CN103957921A - 18-甲基-6，7-亚甲基-3-氧代-17-孕甾-4-烯-21，17β-碳内酯、包含所述化合物的药物制剂及其在治疗子宫内膜异位症中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的18-甲基-6，7-亚甲基-17-孕甾-4-烯-21，17β-碳内酯(其中所述6，7-亚甲基可处于α位或者β位)、包含至少一种式(I)的异构体的药物制剂及其在治疗子宫内膜异位症中的用途。

Description

18-甲基-6,7-亚甲基-3-氧代-17-孕甾-4-烯-21,17β-碳内酯、包含所述化合物的药物制剂及其在治疗子宫内膜异位症中的用途
本发明涉及在本专利权利要求书中表征的对象(即18-甲基-6，7-亚甲基-3-氧代-17-孕甾-4-烯-21，17β-碳内酯(carbolactone)(式I)，其中在甾族化合物骨架的6，7位的亚甲基可处于α位或β位)、包含至少一种所述异构体的药物制剂及其在治疗子宫内膜异位症中的用途。
本发明所要解决的问题是提供用于治疗子宫内膜异位症的新化合物，其表现出比目前可用的疗法更好的作用或副作用的特征。特别地，通过本发明的化合物可永久或长期治疗子宫内膜异位症。
此外，通过使用该新的治疗方法，可避免如当使用孕激素(gestagen)治疗子宫内膜异位症时产生的副作用，例如月经失调(disturbances ofbleeding)。
已全面地研究和描述了子宫内膜异位症的临床现象，但尚未完全了解其致病机制。子宫内膜异位症是子宫内膜组织在子宫内腔区域位置外的生长。这些所谓的子宫内膜异位病损或者在子宫的肌肉区域产生(子宫内子宫内膜异位症，子宫腺肌病)，或者在腹腔内的多个位置(例如道格拉斯陷凹的壁腹膜的韧带(腹膜子宫内膜异位症)、卵巢的肠壁(所谓的子宫内膜瘤)或直肠阴道的肠壁(直肠阴道(也常深度浸润)子宫内膜异位症))产生，并保留它们原始组织的性质。
在其所有的不同表现中，子宫内膜异位症是激素依赖性的，并表现实质上为炎症性的特征。其影响10-20％的生育年龄的女性。在绝经后的女性中仅在个别病例中产生该疾病。子宫内膜异位症的核心症状为慢性小腹痛、痛经、性交困难、排尿困难、出血性病症(bleeding disorder)和不育。这些症状大多数以组合的形式发生。据推测，病损是通过所谓的经由输卵管的逆行性月经进入腹膜间隙，然后在此植入。
目前用于治疗诊断出的子宫内膜异位症的治疗方法是非常有限的。
因此，子宫内膜异位症可通过在腹腔镜操作中将子宫内膜异位病损手术移除来治疗。子宫内膜异位的病灶用热(电灼)或通过切除(摘除)来手术移除。另外，可分离任何存在的粘合、移除子宫内膜异位症囊肿，如果患者希望生孩子，可通过染色输卵管灌注法(chromopertubation)测试输卵管的不闭合性(patency)。然而，这种手术后的复发率非常高(25-30％)。子宫切除术(即完全移除子宫)是这些特别顽固性病例的最终治疗选择。
在特别严重的疾病中，有时只有将卵巢和输卵管(双侧输卵管-卵巢切除术，附件切除术)都移除才能使症状最终缓解。
也可用子宫切除术成功治疗由子宫肌肉组织内子宫内膜异位症(子宫的子宫腺肌病，adenomyosis uteri)引起的月经疼痛和延长或出血增加。
然而，这些手术导致不育和具有相关问题的早期绝经，因此，必须仔细衡量缺点或益处。
除侵入性的手术方法之外，也可以考虑进行药物治疗。经常在大面积受影响，可能无法完全手术时考虑药物治疗，但也可将其应用于轻度至中度疾病的病例中。除用非甾体类抗炎药(NSAID)进行纯粹的疼痛治疗外，基本上还可以考虑四组物质：
(a)复合口服避孕药(OC，由雌激素和孕激素组成)
(b)孕激素
(c)GnRH类似物(GnRH＝促性腺素释放激素)，以及
(d)
复合口服避孕药(a)调节月经周期并降低月经强度。这大概解释了它们在子宫内膜异位症患者中的功效。然而，人们认为，一方面疼痛症状的复发率非常高，另一方面新的研究表明这种激素活性物质的多年使用与深度浸润子宫内膜异位症(特别疼的形式的子宫内膜异位症)的发生率增加有关1。
在专利文献中也记载了OC的用途。因此，EP1257280公开了微粉化的屈螺酮适合用于治疗子宫内膜异位症。在其[0045]段记载，具有低雌激素含量或甚至没有任何雌激素的屈螺酮组合物特别适合用于治疗子宫内膜异位症。这可以通过屈螺酮的促孕(gestagenic)性质来解释。在EP1257280记载0.5-10mg的量的屈螺酮是有效的。该文献没有公开任何关于用屈螺酮治疗子宫内膜异位症的持续时间的内容。
在WO2008/107373A1中记载了用于制备治疗子宫内膜异位症的药品的盐皮质激素受体拮抗剂。除了化合物的纯抗盐皮质激素作用，还提出化合物另外对孕酮受体、雌激素受体、糖皮质激素受体和/或雄激素受体发挥了作用。特别地，在WO2008/107373A1中公开的化合物螺内酯和之前提到的屈螺酮也具有促孕作用。
在WO2008/107373A1中提到作为纯MR拮抗剂的化合物依普利酮表现相对弱的体外效力(参加表1)。优选在体外反式激活检测(transactivation assay)中IC50比依普利酮低至少10倍的MR拮抗剂。
除了第[0013]段(注：上数三段)的屈螺酮，也记载其它雌激素(b)用于治疗子宫内膜异位症。这一方面基于对卵巢功能的抑制，另一方面是基于造成子宫内膜的终末分化、蜕膜化，这最终导致组织坏死。
在孕激素的作用下，身体“认为”怀孕已经开始，这造成改变的激素环境。不再发生排卵，并且子宫粘膜退化。通常，子宫内膜异位症的症状随后在6至8周内减退。
Depot-MPA(醋酸甲羟孕酮)和(地诺孕素)被批准用于子宫内膜异位症的治疗。在MPA的情况中，由于化合物的抗雌激素作用，在持续使用6个月后，可能已产生骨量的减少。因此，其不应被使用长于2年2。此外，在用孕激素治疗期间，常见的副作用是出血性质(bleeding profile)不规律、突破出血和乳房压痛3。
通常，除激素周期，孕激素还影响出血性质，出血性病症是孕激素的常见副作用。这也适用于作用于其它激素受体并同时具有促孕活性的物质，例如螺内酯。通过在子宫内膜的蜕膜化期间异常的血管发生(新血管形成，在子宫内膜中循环发生的过程)，血管壁变脆并发生所谓的突破出血，其与月经出血无关，并且是用孕激素长期治疗所特有4。
子宫内膜异位症患者也经常具有所谓的相对孕酮抵抗5。人们认为在子宫内膜异位病损中孕酮信号可被干扰，并且子宫内膜的完全转化和脱落被孕酮抵抗所阻断。因此，这可促进病损的持久性和疾病的慢性病程。对于该疾病的永久治疗，需要其作用不依赖孕酮信号的治疗方法。
目前，促性腺素释放激素类似物(GnRH)(c)代表针对所有阶段子宫内膜异位症的治疗药剂的黄金标准。GnRH类似物完全阻断脑垂体。不再发生月经周期。因此，这些物质临时性地使女性身体人工转换到绝经期，子宫内膜异位组织也因此不再出血。该组织变得营养不良。
然而，由于副作用的特征，这种治疗方法也仅适用于短期使用(至多6个月)。因此，GnRH激动剂诱发绝经后症状，例如热潮红(80-90％)、睡眼障碍(60-90％)、阴道干燥(30％)、头痛(20-30％)、心境改变(10％)和骨密度降低以及与其相关的骨质疏松症的风险增加。
除了前述的副作用，在完成治疗后，两到三个月内恢复正常周期。在超过60％的受影响女性中，子宫内膜异位症的症状随后也再出现，从而必须考虑重复治疗周期。
由于前述缺点，到目前为止尚未发现将GnRH类似物广泛应用于子宫内膜异位症的治疗，即使它们替代了用(促孕雄激素，gestagenic androgen)的标准疗法(由于较好的副作用性质在20世纪70年代确立)。
(d)是用于治疗子宫内膜异位症的第一个“经典”药剂，并且直至20世纪70年代都是黄金标准。在长期使用中，就像雄性激素睾酮，会导致女性男性化。其它副作用为雄激素的已知作用，例如痤疮、雄激素增多症、多毛症和(不可逆的)音调改变。
和GnRH激动剂一样作用于脑垂体，脑垂体负责产生刺激卵巢的激素。因此，卵巢中雌激素的生成中断。
因此，迫切需要能够对子宫内膜异位症进行非侵入性治疗且没有现有技术的缺点的其它制剂。
因此，本发明所要解决的一个问题是提供新的物质，其克服了现有技术的缺点，特别是避免了由孕激素引起的副作用，例如出血性病症或由雌激素不足引起的作用，例如骨量损失和抑郁，即本发明解决的问题是提供非促孕物质。
本发明所要解决的另一问题是提供用于长期治疗且具有改善的副作用性质的物质。
发现式I的化合物
解决了上述问题，并且非常适合用于子宫内膜异位症的治疗。6β，7β-亚甲基异构体是特别优选的。在于2012年11月4日提交的WO2012/059594(图4和5)中首次提及这两个异构体，本申请要求其优先权。
因此，本发明涉及式I的化合物、包含至少一种式I的异构体的药物制剂及其在治疗子宫内膜异位症中的用途。
令人惊奇地，这些化合物(在实施例5，表1，#1(对于盐皮质激素受体和孕酮受体的体外反式激活数据，促孕体内作用)中更加详细描述的6β，7β异构体，和在实施例5，表1，#1A中更加详细描述的6α，7α异构体)在相关动物模型中没有表现任何的促孕作用，但是例如Muhn等人6或Kuhnz等人7公开的结构上非常类似的化合物具有促孕性质(参见实施例5，表1中的#2和#3)。特别地，令人惊奇地没有观察到本领域技术人员熟悉的在甾体骨架的18位插入另外的甲基使体内促孕功效的增加，如将实施例5表1中的#1和#2与#3和#4进行比较可见。
上述化合物，特别是6β，7β异构体，表现出比目前可用的治疗更好的作用和副作用性质，因此是更好的针对子宫内膜异位症的治疗剂。
此外，与已知的盐皮质激素受体拮抗剂(依普利酮、螺内酯、屈螺酮)相比，本发明的化合物的特征在于更高的效力且无促孕作用。
从本发明的意义上讲，在体外反式激活测定中，具有与依普利酮相比低10倍的IC50的化合物被定义为有效的盐皮质激素受体拮抗剂。
无明显的促孕活性的盐皮质激素受体拮抗剂是在体外孕酮受体反式激活测定中和/或在体内测定(用于维持怀孕的孕激素敏感性测定)中不表现任何作用的物质。
如下所述制备本发明的有用化合物。根据路线1的新型18-甲基-6，7-亚甲基-3-氧代-17-孕甾-4-烯-21，17β-碳内酯的合成路线从例如Endion82开始。
通过已知方法由Endion2的异构醚化来制备二烯醇醚3，例如对于R＝-甲基，用2，2-二甲氧基丙烷和吡啶-p-甲苯磺酸盐，通过例如Sturtz9的方法或用已知方法10来制备螺内酯4。通过3，5-二烯醇醚4的溴化和随后的溴化氢裂解，可引入6，7-双键11。
二烯醇醚的溴化可与J.A.Zderic等人12说明的类似地进行。通过加热6-溴化合物与碱性试剂来分裂溴化氢，例如溴化锂或碳酸锂在非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，在50-120。℃的温度下，或者通过加热在如三甲基吡啶(collidine)或二甲基吡啶的溶剂中6-溴化合物以得到化合物513。然后，通过已知的方法的6，7-双键的环丙烷化来将其转化，例如用甲基化二甲基氧化锍[参见例如DE-A1183500，DE-A2922500，EP-A0019690，US-A4，291，029；E.J.Corey和M.Chaykovsky，J.Am.Chem.Soc.84，867(1962)]以得到本发明的式I化合物，即式6和7的立体异构体。6，7-α-和β-立体异构体的混合物可例如通过色谱法分离成各异构体。
可将一种或多种活性物质与常规的赋形剂混合。通过本领域技术人员已知的方式配制盐皮质激素受体拮抗剂。
治疗的有效剂量取决于施用时的体重、施用途径、个体响应、制剂类型和时间点或时间间隔。对于70kg体重的女性，代表性剂量范围是1-100mg/天，优选5-20mg/天。特别优选10mg/天的剂量。
本发明还涉及包含至少一种本发明的化合物和任选地至少一种或多种其它活性物质的药品，及其用于治疗子宫内膜异位症的用途。对于合适的组合活性物质，我们提到例如并优选：选择性雌激素受体调节剂(SERM)、雌激素受体(ER)拮抗剂、芳香酶抑制剂、17β-HSD1抑制剂、甾类硫酸酯酶(STS)抑制剂、适合的GnRH激动剂(特别是超兴奋剂(super-agonist))和拮抗剂、kisspeptin受体(KISSR)拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂(SARM)、5α-还原酶抑制剂、选择性孕酮受体调节剂(SPRM)、孕激素、抗孕激素、口服避孕药、促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂和MAP激酶激酶(Mkk3/6、Mek1/2、Erk1/2)抑制剂、蛋白激酶B(PKBα/β/γ；Akt1/2/3)抑制剂、磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂、细胞周期蛋白依赖激酶(CDK1/2)抑制剂、缺氧诱导信号转导通路抑制剂(HIF1α抑制剂、脯氨酰羟化酶激活剂)、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、前列腺素F受体(FP)(PTGFR)拮抗剂或非甾体抗炎药(NSAID)。
本发明的化合物可具有全身和/或局部作用。为了该目的，可将它们以适合的途径施用，例如口服、肠胃外、经肺、经鼻、舌下、舌、含服、直肠、皮肤、经皮、结膜、局部或以植入物的形式。
对于这些施用途径，可将所使用的本发明的化合物转化为适合的施用形式。
如果除了本发明式I的化合物还有其它的活性物质存在，可将它们配制为普通施用形式或者任选地也可以组合制剂的形式给药。
包含结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明化合物并且使本发明所使用的化合物快速释放和/或改变释放的剂型，例如根据现有技术发挥作用的片剂(未包衣片剂或包衣片剂，例如其具有控制本发明所使用的化合物的释放的肠溶衣或缓慢溶解包衣或不溶性包衣)、在口腔中快速崩解的片剂或膜剂/薄片剂(wafer)、膜剂/冻干产物、胶囊剂(例如硬明胶胶囊剂或软明胶胶囊剂)、糖包衣丸剂、颗粒剂、丸剂、散剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂适合用于口服施用。
肠胃外施用可在避免吸收的步骤(例如静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰髓内施用)或包括吸收(例如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内施用)下进行。其中，溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干产物或无菌粉末形式的用于注射和输注的制剂是适合用于肠胃外施用的剂型。
例如，用于吸入的药物形式(特别是干粉吸入器、喷雾器)、滴鼻剂、溶液剂或喷雾剂、片剂、用于经舌、舌下或含服施用的膜剂/薄片剂或胶囊剂、栓剂、阴道胶囊剂、水性混悬剂(洗剂、振荡合剂)、亲脂性混悬剂、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗系统(例如贴剂)、乳、糊剂、泡沫剂、撒粉剂或植入物适合用于其它的施用途径。
口服或肠胃外施用，特别是口服和静脉内施用是优选的。
可将本发明所使用的化合物转化为之前提到的剂型。这可以本领域已知的方法通过与惰性、无毒、药学上适合的赋形剂混合来进行。这些赋形剂特别包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧失水山梨糖醇油酸酯(polyoxysorbitan oleate))、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成聚合物和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如氧化剂、如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料、如铁氧化物)以及矫味剂和/或矫臭剂。
然而，可能任选地必须偏离所述量，即取决于施用时的体重、施用途径、对活性物质的个体响应、制剂类型和时间点或时间间隔的量。因此，在一些情况下，使用小于之前提到的最小量可能是足够的，而在其它情况下必须超过所述最大限量。对于给药较大的量，建议可将其分配至全天的数个单独剂量。
如在子宫内膜异位症动物模型(实施例4小鼠)中所发现，当使用所述剂量范围的本发明的化合物时，可观察到体内子宫内膜病损尺寸的减小。
令人吃惊地，尽管对MR有高的体外效力，本发明的化合物没有表现任何的促孕作用(参照实施例5，表1)。
实施例
通过以下实施例解释本发明，这些实施例不以任何方式限制本发明。
实施例118-甲基-3-氧代-17-孕甾-4，6-二烯-21，17β-碳内酯
a)3-甲氧基-18-甲基-雄甾-3，5-二烯-17-酮
将3.9g吡啶甲苯磺酸盐加入到27g的18-甲基-雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮(Kerb，Ger.Offen.(1970)，DE1921396，CAS[31320-40-8])在540ml的2，2-二甲氧基丙烷的溶液中。然后在100℃的水浴温度下搅拌8h。冷却到室温后，加入5.3ml的吡啶，并将其在真空下蒸发至干燥。将残留物用80ml甲醇沉淀并抽滤。得到24.8g的无色固体形式的3-甲氧基-18-甲基-雄甾-3，5-二烯-17-酮。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝5.29-5.22(m，1H)，5.14(s，1H)，3.58(s，3H)，2.43(dd，1H)，2.36-2.20(m，2H)，2.16-2.03(m，3H)，1.99-1.57(m，8H)，1.49-1.04(m，7H)，1.00(s，3H)，0.80(t，3H)[ppm]。
b)3-甲氧基-18-甲基-17-孕甾-3，5-二烯-21，17β-碳内酯
将溶解于59ml的四氢呋喃中的36.5g的四甲基二氨基磷酸烯丙酯(allyltettamethylphosphorodiamidate)于-55℃下滴加至226ml的1.6M丁基锂溶液(在己烷中)。在-55℃下搅拌1h，然后加热到-20℃，加入46ml的N，N，N，N-四甲基乙二胺并使其温热至室温。加入18.9g3-甲氧基-18-甲基-雄甾-3，5-二烯-17-酮在213ml的四氢呋喃中的溶液，并将其在80℃下再搅拌5h。然后加入饱和氯化铵水溶液，并将其倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，用水和氯化钠溶液洗涤直至中性，用硫酸钠干燥，并在40℃下于真空中蒸发。得到22.3g的3-甲氧基-18-甲基-17-孕甾-3，5-二烯-21，17β-碳内酯。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)：δ＝5.26-5.20(m，1H)，5.13(s，1H)，3.58(s，3H)，2.54-2.25(m，5H)，2.19(dt，1H)，2.10(dd，1H)，1.97-1.77(m，5H)，1.73-1.51(m，6H)，1.42(qd，1H)，1.34-1.12(m，4H)，0.98(s，3H)，0.97(t，3H)[ppm]。
c)18-甲基-3-氧代-17-孕甾-4，6-二烯-21，17β-碳内酯
在0℃下，将22ml的10％醋酸钠溶液和随后的8.84g的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲分批加入至22g的3-甲氧基-18-甲基-17-孕甾-3，5-二烯-21，17β-碳内酯在220ml二甲基甲酰胺的悬浮液中，在0℃下搅拌0.5h(冰浴)，加入8.25g的溴化锂和7.24g的碳酸锂，在80℃的水浴温度下搅拌5小时。然后，将其在搅拌下加入至冰水/食盐中，将沉淀过滤，用水洗涤，并用己烷/乙酸乙酯在硅胶上色谱分离。得到10.7g的18-甲基-3-氧代-17-孕甾-4，6-二烯-21，17β-碳内酯。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)：δ＝6.17-6.12(m，1H)，6.12-6.07(m，1H)，5.69(s，1H)，2.66-2.32(m，7H)，2.07-1.79(m，5H)，1.78-1.50(m，6H)，1.46-1.36(m，1H)，1.32-1.17(m，3H)，1.13(s，3H)，1.01(t，3H)[ppm]。
实施例218-甲基-6β，7β-亚甲基-3-氧代-17-孕甾-4-烯-21，17β-碳内酯(6)
在室温下，于氩气中，将50g三甲基碘化亚砜在750ml二甲基亚砜中的悬浮液与9.73g氢化钠(在油中，55％)在2小时内溶解，加入24.7g的18-甲基-3-氧代-17-孕甾-4，6-二烯-21，17β-碳内酯(如实施例1中所述制备)，并将其在室温下再搅拌24小时。然后将其在搅拌下加入至15L的冰水/食盐中，将沉淀过滤，用水洗涤并在60℃下于真空中干燥。得到22.4g的粗产品。根据用己烷/乙酸乙酯的硅胶色谱法为部分II，7.5g的18-甲基-6β，7β-亚甲基-3-氧代-17-孕甾-4-烯-21，17β-碳内酯。210-211℃，[α]D-151.9°+/-0.05°(氯仿，c＝10mg/ml)。
1H-NMR(600MHz，氯仿-d)：δ＝6.02(s，1H)，2.62-2.44(m，3H)，2.43-2.36(m，3H)，1.98-1.81(m，6H)，1.75-1.65(m，2H)，1.65-1.42(m，8H)，1.28-1.11(m，4H)，1.09(s，3H)，1.08-1.01(m，2H)，0.96(t，3H)，0.80(q，1H)[ppm]。
实施例318-甲基-6α，7α-亚甲基-3-氧代-17-孕甾-4-烯-21，17β-碳内酯(7)
根据实施例2中的方法，在色谱法后作为部分I，得到固体形式的2.9g的18-甲基-6α，7α-亚甲基-3-氧/代-17-孕甾-4-烯-21，17β-碳内酯，熔点为230-231℃，[α]D＝102.6°+/-0.11°(氯仿，c＝10mg/ml)。
1H-NMR(600MHz，氯仿-d)：δ＝5.95(s，1H)，2.58-2.44(m，3H)，2.43-2.34(m，3H)，2.21-2.15(m，2H)，1.98-1.86(m，5H)，1.81-1.74(m，2H)，1.65-1.48(m，6H)，1.34-1.26(m，2H)，1.17-1.07(m，2H)，1.14(s，3H)，0.98(t，3H)，0.89-0.84(m，1H)，0.77-0.71(m，1H)，0.47(q，1H)[ppm]。
实施例4体内子宫内膜异位症模型
用灵长类动物子宫内膜的异种移植子宫内膜异位症模型
为了研究本发明化合物对于子宫内膜异位病损生长的作用，在免疫缺陷SCID小鼠中使用异种移植子宫内膜异位症模型，小鼠中被植入来自恒河猴的子宫内膜。向切除卵巢的SCID小鼠给予雌二醇和孕酮胶囊作为激素替代，以便创造对于灵长类动物子宫内膜最适宜的激素环境。供体猴用雌二醇和孕酮处理7天。然后刮下动物的子宫内膜并将其切为2×2×4mm的块。通过剖腹术将子宫内膜移植到小鼠的腹腔内或将其皮下植入。在雌二醇和孕酮的处理下，使病损生长14天，然后用雌二醇处理14天(相当于一个月经周期)。治疗开始时以每天皮下(s.c.)给药本发明的化合物，持续28天的时期，剂量为0.3、1.0和3.0mg/kg，并且继续补充雌二醇。在治疗时间后，对动物进行最终的剖腹术，测定每只动物病损的重量。将螺内酯用作阳性对照，剂量为10mg/kg(载体：苯甲酸苄酯/蓖麻油)。本发明的化合物6与载体(A)或最低剂量组(B＝0.3mg/kg)相比，在1.0和3.0mg/kg/d下对于病损的生长具有显著的作用。测量结果在图1/2中显示。
同源小鼠子宫内膜异位症模型
小鼠中同源诱导的子宫内膜异位症是用于测试治疗子宫内膜异位症的物质的效能的常用动物模型。通过将来自相同品系的供体小鼠的鼠科动物子宫片段移植到受体小鼠的腹腔内来实验性地诱导子宫内膜异位症。使用balb/c品系的雌性动物。通过阴道涂片测定小鼠的周期。不使用处于动情期的供体动物。供体动物被处死后，移除子宫角，然后纵向切开。使用冲压机(punch)从子宫上冲压下2mm的活检标本，然后将其缝合到受体动物。受体动物被麻醉并接受剖腹术。手术期间，来自供体小鼠的6个子宫冲压样品被缝合到受体动物的壁体腔膜上。从手术后的那天起，开始用受试物质进行4周的处理(载体：吐温80/Captex200P)。28天后，在最终的剖腹术中将动物打开并测定病损的大小。用照相记录扩大的病损并使用AxioVision软件测量面积。每治疗组使用14只动物。
在该情况中，在3个不同的剂量方案中测试受试物质6，并评价与用载体处理的动物(组A)相比病损的大小。测试以下剂量：3、10和30mg/kg/天(组B、C、D)。图2/2显示每只动物病损的平均大小(以mm2计)(y轴)。
实施例5对MR和PR的体外/体内作用
表1显示物质孕激素性质(gestagenicity)的体内数据。可通过两种不同的测定法来测定在体内的孕激素性质，一方面通过大鼠内的妊娠保持实验，另一方面通过在兔中的McPhail实验(子宫内膜转化)。显示本发明化合物6和7的有效数据(表1#1和#1A)，以及用于对照的螺内酯的数据。为了确保测定中的可比性，示出对于这两种测定数据已知的孕激素屈螺酮和左炔诺孕酮。此外，示出炔诺酮，以与左炔诺孕酮一起说明18-甲基对促孕能力的作用。
表1：
6Muhn等人，Contraception1994，51：99-110
7Kuhnz等人，Contraception1995，51(2)：131-139
14philips等人，Contraception1987，36(2)：181-192
如下测定体外反式激活数据(IC50值)和体内促孕活性。
1.用于测定相对于其它类固醇激素受体抑制MR活性和MR选择性的细胞体外实验。
使用重组细胞系来鉴定人盐皮质激素受体(MR)拮抗剂并对本文所述化合物的功效定量。细胞最初衍生自仓鼠的卵巢上皮细胞(中国仓鼠卵巢，CHO K1，ATCC：美国模式培养物保藏所，VA20108，USA)。在该CHO K1细胞系内，使用已建立的嵌合系统，其中人类固醇激素受体的配体结合域被融合到酵母转录因子GAL4的DNA结合域上。将所得的GAL4类固醇激素受体嵌合体共转染到有受体构建体的CHO细胞中，并使其稳定地表达。
克隆：
为了生成GAL4类固醇激素受体嵌合体，将来自媒介物pFC2-dbd的GAL4-DNA-结合域(氨基酸1-147)(来自Stratagene公司)，以及盐皮质激素受体(MR，氨基酸734-985)和孕酮受体(PR，氨基酸680-933)的PCR扩增配体结合域，克隆到媒介物pIRES2(来自Clontech公司)。包含5份拷贝的GAL4结合部位、胸苷激酶启动子的上游的报告构建体在激活并通过各自特定的激动剂醛固酮(MR)和孕酮(PR)结合GAL4类固醇激素受体嵌合物后，导致萤火虫荧光素酶(北美萤火虫，Photinus pyralis)的表达。
实验步骤：
在实验前一天将MR和PR细胞在96孔(或384孔或1536孔)微量滴定板的培养基(Optimem，2.5％FCS，2mM谷氨酰胺，10mM HEPES)中铺板，并将其放置在细胞培养箱中(96％空气湿度，5％v/v CO2，37℃)。在实验当天，将受试物质从前述培养基中取出，并加入到细胞中。加入受试物质大约10-30分钟后，加入各自特定的类固醇激素受体激动剂。在另外5-6小时的培养时间后，通过摄像机的方法测量荧光素酶的活性。测量的相对光单位收率为物质的浓度的函数，得到S形刺激曲线。使用计算机程序GraphPad PRISM(版本3.02)计算ICs0值。
2.体内促孕活性实验：大鼠中的妊娠保持
妊娠保持实验是非常敏感地研究子宫内膜对孕激素的响应的模型。只有在有效的孕激素存在下妊娠才能继续。切除怀孕大鼠的卵巢，并用受试物质或阳性对照处理7天的时期。在处理结束时，测定活胎和死胎的数目，将其作为受试物质促孕(即妊娠保持)作用的量度。
3.体内促孕活性实验：兔中的McPhail测定
切除雌兔的卵巢。在卵巢切除7天后，向动物给予雌二醇，持续6天。将动物用受试物质处理，持续5天，然后移除子宫并将其进行组织学制备。评价子宫内膜的分泌转化，将其作为促孕作用的量度(阈剂量，在此开始分泌转化)。

Claims (7)

1.式I的18-甲基-6，7-亚甲基-3-氧代-17-孕甾-4-烯-21，17β-碳内酯，其中所述6，7-亚甲基可处于α位或者β位
2.权利要求1的化合物，其为18-甲基-6β，7β-亚甲基-3-氧代-17-孕甾-4-烯-21，17β-碳内酯。
3.18-甲基-6，7-亚甲基-3-氧代-17-孕甾-4-烯-21，17β-碳内酯，其用于治疗子宫内膜异位症。
4.18-甲基-6β，7β-亚甲基-3-氧代-17-孕甾-4-烯-21，17β-碳内酯，其用于治疗子宫内膜异位症。
5.药物制剂，其包含至少一种权利要求1或2的化合物和至少一种药学上无害的载体。
6.权利要求5的药物制剂，其包含在药学上无害的载体中的至少一种权利要求1或2的化合物和至少一种选自下列的其它活性药物成分：选择性雌激素受体调节剂(SERM)、雌激素受体（ER）拮抗剂、芳香酶抑制剂、17β-HSD1抑制剂、甾类硫酸酯酶(STS)抑制剂、GnRH激动剂和拮抗剂、kisspeptin受体(KISSR）拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂(SARM)、5α-还原酶抑制剂、选择性孕酮受体调节剂(SPRM)、孕激素、抗孕激素、口服避孕药、促分裂原活化蛋白（MAP)激酶抑制剂和MAP激酶激酶(Mkk3/6、Mek1/2、Erk1/2)抑制剂、蛋白激酶B(PKBα/β/γ；Akt1/2/3)抑制剂、磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂、细胞周期蛋白依赖激酶(CDK1/2)抑制剂、缺氧诱导信号转导通路抑制剂(HIF1α抑制剂、脯氨酰羟化酶激活剂)、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、前列腺素F受体(FP)(PTGFR)拮抗剂或非甾体抗炎药(NSAID)。
7.权利要求6的药物制剂，其包含权利要求1或2的化合物和至少一种选自ER拮抗剂、芳香酶抑制剂、激酶抑制剂或NSAID的其它活性药物成分。
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