KR20130010047A - 아로마타제 억제제 및 게스타겐을 방출하는 자궁내막증 치료용의 비경구 제약 형태 - Google Patents
아로마타제 억제제 및 게스타겐을 방출하는 자궁내막증 치료용의 비경구 제약 형태 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20130010047A KR20130010047A KR1020127025671A KR20127025671A KR20130010047A KR 20130010047 A KR20130010047 A KR 20130010047A KR 1020127025671 A KR1020127025671 A KR 1020127025671A KR 20127025671 A KR20127025671 A KR 20127025671A KR 20130010047 A KR20130010047 A KR 20130010047A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- anastrozole
- dosage form
- release
- ivr
- endometriosis
- Prior art date
Links
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 title claims abstract description 65
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 title claims abstract description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 50
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims abstract description 16
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims abstract description 9
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 claims description 71
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims description 66
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 62
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 claims description 60
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 24
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 22
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 claims description 22
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 12
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 11
- -1 pentrozole Chemical compound 0.000 claims description 11
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 8
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 claims description 6
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- HAKRSIFCTAKBRD-TYFJVFSVSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-acetyl-1-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(OC)CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(C)=O)[C@]21C HAKRSIFCTAKBRD-TYFJVFSVSA-N 0.000 claims description 2
- XAVRSHOUEXATJE-FBQZJRKBSA-N 1-[(8s,9s,10r,13s,14s,17s)-3-cyclopentyloxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]1[C@@]1(C)CC2)C)C(=O)C)C=C1C=C2OC1CCCC1 XAVRSHOUEXATJE-FBQZJRKBSA-N 0.000 claims description 2
- ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N Allylestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CC=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 claims description 2
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 claims description 2
- YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N Lynestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002692 allylestrenol Drugs 0.000 claims description 2
- BGECDVWSWDRFSP-UHFFFAOYSA-N borazine Chemical compound B1NBNBN1 BGECDVWSWDRFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 claims description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 claims description 2
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims description 2
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 claims description 2
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 claims description 2
- JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N dydrogesterone Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002941 etonogestrel Drugs 0.000 claims description 2
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960001910 lynestrenol Drugs 0.000 claims description 2
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 claims description 2
- KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N nomegestrol Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004911 nomegestrol Drugs 0.000 claims description 2
- 229950000796 quingestrone Drugs 0.000 claims description 2
- ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N ethynodiol diacetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@@H]3[C@H]21 ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000218 etynodiol Drugs 0.000 claims 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 claims 1
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 claims 1
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 claims 1
- HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N medrogestone Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N 0.000 claims 1
- 229960000606 medrogestone Drugs 0.000 claims 1
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 claims 1
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 claims 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims 1
- 229950008546 trimegestone Drugs 0.000 claims 1
- JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N trimegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)[C@@H](O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N 0.000 claims 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 abstract description 22
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 abstract description 9
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 abstract description 7
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 abstract description 7
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 abstract description 6
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 abstract description 6
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 abstract description 6
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 abstract description 6
- 210000002394 ovarian follicle Anatomy 0.000 abstract description 6
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000032258 transport Effects 0.000 abstract description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 3
- 230000008719 thickening Effects 0.000 abstract description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 35
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 35
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 29
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 19
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 17
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 16
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 15
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 13
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 9
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 8
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 8
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 8
- 241001181114 Neta Species 0.000 description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 6
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 5
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 5
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 5
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 3
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 3
- 238000002101 electrospray ionisation tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 3
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 201000009274 endometriosis of uterus Diseases 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000005670 Anovulation Diseases 0.000 description 1
- 206010002659 Anovulatory cycle Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006313 Breast tenderness Diseases 0.000 description 1
- GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 Chemical compound CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N Fadrozole hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004433 Thermoplastic polyurethane Substances 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229940086756 anastrozole 1 mg Drugs 0.000 description 1
- 231100000552 anovulation Toxicity 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000001517 counterregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 201000002593 endometriosis of rectovaginal septum and vagina Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical class C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000011599 ovarian follicle development Effects 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 230000037394 skin elasticity Effects 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002725 thermoplastic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920002803 thermoplastic polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
- A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
자궁내막증 치료를 위한 본 발명의 주제는 (난소의 여포 성장 자극 및 고나도트로핀의 분비를 유도할 수 있는) 뇌하수체-난소 축의 음성 피드백에 의해 난소 자극을 유도하지 않는 1일 방출 속도로 아로마타제 억제제 (AI)를 방출하고, 배란 억제 용량보다는 적지만, 국소 효과 (예를 들어, 정자의 상승을 방해하는 경관 점액의 감소 및 증점화, 자궁내막에의 효과, 및 착상 및 난 수송을 방해하기 위한 난관 운동성에의 효과)에 기초하여 피임 효과를 발휘하는 1일 방출 속도로 게스타겐을 제어 방출하는 비경구 제약 형태 (방출 시스템)을 제공하는 것이다.
Description
자궁내막증 치료를 위한 본 발명은 뇌하수체-난소 축의 음성 피드백 (여포 성장 자극을 유도하는 고나도트로핀의 분비를 증가시키지 않음)에 의해 난소 자극을 유도하지 않는 속도로 아로마타제 억제제 (AI)를 방출하고, 공지된 국소 효과 (예를 들어, 정자의 상승을 방해하는 경관 점액의 감소 및 증점화, 자궁내막에의 효과, 및 착상 및 난 수송을 방해하는 난관 운동성에의 효과)에 기초하여 피임 효능을 발휘하는 속도로 게스타겐 (프로게스틴/프로게스토겐)을 방출하는 제어 방출 비경구 투여 형태 (전달 시스템)를 제공하는 것에 관한 것이다. 배란을 억제하는 투여량으로 AI와 게스타겐을 조합하면 내인성 에스트로겐 합성을 강력하게 억제시키는 것에 기인하는 에스트로겐 결핍 증상 (예를 들어, 안면홍조, 골밀도 감소)이 일어나게 될 것이다. 본 발명에서 사용되는 저용량에 기인하여 (역조절이 없는 AI 및 신뢰성 있는 배란 억제가 없는 게스타겐), 상기 조합에 의해 에스트로겐 결핍 증상의 위험은 효과적으로 최소화된다. 본원에 기술된 바람직한 투여 형태는 적어도 하나의 구획을 포함하는 중합체 기반 투여 형태로서, 여기서, 하나의 구획 또는 각 구획은 코어 또는 막으로 피복된 코어를 포함하고, 여기서, 코어 및 막은 동일하거나 상이한 중합체 조성물로 본질적으로 이루어지며, 여기서, 적어도 하나의 구획은 AI를 포함하고, 상기 AI를 포함하는 것과 동일하거나 상이한 것일 수 있는 적어도 하나의 구획은 게스타겐을 포함하는 것인, 중합체 기반 투여 형태이다. 비경구 투여 형태는 장기간에 걸쳐 제어 방출 속도로 치료 활성제를 전달하는 데 적합한 임의의 투여 형태일 수 있다 (예를 들어, 질내 고리 [IVR; 질내 고리 및 질 고리라는 용어는 같은 뜻으로 사용된다]의 경우, 1주 내지 3개월, 바람직하게, 4 내지 6주 동안에 걸쳐, 자궁내 장치 (IUD, 자궁내 장치 및 자궁내 시스템은 같은 뜻으로 사용된다)의 경우, 이 적용 시간은 3개월 내지 1년 이상일 수 있다). 상기 언급한 바와 같은 바람직한 투여 형태는 적용 부위 인근의 자궁내막증 병변에서 추가의 국소적인 효과를 달성하는 추가의 이점을 제공하는 IVR 또는 IUD이다.
자궁내막증은 생식 가능한 연령의 여성 중 대략 10%가 앓는 만성 질환이다. 상기 질환은 자궁강 바깥쪽에 자궁내막-유사 조직이 존재하는 것을 특징으로 한다. 자궁내막증 발병에 관하여 여러 가지 이론이 존재한다. 대개의 경우, 이는 아마도 자궁내막 조직이 난관을 통해 복강으로 들어가고, 그 곳에서 자궁내막 조직은 복부 조직 및 기관 표면에 부착됨으로써 이소성 자궁내막 착상물, 즉, 자궁내막증 병변을 형성하는 것인 역행성 월경에 의해 개시되는 것일 것이다.
이러한 자궁내막-유사 조직은 정상적인 자궁내막과 동일한 방식으로 반응하여 월경 주기 동안 호르몬 환경에 변화를 줌으로써 에스트로겐 및 프로게스테론의 농도 변화에 따라 조직은 그 스스로 자궁내막과 같은 방식으로 반응하게 된다. 그러나, 상기 질환 진행 동안 이러한 자궁내막증 병변은 정상적인 월경 주기와는 연관 관계없이 분리될 수 있다. 복부 표면 상에 자궁내막 착상물 (자궁내막 결절)이 존재하게 되면, 전형적으로 자궁내막증과 관련이 있는 증상, 예를 들어, 월경통, 월경곤란증 및 성교통증을 유발하면서, 신경 섬유의 성장과 함께 병리생리학적/해부학적 연관성을 나타낼 수 있는 염증성 반응이 유도될 수 있다.
자궁내막증에 대한 현 치료법은 뇌하수체-난소 축의 중추성 억제를 통한 난소 에스트로겐 생산의 억제를 토대로 이루어진다 (예를 들어, 고나도트로핀 방출 호르몬-유사체 (GnRH-유사체), 다나졸, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 디에노게스트, 복합 경구 피임제 (COC)). 그러나, GnRH 유사체를 사용하는 치료법을 진행하는 동안 난소 에스트로겐 생산이 억제되면 어떤 에스트로겐도 치료에 첨가되지 않은 경우에 일어나는 것으로서 가장 큰 관련성을 지닌 것인 안면홍조 및 골 손실과 같은 에스트로겐 결핍과 관련된 부작용이 유발된다. 다른 부작용으로는 일과성 질 출혈, 질 건조, 성욕 감소, 유방 압통, 불면증, 우울증, 과민 및 피로감, 두통, 및 피부 탄력 감소를 포함할 수 있다. 따라서, GnRH-유사체 요법 동안 발생될 수 있는 상기와 같은 부작용을 감소시키기 위해서, GnRH-유사체와 함께 본 요법에 (접합된) 에스트로겐 또는 노르에티스테론 아세테이트 (NETA, 이는 부분적으로는 에스트라디올로 대사된다)를 부가하는 것인 소위 애드-백(add-back)이라는 요법이 확립되었다. 두 치료법 모두 (GnRH-유사체+에스트로겐 또는 GnRH-유사체+NETA) 그의 유효량 전체를 사용하여 적용되며, 이는 또한 상기 약물 요법에 대해 예상되는 전 영역의 부작용들이 발생할 수 있다는 것을 의미한다. COC는 또한 그 단독으로 자궁내막증 치료에 있어 효과가 있으며, 이는 어떤 애드-백 치료법도 필요로 하지 않는다.
그러나, 애드-백 요법이 사용되는 경우와 같이, COC를 사용하는 치료법이 환자에게 외인성 에스트로겐을 적용시키는 데, 이러한 경우, 강력한 에스트로겐은 에티닐에스트라디올이다. 이러한 경우, 외인성 에스트로겐의 적용이 이론상으로는 게스타겐의 효능, 또는 에스트로겐-의존성 질환 자궁내막증에 대한 GnRH-유사체의 효능을 손상시킬 수 있다.
한편, 뇌하수체-난소 축 억제가 난소 바깥쪽 에스트로겐 생산 부위에는 영향을 주지 않는 바, 이는 자궁내막증에 대한 새로운 치료 요법에 대해 극히 중요할 수 있다. 테스토스테론 및 다른 안드로겐의 전환에 대해 촉매작용을 하는 효소인 아로마타제가 에스트로겐의 전구체이며, 이는 자궁내막증 병변에서 발현된다는 것이 종래 검사를 통해 입증되었다 (문헌 [Urabe M et al., Acta Endocrinol (Copenh). 1989, 121(2):259-64], [Noble LS et al., J Clin Endocrinol Metab. 1996, 81(1):174-9])). 그 결과, 이로써 단지 난소의 에스트로겐 생산만을 억제시키는 상기 언급된 요법이 치료 실패한 것을 설명할 수 있으며, 자궁내막증 병변은 상당량의 에스트라디올을 국소적으로 생산할 수 있다. 추가로, 염증성 매개 인자인 프로스타글란딘 E2는 아로마타제 발현의 강력한 자극 인자로서의 역할을 하며, 추가로는 자궁내막증 병변의 염증 환경에서 국소적인 에스트로겐 생산을 증진시키는 것으로 나타났다 (문헌 [Noble LS et al., J Clin Endocrinol Metab. 1997, 82(2):600-6]).
전형적인 용량의 AI (예를 들어, 아나스트로졸 1 mg/일)는 폐경 이후의 여성에서 전신 에스트로겐 수준을 85% 초과 만큼 감소시킨다 (문헌 [Geisler J et al., J Clin Oncol 2002, 20(3): 751-757]). 폐경 이전의 여성에서는 상기 효과가 뇌하수체-난소 축을 통한 역조절에 의해 감소되며 (즉, 전신 에스트로겐 수준의 감소가 뇌하수체를 통해 감지되면 고나도트로핀은 연속적으로 분비되고, 이 호르몬은 난소에서 에스트로겐 합성을 자극하며, 부분적으로는 AI의 효과를 부분적으로는 위압한다), 그 결과 난소 여포 성장을 자극한다 (사실상, 이러한 효과는 여포 성장을 자극시키기 위해 난소 생식능력저하를 앓는 환자에서 사용된다). 이러한 이용에서, 자궁내막증 환자에서 AI는 유방암을 치료하기 위해 폐경 이후의 여성에서 전형적으로 사용되는 용량으로 다양한 임상 시험에서 역조절을 억제시키는 약물, 예를 들어, NETA (문헌 [Ailawadi RK et al., Fertility & Sterility 2004, 81(2): 290-296]), 또는 COC (문헌 [Amsterdam LL et al 2005, Fertility & Sterility 2005, 84(2): 300-304])와 함께 조합하여 사용되어 왔다. 역조절 억제 이외에도, 상기와 같은 조합의 이점으로서 에스트로겐 결핍과 관련된 부작용 감소가 나타났다. 그러나, 이와 같이 조합하여 외인성 에스트로겐 또는 NETA를 투여하면 자궁내막증 증상 치료와 관련된 AI의 효능 (상기 참조)은 감소될 수 있다.
WO 03/15872에는 환자에게 AI를 질내로 투여하여 자궁 섬유종 또는 자궁내막증을 치료 또는 예방하는 방법이 기술되어 있다. 상기 발명은 국소 투여에 의해 전신 부작용이 감소되었다고 주장하며 AI를 사용하는 단독요법의 국소적 효과의 이점을 개시한다. 상기 출원에서는 비경구 투여 형태 형태의 AI와 게스타겐의 조합, 특히, IVR 또는 IUD 형태의 AI와 게스타겐의 조합이 개시된 바 없다. 가임기 여성이 AI로 치료를 받고 있는 중인 한, 임신을 막기 위한 의미있는 결과 프로파일에 극히 중요하기 때문에 본 발명에서는 본질적인 것인 피임 효능을 달성하기 위한 임의의 수단이 본 발명과는 달리 WO 03/15872에서는 개시된 바 없다. 본 발명에서 기술하는 바와 같은 기술적 해결 방안은 AI와 게스타겐이 물리적으로 분리되지 못하도록 하나의 비경구 투여 형태로 AI와 게스타겐의 피임 활성, 둘 모두를 조합함으로써 AI가 피임을 방어하지 못하고 자궁내막증을 치료하는 데 사용될 수 있는 가능성을 배제시키는 것이다. 이러한 가능성은 물리적으로 분리가능한 2가지 투여 형태가 사용될 경우에는 배제되지 못한다.
경구적 사용을 위한 AI와 게스타겐 (AI + NETA, 문헌 [Ailawadi RK et al. 2004]) 또는 COC (문헌 ([Amsterdam LL et al. 2005]; WO 04/69260))의 조합도 또한 제안된 바 있다. 두 조합 모두 에스트로겐 활성 (NETA의 에스트로겐 대사; COC에서 에티닐에스트라디올)의 외인적 부여에 의해 에스트로겐 결핍을 예방하고자 하는 것이다. 이러한 치료 요법의 단점 및 본 출원에 기술된 본 발명에 대해 차별화되는 점은 두 경우 모두에서 부작용을 막기 위해서는 외인적 에스트로겐 활성이 부여되어야 한다는 점이다 (NETA가 부분적으로 에스트로겐으로 전환되고; COC는 강력한 에스트로겐 에티닐에스트라디올을 함유한다). 그러나, 이는 AI가 자궁내막증 조직에 대해 미치는 약력학적 효과를 약화시킨다. 추가로, 상기 개시 내용은 투여 형태 인근의 자궁내막증 병변에서 국소적으로 발현된 아로마타제를 억제시켜 약리학상의 원하는 효과 전부를 달성하는 데 필요한 용량을 감소시켜 준다는 AI의 국소 적용의 이점을 개시하고 있지 않다.
AI를 단독으로, 또는 에스트로겐 대사에 영향을 주는 다른 화합물, 예를 들어, 시클로옥시게나제-2 억제제 (COX 2 억제제), 17-베타-히드록시-스테로이드-데히드로게나제-1 억제제 (17βHSD-1 억제제)와 함께 조합하여 질 경로를 통해 적용시키는 것이 개시되어 있는 특허 출원 WO 03/17973이 본 출원에 기술된 본 발명과 가장 유사할 수 있다. 추가로, 상기 발명은 난소 에스트로겐 합성을 억제시키지 않는 방법을 주장한다. 상기 발명은 국소 적용을 통해 투여되는 AI와 에스트로겐 대사에 영향을 주는 다른 약물의 조합이 가진 이점을 개시한다. 상기 출원에는 비경구 투여 형태 형태의 AI와 게스타겐의 조합, 및 특히, IVR 중 기술된 투약 방식으로 투여되는 AI와 게스타겐으로 구성된 조합은 개시되어 있지 않다. 본 발명과 대조적으로, WO 03/17973에는 피임 효능을 달성하기 위한 어떤 수단도 개시되어 있지 않다. 또한, 물리학적으로 분리가 불가능한 AI 활성과 피임 효과의 조합만이 의미있는 결과를 이끌어낸다는 점을 이해하는 것도 중요하다.
US 2011/0033519 A1 (공개 일자: 2011년 2월 10일)에는 임의로 피임 물질과 함께 조합된 아로마타제 억제제를 자궁 조직으로 국소적으로 전달하는 제제가 기술되어 있다. 이를 통해 질환, 예를 들어, 근종, 자궁선근증 및 자궁내막증은 치료되거나 예방된다. 게스타겐은 근종 성장을 자극시킬 수 있는 바, 그의 사용은 권고되지 않으며, 대신, 구리 및 다른 귀금속이 피임의 기반으로서 바람직하다. 적합한 IUD 아로마타제 억제제 용량은-예를 들어, 아나스트로졸인 경우에는 1일당 1 ㎍ 내지 10 mg인 것으로 보고되어 있다. 그러나, 상기 특허는 5-10년이라는 사용 기간을 제안하지만, 기술적 관점에서 볼 때 실현 가능성이 없는 것으로 보여진다.
IVR/IUD를 사용할 때 본 출원에서 기술하는 본 발명의 한 측면은 뇌하수체-난소 축의 역조절 효과는 유도하지 않지만, 자궁내막증 병변에서 그의 아로마타제 억제성 효과는 나타내는 용량으로 AI를 국소적으로 적용한다는 개념을 토대로 한다. AI 투여의 결과로서 역조절 효과없이, 뇌하수체-난소 축의 억제를 위해 게스타겐 또는 COC를 적용시킬 필요가 없으며, 이를 통해 게스타겐 용량을 국소 기전에 의한 피임 효능을 달성하는 데 필요한 용량으로 감소시킬 수 있다. 이러한 방식으로 에스트로겐 결핍 증상을 방지할 수 있을 것이며, 어떤 외인성 에스트로겐 투여도 필요하지 않을 것이다. 추가로, 자궁내막증은 에스트로겐 의존성 질환이기 때문에, 외인성 에스트로겐을 투여하지 않아도 AI의 치료학상 효능은 손상되지 않는다. 게스타겐 또한 아로마타제 발현에 대해 억제성 효과를 발휘하는 바, 본 발명에서 게스타겐이 AI의 효과를 증가시킬 수 있다.
한편으로는 AI를 최고 가능 용량으로 사용하여 뇌하수체-난소 축의 역조절 효과를 막고, 다른 한편으로는 게스타겐을 배란 억제 용량 미만의 최고 가능 용량으로 사용하여 오직 게스타겐만을 기초로 하는 피임법의 최대 피임 효능을 달성하기 위해서는 뇌하수체-난소 축에 의한 역조절을 일으킬 수 있는 혈청 수준의 큰 변동없이 제어 방출로 제제 중의 활성 성분을 적용시키는 것이 필요하다. 이는 비경구 투여 형태, 바람직하게는 IVR 또는 IUD에 의해 달성될 것이다.
이러한 방식으로, 본 출원에 기술된 본 발명은 비경구 투여 형태에 의한 높은 순응도를 지원하는 적용 모드로 신뢰성 있는 피임 방법과 함께 효과적인 자궁내막증 치료법을 조합한 것이다 (피임을 방어하지 못하는 AI 복용은 없으며, 이로써, 배아의 AI에의 원치않는 노출도 없다). 선행 기술에 기술된 방법과는 대조적으로, 본 발명의 조합은 AI 및 게스타겐, 이 둘 모두의 약물 노출량을, 에스트로겐 수준 감소와 관련된 바람직하지 못한 부작용, 예를 들어, 안면홍조, 골 손실 등의 위험도 또한 최소화시키는 효능을 위해 필요한 양으로 감소시킬 것이다.
에스트로겐 결핍과 관련된 부작용의 위험을 최소화시키기 위해 본 발명에서 추구되는 게스타겐 노출량은 (투여 경로와는 상관없이) 제공된 게스타겐을 배란 억제 용량으로 투여함으로써 달성되는 노출량보다는 적지만, 예를 들어, 인슬러(Insler) 점수에 의해 측정하였을 때, 국소 효과에 의해서 피임 효능을 제공하는 데는 충분할 것이다 (문헌 [Insler V et al., Int J Gynecol Obstet 1972, 10: 223-228]). 경구 투여 후, 특정의 게스타겐 특이 혈장 또는 혈청 농도를 유도하는, 각종 게스타겐의 경구 배란 억제 용량은 문헌, 예를 들어, ([Neumann F et al., Reproduktionsmedizin 1998, 14: 257-264] 또는 [Taubert H D, Kuhl, H, Kontrazeption mit Hormonen, 2. Aufl. 1995])에 기술되어 있다. 더욱 구체적으로, 조합되는 AI 용량이 실질적으로는 게스타겐 용량으로 투여되는 본 발명에 대해 예측되는 바, 전형적으로 오직 게스타겐만을 기초로 한 효과 이상으로 난소 활성을 자극시키지 못할 것이다. 게스타겐 및 AI의 용량을 측정하는 실험 설정은 실험부에 기술되어 있다.
AI 및 게스타겐의 조합을 포함하는 본 발명에 따른 투여 형태는 특히 에스트로겐 결핍과 관련된 부작용 (예를 들어, 골 손실, 안면홍조)의 위험을 최소화시키면서 자궁내막증과 관련된 증상에 대해 효능을 발휘하는 자궁내막증 치료에 적합하다. 동시에, 본 발명은 물리적으로는 분리가 불가능한 게스타겐에의 1일 노출량을 제공함으로써 확실히 신뢰성 있게 피임 효능을 발휘하고, 이로써 임신될 어떤 위험도 막으며, 후속적으로는 배아의 AI에의 원치않는 노출도 막을 것이다. 이는 의미있게 원하는 결과의 안전성을 개선시키는 바, 본 발명의 주요 측면이 된다 (WO 03/15872 및 WO 03/17973과의 대조를 통해 참조). 추가로, 경구 적용과는 달리, 예를 들어, 바람직한 해결 방안 (IVR/IUD)의 사용으로 실현되는 바와 같이, 제어 방출 속도로 투여 형태를 비경구/국소 적용함으로써 원하는 의학적 결과를 달성하는 데 적절하게 투여할 수 있으며, 활성 성분의 변동적 노출 (예를 들어, 경구용 제제의 복용 이후 최대 혈청 수준과 다음 복용 이전의 최저 혈청 수준 사이의 진폭)과 관련된 주된 부작용을 가능한 한 최대로 감소시킬 수 있다. 추가로, 국소 적용은 (예를 들어, 질 자궁내막증, 심부 침윤성 자궁내막증, 자궁선근증 또는 직장자궁오목의 자궁내막증인 경우) 비경구 투여 형태 인근의 자궁내막증 병변을 치료하는 데 특히 이로울 수 있다.
아로마타제 억제제는 방향족화로 불리는 과정에 의해 안드로겐을 에스트로겐으로 전환시키는 효소인 아로마타제의 작용을 억제시키는 화합물이다. AI는 그의 작용에 의해서 에스트로겐의 합성을 감소시키거나, 차단시킨다. 선택성 AI의 예로는 아나스트로졸 (아리미덱스(Arimidex)?), 엑스메스탄 (아로마신(Aromasin)?), 파드로졸 (아페마(Afema)?), 포르메스탄 (렌타론(Lentaron)?), 레트로졸 (페마라(Femara)?), 펜트로졸, 보로졸 (리비졸(Rivizor)? 또는 현재까지는 임상 개발에서 찾아볼 수 있는, 노파르티스(Novartis)로부터의 AI BGS649 (clinicaltrials.gov-Identifier: NCT01116440; NCT01190475) 및 그의 제약상 허용되는 염이 있다.
비경구 투여 형태는 위장관을 우회하여 약물이 흡수되는 약물 투여용 투여 형태이다. 장기간에 걸쳐 제어 방출 속도로 치료 활성제를 전달하는 데 적합한 임의의 투여 형태일 수 있다. 따라서, 예를 들어, 경피용 패취, 임플란트, 데포 주사 (미세입자, 동소 데포 형성 제제 등), 질내, 경관내 및 자궁내 투여 형태를 비롯한 투여 형태가 매우 다양한 적용에서 제제화될 수 있다. 바람직한 실시양태에 따라, 투여 형태는 IVR, 또는 IUD이다. IVR은 장기간에 걸쳐 제어 방출로 활성 성분(들)을 질로 방출하는 것으로서, 실질적으로 고리 형상을 띠는 중합체 투여 형태이다. IUD는 장기간에 걸쳐 제어 방출로 활성 성분(들)을 자궁내에서 자궁으로 방출하는 임의의 중합체 투여 형태이다. 피하 임플란트는 장기간에 걸쳐 제어 방출로 활성 성분(들)을 신체 전신에 방출하는 것으로서, 하나 이상의 로드를 포함하며 실질적으로 로드 형상을 띠는 중합체 투여 형태이다.
방출 속도란 주변 조직의 흡수가 가능한, 24시간 동안에 걸쳐 투여 형태로부터 방출된 활성 약물 물질의 평균 방출량을 의미한다. 당업자는 비경구 투여 형태로부터의 평균 방출 속도는 적용 기간 동안 감소할 수 있다는 것을 알고 있을 것이다.
장기간의 제어 방출 투여 형태란 보통은 즉시 방출 제제 (예를 들어, 정제, 주사 등)에 의해 유도되는 약물 수준의 변동은 회피하면서 장기간에 걸쳐 약물을 투여하는 데 적합한 임의의 투여 형태를 의미한다.
게스타겐은 프로게스테론과 유사한 프로게스토겐 효과를 가진 합성 프로게스토겐이다. 프로게스테론 이외의 게스타겐으로는 예를 들어, 알릴에스트레놀, 클로르마디논 아세테이트, 시프로테론 아세테이트, 데소게스트렐, 디에노게스트, 드로스피레논, 디드로게스테론, 에토노게스트렐, 에티노디올, 게스토덴, 레보노르게스트렐, 리네스트레놀, 메드로게스톤, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤 아세테이트, 노메게스트롤, 노르에틴드론, 노르에티스테론, 노르에티노드렐, 노르게스티메이트, 노르게스트렐, 퀸게스트론 또는 트리메게스톤 및 승인받았거나 상업적으로 입수가능한 다른 게스타겐, 및 그의 제약상 허용되는 염이 있다. 이러한 게스타겐은 또한 에스테르 또는 임의의 다른 적합한 화학적 변형물로서 제공될 수 있다.
배란 억제 용량보다는 낮지만 신뢰성 있게 피임 방어를 할 수 있을 정도로 충분히 높은 1일 방출 속도로 방출되는 게스타겐이란 공지된 효과, 예를 들어, 정자의 상승을 방해하는 경관 점액의 감소 및 증점화, 자궁내막에의 효과, 및 착상 및 난 수송을 방해하는 난관 운동성에의 효과가 난자의 수정을 방해한다는 것을 의미하는 것이다. 상기 효과에 전형적인 게스타겐 용량은 30 ㎍의 정제 투여량으로의 레보노르게스트롤을 포함하는 제제 마이크로루트(Microlut)?에서 살펴볼 수 있다.
경구를 통한 배란 억제에 전형적인 용량은 하기와 같다 (문헌 ([(Neumann F et al., Reproduktionsmedizin, 1998, 14: 257-264]; [Taubert H D, Kuhl, H, Kontrazeption mit Hormonen, 2. Aufl. 1995])):
제공된 게스타겐의 배란 억제 용량이 알려져 있지 않다면, 비경구 투여 형태에 사용되는 방출 속도는, 게스타겐의 사용 용량을 달리하여 난소, 자궁경부, 및 호르몬상의 효과 (경질 초음파에 의한 난소 활성, 혈중 호르몬 수준, 경관 점액에서의 인슬러 점수)를 측정하는 약동학적/약력학적 연구에서 측정될 것이다. 확실하지는 않지만, 국소적으로 효과가 있는 배란 억제 용량의 일례로서, IVR로부터의 방출 이후의 레보노르게스트렐 (LNG)의 전신 노출량은 10 ㎍ 초과 50 ㎍ 미만의 1일 투여량으로 경구 투여된 이후의 레보노르게스트렐 노출량에 상응한다.
삽입 직후 활성 성분의 IVR, IUD 또는 중합체 기반 임플란트로부터의 잠재적인 방출의 현저한 증가 (소위 버스트(burst) 효과)는 당업자에게 공지되어 있다. 버스트 효과가 지속되는 동안에 방출 속도가 증가할지라도, 삽입 직후 상기와 같은 버스트 효과를 보이는 IVR, IUD 및 중합체 기반 임플란트 또한 청구하고자 하는 것으로 간주된다.
뇌하수체-난소 축의 음성 피드백 (여포 성장 자극을 유도하는 고나도트로핀의 분비는 증가되지 않음)에 의해 난소 자극을 유도하지 않는 1일 방출 속도로 방출되는 아로마타제 억제제 (AI)란 혈중 호르몬 수준 (여포 자극 호르몬 = FSH, 황체 형성 호르몬 = LH, 에스트라디올, 프로게스테론) 및 경질 초음파 측정값의 측정에 의해 검사된 바, 게스타겐으로 처리된 주기와 비교하였을 때, 추가의 여포 성장을 유도하지 않는 최고 용량을 의미한다.
제공된 AI에 대해 알려져 있지 않다면, 비경구 투여 형태에 사용되는 방출 속도는 본 출원의 실시예 2에 따라 측정될 것이다. 아나스트로졸의 경우, 투여 형태에 의해 달성되는 전신 노출량은 평균적으로는 경구적으로 1일당 1 mg (또는 0.1 mg 내지 0.9 mg)에 의해 달성되는 노출량보다 적다. 레트로졸의 경우, 본 투여 형태에 의해 달성되는 전신 노출량은 경구적으로 1일당 2.5 mg (또는 0.1 mg 내지 2.4 mg)에 의해 달성되는 노출량보다 적다. 본원에서는 약동학적 누적 현상이 고려시되어야 한다.
삽입 직후 활성 성분의 IVR, IUD 또는 중합체 기반 임플란트로부터의 잠재적인 방출의 현저한 증가 (소위 버스트 효과)는 당업자에게 공지되어 있다. 버스트 효과가 지속되는 동안에 방출 속도가 증가할지라도, 삽입 직후 상기와 같은 버스트 효과를 보이는 IVR, IUD 및 중합체 기반 임플란트 또한 청구하고자 하는 것으로 간주된다.
IVR의 적용은 약물 물질의 간 초회 통과 대사를 회피할 수 있고, 약물 복용량을 매일 기억할 필요가 없기 때문에 치료 순응도가 개선될 수 있는, 약물 혈청 수준의 변동성이 낮은 편리한 제제를 제공한다. 특히, 배란 억제 용량 미만인 투여량의 게스타겐 환제 (POP, "프로게스틴만을 함유하는 환제")의 피임 원리는 신뢰성 있는 피임 효과가 확실히 발휘될 수 있도록 정확한 투여 스케줄을 필요로 할 것이다. 그러한 측면에서, IVR을 사용하여 연속 투여한다는 점은 굉장한 이점이 된다. 국소 적용하면 활성 성분의 전신 노출과 관련된 주된 부작용은 감소시키면서 원하는 의학적 결과를 달성하는 데 적절하게 투여할 수 있다. IVR (또는 대체용으로 데포 제제, 더욱 특히, 중합체 기반 투여 형태인 경우에도)을 적용하면 투여 기간 동안에 걸쳐 1일 방출 속도는 변할 수 (감소할 수) 있다는 것을 당업자는 알고 있다. 상기와 같은 변화를 보이는 투여 형태는 청구하고자 하는 것으로 간주된다.
바람직한 투여 형태는 국소 적용용 투여 형태, 더욱 특히, IVR 및 IUD이다. IVR이 특히 바람직하다.
바람직한 IVR 및 IUD는 아로마타제 억제제로서 아나스트로졸을 함유한다. 아나스트로졸을 함유하는 IVR이 특히 바람직하다. 유사하게, IVR로부터의 방출 이후에 달성되는 아나스트로졸의 전신 노출량은 1일당 1 mg 미만 (또는 0.1 mg 내지 0.9 mg)인 투여량으로의 아나스트로졸의 경구 투여 후의 아나스트로졸 노출량에 상응하는 것인 아나스트로졸을 함유하는 IVR이 특히 바람직하다. 유사하게, 상기 IVR은 게스타겐으로서 레보노르게스트렐을 함유하는 것이 특히 바람직하다.
바람직한 IVR 및 IUD는 게스타겐으로서 레보노르게스트렐, 디에노게스트 또는 게스토덴을 함유한다. 게스타겐으로서 레보노르게스트렐을 함유하는 IVR이 특히 바람직하다. 유사하게, IVR로부터의 방출 이후에 달성되는 레보노르게스트렐의 전신 노출량은 1일당 10 ㎍ 초과 50 ㎍ 미만인 투여량으로 경구 투여된 이후의 레보노르게스트렐 노출량에 상응하는 것인 IVR이 특히 바람직하다. 유사하게, 상기 IVR은 아로마타제 억제제로서 아나스트로졸을 함유하는 것이 특히 바람직하다.
아로마타제 억제제로서 아나스트로졸 및 게스타겐으로서 레보노르게스트렐을 함유하는 IVR이 특히 매우 바람직하다. 유사하게, 아로마타제 억제제로서 아나스트로졸 및 게스타겐으로서 레보노르게스트렐, 둘 모두를 함유하며, IVR로부터의 방출 이후에 달성되는 아나스트로졸의 전신 노출량은 1일당 1 mg 미만 (또는 0.1 mg 내지 0.9 mg)인 투여량으로의 아나스트로졸의 경구 투여 후의 아나스트로졸 노출량에 상응하고, IVR로부터의 방출 이후에 달성되는 레보노르게스트렐의 전신 노출량은 1일당 10 ㎍ 초과 50 ㎍ 미만인 투여량으로의 경구 투여 후의 레보노르게스트렐 노출량에 상응하는 것인 IVR이 특히 매우 바람직하다.
특히 바람직한 IVR의 경우, 장기 방출 기간은 1주 내지 3개월, 특히 바람직하게는 4 내지 6주이다. 유사하게 바람직한 IUD의 경우, 장기 방출 기간은 적어도 3개월, 특히 바람직하게는 1년 이상이다.
버스트 효과에 기인하여, 본 발명에 따른 투여 형태는 치료 개시 후 단 1, 2, 또는 3일만에, 예외적인 경우에는 단 1주 후에 본 발명에 따라 바람직한 방출 속도를 달성할 수 있다. 본원에서 치료 개시란 투여 형태가 적용되는 시점을 의미한다.
본원에서 언급된 바람직한 실시양태들 모두가 자궁내막증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 피임과 동시에 자궁내막증을 치료하는 것이 특히 바람직하다. 유사하게, 경우에 따라 상기 언급된 바람직한 투여 형태들 중 하나를 사용하여 피임과 동시에 자궁내막증을 치료하는 방법이 특히 바람직하다.
비경구 투여 형태에 관한 상세한 설명
장기간에 걸쳐 활성 성분(들)의 제어 방출을 제공할 수 있는, 예를 들어, 임플란트, 자궁내 장치, 및 질내 고리를 비롯한, 비경구 투여 형태는 전형적으로 생체적합성 중합체로부터 형성되고, 확산에 의해 중합체 매트릭스를 통해 방출되는 약물 또는 약물들을 함유한다. 투여 형태의 상이한 구성에 관해 다수가 문헌을 통해 알려져 있다. 일부 투여 형태는 중합체 매트릭스를 포함하지만, 상기 매트릭스를 피복하는 막 또는 벽은 포함하지 않을 수 있는 반면 (일체형 투여 형태), 일부 다른 투여 형태는 막으로 피복된 중합체 매트릭스, 코어를 포함한다. 2개 이상의 치료 활성 물질을 동시에 투여하는 데 광범위하게 사용되었으며, 투여 형태의 상이한 구성에 관해 다수가 문헌을 통해 알려져 있다.
본 발명의 실시양태에 따라, 투여 형태는 코어, 또는 막으로 피복된 코어를 포함하는 적어도 하나의 구획을 포함하며, 여기서, 코어 및 막은 동일하거나 상이한 중합체 조성물을 포함하고, 여기서, 상기 구획 중 적어도 하나는 AI를 포함하고, 임의로, 상기 AI를 포함하는 것과 동일하거나 상이한 것일 수 있는 적어도 하나의 구획은 게스타겐, 또는 프로게스토겐 활성을 가진 화합물을 포함할 수 있다.
따라서, 구획은 본질적으로 코어의, 막의, 또는 그 둘 모두의 중합체 조성물이 치료 활성 물질 또는 물질들을 포함할 수 있는 것인 중합체 조성물을 포함한다. 중합체 조성물은 치료 활성제의 방출이 코어에 의해, 막에 의해, 또는 그 둘 모두에 의해 조절될 수 있도록 적합하게 선택될 수 있다.
투여 형태가 2개 이상의 구획을 포함하는 것인 실시양태에 따라, 상기 구획은 서로 바로 옆에, 나란히, 다른 하나 위에 하나가 있는 상태, 또는 적어도 부분적으로 서로가 그 내부에 있는 상태로 위치할 수 있고, 추가로는 분리 막에 의해 또는 불활성 위약 구획에 의해 서로 분리되어 있을 수 있다. 구획은 속이 차 있거나 또는 중공일 수 있다.
존재하는 경우, 막은 투여 형태 전체를 커버할 수 있거나, 또는 투여 형태의 단지 일부만을 커버할 수 있고, 이에 따라 확장 정도는 다수의 인자들, 예를 들어, 물질의 선택, 및 활성제의 선택에 따라 달라질 수 있다. 막은 1 초과의 층으로 이루어질 수 있다. 막 두께는 사용되는 물질 및 활성제 뿐만 아니라, 원하는 방출 프로파일에 따라 달라질 수 있지만, 일반적으로 두께는 코어 부재의 두께보다는 얇다.
코어, 막, 및 가능한 분리 막 또는 불활성 위약 구획의 중합체 조성물은 동일하거나 상이할 수 있고, 단일의 중합체 또는 중합체의 혼합물을 나타낼 수 있거나, 서로 블렌딩되는 중합체로 구성될 수 있다.
이론상, 생분해성 또는 비-생분해성이든 간에 어느 중합체든 그가 생체적합성인 한은 사용될 수 있다. 보편적으로 사용되는 중합체 물질의 예로는 폴리실록산, 폴리우레탄, 열가소성 폴리우레탄, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체 (EVA), 및 디메틸실록산 및 메틸비닐실록산의 공중합체, 생분해성 중합체, 예를 들어, 폴리(히드록시알칸산), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(글리콜리드), 폴리(L-락티드), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 및 상기 중 적어도 2개의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
물질의 구조적 무결성은 미립자 물질, 예를 들어, 실리카 또는 규조토의 첨가에 의해 증진될 수 있다. 중합체 조성물은 또한 모든 첨가제는 생체적합성이어야 한다는 점과 환자에게 무해하여야 한다는 점을 고려하면서, 하나 또는 수개의 치료학상 물질이 원하는 방출 속도를 달성하도록 하기 위해 예를 들어, 친수성 또는 소수성 특성을 조절하는 추가의 물질을 포함할 수 있다. 코어 또는 막은 또한 예를 들어, 착체 형성제, 예를 들어, 물질의 초기 버스트를 허용 수준 또는 원하는 수준으로 조절하는 시클로덱스트린 유도체를 포함할 수 있다. 투여 형태의 본체에 원하는 물리학적 특성을 부여하기 위해 보조 물질, 예를 들어, 텐시드, 소포제, 안정화제, 가용화제 또는 흡수 지연제, 또는 상기 물질 중 임의의 2개 이상의 물질의 혼합물이 또한 첨가될 수 있다. 추가로, 원하는 시각적 외양을 가진 투여 형태를 제공하기 위해 첨가제, 예를 들어, 염료, 정련제, 소광제, 착색제, 활석 또는 등가물이 투여 형태 본체, 또는 막, 또는 그 둘 모두에 첨가될 수 있다.
비경구 투여 형태 제조
본 발명에 따른 비경구 투여 형태는 당업계에 공지된 표준 기법에 따라 제조될 수 있으며, 투여 형태의 형상과 크기는 당업자가 자유롭게 선택할 수 있다.
적어도 하나의 치료 활성제를 충분량으로 상이한 방법에 의해 코어 또는 막의 중합체 조성물에 혼입시킬 수 있는데, 상기 방법은 물질의 안정성에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 물질을 중합체 매트릭스에 균일하게 혼합할 수 있거나, 또는 중합체 물질 및 상기 물질을 적합한 용매 또는 용매 (디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등) 혼합물 중에 용해시키고, 용매 대부분을 감압하에서 제거하여 점성 용액을 결정화시킨 후, 추가로 약물-중합체 조성물을 건조시키고 과립화시킨다. 특별히 열가소성 엘라스토머가 사용되는 경우에는 치료 활성 물질을 또한 용융 중합체에 혼합한 후, 혼합물을 냉각시킬 수 있다. 이어서, 공지된 방법, 예를 들어, 성형, 사출 성형, 회전/사출 성형, 주조, 압출, 예를 들어, 공-압출, 코팅 압출 및/또는 블렌드-압출 및 다른 적절한 방법을 사용함으로써 약물-중합체 조성물을 원하는 형상으로 프로세싱한다.
임의의 치료 활성 물질을 포함하거나, 포함하지 않는 막을 위한 물질은 상기 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 막은 성형, 분무, 또는 침지에 의해, 또는 코팅 압출 또는 공-압출 방법을 사용하여, 또는 가압 가스, 예를 들어, 대기에 의해 튜브로 된 조립식 막을 기계적으로 신장시키거나 연장시킴으로써, 또는 적합한 용매, 예를 들어, 프로판올, 이소프로판올, 시클로헥산, 디글림 등에서 팽윤시킴으로써 코어 상에 조립시킬 수 있다.
그렇게 수득한 중합체 로드를 필요한 길이의 조각으로 절단하여 코어 또는 막으로 피복된 코어를 포함하는 구획을 형성할 수 있다. 구획 또는 함께 연결되어 있는 2개 이상의 구획은 본 목적에 적합한 임의의 방식으로 피하 임플란트로서 사용될 수 있거나, 또는 자궁내 장치의 본체에 부착될 수 있거나, 또는 예를 들어, 실질적으로 고리 형상을 띠는 투여 형태로 조립될 수 있다. "실질적으로 고리 형상을 띠는"이라는 용어는 고리 형상을 띠는 투여 형태 이외에도, 자궁내 또는 질 투여에 적절한 것으로서 본질적으로 고리 형상을 띠는 임의의 다른 구조, 예를 들어, 헬리컬 코일형 나선 및 회선상 표면을 가진 시스템을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 실질적으로 고리형 형상 이외에도, 자궁내 장치는 다양한 다른 형태를 가질 수 있고, 예를 들어, T-, S-, 7- 또는 오메가-형상을 띨 수 있다. 자궁내 장치에 부착되는 구획은 전신에 쉽게 배치될 수 있도록 중공일 수 있다. 별법으로, 코어를 먼저 신체 상에 적용시킨 후, 다음 단계에서 막으로 피복시킬 수 있다. 임플란트는 보통 로드 형상을 띠는 형태를 가진다.
물질 또는 구조물을 함께 결합시키거나, 연결시키는 것으로 당업계에 알려져 있는 임의의 방법, 메카니즘, 장치, 또는 물질일 수 있는 커플링 수단을 사용하여 구획 또는 구획 조합물의 말단을 연결시킬 수 있다. 커플링으로는 예를 들어, 용매 결합, 접착식 부착, 열 융착, 열 결합, 가압 등을 들 수 있다. 튜브형 구획 또한 임의의 불활성을 띠는 생체적합성 물질, 예를 들어, 활성 물질의 수송을 허용하지 않는 불활성 물질로 제조된 플러그 또는 마개를 사용하여 연결시킬 수 있다. 추가로, 실질적으로 고리 형상을 띠는 투여 형태는 또한 구획 또는 구획 조합물을 승온하에서 몰드에 놓고, 양 말단 사이에서 용융된 고밀도 폴리에틸렌을 사출시킨 후, 제조된 고리를 냉각시키거나, 또는 용접에 의해 양 말단을 함께 연결시킴으로써 제작될 수 있다.
실시예 1: 배란 억제 연구를 수단으로 한 본 발명의 게스타겐 용량 측정
배란 억제 연구에서는 의도되는 게스타겐을 다양한 용량으로 시험함으로써 경질 초음파 검사 및 혈중 호르몬 수준 (에스트라디올, 프로게스테론) 측정을 수단으로 하여 게스타겐이 난소 여포 성숙 및 배란에 미치는 효과를 측정하는 것으로 하였다. 추가로, 오직 게스타겐만을 기초로 하는 피임 방법에 전형적인 점액 특징상의 제안된 변화와 관련된 인슬러 점수에 따라 경관 점액을 조사하는 것으로 하였다 (문헌 [Insler V et al., Int J Gynecol Obstet 1972, 10(6): 223-228]). 배란을 95% 미만으로, 바람직하게는 대략 40-80% 범위로 억제시키고, 경관 점액의 인슬러 점수가 < 9인 용량이 본 발명에서 게스타겐 용량으로서 선택되는 것으로 하였다. 상기 용량은 모든 게스타겐에 대해 특이적일 것이다. 이는 당업계의 숙련가에게 공지되어 있으며, 따라서, 일부 여포 성장은 상기 피임 방법과 함께 발생할 수 있을 것으로 예상되었다 (예를 들어, 지속적인 난소 여포의 발생은 게스타겐 환제인 마이크로루트?의 공지된 효과이다: 문헌 ([Fachinformation Microlut dated July 2007, page 2 [4.4.2 Warnhinweise; persistierende Ovarialfollikel]) 참조). 상기 용량을 확인할 때, 약동학상의 누적 현상이 고려되어야 했다.
실시예 2: 아로마타제 억제제가 뇌하수체-난소 축 및 여포 발생에 미치는 효과
추가의 약력학적 연구에서는 혈중 호르몬 수준 측정 (여포 자극 호르몬 = FSH, 황체 형성 호르몬 = LH, 에스트라디올, 프로게스테론) 및 경질 초음파 측정만을 단독으로 및/또는 게스타겐과 조합함으로써 비경구 투여 형태, 바람직하게는 IVR을 통해 적용된 AI가 뇌하수체-난소 축 및 여포 발생에 미치는 효과를 검사하는 것으로 하였다. 비처리된 주기 또는 게스타겐으로 처리된 주기와 비교하였을 때, 추가의 여포 성장을 유도하는 AI 및 게스타겐에의 최저 노출량이 게스타겐과 함께 조합된 AI의 투여를 위한 역치로서의 역할을 할 수 있었다. 상기 용량은 모든 AI에 대해 특이적일 것이다. AI에 의한 난소 자극은 예를 들어, 2.5 mg 레트로졸 또는 1 mg 아나스트로졸의 투여량으로 경구적으로 적용되었을 때 발생할 수 있다고 문헌상에 기술되어 있다 (문헌 ([Mitwally MF & Casper RF, Fertil Steril. 2001, 75(2):305-9], [Fisher SA et al., Fertil Steril 2002 Aug;78(2): 280-5], [Badawy A et al., Fertil Steril 2008, 89(5): 1209-1212], [Wu HH et al., Gynecol Endocrinol 2007, 23(2): 76-81])). 언급된 바와 같이 본 발명의 경우에는 IVR 또는 IUD인 것인 바람직한 비경구 투여 형태를 통해 전달되는, 예를 들어, 아나스트로졸에 대한 표적화된 1일 평균 노출량은 1 mg 미만 (또는 0.1 mg 내지 0.9 mg)이 될 것이다. 레트로졸의 경우에는 2.5 mg 미만 (또는 0.1 mg 내지 2.4 mg)이 될 것이다.
상기 정의된 바와 같은 게스타겐 단독인 것과 비교하였을 때, 여포 성장을 추가로 자극하지 않는 것인, 상기 기술된 용량으로 게스타겐과 함께 조합된 AI의 최고 가능 용량은 상기 기술된 인간 약력학적 연구를 수단으로 하여 측정하는 것으로 하였다. 게스타겐이 경관 점액에 미치는 효과는 AI와 함께 조합되었을 때에도 유지되어야 했다.
실험 설정은 임의의 비경구 적용에 대해 유효하였다. IVR의 경우, 단일 성분 및 조합에 대한 상기 기술된 실험은 IVR과 함께 수행되는 것으로 하였다.
실시예 3: 생체내 연구를 위한 질내 고리 제작
시노몰구스 원숭이를 사용한 생체내 연구를 위해, 시노몰구스 원숭이의 크기에 맞게 적합화된 아나스트로졸 방출 질내 고리를 제작하였다. 고리의 외경은 14 mm이고, 횡단면은 2.3 mm였다.
고리는 아나스트로졸 및 엘라스토머의 코어를 함유하는데, 상기 코어는 방출을 조절하는 막으로 피복되었다. 코어 및 막을 위한 물질을 적절하게 선택함으로써, 및 약물 농도 및 막 두께와 함께 조합하여 아나스트로졸을 함유하는 코어의 표면을 조절함으로써 의도된 약물 투여량을 달성하였다. 이러한 파라미터를 적합하게 선택하면 30일 초과의 기간 동안 아나스트로졸의 방출을 조절할 수 있었다.
3가지 아나스트로졸 방출 고리 제제 (도 1에서 A, B, C는 고용량, 중간 용량, 및 저용량을 지칭한다)를 제조하였는데, 이들 각각은 적어도 30일 동안 아나스트로졸을 방출하였다. 아나스트로졸의 출발 투여량은 390 ㎍/일 (A), 85 ㎍/일 (B) 또는 27 ㎍/일 (C)이었다. 위약 고리도 유사하게 제작하였다.
a) 아나스트로졸 방출 고리 제작
코어
실리콘 엘라스토머 (폴리디메틸실록산)로 제조된 매트릭스 중에 아나스트로졸을 함유하는 것 하나와 그 나머지 하나는 오직 실리콘 엘라스토머 (폴리디메틸실록산)만을 함유하는 것인, 2개의 코어 조성물을 제조하였다. 혼합기에서 (미분화된) 아나스트로졸 및 실리콘 엘라스토머를 혼합함으로써 아나스트로졸을 함유하는 코어를 제조하였다. 혼합물 중 아나스트로졸의 함량은 35 중량%였다. 혼합물을 몰드에서 형상화하여 두께가 2 mm인 작은 탄성 로드를 수득하고, 이를 경화시켰다 (이는 또한 노즐을 통한 압출에 의해서도 달성될 수 있었을 것이다). 실리콘 엘라스토머 코어를 압출시켜 두께가 2 mm인 작은 탄성 로드를 수득하였다 (이는 또한 몰드에서도 달성될 수 있었을 것이다).
막
튜브 압출에 의해 실리콘 엘라스토머 (폴리디메틸실록산)로부터 약물 방출을 조절하는 막 튜브를 제조하였다. 튜브의 벽 두께 (막 두께)는 약 1.5 mm였다.
고리 조립
아나스트로졸 코어를 3가지 길이: 38 mm (A), 6 mm (B) 및 1.5 mm (C)로 절단하였다. 실리콘 엘라스토머 코어를 2가지 길이로 절단하여 코어의 총 길이가 38 mm가 되도록 하였다. 막 튜브를 38 mm 길이로 절단하고, 시클로헥산 중에서 팽윤시켰다.
코어 세그먼트(들)를 팽윤된 막 튜브 내로 밀어넣음으로써 고리를 조립하였다. 튜브를 오버랩핑시켜 고리 형상으로 만들었다. 용매를 증발시킨 후, 튜브는 줄어들었고, 일부를 밀착식으로 압착시켰다.
아나스트로졸 방출
방법
37℃하에 진탕 조 (100회 회전/min) 중 2-HP-β-CD (2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린) 1% 수용액 중에서 고리로부터의 아나스트로졸의 방출에 관해 시험관내에서 분석하였다. 용액은 주말을 제외하고 매일 교체하였다. 인너트실(Inertsil) ODS-3, 150 x 4 mm 5 ㎛ 칼럼 및 용리제로서는 메탄올/물 (1/1)을 사용하고, 1.0 ml/min의 유량으로 HPLC에 의해 샘플 용액을 분석하였다. 아나스트로졸에 대한 검출 파장은 215 mm였다. 3가지 고리를 동시에 시험하였다.
시험관내 방출 속도
최대 40일 동안 시험관내에서 고리를 시험하였다. 시험관내 방출 속도는 연속적으로 조절되기는 하였지만, 시험에서 모두가 30일 후에는 출발값이 약 30% 정도 감소하는 것으로 나타났다. 출발 방출 속도는 390 ㎍/일 (A), 85 ㎍/일 (B) 및 27 ㎍/일 (C)이었고, 30일 동안의 평균 방출 속도는 305 ㎍/일 (A), 64 ㎍/일 (B) 및 16 ㎍/일 (C)였다.
아나스트로졸의 시험관내 방출 속도는 도 1에 도시되어 있다.
영장류용 고리의 생체외 연구
각 용량 (A, B 및 C)에 대해 사용된 고리 (5)를 회수하고, 아나스트로졸의 잔류 함량에 대해 분석하였다. (THF)로 고리를 추출한 후, HPLC에 의해 분석하여 아나스트로졸 함량을 측정하였다.
생체내에서의 아나스트로졸 방출량 예측치는 사용하는 동안 고리에서 감소된 아나스트로졸의 양을 계산하고, 예를 들어, 원래의 함량에서 생체외 잔류 함량을 감산하고, 이를 고리 사용 일수 (상이함)로 나눔으로써 수득하였다. 하기 표 1에는 용량당 (5가지 고리의) 아나스트로졸의 생체외 평균 함량 및 비교 고리 (미사용 고리) 중의 아나스트로졸의 함량과 함께 1일당 평균 아나스트로졸 방출 속도 계산치가 열거되어 있다.
<표 1>
실시예 4: 시노몰구스 원숭이에서의 실행가능성 입증
시노몰구스 원숭이는 그의 생식계가 인간의 것과 유사하기 때문에 인간의 내분비학적 측면을 연구하는 데 있어 동물 모델로서 적합하다 (문헌 [Weinbauer, N., Niehaus, Srivastav, Fuch, Esch, and J. Mark Cline (2008). "Physiology and Endocrinology of the Ovarian Cycle in Macaques." Toxicologic Pathology 36(7): 7S-23S). 무엇보다도 이는 주기 길이, 호르몬 수용체, 형태학적 성질, 내분비계 및 뇌하수체-난소 축의 조절을 포함한다 (문헌 [Borghi, M. R., R. Niesvisky, et al. (1983). "Administration of agonistic and antagonistic analogues of LH-RH induce anovulation in Macaca fasicularis." Contraception 27(6): 619-626], [Satoru Oneda, T. I., Katsumi Hamana (1996). "Ovarian Response to Exogenous Gonadotropins in Infant Cynomolgus Monkeys." International Journal of Toxicology, 15(3): 194-204])). 3개의 상이한 방출 속도를 가진 질 고리 (IVR)를 삽입함으로써 질내로 투여된 일정 용량의 아로마타제 억제제인 아나스트로졸의 약력학적 및 약동학적 효과를 월경 주기 기간 동안에 걸쳐 연구하였다. 특히, 호르몬 에스트라디올, FSH, 프로게스테론을 측정함으로써 (이를 위해 필요한 혈액 수집은 전 실험 기간에 걸쳐 수행하였다: 1일째 4회 수집 [IVR 삽입 후, 0 h, 1 h, 3 h, 6 h째]; 2일 및 3일째 각각 1회 수집; 상기 시점 후, 매 3일마다 추가로 수집) 및 난소의 초음파 스캔 (주당 2회씩)에 의해 뇌하수체-난소 축에 미치는 효과를 연구하였다. 공급업체 (에스트라디올 [지멘스(Siemens)/DPC], 프로게스테론 [베크만-컬터(Beckmann-Culter)/DSL], FSH [SHG])에 의해 제공받은 설명서에 따라 호르몬을 측정하였다. 월경 최종일 후 1 내지 3일 경과하였을 때, 시험관내 초기 방출량이 0 ㎍/일 (위약, 아나스트로졸 비함유), 390 ㎍/일, 85 ㎍/일 또는 27 ㎍/일인 IVR을 군당 5마리씩의 동물에 삽입하였다. 주기가 불규칙적인 동물은 본 실험에서 제외시켰다.
초기 방출량이 390 ㎍/일인 군 (하기 표 2의 5열, 및 도 2)에서 전 주기 동안에 걸쳐 에스트라디올 수준이 감소하고, 자궁내막의 에스트로겐-의존성 증식 및 자궁내막증 병변에 중요한 여포기 동안에 유의적으로 하락한 것이 관찰되었다. 표 2의 1, 2, 및 3열에 제시되어 있는 바와 같이, 뇌하수체-난소 축의 역조절은 사용된 투여량에서는 발생하지 못했다 (위약 대조군과 비교하였을 때 어떤 차이도 없었다). 군들 간에 FSH 수준이 유사하다는 것은 사용된 투여량이 뇌하수체-난소 축에 대하여 어떤 자극성 효과도 발휘하지 못한다는 것을 나타낸다. 이러한 관찰 결과와 일치하여, 난소낭의 형성은 관찰되지 않았다 (표 2의 7열 참조). 동물 모델에서 역조절을 일으키지 않는 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸)를 사용하여 내인성 에스트로겐 수준을 하락시킬 수 있다는 것이 본 실험을 통해 나타났다.
하기 표는 IVR로부터의 아나스트로졸의 생체내 및 시험관내 방출 속도 요약 [표 1], 상기 주기 동안 (1-26일째) 상이한 투여량으로 아나스트로졸을 사용하였을 때의 에스트라디올 (E2), 프로게스테론 및 FSH의 수준, 및 난소낭 형성에 대한 정보 [표 2]를 포함한다.
<표 1>
<표 2>
도 2는 여포기 동안의 에스트라디올 수준 (pmol/l)을 보여주는 것이다. 위약 군과 비교하였을 때, 1일당 390 ㎍의 아나스트로졸이 에스트라디올 수준을 유의적으로 하락시킨다 (P 값 < 0.0478).
탠덤 질량 분광분석법과 커플링된 액체 크로마토그래피 (LC/ESI-MS/MS)를 이용한 액체-액체 추출을 통해 혈장 샘플 중 아나스트로졸의 농도를 정량적으로 측정하였다. 양성 이온화 모드로 애질런트 1200(Agilent 1200) 및 AB 사이엑스 트리플 쿼드 5500(AB Sciex Triple Quad 5500) 상에서 분석을 수행하였다. 이러한 목적을 위해, 먼저 각 혈장 샘플로부터 100 ㎕를 취하고, 내부 표준으로서 구조상 관련이 없는 임의의 화합물을 함유하는 수용액 300 ㎕와 혼합하고, 퍼킨 엘머 매스 프렙 스테이션(Perkin Elmer Mass Prep Station) 상에서 메틸 tert-부틸 에테르 1.3 ㎖를 사용하여 추출하였다. 상 분리 후, 유기 상을 블로우 오프시키고, 30 ㎕의 LC 용리액 (50% 메탄올/50% 물, v/v)를 이용하여 잔류물을 흡착시켰다. 상기 중 5 ㎕를 LC/MS/MS에 주입하고, m/z 전이 294 ([M+H]+)→225를 기록하고, AB 사이엑스 소프트웨어 애널리스트 1.5(AB Sciex Software Analyst 1.5)를 사용하여 신호를 적분하였다. 같은 순서로 존재하는 보정 곡선 (혈장 중 0, 0.0500 내지 1,000 nM, n = 2)의 도움을 통해 생성 면적으로부터 혈장 샘플의 농도를 측정하였다. 본 방법의 측정 하한은 약 1.2 ㎍/l였다 (2차 보정 곡선, 가중화 1/x). 시간 경과에 따른 아나스트로졸의 혈청 농도는 도 3에서 살펴볼 수 있다. 평형 투석 (문헌 [Banker, M. J. Banker, et al. (2003). "Development and Validation of a 96-Well Equilibrium Dialysis Apparatus for Measuring Plasma Protein Binding" J. Pharma. Sci. 92(5): 967-974] 참조)을 수단으로 하여 재생 셀룰로스 (MWCO 3.5K)로 제조된 투석막을 이용하는 96-웰 기반 미세투석 장치 (HT-다이알리시스 LLC(HT-Dialysis LLC))에서 37℃하에 7시간에 걸쳐 인간 및 시노몰구스 원숭이 혈장 중 아나스트로졸의 혈장 단백질 결합 (유리 분획 [fu])을 측정한 후, 이어서, LC/ESI-MS/MS를 수단으로 하여 투석물을 측정하였다. 유리 분획 (fu)을 계산한 결과, 인간은 34%, 및 시노몰구스 원숭이는 52%인 것으로 나타났다.
도 3은 암컷 시노몰구스 원숭이에서 IVR 투여 후 시간 경과에 따른 아나스트로졸의 혈장 농도를 보여주는 것이다.
아나스트로졸의 평균 혈장 농도 (Css)는 IVR 투여한 그 당일부터 최대 실험 종결 시점까지의 각 투여군당 측정된 농도 모두의 평균값으로서 계산되었다.
질 고리로부터의 아나스트로졸의 생체내 방출 속도를 계산하기 위해 암컷 시노몰구스 원숭이에서의 생체내 혈장 제거율 (CL)을 별개의 실험에서 측정하였다. 상기 실험을 위해, 각 경우마다 아나스트로졸을 50% PEG400 중 0.2 mg/kg의 용량으로 암컷 시노몰구스 원숭이에게 질내로 투여하고, 혈액 샘플을 상이한 시점에 채혈하고, LC/ESI-MS/MS를 수단으로 하여 혈장 농도를 측정하였다. 그렇게 계산된 혈장 제거율 (CL)은 아나스트로졸의 경우 0.58 l/h/kg이었다.
이어서, IVR로부터의 평균 생체내 방출 속도 (Rin)를 하기 등식에 따라 계산하였다: Rin = Css * CL (표 X 참조). 이러한 방식으로 계산된 평균 방출 속도가 완충제 중에서의 시험관내 방출 속도와 잘 매치되었다는 것이 명백해졌다 (시험관내/생체내 보정 계수 = 1.1). 추가로, 연구 종결시 사용된 고리의 생체외 잔류 함량으로부터 계산된 평균 생체내 방출 속도와도 잘 일치하였다.
이어서, 원숭이에서 에스트라디올을 하락시켰던 혈청 수준을 달성하는 데 필요한, 인간 적용을 위한 IVR의 시험관내 IVR 방출 속도를 추정하였다. 시노몰구스 원숭이에서는 최고 용량군에서 평균 혈청 농도 (Css)가 5.9 ㎍/l일 때 달성되었다. 종-특이 혈장 단백질 결합을 고려하였을 때, 하기 식 1에 따라 인간에서의 상응하는 유효 혈청 농도는 9 ㎍/l인 것으로 추정되었다:
하기 식 2에 따라 인간에서 9 ㎍/l의 혈장 농도를 달성하는 데 필요한, IVR로부터의 평균 생체내 방출 속도를 계산하였다. 본 식의 경우, 인간에서의 아나스트로졸의 혈장 제거율이 필요하다. 오직 경구 투여인 경우에 대해서만 알려져 있으며 (CL/F) (문헌 [Clin. Pharmacol. and Biopharmac. Review, NDA 020541 (September 28, 1995)]), 경구 생체이용률 (F)이 대략 1이었기 때문에, 본 계산을 위해 CL로서 사용할 수 있었다.
인간 생체내 방출 속도 246 ㎍/d를 수득하였고, 원숭이에서 에스트라디올 하락을 달성한 수준을 인간에서 달성하기 위해 상기 인간 생체내 방출 속도를 일정하게 유지시켜야 했다. 영장류 및 인간의 질에서의 아나스트로졸 투과가 유사하다고 가정할 때, 영장류 실험으로부터 계산된 시험관내/생체내 보정 계수 1.1을 통해 인간의 경우, 270 ㎍의 아나스트로졸/d라는 완충제 중의 일정한 시험관내 방출 속도를 얻었다. 인간에서의 IVR의 경우, 이는 원숭이에서와 같이 유사하게 시간이 경과함에 따라 방출 속도가 하락하였다면, 상응하는 초기 시험관내 방출 속도는 더 높을 필요가 있을 것이다: 이는 약 350 ㎍/일인 것으로 계산되었다 (표 1).
도면 목록
도 1: 제제 A (고용량 = 390 ㎍/일), B (중간 용량 = 85 ㎍/일) 및 C (저용량 = 27 ㎍/일)에 대한 아나스트로졸의 시험관내 방출 속도 (㎍/d).
도 2: 여포기 동안의 에스트라디올 수준 (pmol/l). 위약 군과 비교하였을 때, 1일당 390 ㎍의 아나스트로졸이 에스트라디올 수준을 유의적으로 하락시킨다 (P 값 < 0.0478).
도 3: 암컷 시노몰구스 원숭이에서 IVR 투여 후 시간 경과에 따른 아나스트로졸의 혈장 농도.
Claims (19)
- 뇌하수체-난소 축의 음성 피드백에 의해 난소 자극을 유도하지 않는 1일 방출 속도로 아로마타제 억제제를 방출하고, 배란 억제 용량보다는 낮지만 신뢰성 있게 피임 방어를 할 수 있을 정도로 충분히 높은 1일 방출 속도로 게스타겐을 방출하는 비경구 투여 형태.
- 제1항에 있어서, 국소 적용용 투여 형태인 투여 형태.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 질내 고리, 자궁내 장치, 피하 임플란트 또는 데포 주사로부터 선택된 투여 형태.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 아로마타제 억제제, 즉 아나스트로졸, 엑스메스탄, 파드로졸, 포르메스탄, 레트로졸, 펜트로졸, 보로졸 또는 BGS649 및 그의 제약상 허용되는 염 중 하나 이상을 포함하는 투여 형태.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 게스타겐, 즉 알릴에스트레놀, 클로르마디논 아세테이트, 시프로테론 아세테이트, 데소게스트렐, 디에노게스트, 드로스피레논, 디드로게스테론, 에토노게스트렐, 에티노디올, 게스토덴, 레보노르게스트렐, 리네스트레놀, 메드로게스톤, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤 아세테이트, 노메게스트롤, 노르에틴드론, 노르에티스테론, 노르에티노드렐, 노르게스티메이트, 노르게스트렐, 퀸게스트론 또는 트리메게스톤, 및 그의 제약상 허용되는 염 중 하나 이상을 포함하는 투여 형태.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 아나스트로졸을 디에노게스트와 조합하여, 또는 아나스트로졸을 레보노르게스트렐과 조합하여, 또는 아나스트로졸을 게스토덴과 조합하여 사용하는 투여 형태.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 형태로부터의 방출 이후에 달성되는 아나스트로졸의 전신 노출량이 1일당 1 mg 미만, 또는 0.1 mg 내지 0.9 mg의 투여량으로의 아나스트로졸의 경구 투여 후의 아나스트로졸 노출량에 상응하고, 게스타겐으로서 레보노르게스트렐, 디에노게스트 또는 게스토덴을 함유하는 투여 형태.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, IVR로부터의 방출 이후에 달성되는 레보노르게스트렐의 전신 노출량이 1일당 10 ㎍ 초과 50 ㎍ 미만인 투여량으로 경구 투여된 이후의 레보노르게스트렐 노출량에 상응하고, 아로마타제 억제제 아나스트로졸을 함유하는 투여 형태.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 형태로부터의 방출 이후에 달성되는 아나스트로졸의 전신 노출량이 1일당 1 mg 미만, 또는 0.1 mg 내지 0.9 mg의 투여량으로의 아나스트로졸의 경구 투여 후의 아나스트로졸 노출량에 상응하고, IVR로부터의 방출 이후에 달성되는 레보노르게스트렐의 전신 노출량이 1일당 10 ㎍ 초과 50 ㎍ 미만의 투여량으로의 경구 투여 후의 레보노르게스트렐 노출량에 상응하는 것인 투여 형태.
- 제7항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 본원에서 청구되는 원하는 방출 속도가 버스트 효과에 기인하여 치료 개시 후 단 1, 2, 또는 3일만에 달성되는 것인 투여 형태.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 아로마타제 억제제 및 게스타겐이 장기간의 제어 방출 투여 형태를 통해 신체로 전달되는 것인 투여 형태.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 자궁내막증 치료용의 투여 형태.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 자궁내막증 치료용 및 동시에 피임용인 투여 형태.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 IVR.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 장기간의 방출 기간이 1주 내지 3개월간 지속되는 것인 IVR.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 장기간의 방출 기간이 4주 내지 6주간 지속되는 것인 IVR.
- 장기간의 방출 기간이 적어도 3개월간 지속되는 것인 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 자궁내 장치 (IUD).
- 제17항에 있어서, 장기간의 방출 기간이 1년 이상 지속되는 것인 IUD.
- 제1항 또는 제18항 중 어느 한 항의 비경구 투여 형태를 사용하여 자궁내막증의 치료 및 피임을 동시에 수행하는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102010003494A DE102010003494A1 (de) | 2010-03-31 | 2010-03-31 | Parenterales Abgabesystem, das Aromatasehemmer und Gestagene freisetzt, für die Behandlung von Endometriose |
DE102010003494.0 | 2010-03-31 | ||
PCT/EP2011/054737 WO2011120925A1 (de) | 2010-03-31 | 2011-03-28 | Parenterale arzneiform, die aromatasehemmer und gestagene freisetzt, für die behandlung von endometriose |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20130010047A true KR20130010047A (ko) | 2013-01-24 |
Family
ID=44021822
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020127025671A KR20130010047A (ko) | 2010-03-31 | 2011-03-28 | 아로마타제 억제제 및 게스타겐을 방출하는 자궁내막증 치료용의 비경구 제약 형태 |
Country Status (41)
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
JP6285866B2 (ja) | 2011-11-23 | 2018-02-28 | セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドTherapeuticsmd, Inc. | 天然複合ホルモン補充製剤および療法 |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
KR20170005819A (ko) | 2014-05-22 | 2017-01-16 | 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 | 천연 복합 호르몬 대체 제형 및 요법 |
BR112017025097B1 (pt) * | 2015-05-27 | 2021-05-11 | Quest Diagnostics Investments Llc | método para quantificação espectrométrica de massa de analitos extraídos de um dispositivo de microamostragem |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
CN108430453B (zh) * | 2015-12-21 | 2023-03-17 | 拜耳股份有限公司 | 制造药物递送装置的方法和根据该方法制成的药物递送装置 |
US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
WO2017173071A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
GB201614179D0 (en) * | 2016-08-19 | 2016-10-05 | Mereo Biopharma 2 Ltd | Dosage regimen for the treatment of endometriosis |
CN109248166A (zh) * | 2017-07-13 | 2019-01-22 | 国家卫生计生委科学技术研究所 | 阿那曲唑储库型阴道环的制备及应用 |
US10918649B2 (en) | 2019-06-21 | 2021-02-16 | The Population Council, Inc. | System for providing birth control |
WO2022174074A1 (en) * | 2021-02-12 | 2022-08-18 | The Regents Of The University Of California | Endometriosis-related methods and compositions |
CN115804762B (zh) * | 2022-12-20 | 2024-05-31 | 浙江大学 | 一种巨噬细胞膜包覆的异位子宫内膜靶向纳米粒、制备方法及应用 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8517360D0 (en) * | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
JP2602456B2 (ja) * | 1990-04-12 | 1997-04-23 | 雪印乳業株式会社 | 子宮内膜症治療剤 |
FI95768C (fi) * | 1993-06-17 | 1996-03-25 | Leiras Oy | Emättimensisäinen antosysteemi |
US7744916B2 (en) * | 1997-06-11 | 2010-06-29 | Umd, Inc. | Coated vaginal device for delivery of anti-migraine and anti-nausea drugs |
FI20000572A (fi) * | 2000-03-13 | 2001-09-14 | Leiras Oy | Implantaattien asettamiseen tarkoitettu laite |
CA2434611A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-09-19 | Pharmacia Italia Spa | Combined method for treating hormono-dependent disorders |
GB0120147D0 (en) * | 2001-08-17 | 2001-10-10 | Metris Therapeutics Ltd | Treatment method |
WO2003017973A1 (en) | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Pantarhei Bioscience B.V. | A method of treating benign gynaecological disorders and a drug delivery vehicle for use in such a method |
GB0302572D0 (en) * | 2003-02-05 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
GB0320238D0 (en) * | 2003-08-29 | 2003-10-01 | Medical Res Council | Treatment of disease |
US20050101579A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Shippen Eugene R. | Endometriosis treatment protocol |
TW200930343A (en) * | 2007-09-21 | 2009-07-16 | Organon Nv | Drug delivery system |
TW200927141A (en) * | 2007-11-22 | 2009-07-01 | Bayer Schering Pharma Oy | Vaginal delivery system |
US20110033519A1 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Leong Madeline | Device with Aromatase Inhibitor for the Treatment and Prevention of Uterine Fibroids and Method of Use |
-
2010
- 2010-03-31 DE DE102010003494A patent/DE102010003494A1/de not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-03-28 PE PE2012001815A patent/PE20130524A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-03-28 DK DK11714245.5T patent/DK2552404T3/en active
- 2011-03-28 MA MA35266A patent/MA34099B1/fr unknown
- 2011-03-28 KR KR1020127025671A patent/KR20130010047A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-03-28 MX MX2012011329A patent/MX2012011329A/es active IP Right Grant
- 2011-03-28 BR BR112012024739A patent/BR112012024739A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-03-28 WO PCT/EP2011/054737 patent/WO2011120925A1/de active Application Filing
- 2011-03-28 ME MEP-2015-39A patent/ME02159B/me unknown
- 2011-03-28 MY MYPI2012004360A patent/MY160353A/en unknown
- 2011-03-28 NZ NZ602698A patent/NZ602698A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-03-28 SI SI201130435T patent/SI2552404T1/sl unknown
- 2011-03-28 CA CA2794790A patent/CA2794790A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-28 UA UAA201212231A patent/UA109655C2/uk unknown
- 2011-03-28 EP EP11714245.5A patent/EP2552404B1/de active Active
- 2011-03-28 SG SG2012068847A patent/SG184111A1/en unknown
- 2011-03-28 PL PL11714245T patent/PL2552404T3/pl unknown
- 2011-03-28 ES ES11714245.5T patent/ES2533101T3/es active Active
- 2011-03-28 JP JP2013501792A patent/JP6012048B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-28 US US13/638,243 patent/US20130131027A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-28 RS RS20150188A patent/RS53876B1/en unknown
- 2011-03-28 CN CN201180017806.6A patent/CN103002873B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-28 AU AU2011234587A patent/AU2011234587B2/en not_active Ceased
- 2011-03-28 EA EA201201358A patent/EA025582B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-03-28 PT PT11714245T patent/PT2552404E/pt unknown
- 2011-03-30 UY UY0001033303A patent/UY33303A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-03-30 AR ARP110101037A patent/AR080861A1/es unknown
- 2011-03-30 TW TW105118443A patent/TW201632184A/zh unknown
- 2011-03-30 TW TW100111100A patent/TWI576107B/zh not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-09-13 ZA ZA2012/06869A patent/ZA201206869B/en unknown
- 2012-09-23 IL IL222056A patent/IL222056A/en not_active IP Right Cessation
- 2012-09-24 EC ECSP12012176 patent/ECSP12012176A/es unknown
- 2012-09-27 CR CR20120493A patent/CR20120493A/es unknown
- 2012-09-27 TN TNP2012000468A patent/TN2012000468A1/en unknown
- 2012-09-28 CO CO12170798A patent/CO6630125A2/es unknown
- 2012-09-28 CU CU2012000145A patent/CU20120145A7/es unknown
- 2012-09-28 DO DO2012000255A patent/DOP2012000255A/es unknown
- 2012-09-28 GT GT201200267A patent/GT201200267A/es unknown
- 2012-09-28 CL CL2012002722A patent/CL2012002722A1/es unknown
-
2013
- 2013-06-13 HK HK13106968.0A patent/HK1179531A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-03-16 HR HRP20150294TT patent/HRP20150294T1/hr unknown
- 2015-03-17 CY CY20151100269T patent/CY1116187T1/el unknown
- 2015-06-18 US US14/743,935 patent/US20150359802A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-06-09 JP JP2016115248A patent/JP2016164200A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2011234587B2 (en) | Parenteral pharmaceutical form which releases aromatase inhibitor and gestagens, for the treatment of endometriosis | |
JP2013523683A5 (ko) | ||
EP1482948B1 (en) | Continuous sulfatase inhibiting progestogen hormone replacement therapy | |
ES2337129T3 (es) | Sistema de administracion de medicamento comprendiendo un estrogeno tetrahidroxilado para el uso en la anticoncepcion hormonal. | |
KR20090094437A (ko) | 상승-약량 연장 주기 요법을 이용한 호르몬 치료 방법 | |
JP2019034969A (ja) | プロゲステロン受容体アンタゴニスト剤形 | |
US11376263B2 (en) | Cyproterone acetate compositions and uses thereof | |
EP3244899B1 (en) | Prostaglandin transporter inhibitors for inhibiting ovulation | |
Anita et al. | Use of Progestogens in Clinical Practice of Obstetrics and Gynecology | |
TW201350122A (zh) | 18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮的子宮內用途,包含18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮的子宮內系統,及其於避孕及婦科治療之用途 | |
JP2019524846A (ja) | 子宮内膜症の治療のための投与レジメン | |
TW200942242A (en) | New drospirenone/17β-estradiol regimen, pharmaceutical combination product and kit for performing this regimen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E601 | Decision to refuse application |