한 1상, 개방-표지, 무작위화, 4-기간 교차 연구이다.
총 16명의 건강한 성인 대상체 (8 남성 및 8 여성)를 4개의 치료 순서 중 하나로 무작위로 배정할 것이다 (순서당 4명의 대상체 [순서당 2명의 남성과 2명의 여성]; 하기 표 35 참조). 각각의 치료 기간 동안, 대상체는 무작위화 체계에 따라, 적절한 식사와 함께 투여된 단일 용량의 화학식 (I)의 화합물 100 mg을 받게 될 것이다. 각각의 용량 사이에 적어도 21일의 휴약기가 있을 것이다.
표 35:
Figure pct00048
참조 식사: 바닐라-향미의 엔슈어 플러스® 시험 식사 1: 저지방, 저칼로리 함량 식사 1 시험 식사 2: 저지방, 저칼로리 함량 식사 2
시험 식사 3: 표준 고지방, 고칼로리 함량 식사
사전 동의를 제공한 후, 대상체는 연구에 참여할 수 있는 적격성에 대해 스크리닝될 것이다. 치료 기간 1의 제1일 이전에 최대 28일까지 스크리닝이 시작될 것이다. 적격 대상체는 제-1일에 임상 유닛에 입원하고, 치료 기간 1의 제1일에 4개의 치료 순서 중 하나로 무작위화될 것이다. 각각의 치료 기간 동안, 대상체는 무작위화 체계에 따라, 배정된 식사가 시작될 때까지 적어도 10시간 동안 밤새 단식하고, 대략 0800시에 연구 약물을 섭취할 것이다. 대상체는 명시된 기간 내에 전체 식사를 완료해야 하며, 투여 후 4시간 동안 어떠한 다른 음식물도 소비해서는 안된다. 모든 치료 기간 동안, 연구 약물 투여 및 계획된 식사와 함께 제공된 물을 제외하고는 투여 전 1시간 동안 투여 후 2시간까지 물이 허용되지 않을 것이다.
각각의 치료 기간의 제1일에, 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 100 mg을 투여할 것이다. 사내 체류 기간 동안 36시간의 기간에 걸쳐 PK 분석을 위해 혈액 샘플을 수집할 것이다. 각각의 치료 기간 동안, 대상체는 투여 당일 클리닉에 남아 있을 것이고, 모든 요구되는 절차를 완료한 후 제2일에 퇴원할 것이다. 각각의 치료 기간의 제8일 및 제15일 아침에, 대상체는 PK 혈액 샘플 수집 및 안전성 평가를 위해 외래환자 방문으로 클리닉에 복귀할 것이다. 치료 기간 1 내지 3의 제21일에, 대상체는 현장에 도착하여 제21일 평가를 완료하고, 이들은 현장에서 밤새 머무르고, 다음 날 후속 치료 기간의 제1일을 시작할 것이다. 최종 추적 연구 방문은 치료 기간 4의 제22일 (치료 기간 4 투여 후 21 ± 2일)에 또는 조기 종료 시 수행될 것이다.
PK d/를 위한 혈액 샘플은 연구 전반에 걸쳐 스케줄링된 시간에 수행되었다.
연구 집단
모든 프로토콜 적격성 기준을 충족하는 18세 내지 55세 (경계 포함)의 16명의 건강한 성인 대상체 (8명의 남성 및 8명의 여성)가 등록될 것이다.
치료 지속기간
각각의 건강한 성인 대상체에 대한 연구 참여의 예상되는 지속기간은 스크리닝을 위한 최대 28일, 연속 투여 간 적어도 21일을 갖는 4일 간의 투여, 및 치료 기간 4 동안 연구 약물의 최종 용량을 받은 후 21일 (± 2 일)의 최종 추적 연구 방문을 포함하여 대략 16주일 것이다.
시험 제품, 용량, 및 투여 방식
화학식 (I)의 화합물은 경구 투여용 캡슐 (캡슐화된 지질성 반고체 제제, 예를 들어 실시예 9)로서 공급될 것이다. 화학식 (I)의 화합물 캡슐은 유리 염기 등가물로서 50 mg의 화학식 (I)의 화합물을 함유할 것이다. 각각의 치료 기간 동안, 대상체는 무작위화 체계에 정의된 바와 같이, 식사 및 물과 함께 2종의 50 mg 캡슐 (100 mg)의 연구 약물을 받을 것이다. 음식물, 물, 및 연구 약물 투여는 다음과 같았다:
참조 식사: 연구 약물의 2개의 캡슐을 액체 식이 보충제 (즉, 엔슈어 플러스® [237 mL 용기]) 및 연구 약물 투여를 위한 추가의 120 mL의 물의 시작 후 대략 5분에 투여할 것이다.
시험 식사 1: 2종의 캡슐의 연구 약물을 연구 약물 투여를 위한 120 mL의 물과 함께 저지방, 저칼로리 식사 1의 시작 후 대략 5분에 투여할 것이다.
시험 식사 2: 2종의 캡슐의 연구 약물을 연구 약물 투여를 위한 120 mL의 물과 함께 저지방, 저칼로리 식사 2의 시작 후 대략 5분에 투여할 것이다.
시험 식사 3: 2종의 캡슐의 연구 약물을 연구 약물 투여를 위한 120 mL의 물과 함께 고지방, 고칼로리 식사의 시작 후 대략 30분에 투여할 것이다.
평가 기준
약동학
화학식 (I)의 화합물 및 대사물의 혈장 농도 평가를 위한 혈액 샘플을 투여 전 45분 이내, 및 투여 후 대략 30분, 및 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 24, 36, 168, 336, 및 504시간에 수집할 것이다.
하기 혈장 PK 파라미터를 화학식 (I)의 화합물 및 대사물에 대해 계산할 것이다:
ㆍ 0시간에서 마지막 측정가능한 농도까지의 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적 (AUC0-tlast)
ㆍ 0시간에서 무한으로 외삽된 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적 (AUC0-∞)
ㆍ 최대 혈장 농도 (Cmax)
ㆍ 최대 혈장 농도를 달성하기 위한 시간 (tmax)
ㆍ 투여 시간과 측정가능한 시험 물품의 출현 시간 사이의 지연 시간 (Tlag)
ㆍ 겉보기 말기 반감기 (t½)
ㆍ 겉보기 말기 속도 상수 (λz)
ㆍ 겉보기 평균 체류 시간 (MRT)
ㆍ 약물 화학식 (I)의 화합물에 대한 1차 대사물(들)의 몰 AUC 비. 하기 혈장 PK 파라미터는 화학식 (I)의 화합물에 대해서만 계산될 것이다:
ㆍ 경구 투여 후 겉보기 전신 클리어런스 (CL/F)
ㆍ 경구 투여 후 말기 단계 동안의 겉보기 분포 부피 (Vz/F)
안전성 평가
연구 전반에 걸쳐 안전성을 모니터링할 것이며, 하기 평가를 포함할 것이다:
ㆍ 유해 사건 (AE)
ㆍ 임상 실험실 시험 (혈액학, 응고, 임상 화학 및 요분석)
ㆍ 활력 징후 측정 (기립성 혈압 및 맥박수를 포함함)
ㆍ 신체 검사
ㆍ 12-리드 심전도 (ECG)
통계적 방법
약동학적 파라미터는 비구획 방법을 사용하여 계산하고 기술 통계학을 사용하여 식사 유형 (시험 식사 또는 참조 식사)별로 요약할 것이다. 양측 90% 신뢰 구간은 화학식 (I)의 화합물 및 대사물에 대한 AUC0-∞, AUC0-tlast, 및 Cmax에 대한 각각의 시험 식사 대 참조 식사의 비에 대해 계산될 것이다.
안전성 데이터는 기술 통계학으로 요약될 것이다.
결과
약동학적 결과
약동학적 결과를 하기 표 36에 나타낸다.
표 36: 혈장 약동학적 파라미터의 요약
Figure pct00049
실시예 11: 화학식 (I)의 화합물의 분무-건조 분산 과립 제제 (SDD-G)
표 37은 상기 실시예 3에 따라 제조된 SDD를 사용한 화학식 (I)의 화합물의 과립 제제를 나타낸다. 예시적인 제조 공정은 도 22a 및 도 22b에 도시되어 있다.
표 37:
Figure pct00050
실시예 12: 화학식 (I)의 화합물의 액체 제제 1
표 38은 화학식 (I)의 화합물 유리 염기의 액체 제제 1을 나타낸다. 예시적인 제조 공정은 도 23에 도시되어 있다.
표 38:
Figure pct00051
실시예 13: 화학식 (I)의 화합물의 액체 제제 2
표 39는 화학식 (I)의 화합물 유리 염기의 액체 제제 2를 나타낸다. 예시적인 제조 공정은 도 24에 도시되어 있다.
표 39:
Figure pct00052
실시예 14: 건강한 성인 대상체에서 상이한 화학식 (I)의 화합물 원형 제제의 약동학, 상대 생체이용률, 음식물의 영향, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 I상, 개방-표지 연구
방법론
이는 최대 4종의 화학식 (I)의 화합물 액체 지질성 원형 제제 (화학식 (I)의 화합물 경구 용액, 원형 제제, 50 mg/mL), 화학식 (I)의 화합물 분무 건조 분산물 제제 (스프링클용 화학식 (I)의 화합물 과립, 25 - 50 mg) 및 화학식 (I)의 화합물, 50 mg 캡슐 (참조)의 약동학 (PK) 및 안전성을 조사하도록 설계된 건강한 성인 대상체에서 단일 센터, 개방-표지, 무작위화, 단일 용량 4-기간 교차 연구이다. 이는 36명의 대상체를 등록하여 코호트당 12명의 대상체의 3개의 코호트를, 서브-코호트당 6명의 대상체의 6개의 서브-코호트와 함께 할당할 계획이다. 이들 6개의 서브-코호트 각각에서, 6명의 대상체는, 단일 경구 용량의 임상시험용 의약품 (IMP)이 4개의 투여 기간 (기간 1 내지 4)으로 다수회 섭식 또는 단식 상태로 투여되는 3개의 서브-코호트 중 하나 또는 단일 경구 용량의 IMP가 2개의 투여 기간 (기간 1 및 2)으로 단지 섭식 상태로만 투여되는 3개의 서브-코호트 중 하나에 배정될 것이다. 각각의 서브-코호트 내에서, 대상체는 또한 기간 1에서 IMP의 제1 용량을 투여하기 전에 하기 치료 순서 중 하나에 무작위화될 것이다 (표 40):
표 40:
Figure pct00053
사전 동의에서, 대상체는 2개의 연구 기간 또는 4개의 연구 기간에 참여하는 데 동의할 것이다. 일단 서브-코호트에 배치되면, 대상체가 연구 치료를 받는 순서는 상기 스케줄에 기초하여 무작위화될 것이다.
대상체는 각각의 서브-코호트 내 무작위화 스케줄에 따라 순서대로 최대 4개 기간 동안 최대 4개의 요법을 받을 것이다.
화학식 (I)의 화합물의 PK에 대한 상이한 정찬 상태의 효과는 단식 상태에서 또는 대안적 식사 (예를 들어, 고지방, 표준 또는 가벼운 조식 등) 후에 투여함으로써 기간 3 및 4에서 탐구될 수 있다.
제안된 요법은 하기 표 41에 제시된다.
표 41:
Figure pct00054
연구 설계:
대상체는 기간 1에서 IMP의 제1 용량 전에 최대 28일까지 연구에 참여할 수 있는 적격성에 대해 스크리닝될 것이다. 각각의 연구 기간은 동일한 연구 설계를 따를 것이다. 대상체는 IMP 투여 전 저녁 (제-1일)에 임상 유닛에 입원할 것이다. 기간 1 및 2 (요법 A 및 요법 B, C 또는 D 중 하나)의 경우, 모든 대상체는 액체 식이 보충제 (엔슈어 플러스)에 의한 섭식 상태에서 무작위화 스케줄에 따라 아침에 화학식 (I)의 화합물 제제를 받을 것이다. 기간 3 및 4 (요법 E 및 F)의 경우, 대상체는 액체 식이 보충제에 의한 섭식 상태 또는 대안적 정찬 상태 (단식 또는 대안적 식사)에서 무작위화 스케줄에 따라 아침에 화학식 (I)의 화합물 제제를 받을 것이다. IMP 투여는 수송 요건에 기초하여 대상체 간에 적절한 간격 (대략 10분)으로 제1일에 수행할 것이다. 식사는 기간에 걸쳐 각각의 치료 요법에 대해 표준화될 것이다.
대상체는 퇴원할 때 투여 후 36시간까지 임상 유닛에 남아 있을 것이다. 대상체는 PK 혈액 샘플 및 안전성 평가를 위해 투여 후 168시간 (제7일) 및 336시간 (제14일)에 임상 유닛으로 복귀할 것이다. IMP 투여 시기 사이에 최소 휴약기는 기간 2와 3 사이 및 기간 3과 4 사이의 중간 데이터 검토를 수용하기 위해 기간 1과 2 사이에 14일 및 21일 이상일 것이다.
대상체의 지속적인 웰빙을 보장하기 위해 최종 방문 후 18 내지 24일에 추적 전화 통화가 있을 것이다.
모든 코호트에 대해 기간 2의 완료 후, 기간 3 (요법 E)에서 IMP를 투여할 제제, 용량 수준 및 정찬 상태를 결정하기 위해, PK 및 안전성 데이터를 검토하는 중간 데이터 검토, 및 임의의 관련 신생 화학, 제조 및 제어 (CMC) 안정성 연구 정보가 있을 것이다. 기간 4 (요법 F)에서 IMP를 투여할 제제, 용량 수준 및 정찬 상태를 결정하기 위해 기간 3 (요법 E의 투여)의 완료 후 유사한 중간 검토가 있을 것이다. 중간 결정을 위한 기준은 화학식 (I)의 이용가능한 화합물 PK 데이터: 예를 들어, Cmax, Tmax, AUC(0-36), Frel 및 안전성 데이터에 기초할 것이다.
계획된 대상체의 수:
36명의 건강한 남성 및 여성 (비-임신, 비-수유) 대상체를 서브-코호트당 6명의 대상체의 6개 서브-코호트에 등록할 계획이다. 이들 서브-코호트는 2개의 세트로 조합되어 기간 1 및 2에 대해 n = 12의 3개의 코호트를 생성하여 제제 변형당 1차 목표에 대한 각각의 코호트에서 10개의 평가가능한 대상체의 데이터를 표적으로 할 것이다. 기간 1 및 2에 참여하는 서브-코호트 1A, 2A 및 3A 각각으로부터 6명의 총 18명의 대상체가 기간 3 및 4에 추가로 참여할 것이고, 최소 6명의 평가가능한 대상체를 목표로 할 것이다. 대상체는 이들이 IMP를 받았고 그 요법에 대한 투여 후 최대 336 h (14일)까지 충분한 계획된 PK 평가를 완료하여 연구 종점의 평가를 가능하게 하는 경우에 특정한 요법에 대해 평가가능한 것으로 간주될 것이다. 대상체는 이들이 비교 하에 양쪽 IMP를 받았고 각각의 요법 후 14일까지 충분한 PK 데이터를 가져 연구 종점의 평가를 가능하게 하는 경우에 특정한 비교 (예를 들어, 음식물 영향, 상대 생체이용률)에 대해 평가가능한 것으로 간주될 것이다.
IMP-관련 유해 사건 (AE)으로 인해 철회된 대상체는 대체되지 않을 것이다. 다른 이유로 철회된 대상체는 각각의 연구 기간의 종료 시에 충분한 수의 평가가능한 대상체를 보장하기 위해 책임 연구자 (PI)와 의뢰자 간의 합의에 따라 필요에 따라 대체될 수 있다. 중간 결정에 요구되는 평가가능한 최소 대상체 수를 얻고 연구 목표 비교를 충?阜쳔객? 데 요구되는 임의의 다른 요법에서의 데이터를 얻기 위해, 준최적으로 간주되었던 임의의 이전에 투여된 IMP는 투여되지 않을 것이라는 점을 제외하는, 대체 대상체에게 이전 요법으로부터의 특정 제제를 투여하는 것이 요구될 수 있다. 총 8명의 대체 대상체가 연구에 등록될 수 있다. 투여될 수 있는 최대 대상체 수는 총 44명이다.
대상체가 기간 2 이후에 서브-코호트 1A, 2A 또는 3A로부터 철회되는 경우, 서브-코호트 1B, 2B 또는 3B로부터의 대상체로 대체하는 것이 허용되며, 단 대상체가 4개의 치료 기간에 참여하는 데 동의하는 업데이트된 동의서에 서명한 경우이다. 연구자의 판단에 따라, 이러한 대상체는 반복적인 스크리닝 절차를 거치는 것이 요구되지 않을 수 있다.
연구 지속기간:
기간 1 내지 4 (서브-코호트 1A, 2A 및 3A)에서 4개의 개별적인 경우에 단일 용량 투여를 받도록 등록된 대상체의 경우, 스크리닝으로부터 추적 전화 통화까지 추정되는 시간은 대략 15주 내지 16주이다.
기간 1 내지 2 (서브-코호트 1B, 2B 및 3B)에서만 2개의 개별적인 경우에 단일 용량 투여를 받도록 등록된 대상체의 경우, 스크리닝으로부터 추적 전화 통화까지 추정되는 시간은 대략 8주 내지 9주이다.
약동학적 평가:
화학식 (I)의 화합물에 대한 혈장 농도 데이터는 쿼티언트 사이언시즈(Quotient Sciences)에 의한 최종 보고, 및 피닉스 윈논린(Phoenix WinNonlin) v8.0 또는 최신 버전 (세르타라 유에스에이, 인크.(Certara USA, Inc.), 미국)을 사용한 뉴로크린 바이오사이언시즈, 인크.(Neurocrine Biosciences, Inc.) (NBI)에 의한 중간 검토를 위해 분석될 것이다. NBI는 중간 검토를 위한 PK 분석을 담당할 것이다.
수득된 농도 시간 데이터의 PK 분석은 가능하고 적절한 경우 하기 PK 파라미터 (표 42)의 추정치를 수득하기 위해 적절한 비-구획 기술을 사용하여 수행될 것이다.
표 42:
Figure pct00055
맛 평가:
이 목적을 위해 설계되고 필요에 따라 이 구체적 연구에 맞게 적합화된 설문지를 사용하여 각각의 IMP 제제 및 비히클 (예를 들어, 엔슈어 플러스, 연질 식품)에 대해 맛을 평가할 것이다.
설문지는 대상체에게 냄새, 단맛, 쓴맛, 풍미, 구강 촉감, 및 뒷맛의 용인성을 6점 척도로 평가하고, 전체 경험을 임의의 이전 제제와 독립적으로 각각의 IMP 제제에 대한 5점 척도로 평가하도록 요청할 것이다.
통계적 방법론:
모든 안전성 데이터, PK 평가 및 맛 설문지 데이터에 대한 기술적 요약이 제공될 것이다. 안전성 또는 맛 설문지 데이터에 대한 가설 검정은 수행하지 않을 것이다.
기간 1 및 2 - 각각의 코호트에 대해 개별적으로
상대 생체이용률
고정 효과로서 요법, 기간 및 순서, 및 무작위 효과로서 순서 내의 대상체에 대한 항을 갖는 혼합 효과 모델을 사용하여 상대 생체이용률 (Frel)을 평가하기 위해, 화학식 (I)의 자연 로그-변환 화합물 PK 파라미터 (AUC(0-tlast), AUC(0-inf) 및 Cmax)에 대해 통계적 모델링을 수행할 것이다. 각각의 원형 제제 (화학식 (I) 경구 용액, 원형 제제 1의 화합물, 50 mg/mL, 예를 들어 실시예 12; 화학식 (I) 경구 용액, 원형 제제 2의 화합물, 50 mg/mL, 예를 들어 실시예 13; 및 스프링클을 위한 화학식 (I)과립의 화합물, 25 - 50 mg, 예를 들어 실시예 11 [각각, 요법 B, C 및 D]) 및 화학식 (I)의 화합물, 50 mg 캡슐, 예를 들어 실시예 9 (참조; 요법 A) 사이의 관심있는 관련 비교를 위한 기하 평균 (GMR) 및 90% 신뢰 구간 (CI)의 비가 제시될 것이다.
모든 기간 (기간 1 내지 4)
음식물 영향
화학식 (I) PK 파라미터 AUC(0-tlast), AUC(0-inf) 및 Cmax의 화합물에 대해 통계적 모델링을 수행하여, 관련이 있는 경우 음식물의 영향을 평가할 것이다. 자연 로그-변환된 PK 파라미터는 고정 효과로서 정찬 상태 (및 해당되는 경우 식사 유형) 및 무작위 효과로서 대상체에 대한 항을 갖는 혼합 효과 모델을 사용하여 생체이용률에 대해 분석될 것이다. 관심있는 관련 비교를 위한 기하 평균 및 90% CI의 비가 제시될 것이며, 여기서 비는 단식/섭식 또는 시험 식사/참조 식사 (해당되는 경우)로서 정의된다.
상대 생체이용률
고정 효과로서 요법 및 무작위 효과로서 대상체에 대한 항을 갖는 혼합 효과 모델을 사용하여 상대 생체이용률을 평가하기 위해, 화학식 (I)의 자연 로그-변환된 화합물 PK 파라미터 (AUC(0-tlast), AUC(0-inf) 및 Cmax)에 대해 통계적 모델링을 수행할 것이다. 각각의 원형 제제 (요법 E 및 F, 기간 2 및 3의 완료 후 중간 검토에 의해 결정될 IMP)와 화학식 (I)의 화합물, 50 mg 캡슐 (참조; 요법 A) 사이의 관심있는 관련 비교를 위한 기하 평균 및 90% CI의 비가 제시될 것이다.
결과
예비 PK 데이터가 하기 표 43에 요약되어 있다:
표 43: 기간 1 및 2의 예비 데이터
Figure pct00056
*AUC 및 Cmax에 대한 기하 평균 /CV%; Tmax에 대한 중앙값
실시예 15. 화학식 (I)의 화합물 결정질 유리 염기 형태 I
실시예 15A
반응식 1: 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-(2-프로핀-1-일)-2-티아졸아민 (화학식 (I)의 화합물, 형태 I)의 제조
반응식 1
Figure pct00057
단계 1: (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-(1-페닐에틸)에탄-1-이민 (화합물 3-A)의 제조
Figure pct00058
2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (1-A, 150.7 kg, 1 당량, 톨루엔 중 27.6% w/w 용액으로서, 실시예 15C), (S)-(-)-1-페닐에틸아민 (2-A, 112.9 kg, 1.19 당량), 및 p-톨루엔술폰산 (7.4 kg, 0.05 당량)의 혼합물을 딘-스타크 구성으로 설정된 반응기에서 110 - 120℃에서 23 - 25시간 동안 환류시켰다. 이어서, 증류가 멈출 때까지 용매를 대기압 하에 125 - 135℃에서 제거하고, 톨루엔의 일부 (275 kg, 2.24 w/w)를 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 110 내지 120℃에서 23 내지 25시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 22℃로 냉각시키고, 수성 NH4Cl (10%, 301.2 kg, 0.72 당량)로 2회 및 수성 NaHCO3 (5%, 301.2 kg, 0.23 당량, 체크 pH 8 - 9)으로 1회 세척하였다. 용매를 125 - 135℃ 및 대기압에서 256 L의 목표 부피로 제거하고, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 케이크를 톨루엔 (25 kg)으로 세척하였다. 화합물 3-A를 함유하는 생성된 혼합물을 단리 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다. 수율은 샘플의 LOD 및 GC-FID 순도에 대해 보정함으로써 결정된다 (208.4 kg, 90.0% 보정됨, 0.89% 화합물 2-A). EI-MS: 294.1 [M-H]+, 190.1 [M-C6H5CH(CH3)]+, 105.1 [C6H5CH(CH3)]+.
단계 2: (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-((S)-1-페닐에틸)에탄-1-아민 히드로클로라이드 (화합물 4-A)의 제조
Figure pct00059
스폰지 니켈 촉매 (144 kg, 0.70 w/w, 물 중 50% w/w 현탁액으로서 수송됨)를 내부 질량 상단으로부터 물질을 제거할 수 있는 딥 튜브가 장착된 수소화 반응기에 첨가하고, 도입된 물의 양을 최소화하였다. 상청액을 버리고, 에탄올 (329.3 kg, 1.58 w/w, 무수)을 첨가하고, 현탁액을 교반한 다음, 침강되도록 하였다. 이 과정을 4회 더 반복하고, 상청액의 칼 피셔 (KF)를 체크하였다 (≤ 1% H2O w/w). 화합물 3-A (208.4 kg, 1 당량, 톨루엔 중 62.6% 용액으로서)를 수소화 반응기 내 혼합물에 첨가하고, 에탄올 (387.6 kg, 1.86 w/w)을 사용하여 첨가 플라스크를 수소화 반응기 내로 헹구었다. 수소화 반응기를 질소 (2 bar)로 2회 및 수소 (5 bar)로 2회 가압/감압한 다음, 수소 (9.8 - 10.2 bar)로 가압하고, 33 - 37℃로 가열하고, 17 - 19시간 동안 교반하였다. 시스템을 질소 (1 bar)로 3회 감압/가압하고, 현탁액을 여과하고, 에탄올 (493.8 kg, 2.37 w/w)로 3회 세척하였다. HCl (진한, 83.4 kg, 1.07 당량)을 첨가하고, 혼합물을 20 내지 24℃에서 25 내지 35분 동안 교반하였다. 혼합물을 78 - 80℃ 및 대기압에서 증류에 의해 농축시켜 1167 L (5.6 L/kg, 화합물 3-A)의 증류물 목표 부피로 물을 제거하고, 용액의 KF를 체크하였다 (≤ 1.5% H2O w/w). 혼합물을 48 - 52℃에서 55 - 65분, 이어서 68 - 72℃에서 55 - 65분 동안 교반한 다음, 20 - 24℃로 12℃/h의 속도로 냉각시키고, 25 - 35분 동안 교반한 다음, 0 - 4℃로 10℃/h의 속도로 냉각시키고, 55 - 65분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 사전냉각된 에탄올 (329.2 kg, 1.58 w/w, 0℃)로 2회 세척하고, 수집된 고체를 40℃에서 건조시켜 화합물 4-A (156.5 kg, 66.4% 비보정됨)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.33 - -0.06 (m, 2 H) 0.11 - 0.31 (m, 3 H) 1.57 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.95 (br t, J=7.07 Hz, 2 H) 2.26 (d, J=1.26 Hz, 3 H) 3.68 (br d, J=7.83 Hz, 1 H) 3.92 (br t, J=6.44 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=7.71, 1.14 Hz, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.37 - 7.50 (m, 5 H). ESI-MS: 298.2 m/z [M+H]+.
단계 3: (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 히드로클로라이드 (화합물 5-A)의 제조
Figure pct00060
화합물 4-A (156.5 kg, 1.00 당량) 및 Pd/C (7.8 kg, 10% Pd 기준)를 불활성 수소화 반응기에 첨가하였다. 이어서, 반응기를 질소 (2 bar)로 2회 가압/감압한 다음, 메탄올 (494.5 kg, 3.16 w/w)을 첨가하였다. 반응기를 질소 (2 bar)로 3회, 이어서 수소 (5 bar)로 3회 감압/가압하고, 수소 (9.8 - 10.2 bar)로 가압하고, 58 - 62℃로 가열하고, 7 - 9시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20 내지 24℃로 냉각시켰다. 반응기를 질소 (1 bar)로 3회 감압/가압하고, 현탁액을 여과하고, 메탄올 (492.9 kg, 3.15 w/w)로 3회 세척한다. 용액을 63 - 67℃ 및 대기압에서 1408 L (9.0 L/kg 화합물 4-A)의 증류물 목표 부피로 농축시켰다. n-헵탄 (1173.8 kg, 7.5 w/w)을 첨가하고, 혼합물을 65 - 80℃ 및 대기압에서 딘-스타크 구성으로 환류시켜 메탄올을 제거하였다. 현탁액을 31 - 35℃로 냉각시키고, 여과하고, 케이크를 n-헵탄 (147.1 kg, 0.94 w/w)으로 세척하고, 고체를 40℃에서 건조시켰다 (101.0 kg, 93.8% 비보정됨, 99.2% ee). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.12 - 0.14 (m, 2 H) 0.26 - 0.42 (m, 2 H) 0.44 - 0.55 (m, 1 H) 1.70 - 1.83 (m, 2 H) 2.23 (d, J=1.52 Hz, 3 H) 4.24 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 1 H) 7.40 (dd, J=10.99, 1.39 Hz, 1 H). ESI-MS: 194.2 [M+H]+, 177.0 [M-NH2]+.
단계 4: (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 7-A)의 제조
Figure pct00061
n-헵탄 (146 kg), 물 (142 kg), 화합물 5-A (57.4 kg), 및 수성 수산화나트륨 (30% w/w, 41.0 kg)의 혼합물을 함께 교반하였다. 층을 분할하고, 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 물 (170 kg)로 세척하고, 층을 분할하였다. 유기 층을 n-헵탄 (40 kg)을 사용하여 따로 두어 헹구고, n-헵탄 (145 kg) 및 1-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-2-티오시아네이토프로판-1-온 (6-A, 66.1 kg)을 반응기에 첨가하고, 85℃로 가열하였다. 화합물 5-A의 유리 염기를 함유하는 사전에 남겨둔 유기 층을 84 - 85℃에서 반응기에 첨가하고, n-헵탄 (20 kg)으로 헹구었다. 생성된 혼합물을 83℃에서 2시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 55℃에서 메탄올 (180 kg)의 4회 풋-앤드-테이크 첨가/진공 증류에 의해 용매를 메탄올로 전환시켰으며, 목표 부피는 반응기 내에 잔류하는 287 L였다. 현탁액을 5℃로 냉각시키고, 물 (570 kg)을 5 - 10℃에서 4시간에 걸쳐 첨가하고, 처음 60 kg을 매우 천천히 첨가하였다. 현탁액을 2시간 동안 ℃에서 숙성시키고, 이어서 여과에 의해 단리하고, 메탄올/물의 혼합물 (91/115 kg), 및 이어서 메탄올/물의 혼합물 (134/57 kg)로 세척하였다. 황색 고체를 25℃ 및 1 mbar에서 17시간 동안, 이어서 40℃ 및 1 mbar에서 22시간 동안 건조시켜 화합물 7-A (97.4 kg, 87.5% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.01 - 0.14 (m, 2 H) 0.29 - 0.42 (m, 2 H) 0.61 - 0.73 (m, 1 H) 1.47 (dt, J=13.83, 6.85 Hz, 1 H) 1.76 (dt, J=13.89, 7.20 Hz, 1 H) 2.00 (s, 3 H) 2.11 (s, 3 H) 2.19 (d, J=1.01 Hz, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 4.54 (q, J=7.58 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.06 (d, J=0.76 Hz, 1H) 7.08 - 7.14 (m, 2 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H). ESI-MS: 445.3 m/z [M+H]+.
단계 5: 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-(2-프로핀-1-일)-2-티아졸아민 (화학식 (I)의 화합물)의 제조
Figure pct00062
MTBE (279 kg), 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 (10.5 kg), 및 화합물 7-A (95.4 kg)의 혼합물을 60℃ 외부 온도에서 30분 동안 가열한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 수성 수산화칼륨 (52.4% w/w, 364 kg) 및 프로파르길 브로마이드 (톨루엔 중 80% w/w 용액으로서 39.4 kg, 1.19 당량)를 0 - 5℃에서 첨가하고, 2상 혼합물을 격렬히 교반하면서 4 - 6℃에서 14.5시간 동안 숙성시켰다. 후속적으로, 물 (191 kg)을 첨가하고, 수성 층을 배출하였다. 유기 층을 20℃에서 물 (382 kg)로 2회 및 수성 아세트산 (5.26% w/w, 190 kg)으로 1회 세척하였다. 혼합물을 연마 여과하고, 에탄올 (11 kg)로 헹군 후, 용매를 제1 사이클 동안 25 - 30℃ 및 이어서 35 - 40℃에서 에탄올 (300 kg)의 3회 풋-앤드-테이크 첨가/진공 증류에 의해 에탄올로 전환시켰으며, 여기서 각 사이클의 목표 부피는 반응기 내에 잔류하는 250 L였다. 에탄올 (164 kg)을 첨가하고, 혼합물을 외부 60℃에서 0.5시간 동안 가열한 후, 이를 1시간 내에 25℃로 냉각시키고, 하기 실시예 15B에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 화학식 (I)의 진정한 화합물 (0.340 kg)로 시딩하였다. 현탁액을 5시간 동안 숙성시키고, 2시간 내에 0℃로 냉각시키고, 12시간 숙성시키고, 여과하고, 0℃로 미리 냉각된 에탄올 (각각 24 kg)로 2회 세척하였다. 백색 고체를 40℃ 및 1 mbar에서 19시간 동안 건조시켜 80.15 kg의 화학식 (I)의 화합물, 형태 I (77.2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.14 (qt, J=8.59, 4.42 Hz, 2 H) 0.29 - 0.48 (m, 2 H) 0.61 - 0.82 (m, 1 H) 1.89 (dt, J=14.08, 6.98 Hz, 1 H), 2.07 (br d, J=7.83 Hz, 1 H) 2.10 (s, 3 H) 2.14 (s, 3 H) 2.20 (d, J=1.01 Hz, 3 H) 3.11 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 3.94 - 4.22 (m, 2 H) 5.26 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.10 - 7.36 (m, 4 H). ESI-MS: 483.2 m/z [M+H]+.
화학식 (I)의 결정질 유리 염기 화합물, 형태 I의 결정화도를 XRPD에 의해 확인하고 (도 25, 표 44), DSC에 의해 추가로 지지하였으며 (도 26), 이는 결정질 화합물이 약 84.4℃에서 용융의 개시 (71.9 J/g)를 갖는다는 것을 나타낸다. 결정질 유리 염기의 TGA는 용매/H2O로 인해 약 0.6%의 중량 손실을 나타냈다.
표 44. 화학식 (I)의 화합물 결정질 유리 염기 형태 I에 대한 XRPD 피크 데이터
Figure pct00063
Figure pct00064
실시예 15B
4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-(2-프로핀-1-일)-2-티아졸아민 (화학식 (I)의 화합물, 시드 배치)의 제조
Figure pct00065
0℃로 냉각된 MTBE, 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 및 화합물 7-A의 혼합물을 온도를 0 - 5℃에서 유지하면서 수성 수산화칼륨 및 프로파르길 브로마이드로 처리하였다. 생성된 2상 혼합물을 4 - 6℃에서 23시간 숙성시켰다. 후속적으로, 물 및 MTBE를 첨가하고, 수성 층을 배출시켰다. 유기 층을 20℃에서 물로 2회 및 수성 아세트산으로 1회 세척하였다. 에탄올을 첨가한 다음, 용매를 35 - 40℃에서 에탄올의 3회 풋-앤드-테이크 첨가/진공 증류에 의해 에탄올로 전환시켰으며, 여기서 혼합물이 농축 건조되는 제3 사이클을 제외하고는 각 사이클의 목표 부피가 용기 내에 잔류하였다. 에탄올을 용기에 첨가하고, 혼합물을 외부 60℃에서 0.5시간 동안 가열한 후, 이를 1시간 내에 20℃로 냉각시키고, 18시간 동안 숙성시켜 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 6시간 숙성시키고, 여과하고, 0℃로 미리 냉각된 에탄올로 2회 세척하여 고체를 수득하였다. 고체를 진공 하에 40℃에서 건조시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하였다.
실시예 15C
반응식 2: 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 1-A)의 제조
반응식 2
Figure pct00066
단계 1: 2-시클로프로필-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (화합물 2-B)의 제조
Figure pct00067
DCM (682 kg, 513 L, 2-시클로프로필아세트산에 대해 7.3 w/w) 중 1,1'-카르보닐디이미다졸 (152.6 kg, 1.01 당량)의 현탁액을 DCM (248 kg, 186 L, 2.65 w/w) 중 2-시클로프로필아세트산 (1-B, 93.6 kg, 1 당량)의 용액으로 적어도 1시간에 걸쳐 처리하고, 온도를 ≤ 25℃로 유지하고 유의한 발포를 보상하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 15분 동안 교반한 다음, 온도를 ≤ 30℃로 유지하면서 N,O-디메틸히드록실아민·HCl (93.3 kg, 1.03 당량)을 여러 부분으로 첨가하였다. 후속적으로, 트리에틸아민 (46.4 kg, 0.49 당량)을 20 - 25℃에서 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 적어도 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 KHSO4 용액 (0.24 M, 357.1 kg, 0.09 eq.)으로 1회, KHSO4 용액 (0.40 M, 365.4 kg, 0.15 eq.)으로 1회, KHSO4 용액 (0.80 M, 384.5 kg, 0.30 eq.)으로 1회, 및 NaHCO3 용액 (0.60 M, 393.1 kg, 0.24 eq.)으로 1회 세척하였다. 잔류 DCM을 THF (166.6 kg, 1.78 w/w) 및 진공 증류 (50 - 60℃, 최소 부피까지/증류가 중단될 때까지)의 3회 투입-취입에 의해 제거하였다. THF (333.2 kg. 3.56 w/w)를 첨가하고, 수율을 샘플의 LOD 및 GC-FID 순도에 대해 보정함으로써 결정하였다 (131.5 kg, 98.2% 보정됨). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: -0.01 - 0.03 (m, 2H) 0.32 - 0.36 (m, 2H) 0.81 - 0.90 (br m, 1H) 2.18 (d, J=6.80 Hz, 2H) 2.97 (s, 3 H) 3.53 (s, 3H). ESI-MS: 144.0 [M+H]+.
단계 2: 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 1-A)의 제조
Figure pct00068
Mg (터닝, 28.6 kg, 1.37 당량)를 THF (244.7 kg, 2.0 w/w) 중에 현탁시키고, DIBAL-H (n-헵탄 중 1 M, 18.9 kg, 0.03 당량)를 30℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 30℃에서 적어도 10분 동안 교반한 다음, 4-브로모-2-플루오로-1-메틸벤젠 (3-B, 순수, 21.1 kg, 0.13 당량)을 30 - 50℃에서 적어도 30분에 걸쳐 첨가하였다. 후속적으로, 혼합물을 THF (414.5 kg, 3.37 w/w) 중 4-브로모-2-플루오로-1-메틸벤젠 (3-B, 191.6 kg, 1.18 당량)의 용액으로 30 - 50℃에서 3시간 이하에 걸쳐 처리하였다. 혼합물을 30℃에서 적어도 1시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 2-시클로프로필-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (2-B, 123.0 kg, 1 당량, THF 중 25.9% w/w 용액)로 15 - 25℃에서 적어도 1시간에 걸쳐 처리하였다. 생성된 혼합물을 20 - 25℃에서 적어도 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 교반 혼합물을 수성 HCl (3 M, 10.3% w/w, 668.9 kg, 2.24 당량)로 10 - 25℃에서 처리하고, 생성된 혼합물을 적어도 2시간 동안 교반하였다 (pH 3.0 - 3.5 체크). 층을 분리하고, 수성 층을 헵탄 (290.3 kg, 2.36 w/w)과 합하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 NaHCO3 용액 (0.63 M, 211.6 kg, 0.15 당량)으로 1회 및 NaCl 용액 (2.57 M, 213.0 kg, 0.55 당량)으로 1회 세척하였다. 잔류 용매를 증류가 멈출 때까지 58 - 62℃에서 진공 증류에 의해, 및 이어서 증류가 멈출 때까지 107 - 117℃에서 톨루엔 (275.5 kg, 2.24 w/w)의 1회 풋-앤드-테이크로 제거하였다. 톨루엔 (275.5 kg, 2.24 w/w)을 첨가하고, 수율을 샘플의 LOD 및 GC-FID 순도에 대해 보정함으로써 결정하였다 (150.7 kg, 91.3% 보정됨). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.07 - 0.21 (m, 2 H) 0.40 - 0.54 (m, 2 H) 1.02 (ttt, J=8.16, 8.16, 6.68, 6.68, 4.86, 4.86 Hz, 1 H) 2.30 (d, J=1.77 Hz, 3 H) 2.91 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 7.44 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.57 - 7.78 (m, 2 H). ESI-MS: 193.1 [M+H]+.
실시예 16: 화학식 (I)의 화합물 결정질 토실레이트 염 형태 1
대략 20 mg의 화학식 (I)의 화합물을 바이알에 칭량하였다. 정변위 피펫을 사용하여, 용매 (IPA) 250 μL를 교반 막대와 함께 바이알에 첨가하였다. 바이알을 리액티-썸(Reacti-Therm) 혼합기 상의 알루미늄 블록에 두고, 60℃로 ~1시간 동안 가열하였다. 몰 당량의 파라-톨루엔술폰산을 바이알에 첨가하고 (물 중 2 M 용액 20 μL), 교반되도록 하였다. 샘플을 증발을 위해 온화한 질소 기체와 함께 실온으로 다시 서서히 냉각시켰다. 침전물을 수집하고, 밤새 건조되도록 둔 다음, XRPD, DSC 및 TGA에 의해 분석하였다.
결정질 토실레이트 형태 1의 결정화도를 XRPD에 의해 확인하고 (도 27, 표 45), DSC에 의해 추가로 지지하였으며 (도 28), 이는 결정질 화합물이 약 156℃ 에서 용융의 개시 (22.2 J/g)를 갖는다는 것을 나타낸다. 결정질 화합물의 TGA는 도 28에 제공되었고, 용매/H2O로 인해 약 0.5%의 중량 손실을 나타냈다.
표 45. 화학식 (I)의 화합물 결정질 토실레이트 형태 1에 대한 XRPD 피크 데이터
Figure pct00069
Figure pct00070
실시예 17: 전형적 선천성 부신 증식증을 갖는 성인 대상체에서 화학식 (I)의 화합물의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조 연구, 및 이어서 개방-표지 치료
(I) 목적
ㆍ 부신 안드로겐 제어를 유지하면서 1일 글루코코르티코이드 투여량을 감소시키는 데 있어서, 위약과 비교하여 크리네세르폰트 (유리 염기를 기준으로 하여 1일 2회 100 mg [즉, BID])의 효능을 평가하기 위함.
ㆍ 초기 4-주 치료 기간 후 부신 스테로이드 수준을 감소시키는 데 있어서, 위약과 비교하여 크리네세르폰트의 효능을 평가하기 위함.
ㆍ 초생리학적 글루코코르티코이드 투여와 연관된 임상적 종점에 대한, 위약과 비교한 크리네세르폰트의 효과를 평가하기 위함.
ㆍ 크리네세르폰트 및 대사물의 혈장 농도를 평가하기 위함.
ㆍ 크리네세르폰트의 안전성 및 내약성을 평가하기 위함.
ㆍ 제12개월까지 글루코코르티코이드 용량을 감소시키지 않은 대상체에서 크리네세르폰트의 대안적 투여 요법을 평가하기 위함.
(II) 방법론:
이는 21-히드록실라제 결핍으로 인해 전형적 CAH를 갖는 대략 165명의 성인 대상체에서 24주 동안 조식 및 저녁 식사와 함께 BID 투여된 (투여는 대략 12시간 간격으로 분리됨) 위약 대비 크리네세르폰트의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 3상, 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조 연구이다. 적격 대상체는 2:1 비 (활성:위약)로 2개의 치료군: 크리네세르폰트, 100 mg BID 또는 위약에 무작위로 배정될 것이다. 24주 무작위화 치료 기간 후에 6개월, 개방-표지 치료 기간이 존재할 것이며, 그 동안 모든 대상체는 100 mg BID로 크리네세르폰트를 받을 것이다. 제12개월에, 글루코코르티코이드 용량을 ≤ 11 mg/m2/일로 감소시키지 않은 대상체는 맹검 방식으로 50 mg 매 아침 (qAM) 및 150 mg 매 저녁 (qPM)을 받거나 또는 100 mg BID를 계속 받도록 재-무작위화될 것이다 (2:1). 글루코코르티코이드 용량을 ≤ 11 mg/m2/일로 감소시킨 대상체는 개방 표지 방식으로 100 mg BID를 계속 받을 것이다. 최종 연구 방문은 제18개월 방문 대략 4주 후에 수행될 것이다.
(A) 스크리닝 기간 (제-4주 내지 제-1일)
모든 대상체는 임의의 연구-관련 절차의 수행 전에 서명 및 증인 사전 동의를 제공해야 한다. 대상체는 적격성을 결정하기 위해 최대 4주 (제-4주 내지 제-1일) 동안 스크리닝을 받을 것이다. (호르몬 측정을 위해) 혈액 샘플을 수집하기 위한 스크리닝 기간 동안 제2 방문 (임의로 가정에서)이 있을 것이다. 대상체는 적어도 1개월 안정한 체표면적 (BSA)에 대해 조정된 히드로코르티손 용량 등가물 중 >14 mg/m2/일로 정의되는 초생리학적 글루코코르티코이드 요법 중이어야 하며, 이는 스크리닝까지 이어진다. 글루코코르티코이드 요법은 대상체의 개별 의료 필요 및 치료 목적에 적절한 정도로 부신 안드로겐 수준의 제어 및 글루코코르티코이드 투여량의 최소화를 달성하기 위해 치료 의사에 의해 최적화되어야 한다.
대상체가 모든 적격성 요건을 충족시키지 못하고 재스크리닝을 위해 복귀하면, 재스크리닝은 허용된다. 2회 스크리닝에 실패한 대상체는 사전 허가 없이 다시 재스크리닝되지 않을 수 있다.
(B) 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조 치료 기간 (제1일 내지 제24주)
(a) 4-주 글루코코르티코이드 안정한 기간 (제1일 내지 제4주)
연구의 처음 4주 동안, 대상체는 병가 가이드라인 (예를 들어, 연구자 또는 그의 치료 의사에 의해 제공된 지침에 기초함)을 제외하고는 그의 안정한 글루코코르티코이드 요법을 유지해야 한다.
제1일 (기준선)에, 대상체는 아침에 가정에서 소변 샘플 (연구 방문 전날 밤 자정부터 당일 기상 후 첫번째 아침 공백까지의 모든 공백)을 수집하고, 안드로겐 대사물 수준의 측정을 위해 이를 현장으로 가져올 것이다. 그들은 그의 아침 글루코코르티코이드 용량을 보유하고 이를 연구 장소로 가져와 아침 글루코코르티코이드 용량을 취하기 전에 혈액 샘플이 수득될 수 있도록 할 것이고; 이어서 대상체는 연구 장소에서 글루코코르티코이드의 그의 아침 용량을 취할 것이고, 또 다른 혈액 샘플은 기준선 글루코코르티코이드 전 및 후 호르몬 수준을 확립하기 위해 투여 후 대략 2시간에 취해질 것이다. 대상체는 공복 혈액 검사 및 경구 글루코스 내성 검사가 수행될 수 있도록 전날 밤부터 단식이어야 하지만, 임의의 저혈량성 상태를 피하기 위해 물을 마시도록 장려되어야 한다.
대상체는 제1일에 2:1 비 (활성:위약)로 무작위화될 것이다. 무작위화는 총 1일 글루코코르티코이드 용량, 글루코코르티코이드 유형, 및 성별에 의해 계층화될 것이다. 제1일 (기준선)에 시작하여, 1개 이상의 캡슐 형태의 연구 약물 또는 위약은 대상체의 저녁 식사와 함께 가정에서 투여될 것이고; 그 후에, 캡슐(들)은 대상체의 조식 및 저녁 식사와 함께 BID 투여될 것이다 (투여는 대략 12시간 간격으로 분리됨).
(b) 8-주 글루코코르티코이드 감소 기간 (제4주 내지 최대 제12주)
이 기간 동안, 대상체가 임상적으로 관련된 글루코코르티코이드 기능부전 또는 고안드로겐증의 허용되지 않는 증상을 시사하는 임의의 징후 또는 증상을 갖지 않는 한, 대상체는 제12주까지 8 내지 10 mg/m2/일 (체표면적 (BSA)에 대해 조정된 히드로코르티손 등가물)의 표적 용량에 도달할 목적으로 그의 글루코코르티코이드 용량의 하향-적정 (4개 이하의 단계로)을 받을 것이다.
제4주 방문에서, 제1일과 유사한 절차를 따라 안드로겐 상태의 보다 상세한 평가를 수득할 것이며, 여기서 가정에서의 소변 샘플의 수집 및 연구 장소에서의 아침 글루코코르티코이드 및 캡슐(들)의 투여 전 및 대략 2시간 후의 혈액 샘플의 수집이 이루어진다. 이 방문에서, 연구자는 글루코코르티코이드 용량 감소의 제1 단계에서 대상체에게 지시하고, 대상체가 글루코코르티코이드 용량 감소를 어떻게 견디는지를 평가하기 위해 연구 방문의 1주 내에 전화로 대상체와 접촉하도록 준비할 것이다. 추적 전화 접촉 동안, 임상 평가 및/또는 실험실 시험이 필요하다고 연구자가 느꼈다면, 이들은 스케줄링되지 않은 방문으로서 수행될 수 있다.
대상체는 호르몬 수준을 평가하기 위한 혈액 샘플의 수집 및 상용 안전성 평가를 포함한 연구 평가를 위해 제6주 (임의로 가정), 제9주 (임의로 가정), 및 제12주에 연구 방문을 가질 것이다.
제6주 방문에서, 연구자는 글루코코르티코이드 용량 감소의 제2 단계에서 대상체에게 지시할 것이고, 대상체가 글루코코르티코이드 용량 감소를 어떻게 견디는지를 평가하기 위해 연구 방문의 1주 내에 전화로 대상체와 접촉하도록 준비할 것이다. 연구자는 글루코코르티코이드 용량 감소의 제3 단계 (적용가능한 경우)에 조언하기 위해 대략 제8주에 대상체와 접촉할 것이다.
제9주 연구 방문에서, 연구자는 대상체가 제3 글루코코르티코이드 용량 감소를 견디는지 여부를 평가할 것이다. 연구자는 글루코코르티코이드 용량 감소의 제4 단계 (적용가능한 경우)에 대해 조언하기 위해 대략 제10주에 대상체와 접촉할 것이다.
대상체가 글루코코르티코이드 용량 감소 과정 동안 임의의 시점에 하기 징후 또는 증상 중 임의의 것을 경험하는 경우, 글루코코르티코이드 용량은 추가로 감소되지 않아야 하며, 내약성이었던 이전 용량으로 복귀되어야 한다. 그러나, 기립성 저혈압의 증상 또는 징후에 대해 글루코코르티코이드 용량 감소가 정지되기 전에, 부피 상태가 최적화되어야 한다 (예를 들어, 추가의 식이성 염, 염 정제, 정맥내 염수 사용).
ㆍ 설명되지 않는 저나트륨혈증 (혈청 나트륨 <135 mmol/L)
ㆍ 대략 2분 후 (착석 위치로부터) 정치 후 수축기 혈압 >20 mmHg 또는 확장기 혈압 >10 mmHg의 감소를 갖는 기립성 저혈압, 또는 정치 시 어지럼증 또는 몽롱함의 중증 증상
중증 오심, 음식물 혐오, 구토
ㆍ 고안드로겐증의 허용되지 않는 증상 (예를 들어, 다모증, 여드름, 무월경)
제4주 내지 제12주 동안 글루코코르티코이드 용량 감소는 안드로스텐디온 수준이 일시적으로 증가하더라도 진행되어야 하며, 단 이러한 증가는 무증상이고 대상체에 의해 허용된다.
제12주 방문에서, 그 방문까지 수집된 대상체의 호르몬 수준의 검토에 기초하여 및 또한 임상 평가에 기초하여, 연구자는 안드로겐 수준의 적절한 제어 (즉, 대상체의 기준선의 120% 이하 또는 연령 및 성별에 대한 정상 상한치 [ULN] 이하의 안드로스텐디온)를 달성하기 위해 제12주를 지나 계속될 글루코코르티코이드의 적절한 용량 (허용되는 경우에 감소된 용량 또는 이전 [더 높은] 용량)을 결정할 것이다.
(c) 12-주 글루코코르티코이드 최적화 기간 (제12주 내지 최대 제24주)
대상체는 제12주에 연구자에 의해 지시된 바와 같이 글루코코르티코이드 요법을 계속 받을 것이고, 글루코코르티코이드 최적화 기간 동안 제16주 (임의로 가정에서), 제20주 (임의로 가정에서), 및 제24주에 연구 장소로 복귀할 것이다. 이들 방문에서, 연구자는 이전 연구 방문으로부터의 실험실 결과를 검토하고, 안드로겐 수준의 적절한 제어 (즉, 대상체의 기준선의 120% 이하 또는 연령 및 성별에 대한 정상 상한치 [ULN] 이하의 안드로스텐디온)를 달성하기 위해 글루코코르티코이드 요법이 조정을 필요로 하는지 여부를 결정할 것이다.
제24주 방문에서, 대상체는 추가의 안드로겐 평가를 위해 제1일과 유사한 절차를 따를 것이며, 여기서 가정에서 소변 샘플을 수집하고, 연구 장소에서 아침 글루코코르티코이드 및 연구 약물을 투여하기 전 및 투여한지 대략 2시간 후에 혈액 샘플을 수집한다. 대상체는 전날 밤 단식해야 하지만, 임의의 저혈량성 상태를 피하기 위해 물을 마시도록 장려되어야 하고, 글루코스 내성 검사가 수행될 것이다 (연구 약물이 식사보다는 글루코스 부하와 함께 복용됨).
(C) 개방-표지 치료 기간 (제12개월까지 제24주)
본 연구의 목적을 위해, 개월은 4주 간격으로 정의된다.
제24주 방문의 저녁을 시작으로 (모든 제24주 평가가 수행된 후), 모든 대상체는 조식 및 저녁 식사와 함께 100 mg BID의 활성 연구 약물 (크리네세르폰트)을 포함하는 캡슐(들)을 받을 것이다. 대상체는 제24주에 연구자에 의해 명시된 글루코코르티코이드 요법을 계속해야 한다. 대상체 및 연구자는 이중-맹검 기간으로부터 대상체의 치료군 배정에 대해 맹검 상태로 유지될 것이다.
(a) 1-개월 글루코코르티코이드 안정한 기간 (제24주에서 제7개월까지)
크리네세르폰트를 사용한 개방-표지 치료의 제1개월 동안, 대상체는 안정한 글루코코르티코이드 요법 (병가 가이드라인 제외)을 유지해야 한다.
(b) 3-개월 글루코코르티코이드 감소 기간 (제7개월에서 제10개월까지)
제7개월 (가정에서 임의적임), 제8개월 및 제9개월 (가정에서 임의적임)에, 연구자들은 글루코코르티코이드 용량이 제7개월에 11 mg/m2/일을 여전히 초과하는 대상체에서 글루코코르티코이드 용량을 감소시킬 것이며 (글루코코르티코이드 기능부전과 관련하여 안전성 우려가 존재하지 않는 한), 이는 제10개월까지 8 내지 10 mg/m2/일의 표적 생리학적 용량을 달성하는 것을 목표로 한다. 안드로스텐디온 수준이 제어 하에 있고 (즉, 대상체의 기준선의 120% 이하 또는 연령 및 성별에 대한 정상 상한치 [ULN] 이하의 안드로스텐디온) 대상체가 임상적으로 관련된 글루코코르티코이드 기능부전 또는 고안드로겐증의 허용되지 않는 증상을 시사하는 임의의 징후 또는 증상을 경험하지 않는 한, 글루코코르티코이드 용량은 각각의 방문 (제7개월, 제8개월 및 제9개월)에 대략 10% 내지 20% 감소되어야 한다. 글루코코르티코이드 용량 감소는 8 mg/m2/일 히드로코르티손 등가물 미만의 용량 감소를 필요로 하지 않을 것이다.
각각의 글루코코르티코이드 용량 감소 단계 후에, 대상체가 글루코코르티코이드 용량 감소를 어떻게 견디는지를 평가하기 위해 현장은 전화로 (1주 내에) 대상체와 접촉해야 한다. 대상체는 호르몬 수준에 대한 혈액 샘플의 수집을 포함한 연구 평가를 위해 제8개월, 제9개월 및 제10개월에 연구 방문을 받을 것이다.
(c) 2-개월 글루코코르티코이드 유지 기간 (제10개월 내지 최대 제12개월)
대상체는 평가 스케줄에 요약된 바와 같은 연구 평가를 위해 제10개월 및 제12개월에 연구 장소로 복귀할 것이다. 이 기간 동안, 목표는 안정한 글루코코르티코이드 용량을 유지하는 것이어야 하지만; 용량은 표준 관리에 따라 조정될 수 있다 (예를 들어, 각각의 대상체에 대한 치료 표적에 적절한 안드로겐 수준의 제어를 달성하기 위해).
제12개월 방문에서, 대상체는 연구 장소에서 아침 글루코코르티코이드 및 연구 약물의 투여 전 및 대략 2시간 후에 가정 및 혈액 샘플 수집에서 소변 샘플의 수집과 함께 추가의 안드로겐 평가를 받을 것이다. 대상체는 전날 밤 단식해야 한다 (대상체는 임의의 저혈량 상태를 피하기 위해 물을 마시도록 장려되어야 함). 제12개월 방문 시에 글루코스 내성 시험을 수행할 것이다 (캡슐(들)을 식사보다는 글루코스 부하와 함께 취함).
(D) 개방-표지 또는 이중-맹검 활성제-대조 치료 (제12개월 내지 제18개월)
(a) 제12개월 글루코코르티코이드 용량 ≤ 11 mg/m2/일을 갖는 대상체에 대한 6-개월 글루코코르티코이드 유지 기간 (제12개월 내지 제18개월)
제12개월에 글루코코르티코이드 용량 ≤ 11 mg/m2/일을 갖는 대상체는 제18개월까지 100 mg BID로 활성 연구 약물을 계속 받을 것이고, 제14개월, 제16개월 및 제18개월에 연구 방문이 이루어질 것이다. 이 기간 동안의 목표는 안드로스텐디온 수준이 제어 하에 있으면서 (즉, 대상체의 기준선의 120% 이하 또는 연령 및 성별에 대한 ULN 이하의 안드로스텐디온) 안정한 글루코코르티코이드 용량을 유지하는 것이지만, 용량은 표준 관리에 따라 조정될 수 있다.
제18개월 방문에서, 대상체는 연구 장소에서 아침 글루코코르티코이드 및 캡슐(들)의 투여 전 및 투여 후 대략 2시간에 가정 및 혈액 샘플 수집에서 소변 샘플의 수집과 함께 추가의 안드로겐 평가를 받을 것이다. 대상체는 전날 밤 단식해야 한다 (대상체는 임의의 저혈량 상태를 피하기 위해 물을 마시도록 장려되어야 함).
(E) 추적 기간 (제19개월)
최종 치료후 방문은 대상체의 캡슐(들)의 최종 용량 1개월 후인 제19개월에 수행될 것이다.
(F) 연구 평가 및 연구 방문 스케줄링
효능, 안전성 및 PK는 연구 전반에 걸쳐 스케줄링된 시간에 평가될 것이다. 가능한 한 많이, 모든 연구 방문 (기준선 및 추적 포함)은 효능, 안전성 및 약물 노출의 평가를 위한 하루 중 시간을 표준화하기 위해 아침에 거의 동일한 시간에 이루어져야 한다.
연구의 이중-맹검, 위약-대조 부분에서, 글루코코르티코이드 안정한 기간 및 글루코코르티코이드 감소 기간 동안의 모든 방문은 +5일의 방문 시간대를 갖고, 글루코코르티코이드 최적화 기간 동안의 모든 방문은 ± 5일의 방문 시간대를 갖는다. 개방-표지 치료 기간에서, 제7개월에서 제10개월까지의 방문은 ± 5일의 방문 시간대를 갖고, 제12개월에서 제19개월까지의 방문은 ±7일의 방문 시간대를 가질 것이다. 대상체의 글루코코르티코이드 요법이 병가 가이드라인으로 인해 조정되는 경우, 대상체는 그의 다음 스케줄링된 호르몬 패널 평가 전에 적어도 3일 동안 그의 글루코코르티코이드 투여 요법을 재개해야 하고, 이러한 3-일 시간대는 모든 다른 방문 시간대를 대체한다. 독립적 데이터 및 안전성 모니터링 위원회 (DSMB)는 연구 대상체의 안전성 및 웰빙을 보장하기 위해 진행 중인 임상 안전성 데이터를 주기적으로 검토할 것이다.
(III) 연구 집단
21-히드록실라제 결핍으로 인한 전형적 CAH의 문서화된 의학적 진단을 갖는 적어도 18세의 대략 165명의 여성 및 남성 대상체가 이 연구에 등록될 것이다.
이 연구에 참여하기 위해, 대상체는 하기 기준을 충족시켜야 한다:
1. 대상체는 서면 사전 동의를 제공해야 함.
2. 적어도 18세의 여성 또는 남성임.
3. 표준 의학적으로 허용되는 기준, 예컨대 상승된 17-OHP 수준, 확인된 CYP21A2 유전자형, 확증적 2차-계층 시험을 사용한 양성 신생아 스크리닝, 또는 코신트로핀 자극에 기초하여 전형적 21-히드록실라제 결핍 CAH의 의학적으로 확인된 진단을 가짐.
4. 스크리닝 전 적어도 1개월 동안 안정한 안정한 초생리학적 글루코코르티코이드 용량 요법 (히드로코르티손 용량 등가물로 >14 mg/m2/일로 정의됨) 중임, 이는 만성 사용을 위해 의도되고, 다음 글루코코르티코이드: 히드로코르티손 (지속 방출 제외), 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 또는 덱사메타손 중 1종 이상으로 이루어짐. 덱사메타손 단독을 받고 있는 대상체는 ≥ 0.5 mg/일을 받아야 함.
5. 플루드로코르티손으로 치료되는 경우, 용량은 스크리닝 동안 직립 혈장 레닌 활성 (PRA)으로 스크리닝하기 전 적어도 1개월 동안 대상체의 통상적인 나트륨 섭취에 대한 정상 범위 내에서 안정해야 함. PRA가 정상 범위 내에 있지 않은 경우, 대상체는 기립성 저혈압 없이 및 정상 범위 내의 혈청 나트륨 및 칼륨과 함께 수축기 혈압 >100 mmHg를 가져야 함.
6. 가임 여성 대상체는 스크리닝으로부터 최종 연구 방문까지 또는 연구 약물의 최종 용량 후 30일 중 더 긴 시간까지 피임을 일관되게 사용하는 것에 동의해야 함. 가임이 아닌 여성은 하기 중 하나를 충족시켜야 함:
ㆍ 폐경 후, 대안적인 의학적 원인 없이 12개월 동안 월경이 없는 것으로 정의되고, 폐경 후 범위와 일치하는 상승된 여포-자극 호르몬 (FSH)에 의해 확인됨
ㆍ 영구 불임 시술, 예컨대 자궁절제술, 양측 난관절제술 또는 양측 난소절제술
7. 남성 대상체는 스크리닝으로부터 연구 약물의 최종 용량 후 90일까지 피임을 일관되게 사용하는 것에 동의해야 함. 남성 대상체에 대해 허용되는 피임 방법은 살정자제 (크림, 스프레이, 폼, 겔, 좌제 또는 중합체 필름)를 함유한 콘돔임.
(IV) 임상시험용 제품, 투여량 및 투여 방식:
크리네세르폰트는 대상체의 조식 및 저녁 식사와 함께 (투여는 대략 12시간 간격으로 분리됨) 경구 캡슐 형태로, 유리 염기를 기준으로 하여 100 mg BID (200 mg 총 1일 용량)로 투여될 것이다. 용량은 제12개월에 50 mg qAM 및 150 mg qPM으로 조정될 수 있다. 각각의 투여는 50 mg의 크리네세르폰트를 함유하는 하나 이상의 캡슐을 포함할 것이다.
대상체는 제1일에 저녁 식사와 함께 시작한 다음, 치료 기간의 나머지 동안 조식 및 저녁 식사와 함께 입으로 캡슐(들)을 복용할 것이다 (투여는 대략 12시간 간격으로 분리됨). 각각의 식사는 캡슐(들)을 복용한지 30분 내에 완료되어야 한다.
대상체가 캡슐(들)을 잊거나 복용할 수 없는 경우, 대상체의 다음 용량이 적어도 8시간 후인 한, 대상체는 가능한 한 빨리 연구 약물의 그의 용량을 복용해야 한다. 대상체는 그 또는 그녀가 다음 용량 적어도 8시간 전에 연구 약물을 복용할 수 없는 경우에 용량을 건너뛰어야 할 것이다.
(V) 평가 기준:
(A) 효능:
체표면적 (BSA)에 대해 조정된 히드로코르티손 등가물로 표현된 1일 글루코코르티코이드 요법 (mg/m2/일).
호르몬 측정: 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP) (혈청; ng/dL), 안드로스텐디온 (혈청; ng/dL), 테스토스테론 (혈청; ng/dL), 부신피질자극 호르몬 (ACTH) (혈장; pg/mL), 코르티솔 (혈청; μg/dL), 황체형성 호르몬 (LH) (혈청; IU/L), 여포 자극 호르몬 (FSH; IU/L), 프로게스테론 (혈청; ng/mL), 혈장 레닌 활성 (수직 측정) (ng/mL/hr).
소변 안드로겐 대사물 수준 (안드로스테론 및 에티오콜라놀론).
대사 평가 (공복 지질 패널, 공복 글루코스 및 인슐린 수준에 기초한 인슐린 저항성 [HOMA-IR]의 항상성 모델 평가, 당화 헤모글로빈 [HbA1c], 글루코스 내성 검사).
이중-에너지 X선 흡수측정법 (DXA) 스캔 (골 무기질 밀도 및 신체 조성). 혈압.
다모증 및 여드름 척도 (여성 대상체만).
고환 초음파 (부신 휴지 조직을 검출하기 위함) (남성 대상체만).
월경 주기 설문지 (호르몬 또는 자궁내 장치 피임제 사용 중이 아닌 가임 여성 대상체에서만).
골 마커: 혈청 오스테오칼신, 혈청 골-특이적 알칼리성 포스파타제, 혈청 C-말단 텔로펩티드, 소변 N-말단 텔로펩티드.
(B) 환자-보고된 결과:
36-항목 단축 서식 건강 조사 (SF-36), 유로콜(EuroQol) 5차원 5 수준 (EQ-5D-5L), 피로의 다차원 평가 (MAF), 심리적 전반적 웰빙 지수 (PGWBI), 및 의료 결과 연구 12-항목 수면 척도 (MOS-12).
(C) 약동학:
크리네세르폰트 및 대사물의 혈장 농도를 평가하기 위한 혈액 샘플은 연구 전반에 걸쳐 수집될 것이다.
(D) 안전성:
안전성과 내약성은 연구 전반에 걸쳐 모니터링되며 다음 평가를 포함할 것이다:
ㆍ 유해 사건 (글루코코르티코이드-관련 사건 포함)
ㆍ 임상 실험실 시험
ㆍ 활력 징후
ㆍ 체중/체질량 지수 (BMI), 및 허리둘레
ㆍ 신체 검사
ㆍ 12-리드 심전도
ㆍ 간편 정신상태 등급화 척도 (BPRS)
ㆍ 콜럼비아-자살 중증도 등급화 척도 (C-SSRS)
(VI) 연구 종점:
1차 종점은 제24주에 글루코코르티코이드 1일 용량 (BSA에 대해 조정된 히드로코르티손 등가물 [mg/m2/일])의 기준선으로부터의 퍼센트 변화인 반면에, 제24주 안드로스텐디온은 기준선의 120% 이하 또는 연령 및 성별에 대한 정상 상한치 이하로 적절하게 제어된다. 1차 종점의 1차 분석은 공분산 분석 (ANCOVA) 모델을 사용하여 수행될 것이다.
제1 주요 2차 종점은 제4주에서의 혈청 안드로스텐디온의 기준선으로부터의 변화이며, 이는 ANCOVA 모델을 사용하여 분석될 것이다.
제2 주요 2차 종점은 안드로스텐디온 수준 (1차 종점에서 상기 정의된 바와 같음)을 유지하면서 제24주에 생리적 수준 (BSA에 대해 조정된 히드로코르티손 등가물에서 ≤ 11 mg/m2/일)으로의 글루코코르티코이드 1일 용량의 감소의 달성이며, 이는 코크란-맨텔-핸젤 (CMH) 시험을 사용하여 분석될 것이다.
추가의 주요 2차 종점은 제24주에서의 HOMA-IR, 체중 및 지방 질량의 기준선으로부터의 변화이며, 이는 ANCOVA 모델을 사용하여 분석될 것이다.
실시예 18: 전형적 선천성 부신 증식증을 갖는 소아 대상체에서 화학식 (I)의 화합물의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조 연구, 및 이어서 개방-표지 치료
(I) 목적
ㆍ 글루코코르티코이드-안정한 기간 동안 부신 안드로겐 및 전구체 수준을 감소시키는 데 있어서, 위약과 비교하여 크리네세르폰트의 효능을 평가하기 위함.
ㆍ 부신 안드로겐 제어를 유지하면서 1일 글루코코르티코이드 투여량을 감소시키는 데 있어서, 위약과 비교하여 크리네세르폰트의 효능을 평가하기 위함.
ㆍ 크리네세르폰트 및 대사물의 혈장 농도를 평가하기 위함.
ㆍ 크리네세르폰트의 안전성 및 내약성을 평가하기 위함.
(II) 방법론
이는 21-히드록실라제 결핍으로 인해 전형적 CAH를 갖는 대략 81명의 소아 대상체에서 28주 동안 조식 및 저녁 식사와 함께 1일 2회 (BID) 투여된 위약 대비 크리네세르폰트의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 3상, 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조 연구이다. 적격 대상체는 2:1 비 (활성:위약)로 크리네세르폰트 (대상체 10 내지 <20 kg에 대해 25 mg BID 경구 액체, 대상체 20 내지 <55 kg에 대해 50 mg BID 경구 액체, 또는 대상체 ≥ 55 kg에 대해 100 mg BID 경구 캡슐) 또는 매칭 위약 (대상체 <55 kg에 대해 경구 액체 위약 및 대상체 ≥ 55 kg에 대해 경구 캡슐 위약)에 무작위로 배정될 것이다. 28-주 위약-대조 치료 기간 후에, 24-주, 개방-표지 치료 기간이 존재할 것이며, 그 동안 모든 대상체는 위약-대조 치료 기간 동안 투여된 것과 동일한 용량으로 크리네세르폰트를 받을 것이다. 최종 연구 방문은 제52주 방문 대략 4주 후에 수행될 것이다.
(A) 스크리닝 기간 (제-4주 내지 제-1일)
서명 및 증인된 연구 대상체 동의 (정부 임상시험 심사 위원회 또는 윤리 위원회에 의해 및 지역 법률 및 규정에 따라 요구되는 바와 같음)와 함께 부모 또는 법적 보호자 사전 동의는 임의의 연구-관련 절차 전에 수득될 것이다. 대상체는 적격성을 결정하기 위해 최대 4주 (제-4주 내지 제-1일) 동안 스크리닝을 받을 것이다. 대상체가 모든 적격성 요건을 충족시키지 못하고 재스크리닝을 위해 복귀하면, 재스크리닝은 허용된다. 2회 스크리닝에 실패한 대상체는 사전 허가 없이 다시 재스크리닝되지 않을 수 있다.
(B) 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조 치료 기간 (제1일 내지 제28주)
(a) 글루코코르티코이드-안정 기간
제1일에, ≥ 12세의 대상체는 전날 밤 자정 이후 제1 혈액 샘플이 현장에서 수집될 때까지 단식해야 하고, 그 후에 조식이 제공될 것이다. 그들은 임의의 저혈량 상태를 피하기 위해 단식 기간 동안 물을 마시도록 장려되어야 한다. <12세의 대상체는 단식할 필요가 없다.
제1일 (기준선)에, ≥ 6세 및 ≥ 20 kg 체중의 대상체는 그의 아침 글루코코르티코이드 용량을 유지하고, 이를 연구 장소로 가져와 대략 0800시까지 현장에 도달할 것이다. 혈액 샘플은 대략 3.5시간에 걸쳐 연속적으로 수득될 것이고 (0830, 0900, 1000, 1100 및 1200시에), 0900시 샘플이 수집된 후 아침 글루코코르티코이드 용량이 투여될 것이다. <6세 또는 <20 kg 체중의 대상체는 가정에서 그의 아침 글루코코르티코이드 용량을 복용할 것이고, 아침 글루코코르티코이드 용량 대략 2시간 후 현장에서 단일 혈액 샘플이 수집될 것이다. 부신 안드로겐 및 전구체에 대한 타액 샘플을 또한 수집할 것이다.
대상체는 제1일에 2:1 비 (활성:위약)로 무작위화될 것이다. 무작위화는 각각의 용량 군 내에서 사춘기 단계 (태너 단계 1 또는 2 대 3, 4 또는 5) 및 성별에 의해 계층화될 것이다. 제1일 (기준선)에 시작하여, 경구 액체 또는 캡슐(들)은 대상체의 저녁 식사와 함께 가정에서 투여될 것이고; 그 후에, 경구 액체 또는 캡슐(들)은 대상체의 조식 및 저녁 식사와 함께 BID 투여될 것이다 (투여는 대략 12시간 간격으로 분리됨).
제1일부터 제4주까지, 대상체는 병가 가이드라인을 제외하고는 가능한 정도로 안정한 글루코코르티코이드 요법을 유지해야 한다. 병가 투여는 대안적 가이드라인을 따를 수 있거나, 또는 연구자 또는 대상체의 치료 의사에 의해 제공된 지침에 기초할 수 있다.
(b) 글루코코르티코이드 조정 기간
제4주 방문에서, ≥ 6세 및 ≥ 20 kg 체중의 대상체는 그의 아침 글루코코르티코이드 및 경구 액체 또는 캡슐(들)을 보유하고 이를 연구 장소로 가져올 것이며, 대략 0800시까지 현장에 도달할 것이다. 혈액 샘플은 대략 6.5시간에 걸쳐 연속적으로 수득될 것이다 (0830, 0900, 1000, 1100, 1200, 1300 및 1500시에). 아침 글루코코르티코이드 용량 및 경구 액체 또는 캡슐(들)은 0900시 샘플이 수집된 후에 투여될 것이다. <6세 또는 <20 kg 체중의 대상체는 가정에서 (제1일과 대략 동일한 시간에) 그의 아침 글루코코르티코이드 용량을 복용하지만, 그의 아침 경구 액체 또는 캡슐(들)을 보유하고, 아침 글루코코르티코이드 용량 대략 2시간 후 현장에서 단일 혈액 샘플이 수집될 것이다.
부신 안드로겐 및 전구체에 대한 타액 샘플을 또한 수집할 것이다.
제4주부터 제28주까지, 안드로스텐디온이 ≤기준선 수준으로 유지될 수 있다면, 제28주에 대략 8 내지 10 mg/m2/일의 용량에 도달할 목적으로 대상체의 글루코코르티코이드 용량이 그의 안드로스텐디온 수준에 따라 조정되어야 한다. 글루코코르티코이드 용량 조정은 출발 및 표적 글루코코르티코이드 용량 및 각각의 단계에서의 용량 조정의 양에 따라 적게는 1 단계 또는 최대 4 단계로 일어날 수 있다. 표적 글루코코르티코이드 용량은 가능한 정도로 8 내지 10 mg/m2/일의 범위 내에 있어야 하지만, 이용가능한 투여량 농도와 관련된 임상 실시에서 고려되는 실제 문제에 따라 이 범위보다 낮을 수 있다. 임의의 글루코코르티코이드 용량 감소가 실행되기 전에, 연구자는 표준화된 체크리스트를 사용하여 글루코코르티코이드 기능부전을 시사하는 임의의 증상에 대해 대상체를 평가할 것이고, 필요한 경우에 용량 감소 후 추적을 준비할 것이다.
제1 글루코코르티코이드 용량 조정 단계는 기준선으로부터 제4주에서의 안드로스텐디온 (A4)의 변화에 의해 가이드되어야 한다. 제안된 가이드라인이 하기 표에 제공되지만, 조정된 정확한 양은 이용가능한 투여량 농도와 관련된 임상 실시에서 고려되는 실제 문제에 기초하여 이 가이드라인과 상이할 수 있다. 연구자는 제1 글루코코르티코이드 용량 조정의 양에 대한 지침을 제공하기 위해 제4주 실험실 결과가 이용가능하면 대상체와 접촉해야 한다.
표 46.
Figure pct00071
추적 혈액 시험은 대략 2주 후 제8주 (가정 또는 연구 장소)에 배열되어야 한다.
제4주 방문 후 모든 혈액 시험에 대해, 대상체는 가정에서 그의 아침 글루코코르티코이드 용량을 복용해야 하며, 혈액 샘플 수집 시간은 글루코코르티코이드 용량 후 대략 2시간이다.
필요한 경우, 후속 글루코코르티코이드 용량 조정 단계는 실험실 결과가 이용가능한 경우에 (대략 제10주, 제14주 및 제18주에) 제12주 (가정 또는 연구 장소에서, 및 단지 글루코코르티코이드 용량이 제10주에 변형된 경우에만), 제16주 (연구 장소에서), 및 제20주 (가정 또는 연구 장소에서)에서의 추적 혈액 시험과 함께 발생해야 한다.
각각의 단계에서 글루코코르티코이드 용량 감소의 표적 양은 대략 1 내지
4 mg/m2/일이지만, 이전 혈액 검사에서의 안드로스텐디온 수준 뿐만 아니라 이용가능한 투여량 농도와 관련된 임상 실시에서 고려되는 실제 문제에 의해 가이드되어야 한다.
표 47.
Figure pct00072
대상체는 평가 스케줄에 요약된 바와 같은 평가를 위해 제16주 및 제28주에 연구 장소로 복귀할 것이다. 제16주 및 제28주 방문 전에, 대상체는 그의 아침 경구 액체 또는 캡슐(들)을 보유하고 이를 연구 장소로 가져오지만, 가정에서 그의 아침 글루코코르티코이드 용량을 복용할 것이고, 혈액 샘플 수집 시간은 대략 2시간 후일 것이다.
제28주 방문 동안, ≥ 12세의 대상체는 전날 밤 자정 이후 제1 혈액 샘플이 현장에서 수집될 때까지 단식해야 하고, 그 후에 조식이 제공될 것이다. 대상체는 저혈량 상태를 피하기 위해 단식 기간 동안 물을 마시도록 장려되어야 한다. <12세의 대상체는 단식할 필요가 없다.
(C) 개방-표지 치료 기간 (제28주 내지 제52주)
제28주 방문의 저녁에 시작하여 (모든 제28주 평가가 수행된 후), 모든 대상체는 조식 및 저녁 식사와 함께 크리네세르폰트 (크리네세르폰트; 대상체 10 내지 <20 kg에 대해 25 mg BID 경구 액체, 대상체 20 내지 <55 kg에 대해 50 mg BID 경구 액체, 또는 대상체 ≥ 55 kg에 대해 100 mg BID 경구 캡슐)를 받을 것이다. 대상체 및 연구자는 위약-대조 치료 기간 동안 대상체의 치료군 배정에 대해 맹검 상태로 유지될 것이다.
제28주에 10 mg/m2/일 초과의 글루코코르티코이드 용량을 계속 받고 있는 대상체의 경우, 위약-대조 기간 동안 사용된 가이드라인에 따라 글루코코르티코이드 용량의 추가의 조정이 이루어져야 하고, 혈액 샘플은 제32주 (가정 또는 연구 장소)에 수집될 것이다.
제1 글루코코르티코이드 용량 조정 단계 (수행되는 경우)는 모든 대상체가 4주 동안 개방-표지 활성 연구 약물을 받은 후 (제28주와 비교하여) 제32주에서의 안드로스텐디온 변화에 의해 가이드되어야 한다. 제안된 가이드라인이 하기에 제공되지만, 조정된 정확한 양은 이용가능한 투여량 농도와 관련된 임상 실시에서 고려되는 실제 문제에 기초하여 이 가이드라인과 상이할 수 있다. 연구자는 개방-표지 기간 동안 제1 글루코코르티코이드 용량 조정 (필요한 경우)의 양에 대한 지침을 제공하기 위해 제32주 실험실 결과가 이용가능하면 대상체와 접촉해야 한다.
표 48.
Figure pct00073
글루코코르티코이드 용량이 대략 제34주에 변형되는 경우, 추적 혈액 시험은 대략 2주 후 제36주 (가정 또는 연구 장소)에 배열되어야 한다.
필요한 경우, 후속 글루코코르티코이드 용량 조정은 대략 제38주 및 제42주에 (또는 실험실 결과가 이용가능한 경우에) 제40주 (연구 장소에서) 및 제44주 (가정 또는 연구 장소에서, 및 단지 글루코코르티코이드 용량이 제42주에 변형된 경우에만)에서의 추적 혈액 시험과 함께 발생해야 한다. 각각의 단계에서 글루코코르티코이드 용량 감소의 표적 양은 대략 1 내지 4 mg/m2/일이지만, 이전 혈액 시험에서의 안드로스텐디온 수준 뿐만 아니라 이용가능한 투여량 강도와 관련된 임상 실무에서 고려되는 실제 문제에 의해 안내되어야 한다.
표 49.
Figure pct00074
대상체는 평가 스케줄에 요약된 바와 같은 평가를 위해 제40주 및 제52주에 연구 장소로 복귀할 것이다. 제40주 및 제52주 방문 전에, 대상체는 그의 아침 경구 액체 또는 캡슐(들)을 보유하고 이를 연구 장소로 가져오지만, 가정에서 그의 아침 글루코코르티코이드 용량을 복용할 것이고, 혈액 샘플 수집 시간은 대략 2시간 후일 것이다.
제52주 방문 동안, ≥ 12세의 대상체는 전날 밤 자정 이후 제1 혈액 샘플이 현장에서 수집될 때까지 단식해야 하고, 그 후에 조식이 제공될 것이다. 대상체는 임의의 저혈량 상태를 피하기 위해 단식 기간 동안 물을 마시도록 장려되어야 한다. <12세의 대상체는 단식할 필요가 없다.
(D) 연구 평가 및 연구 방문 스케줄
효능, 안전성 및 PK는 연구 전반에 걸쳐 스케줄링된 시간에 평가될 것이다. 가능한 한 많이, 모든 연구 방문 (기준선, 연구 동안, 및 추적 포함)은 효능, 안전성, 및 약물 노출의 평가를 위한 하루 중 시간을 표준화하기 위해 아침에 거의 동일한 시간에 이루어져야 한다.
제4주 방문은 ± 5일의 방문 시간대를 가질 것이고, 후속 방문은 ± 7일의 방문 시간대를 가질 것이다. 대상체의 글루코코르티코이드 요법이 병가 가이드라인으로 인해 조정되는 경우, 대상체는 그의 다음 스케줄링된 실험실 시험 전에 대해 적어도 3일 동안 그의 글루코코르티코이드 투여 요법을 재개해야 하고, 이 3-일 시간대는 모든 다른 방문 시간대를 대체한다.
독립적 데이터 모니터링 위원회는 연구 대상체의 안전성 및 웰빙을 보장하고 관찰된 노출이 예상된 표적 노출과 일치함을 확인하기 위해 비맹검 연구 데이터를 주기적으로 검토할 것이다.
(III) 연구 집단
21-히드록실라제 결핍으로 인한 전형적 CAH의 문서화된 의학적 진단을 갖는, 2 내지 17세의 대략 81명의 여성 및 남성 대상체가 이 연구에 등록될 것이다.
이 연구에 참여하기 위해, 대상체는 하기 기준을 충족시켜야 한다:
1. 정부 임상시험 심사 위원회 또는 윤리 위원회에 따라 및 지역 법률 및 규정에 따라, 동의를 제공할 수 있는 것으로 여겨지는 대상체로부터의 증인 서면 또는 구두 소아 동의, 및 대상체의 부모(들) 또는 법적 보호자로부터의 서면 사전 동의의 문서를 가져야 함.
2. 적어도 2세 및 18세 미만의 여성 또는 남성 및 적어도 10 kg의 체중.
3. 표준 의학적으로 허용되는 기준, 예컨대 상승된 17-OHP 수준, 확인된 CYP21A2 유전자형, 확증적 2차-계층 시험을 사용한 양성 신생아 스크리닝, 또는 코신트로핀 자극에 기초하여 전형적 21-히드록실라제 결핍 CAH의 의학적으로 확인된 진단을 가짐.
4. 스크리닝 전 적어도 6개월 동안 이 역치를 초과하고 적어도 1개월 동안 안정한 용량인 초생리학적 글루코코르티코이드 용량 요법 (히드로코르티손 용량 등가물에서 >12 mg/m2/일로 정의됨) 중임, 이는 만성 사용을 위해 의도되고, 다음 글루코코르티코이드: 히드로코르티손 (지속 방출 제외), 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 또는 덱사메타손 중 1종 이상으로 이루어짐. 대상체는 글루코코르티코이드의 아침 용량 중이어야 함.
5. 안드로스텐디온 수준 (아침 글루코코르티코이드 용량 전)이 정상 상한치 (연령, 성별 및/또는 사춘기 단계에 따름)를 초과함.
6. 800 ng/dL 초과의 17-히드록시프로게스테론 수준 (아침 글루코코르티코이드 용량 전)을 가짐.
7. 플루드로코르티손으로 치료되는 경우, 용량은 스크리닝 동안 직립 혈장 레닌 활성 (PRA)으로 스크리닝하기 전 적어도 1개월 동안 대상체의 통상적인 나트륨 섭취에 대한 정상 범위 내에서 안정해야 함. PRA가 정상 범위 내에 있지 않은 경우, 대상체는 기립성 저혈압 없이 및 정상 범위 내의 혈청 나트륨 및 칼륨과 함께 수축기 혈압 >100 mmHg를 가져야 함.
8. 성적으로 활동하는 가임 여성 대상체는 스크리닝으로부터 최종 연구 방문까지 또는 연구 약물의 최종 용량 후 30일 중 더 긴 시간까지 피임을 일관되게 사용하는 것에 동의해야 함. 임신 가능성이 있는 여성 대상체는 임신할 수 있는 여성으로서 정의되며, 이는 제1 월경 주기 (즉, 초경)를 가졌고 외과적으로 불임 (즉, 스크리닝 전 적어도 3개월 동안 양측 난소절제술, 자궁절제술 또는 양측 난관 결찰)이 아닌 대상체를 포함함. 가임 남성 대상체는 정자에 도달하고 스크리닝 전 적어도 3개월 동안 정관절제술을 받지 않은 대상체로 정의됨. 성적으로 활동하는 가임 남성 대상체는 스크리닝으로부터 연구 약물의 최종 용량 후 90일까지 효과적인 장벽 피임을 일관되게 사용하는 것에 동의해야 함. 남성 대상체에 대해 허용되는 피임 방법은 살정자제 (크림, 스프레이, 폼, 겔, 좌제 또는 중합체 필름)를 함유한 콘돔임.
(IV) 임상시험용 제품, 투여량 및 투여 방식
크리네세르폰트 (대상체 10 내지 <20 kg에 대해 25 mg BID 경구 액체, 대상체 20 내지 <55 kg에 대해 50 mg BID 경구 액체, 또는 대상체 ≥ 55 kg에 대해 100 mg BID 경구 캡슐)는 대상체의 조식 및 저녁 식사와 함께 투여될 것이다 (투여는 대략 12시간 간격으로 분리됨). 각각의 경구 캡슐은 50 mg 크리네세르폰트 (유리 염기)를 함유한다. 경구 액체는 1 mL당 50 mg의 크리네세르폰트 (유리 염기)를 함유하고, 보정된 경구 투여 시린지를 통해 투여될 것이다.
(V) 평가 기준
(A) 효능
ㆍ 호르몬 측정: 안드로스텐디온 (A4; 혈청 및 타액), 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP; 혈청 및 타액), 부신피질자극 호르몬 (ACTH; 혈장), 황체형성 호르몬 (LH; 혈청), 테스토스테론 (혈청), 혈장 레닌 활성 (수직으로 측정).
ㆍ 체표면적 (BSA)에 대해 조정된 히드로코르티손 등가물로 표현된 1일 글루코코르티코이드 요법 (mg/m2/일).
ㆍ 체중 및 체질량 지수.
ㆍ 성장 (신장 속도로 평가됨).
ㆍ 골 연령은 X선에 기초함 (성인 신장이 아니고 X선 상에 융합된 지골 표피를 갖지 않는 대상체의 경우에만).
ㆍ 대사 평가 (≥ 12세의 대상체에서만; 공복 지질 패널 및 단식 글루코스 및 인슐린 수준에 기초한 인슐린 저항성 [HOMA-IR]의 항상성 모델 평가).
ㆍ 월경 주기 설문지 (초경을 겪었고 호르몬 또는 자궁내 장치 피임제 사용 중이 아닌 여성 대상체에서만).
ㆍ 다모증 (여성 대상체의 경우에만) 및 여드름 척도.
ㆍ 고환 초음파 (부신 휴지 조직을 검출하기 위함; 남성 대상체에서만).
(B) 환자 및 간병인 보고 결과
ㆍ 유로콜 (유럽 삶의 질(European Quality of Life))-5차원-젊음 (EQ-5D-Y)
ㆍ 소아 삶의 질 기기 (Peds-QL)
ㆍ Peds-QL 가족 영향
(C) 약동학
ㆍ 크리네세르폰트 및 대사물의 혈장 농도를 평가하기 위한 혈액 샘플은 연구 전반에 걸쳐 수집될 것임.
(D) 기타
ㆍ 식미성 평가
(E) 안전성
ㆍ 유해 사건 (글루코코르티코이드-관련 사건 포함)
ㆍ 임상 실험실 시험 (화학, 혈액학, 응고, 요분석)
ㆍ 활력 징후
ㆍ 신장, 체중 및 태너 단계를 비롯한 신체 검사
ㆍ 6- 또는 12-리드 심전도
ㆍ 간편 정신상태 등급화 척도, 소아 버전 (BPRS-C)
콜럼비아-자살 중증도 등급화 척도 (C-SSRS) 소아 버전 (≥ 6세의 대상체에 대해서만)
(VI) 연구 종점 및 통계적 분석
1차 종점은 혈청 안드로스텐디온에서의 기준선으로부터 제4주까지의 변화이다 (0830 내지 1200시에서 수득된 모든 값에 걸친 평균). 제1 주요 2차 종점은 혈청 17-OHP에서의 기준선으로부터 제4주까지의 변화이다 (0830 내지 1200시에서 수득된 모든 값에 걸친 평균). 제2 주요 2차 종점은 글루코코르티코이드 1일 용량에서 (BSA [mg/m2/일]에 대해 조정된 히드로코르티손 등가물에서) 기준선으로부터 제28주까지의 퍼센트 변화인 반면에, 제28주 안드로스텐디온은 기준선 값 이하이다.
하나의 2차 종점은 제28주에 생리적 수준 (BSA에 대해 조정된 히드로코르티손 등가물에서 ≤ 11 mg/m2/일)으로의 글루코코르티코이드 1일 용량의 감소의 달성이며, 한편 제28주 안드로스텐디온은 기준선 값 이하이다. 추가의 2차 종점은 제28주에 체질량 지수 표준 편차 점수 (SDS)의 기준선으로부터의 변화 및 제28주에 신장 속도의 변화 (성인 신장이 아닌 대상체의 하위세트로 제한됨)를 포함한다.
연속 종점은 공분산 분석 (ANCOVA) 모델을 사용하여 분석될 것이고, 치료군 (크리네세르폰트 대 위약), 무작위화에 사용된 계층화 인자, 및 적절한 경우에 기준선 값을 포함할 것이다. 2원 종점은 무작위화에 사용된 인자에 의해 계층화된 코크란-맨텔-핸젤 (CMH) 시험을 사용하여 치료군 (크리네세르폰트 대 위약)에 의해 비교될 것이다. 0.05의 전체 유형 I 오차는 1차, 제1 주요 2차 및 제2주요 2차 종점을 이 순서로 순차적으로 시험함으로써 제어될 것이다.
실시예 19. 건강한 대상체에서 크리네세르폰트의 내약성 및 약동학을 평가하기 위한 1상 연구
(I) 목적
ㆍ 250 mg 또는 300 mg의 총 1일 용량에서 건강한 대상체에서의 크리네세르폰트 (NBI-74788)의 안전성 및 내약성을 평가하기 위함.
ㆍ 250 mg 또는 300 mg의 총 1일 용량에서 건강한 대상체에서의 크리네세르폰트 및 대사물의 약동학 (PK)을 평가하기 위함.
(II) 방법론
이는 건강한 대상체에서 2가지 용량 수준에서의 크리네세르폰트의 안전성, 내약성 및 PK를 평가하기 위해 설계된 1상, 다중-용량, 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조 연구일 것이다. 대략 30명의 대상체 (남성 또는 여성)를 등록시키고, 하기 표에 기재된 바와 같이 채취한 크리네세르폰트 300 mg, 크리네세르폰트 250 mg, 또는 위약에 1:1:1로 무작위화할 것이다. 무작위화는 제1일에 일어날 것이고, 각각의 대상체는 맹검 방식으로 크리네세르폰트 또는 위약의 28-일 요법을 받을 것이다. 용량은 대략 12시간 간격으로 조식 및 저녁 식사와 함께 투여될 것이다.
표 50. 각각의 치료군에 대한 투여 요법:
Figure pct00075
대상체는 제1일의 투여 개시 전 42일 내에 적격성에 대해 스크리닝될 것이다. 대상체는 연구 장소에 의해 지시된 시간에 제-1일 이전에 연구 장소에 입원할 것이다. 대상체는 투여 지속기간 동안 연구 센터에 감금될 것이다.
감금은 제28일에 PM 혈액 샘플의 수집 및 예정된 연구 절차의 완료 후에 종료될 것이다. 추적 방문은 최종 용량 후 휴약 기간 동안 제5주, 제6주 및 제8주 (즉, 제35일, 제42일 및 제56일)에 수행될 것이다.
크리네세르폰트 및 대사물의 PK 분석을 위한 혈액 샘플은 제1일에 제1 용량 전 30분 내에, 제7일 내지 제14일 (경계 포함), 제21일, 제28일에 매일 AM 및 PM 용량 둘 다에 대해 투여 전에, 및 제5주, 제6주 및 제8주에서의 추적 방문 시에 수집될 것이다. 추가로, 크리네세르폰트 및 대사물의 PK 분석을 위한 혈액 샘플은 제1일 및 제14일에 AM 및 PM 용량 둘 다 후 대략 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 및 12시간에 수집될 것이다 (즉, 최종 샘플은 각각 다음 날, 제2일 또는 제15일에 AM 용량 전에 수집될 것임).
유해 사건 (AE), 임상 실험실 시험 (화학, 혈액학, 응고 및 요분석 포함), 아침 코르티솔 수준, 체중, 활력 징후 측정, 신체 검사 및 12-리드 심전도 (ECG)를 포함한 안전성 및 내약성 평가가 연구 동안 모니터링될 것이다.
(III) 연구 집단
18 내지 55세 (경계 포함)의 총 대략 30명의 건강한 대상체 (남성 또는 여성)가 등록될 것이다.
(IV) 임상시험용 제품, 투여량 및 투여 방식:
크리네세르폰트는 조식 및 저녁 식사 (대략 12시간 간격)와 함께 경구 투여용 NBI-74788 유리 염기 50 mg을 함유하는 캡슐로서 공급될 것이다.
(V) 평가 기준:
(A) 약동학:
크리네세르폰트 및 대사물의 혈장 농도를 위한 혈액 샘플은 제1일 (제1 용량 전 15분 이내)에, 제7일, 제8일, 제9일, 제10일, 제11일, 제12일, 제13일, 제14일, 제21일, 및 제28일 (각각의 AM 및 PM 용량 전 15분 이내)에, 및 제5주, 제6주, 및 제8주 (제35일, 제42일, 및 제56일)의 추적 방문 시에 수집될 것이다.
크리네세르폰트 및 대사물의 PK 프로파일에 대한 혈장 농도를 결정하기 위한 혈액 샘플은 제1일 및 제14일에 AM 및 PM 용량 둘 다 후 대략 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 및 12시간에 수집될 것이다. 하기 혈장 PK 파라미터가 크리네세르폰트 및 대사물에 대해 계산될 것이다:
ㆍ 투여 간격에 걸친 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적 (AUC) (AUC0-tau)
ㆍ 0에서 24시간까지의 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적 (AUC0-24)
ㆍ 최대 혈장 농도 (Cmax)
ㆍ 최대 혈장 농도까지의 시간 (tmax)
ㆍ 모 약물 크리네세르폰트에 대한 대사물의 몰 AUC 비
ㆍ 경구 투여 후 겉보기 전신 클리어런스 클리어런스 (CL/F) (크리네세르폰트 단독)
ㆍ 누적 비 (Rac)
(B) 안전성
ㆍ AE
ㆍ 임상 실험실 시험 (화학, 혈액학, 응고 및 요분석)
ㆍ 아침 코르티솔 수준
ㆍ 활력 징후 (기립성 혈압 및 맥박 포함) 및 체중
ㆍ 신체 검사
ㆍ 12-리드 ECG
다른 실시양태
상기 설명은 첨부된 청구범위의 범주에 의해 정의되는 본 개시내용의 범주를 예시하고자 하는 것이며, 제한하고자 하는 것이 아님을 이해해야 한다. 다른 측면, 이점 및 변형은 하기 청구범위의 범주 내에 있다.

Claims (421)

  1. 대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서,
    화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 이상의 빈도로 투여되고;
    제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 제2 및 임의의 후속 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양보다 적은 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00076
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회의 빈도로 투여되는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비가 1:1.1 내지 1:100인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비가 1:1.1 내지 1:50인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비가 1:1.1 내지 1:10인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비가 1:1.1 내지 1:5인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비가 1:1.1 내지 1:3인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비가 1:1.1 내지 1:2.5인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비가 1:1.1 내지 1:2인 화합물.
  10. 제2항에 있어서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비가 약 1:1.5인 화합물.
  11. 제2항에 있어서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비가 약 1:2인 화합물.
  12. 제2항에 있어서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비가 약 1:2.5인 화합물.
  13. 제2항에 있어서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비가 약 1:3인 화합물.
  14. 제2항에 있어서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비가 약 1:3.5인 화합물.
  15. 제2항에 있어서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비가 약 1:4인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 1000 mg 이하인 화합물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 50 mg 내지 약 1000 mg인 화합물.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg 내지 약 1000 mg인 화합물.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg 내지 약 500 mg인 화합물.
  20. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg 내지 약 400 mg인 화합물.
  21. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg 내지 약 300 mg인 화합물.
  22. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 200 mg인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여가 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 50 mg이고, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제2 투여가 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 150 mg인 화합물.
  24. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 250 mg인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여가 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg이고, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제2 투여가 약 150 mg인 화합물.
  26. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 300 mg인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여가 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg이고, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제2 투여가 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 200 mg인 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 체중이 약 55 kg 이상인 화합물.
  29. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 50 mg인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, 대상체의 체중이 약 10 kg 내지 약 20 kg인 화합물.
  31. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여가 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 25 mg이고, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제2 투여가 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 75 mg인 화합물.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 대상체의 체중이 약 20 kg 내지 약 55 kg인 화합물.
  34. 대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서,
    화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 이상의 빈도로 투여되고;
    1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 200 mg 초과인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00077
  35. 제34항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 1일 2회의 빈도로 투여되는 것인 화합물.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 200 mg 내지 약 1000 mg인 화합물.
  37. 제34항 또는 제35항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 225 mg 내지 약 1000 mg인 화합물.
  38. 제34항 또는 제35항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 225 mg 내지 약 500 mg인 화합물.
  39. 제34항 또는 제35항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 225 mg 내지 약 400 mg인 화합물.
  40. 제34항 또는 제35항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 225 mg 내지 약 300 mg인 화합물.
  41. 제34항 또는 제35항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 250 mg인 화합물.
  42. 제34항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여가 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 125 mg이고, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제2 투여가 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 125 mg인 화합물.
  43. 제34항 또는 제35항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 300 mg인 화합물.
  44. 제34항 내지 제40항 및 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여가 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 150 mg이고, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제2 투여가 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 150 mg인 화합물.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에서 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 수준을 감소시키기에 충분한 양으로 투여되는 것인 화합물.
  46. 제45항에 있어서, 임의의 바이오마커의 수준의 감소가 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 기간 동안의 일주기성 방출 동안 측정된 바이오마커의 수준과, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 다음 날에 일주기성 방출 동안 측정된 바이오마커의 수준을 비교함으로써 결정되는 것인 화합물.
  47. 제46항에 있어서, 일주기성 방출이 2 a.m.과 10 a.m. 사이에 발생하는 것인 화합물.
  48. 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 17-히드록시프로게스테론의 수준이 적어도 25% 감소되는 것인 화합물.
  49. 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 17-히드록시프로게스테론의 수준이 적어도 50% 감소되는 것인 화합물.
  50. 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 부신피질자극 호르몬의 수준이 적어도 25% 감소되는 것인 화합물.
  51. 제45항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 부신피질자극 호르몬의 수준이 적어도 40% 감소되는 것인 화합물.
  52. 제45항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 부신피질자극 호르몬의 수준이 적어도 50% 감소되는 것인 화합물.
  53. 제45항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 안드로스텐디온의 수준이 적어도 25% 감소되는 것인 화합물.
  54. 제45항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 안드로스텐디온의 수준이 적어도 30% 감소되는 것인 화합물.
  55. 제45항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 안드로스텐디온의 수준이 적어도 50% 감소되는 것인 화합물.
  56. 제45항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 17-히드록시프로게스테론의 수준이 적어도 50% 감소되고, 안드로스텐디온의 수준이 적어도 50% 감소되는 것인 화합물.
  57. 전형적 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에서 다모증, 성조숙증, 생식능 문제, 여드름 및 성장 장애로부터 선택된 1종 이상의 증상의 중증도를 감소시키는 방법에 사용하기 위한, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서,
    화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 이상의 빈도로 투여되고;
    제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 제2 및 임의의 후속 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양보다 적은 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00078
  58. 제57항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 총 1일 양이 대상체에서 안드로스텐디온의 수준을 감소시키기에 충분한 것인 화합물.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, 성장 장애가 가속된 신장 속도, 가속된 체중 속도 또는 가속된 골 연령 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 화합물.
  60. 제58항 또는 제59항에 있어서, 안드로스텐디온이 적어도 25% 감소되는 것인 화합물.
  61. 제58항 또는 제59항에 있어서, 안드로스텐디온이 적어도 30% 감소되는 것인 화합물.
  62. 제58항 또는 제59항에 있어서, 안드로스텐디온이 적어도 50% 감소되는 것인 화합물.
  63. 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에서 선천성 부신 증식증의 1종 이상의 바이오마커의 수준을 감소시키는 방법에 사용하기 위한, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서,
    화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 이상의 빈도로 투여되고;
    제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 제2 및 임의의 후속 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양보다 적은 것인
    화합물 또는 그의 제약성 허용되는 염.
    Figure pct00079
  64. 제63항에 있어서, 선천성 부신 증식증의 1종 이상의 바이오마커가 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온으로부터 선택되는 것인 화합물.
  65. 선천성 부신 증식증을 제어하기 위해 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에게 투여되는 코르티코스테로이드의 투여량을 감소시키는 방법에 사용하기 위한, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서,
    화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 이상의 빈도로 투여되고;
    제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 제2 및 임의의 후속 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양보다 적은 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00080
  66. 제65항에 있어서, 코르티코스테로이드가 글루코코르티코이드인 화합물.
  67. 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에서 글루코코르티코이드 치료의 1종 이상의 부작용의 중증도를 감소시키는 방법에 사용하기 위한, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서,
    화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 이상의 빈도로 투여되고;
    제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 제2 및 임의의 후속 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양보다 적고;
    부작용은 골다공증, 골의 무혈관성 괴사, 근병증, 고혈당증, 당뇨병, 이상지혈증, 체중 증가, 쿠싱 증후군, 쿠싱 양상, 성장 억제, 부신 억제, 위염, 소화성 궤양, 위장 출혈, 내장 천공, 간 지방증, 췌장염, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 허혈성 심장 질환, 심부전, 피부다공증, 피부 위축, 반상출혈, 자반증, 미란, 선조, 지연된 상처 치유, 쉽게 멍듦, 여드름, 다모증, 탈모, 기분 변화, 우울증, 이상행복감, 기분 불안정, 과민성, 정좌불능, 불안, 인지 장애, 정신병, 치매, 섬망, 백내장, 녹내장, 안검하수증, 동공확대, 눈의 기회 감염, 중심 장액성 맥락망막병증, 세포-매개 면역의 억제, 감염의 소인, 및 잠복 감염의 재활성화로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00081
  68. 제63항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP)의 수준을 투여 전의 수준과 비교하여 적어도 50% 감소시키기에 충분한 양으로 투여되는 것인 화합물.
  69. 제63항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 안드로스텐디온의 수준을 투여 전의 수준과 비교하여 적어도 30% 감소시키기에 충분한 양으로 투여되는 것인 방법.
  70. 제63항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP)의 수준을 투여 전의 수준과 비교하여 적어도 50% 감소시키고; (b) 안드로스텐디온의 수준을 투여 전의 수준과 비교하여 적어도 30% 감소시키기에 충분한 양으로 투여되는 것인 방법.
  71. 제57항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 25 mg 내지 약 250 mg의 양으로 1일 2회 투여되는 것인 방법.
  72. 제57항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이
    (a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 50 mg의 제1 투여 및 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 150 mg의 제2 투여; 또는
    (b) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg의 제1 투여 및 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 150 mg의 제2 투여; 또는
    (c) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg의 제1 투여 및 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 200 mg의 제2 투여
    로서 1일 2회 투여되는 것인 방법.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 유리 염기 형태로 투여되는 것인 화합물.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 섭식 상태에 있는 것인 화합물.
  75. 제74항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 영양 조성물과 함께 투여되는 것인 화합물.
  76. 제75항에 있어서, 영양 조성물이 약 30% 초과의 지방 함량으로 리터당 약 1000 내지 약 2000 칼로리를 포함하는 액체 식이 보충제인 화합물.
  77. 제75항에 있어서, 영양 조성물이 14.7% 단백질, 32% 지방 및 53.3% 탄수화물의 칼로리 분포로 리터당 1500 칼로리를 포함하는 액체 식이 보충제인 화합물.
  78. 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 영양 조성물이 약 6 내지 약 12 액량 온스의 양으로 투여되는 것인 화합물.
  79. 제78항에 있어서, 영양 조성물이 약 8 액량 온스의 양으로 투여되는 것인 화합물.
  80. 제75항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 영양 조성물이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 각각의 투여 30분 내에 투여되는 것인 화합물.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 식사와 함께 투여되는 것인 화합물.
  82. 제81항에 있어서, 식사가 고지방 식사인 화합물.
  83. 제81항에 있어서, 식사가 저지방 식사인 화합물.
  84. 제81항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 식사가 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 후 약 30분 내에 완료되는 것인 화합물.
  85. 제1항 내지 제74항 및 제81항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여가 아침 식사와 함께인 화합물.
  86. 제1항 내지 제74항 및 제81항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제2 투여가 저녁 식사와 함께인 화합물.
  87. 제1항 내지 제74항 및 제81항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여가 아침 식사와 함께이고, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제2 투여가 저녁 식사와 함께인 화합물.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여와 제2 투여 사이에 약 6 내지 약 14시간이 존재하는 것인 화합물.
  89. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여와 제2 투여 사이에 약 8 내지 약 14시간이 존재하는 것인 화합물.
  90. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여와 제2 투여 사이에 약 11 내지 약 13시간이 존재하는 것인 화합물.
  91. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여와 제2 투여 사이에 약 12시간이 존재하는 것인 화합물.
  92. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 글루코코르티코이드의 용량을 공동으로 받고 있는 것인 화합물.
  93. 제92항에 있어서, 글루코코르티코이드가 코르티솔 (히드로코르티손), 코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 플루드로코르티손 아세테이트 및 데옥시코르티코스테론 아세테이트로부터 선택되는 것인 화합물.
  94. 제92항 또는 제93항에 있어서, 글루코코르티코이드가 코르티솔 (히드로코르티손)인 화합물.
  95. 제92항 또는 제93항에 있어서, 글루코코르티코이드가 코르티손인 화합물.
  96. 제92항 또는 제93항에 있어서, 글루코코르티코이드가 프레드니손인 화합물.
  97. 제92항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드 용량이 히드로코르티손 등가물로 측정되는 것인 화합물.
  98. 제92항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드 용량이 히드로코르티손 등가물로 생리학적 용량의 정상 상한치의 배수로서 측정되는 것인 화합물.
  99. 제92항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드 용량이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 측정된 생리학적 용량인 화합물.
  100. 제92항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드 용량이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 측정된 약 4 내지 약 12 mg/m2/일의 생리학적 용량인 화합물.
  101. 제92항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드 용량이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 측정된 약 4 내지 약 9 mg/m2/일의 생리학적 용량인 화합물.
  102. 제92항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드 용량이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 측정된 약 8 mg/m2/일 미만인 생리학적 용량인 화합물.
  103. 제92항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 약 10% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적인 것인 화합물.
  104. 제92항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 약 20% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적인 것인 화합물.
  105. 제92항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 약 30% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적인 것인 화합물.
  106. 제92항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 약 40% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적인 것인 화합물.
  107. 제92항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 약 50% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적인 것인 화합물.
  108. 제92항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 약 60% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적인 것인 화합물.
  109. 제92항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 약 70% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적인 것인 화합물.
  110. 제92항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 약 20% 미만 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적인 것인 화합물.
  111. 제92항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 약 20% 내지 약 50% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적인 것인 화합물.
  112. 제92항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 약 50% 초과 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적인 것인 화합물.
  113. 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 17-히드록시프로게스테론의 수준이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 정상 상한치의 약 1.5배 미만인 화합물.
  114. 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 17-히드록시프로게스테론의 수준이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 정상 한계치 이내인 화합물.
  115. 제1항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 부신피질자극 호르몬의 수준이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 정상 상한치의 약 1.5배 미만인 화합물.
  116. 제1항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 부신피질자극 호르몬의 수준이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 정상 한계치 이내인 화합물.
  117. 제1항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 안드로스텐디온의 수준이 정상 상한치의 약 1.5배 미만인 화합물.
  118. 제1항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 안드로스텐디온의 수준이 정상 한계치 이내인 화합물.
  119. 제1항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 테스토스테론의 수준이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 적어도 약 25% 감소되며, 여기서 테스토스테론의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 테스토스테론의 수준에 대해 상대적인 것인 화합물.
  120. 제1항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 테스토스테론의 수준이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 적어도 약 30% 감소되며, 여기서 테스토스테론의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 테스토스테론의 수준에 대해 상대적인 것인 화합물.
  121. 제1항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 테스토스테론의 수준이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 적어도 약 50% 감소되며, 여기서 테스토스테론의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 테스토스테론의 수준에 대해 상대적인 것인 화합물.
  122. 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 테스토스테론의 수준이 제약 조성물의 투여 기간 후 정상 상한치의 약 1.5배 미만인 화합물.
  123. 제1항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 테스토스테론의 수준이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 정상 한계치 이내인 화합물.
  124. 제92항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 글루코코르티코이드 부담의 감소를 나타내며, 여기서 글루코코르티코이드 부담의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 부담에 대해 상대적인 것인 화합물.
  125. 제124항에 있어서, 삶의 질, 피로, 수면, 인슐린 저항성, 글루코스 내성, 글루코스 조절, 이상지혈증, 고지혈증, 골 무기질 밀도, 골 전환, 지방량, 체중, 중심부 비만, 혈압, 다모증 중증도, 월경 주기성, 고환 부신 잔류 종양의 제어, 난소 부신 잔류 종양의 제어, 및 생식능으로부터 선택된 글루코코르티코이드 부담의 1종 이상의 증상이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 개선되며, 여기서 1종 이상의 증상의 개선은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 1종 이상의 증상의 상태에 대해 상대적인 것인 화합물.
  126. 제99항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 기간이 적어도 약 4주인 화합물.
  127. 제99항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 기간이 적어도 약 24주인 화합물.
  128. 제99항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 기간이 적어도 약 1년인 화합물.
  129. 대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서, 상기 방법은
    (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 화합물을 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여하는 기간 후 11 mg/m2/일 초과의 글루코코르티코이드 용량을 갖는 대상체를 선택하는 단계;
    및
    (b) 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 2회의 빈도로 투여하는 단계
    를 포함하고;
    여기서 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양보다 적고;
    여기서 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 200 mg 이상인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00082
  130. 제129항에 있어서, 단계 (a)에서의 투여 기간이 적어도 약 4주인 화합물.
  131. 제129항에 있어서, 단계 (a)에서의 투여 기간이 적어도 약 24주인 화합물.
  132. 제129항에 있어서, 단계 (a)에서의 투여 기간이 적어도 약 1년인 화합물.
  133. 제1항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 여성인 화합물.
  134. 제1항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 남성인 화합물.
  135. 제1항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 유성 상 비히클, 유화제, 비이온성 계면활성제, 및 가용화제 중 1종 이상을 포함하는 제약 조성물로서 투여되는 것인 화합물.
  136. 제135항에 있어서, 제약 조성물이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 1 wt% 내지 약 20 wt%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 화합물.
  137. 제135항에 있어서, 제약 조성물이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 화합물.
  138. 제135항에 있어서, 제약 조성물이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 10 wt%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 화합물.
  139. 제135항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 유성 상 비히클을 포함하는 것인 화합물.
  140. 제135항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 1 wt% 내지 약 50 wt%의 유성 상 비히클을 포함하는 것인 화합물.
  141. 제135항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 20 wt% 내지 약 50 wt%의 유성 상 비히클을 포함하는 것인 화합물.
  142. 제135항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 35 wt% 내지 약 45 wt%의 유성 상 비히클을 포함하는 것인 화합물.
  143. 제135항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 39 wt%의 유성 상 비히클을 포함하는 것인 화합물.
  144. 제135항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 유성 상 비히클이 중간쇄 트리글리세리드, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일, 대두 오일, 옥수수 오일 및 트랜스큐톨로부터 선택되는 것인 화합물.
  145. 제135항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 유성 상 비히클이 중간쇄 트리글리세리드인 화합물.
  146. 제145항에 있어서, 중간쇄 트리글리세리드가 라브라팍(Labrafac) TM 리포필(Lipophile) WL1349인 화합물.
  147. 제145항에 있어서, 중간쇄 트리글리세리드가 미글리올(Miglyol) 812N인 화합물.
  148. 제135항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 유화제를 포함하는 것인 화합물.
  149. 제135항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 5 wt% 내지 약 50 wt%의 유화제를 포함하는 것인 화합물.
  150. 제135항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 10 wt% 내지 약 30 wt%의 유화제를 포함하는 것인 화합물.
  151. 제135항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 유화제를 포함하는 것인 화합물.
  152. 제135항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 20 wt%의 유화제를 포함하는 것인 화합물.
  153. 제135항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, 유화제가 중간쇄 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일, 대두 오일, 옥수수 오일 및 트랜스큐톨로부터 선택되는 것인 화합물.
  154. 제135항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 유화제가 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트인 화합물.
  155. 제154항에 있어서, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트가 라브라팍 TM PG인 화합물.
  156. 제135항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 비이온성 계면활성제를 포함하는 것인 화합물.
  157. 제135항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 5 wt% 내지 약 50 wt%의 비이온성 계면활성제를 포함하는 것인 화합물.
  158. 제135항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 10 wt% 내지 약 30 wt%의 비이온성 계면활성제를 포함하는 것인 화합물.
  159. 제135항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 비이온성 계면활성제를 포함하는 것인 화합물.
  160. 제135항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 19 wt%의 비이온성 계면활성제를 포함하는 것인 화합물.
  161. 제135항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 리놀레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 겔루시르(Gelucire), 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드, 폴록사머, PEG-32 스테아레이트 및 PEG-32 수소화된 팜 글리세리드로부터 선택되는 것인 화합물.
  162. 제135항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드인 화합물.
  163. 제162항에 있어서, 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드가 겔루시르® 44/14인 화합물.
  164. 제135항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 가용화제를 포함하는 것인 화합물.
  165. 제135항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 1 wt% 내지 약 50 wt%의 가용화제를 포함하는 것인 화합물.
  166. 제135항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 1 wt% 내지 약 20 wt%의 가용화제를 포함하는 것인 화합물.
  167. 제135항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 가용화제를 포함하는 것인 화합물.
  168. 제135항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 11 wt%의 가용화제를 포함하는 것인 화합물.
  169. 제135항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, 가용화제가 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 리놀레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 겔루시르, 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드 및 폴록사머로부터 선택되는 것인 화합물.
  170. 제135항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, 가용화제가 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트인 화합물.
  171. 제170항에 있어서, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트가 콜리포르(Kolliphor)® TPGS인 화합물.
  172. 제170항에 있어서, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트가 비타민 E/TPGS 260인 화합물.
  173. 제135항에 있어서, 제약 조성물이 하기를 포함하는 것인 화합물:
    (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 유성 상 비히클;
    (c) 유화제;
    (d) 비이온성 계면활성제; 및
    (e) 가용화제.
  174. 제135항에 있어서, 제약 조성물이 하기를 포함하는 것인 화합물:
    (a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 약 35 wt% 내지 약 45 wt%의 유성 상 비히클;
    (c) 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 유화제;
    (d) 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 비이온성 계면활성제; 및
    (e) 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 가용화제.
  175. 제135항에 있어서, 제약 조성물이 하기를 포함하는 것인 화합물:
    (a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 10 wt%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 약 39 wt%의 유성 상 비히클;
    (c) 약 20 wt%의 유화제;
    (d) 약 19 wt%의 비이온성 계면활성제; 및
    (e) 약 11 wt%의 가용화제.
  176. 제135항에 있어서, 제약 조성물이 하기를 포함하는 것인 화합물:
    (a) 화학식 (I)의 화합물;
    (b) 중간쇄 트리글리세리드 성분;
    (c) 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 성분;
    (d) 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드 성분; 및
    (e) 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 성분.
  177. 제135항에 있어서, 제약 조성물이 하기를 포함하는 것인 화합물:
    (a) 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 화학식 (I)의 화합물;
    (b) 약 35 wt% 내지 약 45 wt%의 중간쇄 트리글리세리드;
    (c) 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트;
    (d) 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드; 및
    (e) 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트.
  178. 제135항에 있어서, 제약 조성물이 하기를 포함하는 것인 화합물:
    (a) 약 10 wt%의 화학식 (I)의 화합물;
    (b) 약 39 wt%의 중간쇄 트리글리세리드;
    (c) 약 20 wt%의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트;
    (d) 약 19 wt%의 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드; 및
    (e) 약 11 wt%의 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트.
  179. 제135항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 결정질 형태의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 화합물.
  180. 제135항 내지 제179항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 유리 염기로서 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것인 화합물.
  181. 제180항에 있어서, 결정질 형태가 유리 염기로서 화학식 (I)의 화합물의 형태 I을 포함하는 것인 화합물.
  182. 제135항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 단위 투여 형태로 제제화되고, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 5 mg 내지 약 200 mg의 양으로 존재하는 것인 화합물.
  183. 제182항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 25 mg 내지 약 150 mg의 양으로 단위 투여 형태에 존재하는 것인 화합물.
  184. 제182항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 50 mg의 양으로 단위 투여 형태에 존재하는 것인 화합물.
  185. 제182항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg의 양으로 단위 투여 형태에 존재하는 것인 화합물.
  186. 제182항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 25 mg의 양으로 단위 투여 형태에 존재하는 것인 화합물.
  187. 제135항 내지 제186항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 정제, 캡슐, 사쉐, 분말, 과립, 코팅 입자, 코팅 정제, 장용 코팅 정제, 장용 코팅 캡슐, 용융 스트립 또는 용융 필름의 형태인 화합물.
  188. 제187항에 있어서, 제약 조성물이 정제 형태인 화합물.
  189. 제187항에 있어서, 제약 조성물이 캡슐 형태인 화합물.
  190. 제188항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 형태 또는 캡슐 형태가 코팅된 것인 화합물.
  191. 제1항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기를 포함하는 경구 용액 투여 형태의 제약 조성물로서 투여되는 것인 화합물:
    (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 감미제, 항산화제, 및 향미제 중 1종 이상; 및
    (c) 액체 비히클.
  192. 제191항에 있어서, 제약 조성물이 하기를 포함하는 것인 화합물:
    (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 감미제;
    (c) 항산화제;
    (d) 향미제; 및
    (e) 액체 비히클.
  193. 제192항에 있어서, 제약 조성물이 계면활성제를 추가로 포함하는 것인 화합물.
  194. 제191항에 있어서, 제약 조성물이 하기를 포함하는 것인 화합물:
    (a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 4 w/v% 내지 약 6 w/v%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 감미제;
    (c) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 항산화제;
    (d) 약 0.05 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 향미제;
    (e) 약 15 w/v% 내지 약 25 w/v%의 계면활성제; 및
    (f) 약 70 w/v% 내지 약 80 w/v%의 액체 비히클.
  195. 제191항에 있어서, 제약 조성물이 하기를 포함하는 것인 화합물:
    (a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 5 w/v%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 약 0.15 w/v%의 감미제;
    (c) 약 0.17 w/v%의 항산화제;
    (d) 약 0.1 w/v%의 향미제;
    (e) 약 20 w/v%의 계면활성제; 및
    (f) 약 75 w/v%의 액체 비히클.
  196. 제191항에 있어서, 제약 조성물이 하기를 포함하는 것인 화합물:
    (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 사카린;
    (c) 부틸화 히드록시톨루엔;
    (d) FONA 오렌지 향미제; 및
    (e) 중간쇄 트리글리세리드.
  197. 제196항에 있어서, 제약 조성물이 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드를 추가로 포함하는 것인 화합물.
  198. 제191항에 있어서, 제약 조성물이 하기를 포함하는 것인 화합물:
    (a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 4 w/v% 내지 약 6 w/v%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 사카린;
    (c) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 부틸화 히드록시톨루엔;
    (d) 약 0.05 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 FONA 오렌지 향미제;
    (e) 약 15 w/v% 내지 약 25 w/v%의 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드; 및
    (f) 약 70 w/v% 내지 약 80 w/v%의 중간쇄 트리글리세리드.
  199. 제191항에 있어서, 제약 조성물이 하기를 포함하는 것인 화합물:
    (a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 5 w/v%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 약 0.15 w/v%의 사카린;
    (c) 약 0.17 w/v%의 부틸화 히드록시톨루엔;
    (d) 약 0.1 w/v%의 FONA 오렌지 향미제;
    (e) 약 20 w/v%의 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드; 및
    (f) 약 75 w/v%의 중간쇄 트리글리세리드.
  200. 제191항 내지 제199항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 유리 염기로서 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것인 화합물.
  201. 제191항 내지 제200항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 단위 투여 형태로 제제화되고, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 5 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 양으로 존재하는 것인 화합물.
  202. 제201항에 있어서, 단위 투여 형태가 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 50 mg/mL의 양으로 포함하는 것인 화합물.
  203. 제1항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이
    화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
    중성 중합체, 장용 중합체, 및 피롤리돈 중합체로부터 선택된 중합체
    를 포함하는 분무-건조 분산물을 포함하는 제약 조성물로 투여되고,
    여기서 화학식 (I)의 화합물 대 중합체의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:9인
    화합물.
  204. 제203항에 있어서, 분무-건조 분산물이
    화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
    하기 구조식을 갖는 1-비닐-2-피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체인 중합체
    를 포함하고,
    여기서 공중합체는 1-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트를 약 60:40의 중량비로 포함하고;
    여기서 화학식 (I)의 화합물 대 공중합체의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:9인
    화합물:
    Figure pct00083

    여기서 n 값은 m 값의 약 1 내지 약 2배이다.
  205. 제203항에 있어서, 제약 조성물이 하기를 포함하는 것인 화합물:
    (a) 실시예 3의 분무-건조 분산물;
    (b) 규산칼슘;
    (c) 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스의 조합물; 및
    (d) 크로스카르멜로스 소듐.
  206. 제203항에 있어서, 제약 조성물이 하기를 포함하는 것인 화합물:
    (a) 약 1 w/w% 내지 약 20 w/w%의 실시예 3의 분무-건조 분산물;
    (b) 약 0.1 w/w% 내지 약 1 w/w%의 규산칼슘;
    (c) 약 50 w/w% 내지 약 60 w/w%의 만니톨 및 약 10 w/w% 내지 약 30 w/w%의 미세결정질 셀룰로스; 및
    (d) 약 5 w/w% 내지 약 0.2 w/w%의 크로스카르멜로스 소듐.
  207. 제203항에 있어서, 제약 조성물이 하기를 포함하는 것인 화합물:
    (a) 약 13 w/w%의 실시예 3의 분무-건조 분산물;
    (b) 약 0.67 w/w%의 규산칼슘;
    (c) 약 56 w/w%의 만니톨 및 약 20 w/w%의 미세결정질 셀룰로스; 및
    (d) 약 10 w/w%의 크로스카르멜로스 소듐.
  208. 제203항 내지 제207항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 정제, 캡슐, 사쉐, 분말, 과립, 코팅 입자, 코팅 정제, 장용 코팅 정제, 장용 코팅 캡슐, 용융 스트립 또는 용융 필름으로서 제제화되는 것인 화합물.
  209. 제208항에 있어서, 제약 조성물이 캡슐 형태인 화합물.
  210. 선천성 부신 증식증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법으로서,
    화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 이상의 빈도로 투여되고;
    제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 제2 및 임의의 후속 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양보다 적은 것인
    방법.
    Figure pct00084
  211. 제210항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회의 빈도로 투여되는 것인 방법.
  212. 제210항 또는 제211항에 있어서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비가 1:1.1 내지 1:100인 방법.
  213. 제210항 또는 제211항에 있어서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비가 1:1.1 내지 1:50인 방법.
  214. 제210항 또는 제211항에 있어서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비가 1:1.1 내지 1:10인 방법.
  215. 제210항 또는 제211항에 있어서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비가 1:1.1 내지 1:5인 방법.
  216. 제210항 또는 제211항에 있어서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비가 1:1.1 내지 1:3인 방법.
  217. 제210항 또는 제211항에 있어서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비가 1:1.1 내지 1:2.5인 방법.
  218. 제210항 또는 제211항에 있어서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비가 1:1.1 내지 1:2인 방법.
  219. 제210항 또는 제211항에 있어서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비가 약 1:1.5인 방법.
  220. 제210항 또는 제211항에 있어서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비가 약 1:2인 방법.
  221. 제210항 또는 제211항에 있어서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비가 약 1:2.5인 방법.
  222. 제210항 또는 제211항에 있어서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비가 약 1:3인 방법.
  223. 제210항 또는 제211항에 있어서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비가 약 1:3.5인 방법.
  224. 제210항 또는 제211항에 있어서, 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 대 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양의 비가 약 1:4인 방법.
  225. 제210항 내지 제224항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 1000 mg 이하인 방법.
  226. 제210항 내지 제224항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 50 mg 내지 약 1000 mg인 방법.
  227. 제210항 내지 제224항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg 내지 약 1000 mg인 방법.
  228. 제210항 내지 제224항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg 내지 약 500 mg인 방법.
  229. 제210항 내지 제224항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg 내지 약 400 mg인 방법.
  230. 제210항 내지 제224항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg 내지 약 300 mg인 방법.
  231. 제210항 내지 제224항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 200 mg인 방법.
  232. 제231항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여가 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 50 mg이고, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제2 투여가 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 150 mg인 방법.
  233. 제210항 내지 제224항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 250 mg인 방법.
  234. 제233항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여가 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg이고, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제2 투여가 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 150 mg인 방법.
  235. 제210항 내지 제224항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 300 mg인 방법.
  236. 제26항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여가 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg이고, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제2 투여가 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 200 mg인 방법.
  237. 제210항 내지 제236항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 체중이 약 55 kg 이상인 방법.
  238. 제210항 내지 제236항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 50 mg인 방법.
  239. 제238항에 있어서, 대상체의 체중이 약 10 kg 내지 약 20 kg인 방법.
  240. 제210항 내지 제236항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg인 방법.
  241. 제240항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여가 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 25 mg이고, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제2 투여가 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 75 mg인 방법.
  242. 제240항 또는 제241항에 있어서, 대상체의 체중이 약 20 kg 내지 약 55 kg인 방법.
  243. 선천성 부신 증식증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법으로서,
    화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 이상의 빈도로 투여되고;
    1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 200 mg 초과인
    방법.
    Figure pct00085
  244. 제243항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 1일 2회의 빈도로 투여되는 것인 방법.
  245. 제243항 또는 제244항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 200 mg 내지 약 1000 mg인 방법.
  246. 제243항 또는 제244항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 225 mg 내지 약 1000 mg인 방법.
  247. 제243항 또는 제244항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 225 mg 내지 약 500 mg인 방법.
  248. 제243항 또는 제244항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 225 mg 내지 약 400 mg인 방법.
  249. 제243항 또는 제244항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 225 mg 내지 약 300 mg인 방법.
  250. 제243항 또는 제244항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 약 250 mg인 방법.
  251. 제243항 또는 제244항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여가 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 125 mg이고, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제2 투여가 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 125 mg인 방법.
  252. 제243항 또는 제244항에 있어서, 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 300 mg인 방법.
  253. 제252항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여가 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 150 mg이고, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제2 투여가 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 150 mg인 방법.
  254. 제210항 내지 제253항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에서 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 수준을 감소시키기에 충분한 양으로 투여되는 것인 방법.
  255. 제254항에 있어서, 임의의 바이오마커의 수준의 감소가 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 기간 동안의 일주기성 방출 동안 측정된 바이오마커의 수준과, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 후 다음 날에 일주기성 방출 동안 측정된 바이오마커의 수준을 비교함으로써 결정되는 것인 방법.
  256. 제255항에 있어서, 일주기성 방출이 2 a.m.과 10 a.m. 사이에 발생하는 것인 방법.
  257. 제254항 내지 제256항 중 어느 한 항에 있어서, 17-히드록시프로게스테론의 수준이 적어도 25% 감소되는 것인 방법.
  258. 제254항 내지 제256항 중 어느 한 항에 있어서, 17-히드록시프로게스테론의 수준이 적어도 50% 감소되는 것인 방법.
  259. 제254항 내지 제258항 중 어느 한 항에 있어서, 부신피질자극 호르몬의 수준이 적어도 25% 감소되는 것인 방법.
  260. 제254항 내지 제258항 중 어느 한 항에 있어서, 부신피질자극 호르몬의 수준이 적어도 40% 감소되는 것인 방법.
  261. 제254항 내지 제258항 중 어느 한 항에 있어서, 부신피질자극 호르몬의 수준이 적어도 50% 감소되는 것인 방법.
  262. 제254항 내지 제261항 중 어느 한 항에 있어서, 안드로스텐디온의 수준이 적어도 25% 감소되는 것인 방법.
  263. 제254항 내지 제261항 중 어느 한 항에 있어서, 안드로스텐디온의 수준이 적어도 30% 감소되는 것인 방법.
  264. 제254항 내지 제261항 중 어느 한 항에 있어서, 안드로스텐디온의 수준이 적어도 50% 감소되는 것인 방법.
  265. 제254항 내지 제264항 중 어느 한 항에 있어서, 17-히드록시프로게스테론의 수준이 적어도 50% 감소되고, 안드로스텐디온의 수준이 적어도 50% 감소되는 것인 방법.
  266. 전형적 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에게 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 다모증, 성조숙증, 생식능 문제, 여드름 및 성장 장애로부터 선택된 1종 이상의 증상의 중증도를 감소시키는 방법으로서,
    화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 이상의 빈도로 투여되고;
    제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 제2 및 임의의 후속 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양보다 적은 것인
    방법.
    Figure pct00086
  267. 제266항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 총 1일 양이 대상체에서 안드로스텐디온의 수준을 감소시키기에 충분한 것인 방법.
  268. 제266항 또는 제267항에 있어서, 성장 장애가 가속된 신장 속도, 가속된 체중 속도 또는 가속된 골 연령 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 방법.
  269. 제267항 또는 제268항에 있어서, 안드로스텐디온이 적어도 25% 감소되는 것인 방법.
  270. 제267항 또는 제268항에 있어서, 안드로스텐디온이 적어도 30% 감소되는 것인 방법.
  271. 제267항 또는 제268항에 있어서, 안드로스텐디온이 적어도 50% 감소되는 것인 방법.
  272. 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에게 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 선천성 부신 증식증의 1종 이상의 바이오마커의 수준을 감소시키는 방법으로서,
    화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 이상의 빈도로 투여되고;
    제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 제2 및 임의의 후속 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양보다 적은 것인
    방법.
    Figure pct00087
  273. 제272항에 있어서, 선천성 부신 증식증의 1종 이상의 바이오마커가 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온으로부터 선택되는 것인 방법.
  274. 선천성 부신 증식증을 제어하기 위해 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에게 투여되는 코르티코스테로이드의 투여량을 감소시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하고,
    화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 이상의 빈도로 투여되고;
    제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 제2 및 임의의 후속 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양보다 적은 것인
    방법.
    Figure pct00088
  275. 제274항에 있어서, 코르티코스테로이드가 글루코코르티코이드인 방법.
  276. 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에게 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 글루코코르티코이드 치료의 1종 이상의 부작용의 중증도를 감소시키는 방법으로서,
    화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 이상의 빈도로 투여되고;
    제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 제2 및 임의의 후속 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양보다 적고;
    부작용은 골다공증, 골의 무혈관성 괴사, 근병증, 고혈당증, 당뇨병, 이상지혈증, 체중 증가, 쿠싱 증후군, 쿠싱 양상, 성장 억제, 부신 억제, 위염, 소화성 궤양, 위장 출혈, 내장 천공, 간 지방증, 췌장염, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 허혈성 심장 질환, 심부전, 피부다공증, 피부 위축, 반상출혈, 자반증, 미란, 선조, 지연된 상처 치유, 쉽게 멍듦, 여드름, 다모증, 탈모, 기분 변화, 우울증, 이상행복감, 기분 불안정, 과민성, 정좌불능, 불안, 인지 장애, 정신병, 치매, 섬망, 백내장, 녹내장, 안검하수증, 동공확대, 눈의 기회 감염, 중심 장액성 맥락망막병증, 세포-매개 면역의 억제, 감염의 소인, 및 잠복 감염의 재활성화로부터 선택되는 것인
    방법.
    Figure pct00089
  277. 제272항 내지 제276항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP)의 수준을 투여 전의 수준과 비교하여 적어도 50% 감소시키기에 충분한 양으로 투여되는 것인 방법.
  278. 제272항 내지 제277항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 안드로스텐디온의 수준을 투여 전의 수준과 비교하여 적어도 30% 감소시키기에 충분한 양으로 투여되는 것인 방법.
  279. 제272항 내지 제277항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP)의 수준을 투여 전의 수준과 비교하여 적어도 50% 감소시키고; (b) 안드로스텐디온의 수준을 투여 전의 수준과 비교하여 적어도 30% 감소시키기에 충분한 양으로 투여되는 것인 방법.
  280. 제266항 내지 제279항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 25 mg 내지 약 250 mg의 양으로 1일 2회 투여되는 것인 방법.
  281. 제266항 내지 제279항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이
    (a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 50 mg의 제1 투여 및 약 150 mg의 제2 투여; 또는
    (b) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg의 제1 투여 및 약 150 mg의 제2 투여; 또는
    (c) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg의 제1 투여 및 약 200 mg의 제2 투여
    로서 1일 2회 투여되는 것인
    방법.
  282. 제210항 내지 제281항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 유리 염기 형태로 투여되는 것인 방법.
  283. 제210항 내지 제282항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 섭식 상태에 있는 것인 방법.
  284. 제283항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 영양 조성물과 함께 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  285. 제284항에 있어서, 영양 조성물이 약 30% 초과의 지방 함량으로 리터당 약 1000 내지 약 2000 칼로리를 포함하는 액체 식이 보충제인 방법.
  286. 제284항에 있어서, 영양 조성물이 14.7% 단백질, 32% 지방 및 53.3% 탄수화물의 칼로리 분포로 리터당 1500 칼로리를 포함하는 액체 식이 보충제인 방법.
  287. 제284항 내지 제286항 중 어느 한 항에 있어서, 영양 조성물이 약 6 내지 약 12 액량 온스의 양으로 투여되는 것인 방법.
  288. 제284항 내지 제286항 중 어느 한 항에 있어서, 영양 조성물이 약 8 액량 온스의 양으로 투여되는 것인 방법.
  289. 제284항 내지 제288항 중 어느 한 항에 있어서, 영양 조성물이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 각각의 투여 30분 내에 투여되는 것인 방법.
  290. 제210항 내지 제282항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 식사와 함께 투여되는 것인 방법.
  291. 제290항에 있어서, 식사가 고지방 식사인 방법.
  292. 제290항에 있어서, 식사가 저지방 식사인 방법.
  293. 제290항 내지 제292항 중 어느 한 항에 있어서, 식사가 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 후 약 30분 내에 완료되는 것인 방법.
  294. 제210항 내지 제283항 및 제290항 내지 제293항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여가 아침 식사와 함께인 방법.
  295. 제210항 내지 제283항 및 제290항 내지 제294항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제2 투여가 저녁 식사와 함께인 방법.
  296. 제210항 내지 제283항 및 제290항 내지 제295항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여가 아침 식사와 함께이고, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제2 투여가 저녁 식사와 함께인 방법.
  297. 제210항 내지 제296항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여와 제2 투여 사이에 약 6 내지 약 14시간이 존재하는 것인 방법.
  298. 제210항 내지 제296항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여와 제2 투여 사이에 약 8 내지 약 14시간이 존재하는 것인 방법.
  299. 제210항 내지 제296항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여와 제2 투여 사이에 약 11 내지 약 13시간이 존재하는 것인 방법.
  300. 제210항 내지 제296항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 투여와 제2 투여 사이에 약 12시간이 존재하는 것인 방법.
  301. 제210항 내지 제300항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 글루코코르티코이드의 용량을 공동으로 받고 있는 것인 방법.
  302. 제301항에 있어서, 글루코코르티코이드가 코르티솔 (히드로코르티손), 코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 플루드로코르티손 아세테이트 및 데옥시코르티코스테론 아세테이트로부터 선택되는 것인 방법.
  303. 제301항 또는 제302항에 있어서, 글루코코르티코이드가 코르티솔 (히드로코르티손)인 방법.
  304. 제301항 또는 제302항에 있어서, 글루코코르티코이드가 코르티손인 방법.
  305. 제301항 또는 제302항에 있어서, 글루코코르티코이드가 프레드니손인 방법.
  306. 제301항 내지 제305항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드 용량이 히드로코르티손 등가물로 측정되는 것인 방법.
  307. 제301항 내지 제305항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드 용량이 히드로코르티손 등가물로 생리학적 용량의 정상 상한치의 배수로서 측정되는 것인 방법.
  308. 제301항 내지 제305항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드 용량이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 측정된 생리학적 용량인 방법.
  309. 제301항 내지 제305항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드 용량이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 측정된 약 4 내지 약 12 mg/m2/일의 생리학적 용량인 방법.
  310. 제301항 내지 제305항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드 용량이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 측정된 약 4 내지 약 9 mg/m2/일의 생리학적 용량인 방법.
  311. 제301항 내지 제305항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드 용량이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 측정된 약 8 mg/m2/일 미만인 생리학적 용량인 방법.
  312. 제301항 내지 제311항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 약 10% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적인 것인 방법.
  313. 제301항 내지 제311항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 약 20% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적인 것인 방법.
  314. 제301항 내지 제311항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 약 30% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적인 것인 방법.
  315. 제301항 내지 제311항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 약 40% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적인 것인 방법.
  316. 제301항 내지 제311항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 약 50% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적인 것인 방법.
  317. 제301항 내지 제311항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 약 60% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적인 것인 방법.
  318. 제301항 내지 제311항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 약 70% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적인 것인 방법.
  319. 제301항 내지 제311항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 약 20% 미만 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적인 것인 방법.
  320. 제301항 내지 제311항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 약 20% 내지 약 50% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적인 것인 방법.
  321. 제301항 내지 제311항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 약 50% 초과 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적인 것인 방법.
  322. 제210항 내지 제321항 중 어느 한 항에 있어서, 17-히드록시프로게스테론의 수준이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 정상 상한치의 약 1.5배 미만인 방법.
  323. 제210항 내지 제322항 중 어느 한 항에 있어서, 17-히드록시프로게스테론의 수준이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 정상 한계치 이내인 방법.
  324. 제210항 내지 제323항 중 어느 한 항에 있어서, 부신피질자극 호르몬의 수준이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 정상 상한치의 약 1.5배 미만인 방법.
  325. 제210항 내지 제324항 중 어느 한 항에 있어서, 부신피질자극 호르몬의 수준이 제약 조성물의 투여 기간 후 정상 한계치 이내인 방법.
  326. 제210항 내지 제325항 중 어느 한 항에 있어서, 안드로스텐디온의 수준이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 정상 상한치의 약 1.5배 미만인 방법.
  327. 제210항 내지 제326항 중 어느 한 항에 있어서, 안드로스텐디온의 수준이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 정상 한계치 이내인 방법.
  328. 제210항 내지 제327항 중 어느 한 항에 있어서, 테스토스테론의 수준이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 적어도 약 25% 감소되며, 여기서 테스토스테론의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 테스토스테론의 수준에 대해 상대적인 것인 방법.
  329. 제210항 내지 제327항 중 어느 한 항에 있어서, 테스토스테론의 수준이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 적어도 약 30% 감소되며, 여기서 테스토스테론의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 테스토스테론의 수준에 대해 상대적인 것인 방법.
  330. 제210항 내지 제327항 중 어느 한 항에 있어서, 테스토스테론의 수준이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 적어도 약 50% 감소되며, 여기서 테스토스테론의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 테스토스테론의 수준에 대해 상대적인 것인 방법.
  331. 제210항 내지 제330항 중 어느 한 항에 있어서, 테스토스테론의 수준이 제약 조성물의 투여 기간 후 정상 상한치의 약 1.5배 미만인 방법.
  332. 제210항 내지 제331항 중 어느 한 항에 있어서, 테스토스테론의 수준이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후 정상 한계치 이내인 방법.
  333. 제301항 내지 제332항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 글루코코르티코이드 부담의 감소를 나타내며, 여기서 글루코코르티코이드 부담의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 부담에 대해 상대적인 것인 방법.
  334. 제333항에 있어서, 삶의 질, 피로, 수면, 인슐린 저항성, 글루코스 내성, 글루코스 조절, 이상지혈증, 고지혈증, 골 무기질 밀도, 골 전환, 지방량, 체중, 중심부 비만, 혈압, 다모증 중증도, 월경 주기성, 고환 부신 잔류 종양의 제어, 난소 부신 잔류 종양의 제어, 및 생식능으로부터 선택된 글루코코르티코이드 부담의 1종 이상의 증상이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 개선되며, 여기서 1종 이상의 증상의 개선은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 1종 이상의 증상의 상태에 대해 상대적인 것인 방법.
  335. 제308항 내지 제334항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 기간이 적어도 약 4주인 방법.
  336. 제308항 내지 제334항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 기간이 적어도 약 24주인 방법.
  337. 제308항 내지 제334항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 기간이 적어도 약 1년인 방법.
  338. 대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법으로서,
    (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 화합물을 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여하는 기간 후 11 mg/m2/일 초과의 글루코코르티코이드 용량을 갖는 대상체를 선택하는 단계;
    및
    (b) 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 2회의 빈도로 투여하는 단계
    를 포함하고;
    여기서 제1 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 제2 투여에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양보다 적고;
    여기서 1일 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 200 mg 이상인
    방법.
  339. 제338항에 있어서, 단계 (a)에서의 투여 기간이 적어도 약 4주인 방법.
  340. 제338항에 있어서, 단계 (a)에서의 투여 기간이 적어도 약 24주인 방법.
  341. 제338항에 있어서, 단계 (a)에서의 투여 기간이 적어도 약 1년인 방법.
  342. 제210항 내지 제341항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 여성인 방법.
  343. 제210항 내지 제341항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 남성인 방법.
  344. 제210항 내지 제343항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 유성 상 비히클, 유화제, 비이온성 계면활성제, 및 가용화제 중 1종 이상을 포함하는 제약 조성물로서 투여되는 것인 방법.
  345. 제344항에 있어서, 제약 조성물이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 1 wt% 내지 약 20 wt%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 방법.
  346. 제344항에 있어서, 제약 조성물이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 방법.
  347. 제344항에 있어서, 제약 조성물이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 10 wt%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 방법.
  348. 제344항 내지 제347항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 유성 상 비히클을 포함하는 것인 방법.
  349. 제344항 내지 제348항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 1 wt% 내지 약 50 wt%의 유성 상 비히클을 포함하는 것인 방법.
  350. 제344항 내지 제348항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 20 wt% 내지 약 50 wt%의 유성 상 비히클을 포함하는 것인 방법.
  351. 제344항 내지 제348항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 35 wt% 내지 약 45 wt%의 유성 상 비히클을 포함하는 것인 방법.
  352. 제344항 내지 제348항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 39 wt%의 유성 상 비히클을 포함하는 것인 방법.
  353. 제344항 내지 제352항 중 어느 한 항에 있어서, 유성 상 비히클이 중간쇄 트리글리세리드, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일, 대두 오일, 옥수수 오일 및 트랜스큐톨로부터 선택되는 것인 방법.
  354. 제344항 내지 제353항 중 어느 한 항에 있어서, 유성 상 비히클이 중간쇄 트리글리세리드인 방법.
  355. 제354항에 있어서, 중간쇄 트리글리세리드가 라브라팍 TM 리포필 WL1349인 방법.
  356. 제354항에 있어서, 중간쇄 트리글리세리드가 미글리올 812N인 방법.
  357. 제344항 내지 제356항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 유화제를 포함하는 것인 방법.
  358. 제344항 내지 제357항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 5 wt% 내지 약 50 wt%의 유화제를 포함하는 것인 방법.
  359. 제344항 내지 제357항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 10 wt% 내지 약 30 wt%의 유화제를 포함하는 것인 방법.
  360. 제344항 내지 제357항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 유화제를 포함하는 것인 방법.
  361. 제344항 내지 제357항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 20 wt%의 유화제를 포함하는 것인 방법.
  362. 제344항 내지 제361항 중 어느 한 항에 있어서, 유화제가 중간쇄 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일, 대두 오일, 옥수수 오일 및 트랜스큐톨로부터 선택되는 것인 방법.
  363. 제344항 내지 제362항 중 어느 한 항에 있어서, 유화제가 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트인 방법.
  364. 제363항에 있어서, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트가 라브라팍 TM PG인 방법.
  365. 제344항 내지 제364항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 비이온성 계면활성제를 포함하는 것인 방법.
  366. 제344항 내지 제365항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 5 wt% 내지 약 50 wt%의 비이온성 계면활성제를 포함하는 것인 방법.
  367. 제344항 내지 제365항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 10 wt% 내지 약 30 wt%의 비이온성 계면활성제를 포함하는 것인 방법.
  368. 제344항 내지 제365항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 비이온성 계면활성제를 포함하는 것인 방법.
  369. 제344항 내지 제365항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 19 wt%의 비이온성 계면활성제를 포함하는 것인 방법.
  370. 제344항 내지 제369항 중 어느 한 항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 리놀레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 겔루시르, 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드, 폴록사머, PEG-32 스테아레이트 및 PEG-32 수소화된 팜 글리세리드로부터 선택되는 것인 방법.
  371. 제344항 내지 제370항 중 어느 한 항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드인 방법.
  372. 제371항에 있어서, 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드가 겔루시르® 44/14인 방법.
  373. 제344항 내지 제372항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 가용화제를 포함하는 것인 방법.
  374. 제344항 내지 제373항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 1 wt% 내지 약 50 wt%의 가용화제를 포함하는 것인 방법.
  375. 제344항 내지 제373항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 1 wt% 내지 약 20 wt%의 가용화제를 포함하는 것인 방법.
  376. 제344항 내지 제373항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 가용화제를 포함하는 것인 방법.
  377. 제344항 내지 제370항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 11 wt%의 가용화제를 포함하는 것인 방법.
  378. 제344항 내지 제377항 중 어느 한 항에 있어서, 가용화제가 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 리놀레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 겔루시르, 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드 및 폴록사머로부터 선택되는 것인 방법.
  379. 제344항 내지 제378항 중 어느 한 항에 있어서, 가용화제가 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트인 방법.
  380. 제379항에 있어서, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트가 콜리포르® TPGS인 방법.
  381. 제379항에 있어서, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트가 비타민 E/TPGS 260인 방법.
  382. 제344항에 있어서, 제약 조성물이 하기를 포함하는 것인 방법:
    (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 유성 상 비히클;
    (c) 유화제;
    (d) 비이온성 계면활성제; 및
    (e) 가용화제.
  383. 제344항에 있어서, 제약 조성물이 하기를 포함하는 것인 방법:
    (a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 약 35 wt% 내지 약 45 wt%의 유성 상 비히클;
    (c) 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 유화제;
    (d) 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 비이온성 계면활성제; 및
    (e) 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 가용화제.
  384. 제344항에 있어서, 제약 조성물이 하기를 포함하는 것인 방법:
    (a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 10 wt%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 약 39 wt%의 유성 상 비히클;
    (c) 약 20 wt%의 유화제;
    (d) 약 19 wt%의 비이온성 계면활성제; 및
    (e) 약 11 wt%의 가용화제.
  385. 제344항에 있어서, 제약 조성물이 하기를 포함하는 것인 방법:
    (a) 화학식 (I)의 화합물;
    (b) 중간쇄 트리글리세리드 성분;
    (c) 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 성분;
    (d) 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드 성분; 및
    (e) 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 성분.
  386. 제344항에 있어서, 제약 조성물이 하기를 포함하는 것인 방법:
    (a) 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 화학식 (I)의 화합물;
    (b) 약 35 wt% 내지 약 45 wt%의 중간쇄 트리글리세리드;
    (c) 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트;
    (d) 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드; 및
    (e) 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트.
  387. 제344항에 있어서, 제약 조성물이 하기를 포함하는 것인 방법:
    (a) 약 10 wt%의 화학식 (I)의 화합물;
    (b) 약 39 wt%의 중간쇄 트리글리세리드;
    (c) 약 20 wt%의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트;
    (d) 약 19 wt%의 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드; 및
    (e) 약 11 wt%의 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트.
  388. 제344항 내지 제387항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 결정질 형태의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 방법.
  389. 제344항 내지 제387항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 유리 염기로서 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것인 방법.
  390. 제389항에 있어서, 결정질 형태가 유리 염기로서 화학식 (I)의 화합물의 형태 I을 포함하는 것인 방법.
  391. 제344항 내지 제390항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 단위 투여 형태로 제제화되고, 여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 5 mg 내지 약 200 mg의 양으로 존재하는 것인 방법.
  392. 제391항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 25 mg 내지 약 150 mg의 양으로 단위 투여 형태에 존재하는 것인 방법.
  393. 제391항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 50 mg의 양으로 단위 투여 형태에 존재하는 것인 방법.
  394. 제391항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg의 양으로 단위 투여 형태에 존재하는 것인 방법.
  395. 제391항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 25 mg의 양으로 단위 투여 형태에 존재하는 것인 방법.
  396. 제344항 내지 제395항 중 어느 한 항에 있어서, 정제, 캡슐, 사쉐, 분말, 과립, 코팅 입자, 코팅 정제, 장용 코팅 정제, 장용 코팅 캡슐, 용융 스트립 또는 용융 필름의 형태인 방법.
  397. 제396항에 있어서, 제약 조성물이 정제 형태인 방법.
  398. 제396항에 있어서, 제약 조성물이 캡슐 형태인 방법.
  399. 제397항 또는 제398항에 있어서, 정제 형태 또는 캡슐 형태가 코팅된 것인 제약 조성물.
  400. 제210항 내지 제343항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기를 포함하는 경구 용액 투여 형태의 제약 조성물로서 투여되는 것인 방법:
    (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 감미제, 항산화제, 및 향미제 중 1종 이상; 및
    (c) 액체 비히클.
  401. 제400항에 있어서, 제약 조성물이 하기를 포함하는 것인 방법:
    (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 감미제;
    (c) 항산화제;
    (d) 향미제; 및
    (e) 액체 비히클.
  402. 제401항에 있어서, 제약 조성물이 계면활성제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  403. 제400항에 있어서, 제약 조성물이 하기를 포함하는 것인 방법:
    (a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 4 w/v% 내지 약 6 w/v%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 감미제;
    (c) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 항산화제;
    (d) 약 0.05 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 향미제;
    (e) 약 15 w/v% 내지 약 25 w/v%의 계면활성제; 및
    (f) 약 70 w/v% 내지 약 80 w/v%의 액체 비히클.
  404. 제400항에 있어서, 제약 조성물이 하기를 포함하는 것인 방법:
    (a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 5 w/v%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 약 0.15 w/v%의 감미제;
    (c) 약 0.17 w/v%의 항산화제;
    (d) 약 0.1 w/v%의 향미제;
    (e) 약 20 w/v%의 계면활성제; 및
    (f) 약 75 w/v%의 액체 비히클.
  405. 제400항에 있어서, 제약 조성물이 하기를 포함하는 것인 방법:
    (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 사카린;
    (c) 부틸화 히드록시톨루엔;
    (d) FONA 오렌지 향미제; 및
    (e) 중간쇄 트리글리세리드.
  406. 제405항에 있어서, 제약 조성물이 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드를 추가로 포함하는 것인 방법.
  407. 제400항에 있어서, 제약 조성물이 하기를 포함하는 것인 방법:
    (a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 4 w/v% 내지 약 6 w/v%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 사카린;
    (c) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 부틸화 히드록시톨루엔;
    (d) 약 0.05 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 FONA 오렌지 향미제;
    (e) 약 15 w/v% 내지 약 25 w/v%의 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드; 및
    (f) 약 70 w/v% 내지 약 80 w/v%의 중간쇄 트리글리세리드.
  408. 제400항에 있어서, 제약 조성물이 하기를 포함하는 것인 방법:
    (a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 5 w/v%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 약 0.15 w/v%의 사카린;
    (c) 약 0.17 w/v%의 부틸화 히드록시톨루엔;
    (d) 약 0.1 w/v%의 FONA 오렌지 향미제;
    (e) 약 20 w/v%의 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드; 및
    (f) 약 75 w/v%의 중간쇄 트리글리세리드.
  409. 제400항 내지 제408항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 유리 염기로서 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것인 방법.
  410. 제400항 내지 제409항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 단위 투여 형태로 제제화되고, 여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 5 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 양으로 존재하는 것인 방법.
  411. 제410항에 있어서, 단위 투여 형태가 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 50 mg/mL의 양으로 포함하는 것인 방법.
  412. 제210항 내지 제343항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이
    화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
    중성 중합체, 장용 중합체, 및 피롤리돈 중합체로부터 선택된 중합체
    를 포함하는 분무-건조 분산물을 포함하는 제약 조성물로 투여되고,
    여기서 화학식 (I)의 화합물 대 중합체의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:9인
    방법.
  413. 제412항에 있어서, 분무-건조 분산물이
    화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
    하기 구조식을 갖는 1-비닐-2-피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체인 중합체
    를 포함하고,
    여기서 공중합체는 1-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트를 약 60:40의 중량비로 포함하고;
    여기서 화학식 (I)의 화합물 대 공중합체의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:9인
    방법:
    Figure pct00090

    여기서 n 값은 m 값의 약 1 내지 약 2배이다.
  414. 제412항에 있어서, 제약 조성물이 하기를 포함하는 것인 방법:
    (a) 실시예 3의 분무-건조 분산물;
    (b) 규산칼슘;
    (c) 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스의 조합물; 및
    (d) 크로스카르멜로스 소듐.
  415. 제412항에 있어서, 제약 조성물이 제약 조성물이 하기를 포함하는 것인 방법:
    (a) 약 1 w/w% 내지 약 20 w/w%의 실시예 3의 분무-건조 분산물;
    (b) 약 0.1 w/w% 내지 약 1 w/w%의 규산칼슘;
    (c) 약 50 w/w% 내지 약 60 w/w%의 만니톨 및 약 10 w/w% 내지 약 30 w/w%의 미세결정질 셀룰로스; 및
    (d) 약 5 w/w% 내지 약 0.2 w/w%의 크로스카르멜로스 소듐.
  416. 제412항에 있어서, 제약 조성물이 제약 조성물이 하기를 포함하는 것인 방법:
    (a) 약 13 w/w%의 실시예 3의 분무-건조 분산물;
    (b) 약 0.67 w/w%의 규산칼슘;
    (c) 약 56 w/w%의 만니톨 및 약 20 w/w%의 미세결정질 셀룰로스; 및
    (d) 약 10 w/w%의 크로스카르멜로스 소듐.
  417. 제412항 내지 제416항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 정제, 캡슐, 사쉐, 분말, 과립, 코팅 입자, 코팅 정제, 장용 코팅 정제, 장용 코팅 캡슐, 용융 스트립 또는 용융 필름으로서 제제화되는 것인 방법.
  418. 제417항에 있어서, 제약 조성물이 캡슐 형태인 방법.
  419. 제282항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기 형태가 결정질 형태인 방법.
  420. 제419항에 있어서, 결정질 형태가 형태 I을 포함하는 것인 방법.
  421. 제210항 내지 제281항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 화학식 (I)의 화합물의 p-톨루엔술폰산 염인 방법.
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