CN103002873B - 用于治疗子宫内膜异位症的释放芳香化酶抑制剂和孕激素的肠外剂型 - Google Patents
用于治疗子宫内膜异位症的释放芳香化酶抑制剂和孕激素的肠外剂型 Download PDFInfo
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Abstract
本发明用于治疗子宫内膜异位症，其涉及提供一种肠外剂型（释放系统），用于以不会通过垂体-卵巢-轴的负反馈（其会引起促性腺激素分泌并且刺激卵巢卵泡生长）诱导对卵巢的刺激的每日释放速率控释芳香化酶抑制剂（AI），并且以低于排卵抑制剂量并且基于局部效应（例如宫颈粘液减少并变稠而损害精子上升；影响子宫内膜和输卵管蠕动破坏着床和卵子运输）提供避孕效果的每日释放速率释放孕激素。
Description
本发明用于治疗子宫内膜异位症（endometriosis），其涉及提供一种肠外剂型（递送系统），用于以不通过垂体-卵巢-轴（pituitary-ovarian-axis）的负反馈诱导刺激卵巢（不增加会诱导刺激卵泡生长的促性腺激素的分泌）的速率控释芳香化酶抑制剂（AI），以及以基于已知局部效应（例如，宫颈粘液减少并变稠而损害精子上升；影响子宫内膜和输卵管蠕动破坏着床和卵子运输）提供避孕功效的速率控释孕激素（孕酮/孕激素）。AI与排卵抑制剂量的孕激素的结合，由于内源性雌激素合成被强烈抑制，会导致雌激素缺乏症（如热潮红、骨密度降低）。由于在本发明中使用低剂量（无反调节的AI和无可靠的抑制排卵的孕激素），通过所述结合有效地使患雌激素缺乏症的风险降到最低。本说明书所记载的剂型优选为聚合物基剂型，其包括至少一个隔室，上述一个或每个隔室包括一个核或一个通过膜包裹的核，所述核和所述膜主要由相同或不同的聚合物组合物组成，其中至少一个隔室包括AI并且至少一个可与包括AI的隔室相同或不同的隔室包括孕激素。所述肠外剂型可为适合在一段较长的时期内以控释速率递送治疗活性剂的任何剂型（例如阴道环（IVR；术语阴道环和阴道内环在用法上是同义词）），所述时期可为1周至3个月，优选4至6周，对于宫内节育器（IUD,术语宫内节育器和宫内避孕系统（intrauterine system）在用法上是同义词），所述使用时间可为3个月至1年或更长。如上所述优选剂型或为IVR，或为IUD，其提供在作用位点附近在子宫内膜异位病灶处实现额外局部作用的额外优势。
子宫内膜异位症为一种慢性疾病，约10%育龄女性会罹患此症。该病的特点是子宫内膜样组织存在于子宫腔以外。存在着各种关于子宫内膜异位症发病机制的理论。可能在多数情况下，其通过倒经（retrogrademenstruation）引发，其中子宫内膜组织通过输卵管进入腹腔，子宫内膜细胞附着在腹部组织和器官表面形成异常子宫内膜植入物，即子宫内膜异位病灶。该子宫内膜样组织在月经周期期间可以与正常子宫内膜相同的方式响应激素环境中的改变，使得当雌激素和孕酮浓度改变时，所述组织以与子宫内膜自身相同的方式反应。但是，在患病期间，这些子宫内膜异位病灶会与正常月经周期脱节。子宫内膜植入物在腹部表面（子宫内膜节结）的存在可诱发炎症反应，后者与神经纤维生长一同可以表现为导致通常与子宫内膜异位症有关的症状的病理生理/解剖学关连，所述症状如盆腔疼痛、痛经和性交不适。
目前对于子宫内膜异位症必要的治疗是基于通过垂体-卵巢-轴的中枢抑制来抑制卵巢雌激素的生成（例如释放促性腺激素的激素类似物（GnRH类似物）、达那唑（danazol），醋酸甲羟孕酮（medroxyprogesterone acetate）、地诺孕素（dienogest）、复合口服避孕药（COC））。但是，在使用GnRH类似物治疗期间，如果没有添加雌激素治疗，抑制卵巢雌激素的生成会导致与雌激素缺乏症相关的副作用，如热潮红和骨质流失为最相关副作用。其他副作用可以包括：短暂的阴道出血、阴道干涩、性欲减退、乳房胀痛、失眠、抑郁、易怒和疲劳、头痛和皮肤弹性下降。因此，为了减少在GnRH类似物治疗期间的这些副作用，建立所谓的反加疗法（add-back regimens），其中将（共轭）雌激素或醋酸炔诺酮（norethisterone acetate，NETA，部分被代谢为雌二醇）加入GnRH类似物的治疗。两种治疗（GnRH类似物+雌激素或GnRH类似物+NETA）以其完全有效剂量使用，其也意味着可能发生这些药物对应的预期副作用全谱。COC以其自身使用对于治疗子宫内膜异位症也是有效的，并且不需要任何反加疗法。
但是，与在反加疗法的情况中一样，外源性雌激素通过COC治疗应用于病人，在这种情况中为强雌激素炔雌醇（ethinylestradiol）。在这种情况下，外源性雌激素的使用理论上可以削弱孕激素或GnRH类似物对抗雌激素依赖型疾病子宫内膜异位症的疗效。
另一方面，抑制垂体-卵巢-轴对于卵巢外雌激素生成位点没有影响，该位点对子宫内膜异位症的新的疗法可能是至关重要的。先前的研究已经表明芳香化酶——其催化睾丸激素和其他雄激素前体转化成雌激素——在子宫内膜异位病灶内表达（Urabe M et al.,Acta Endocrinol(Copenh).1989,121(2):259-64,Noble LS et al.,J Clin Endocrinol Metab.1996,81(1):174-9）。因此，这可以解释上文所提及疗法的治疗为何失败，其仅抑制卵巢生成雌激素，而子宫内膜异位病灶可在其所在地生成大量雌二醇。此外，已经证明炎症介质前列腺素E2是芳香化酶表达的强刺激物，其在子宫内膜异位病灶的炎症环境中进一步增强了所在地的雌激素的生成（Noble LSet al.,J Clin Endocrinol Metab.1997,82(2):600-6）。
通常剂量的AI（例如，阿那曲唑1毫克/天）使绝经后妇女的系统性雌激素水平减少了大于85%（Geisler J et al.,J Clin Oncol 2002,20(3):751-757）。在绝经前妇女中，该效果通过垂体-卵巢-轴的反调节而降低（即，降低的系统性雌激素水平的垂体感应导致促性腺激素持续分泌，而促性腺激素刺激卵巢内雌激素合成并且部分压制AI作用），其导致刺激卵巢卵泡生长（事实上，这一效果被用于患有卵巢生育力低的病人以刺激卵泡生长）。因为这一原因，在子宫内膜异位症患者中使用AI的剂量为通常在绝经后妇女中用于治疗乳癌的剂量，并且结合在各种临床试验中抑制反调节的药物，例如使用NETA（Ailawadi RK et al.,Fertility & Sterility 2004,81(2):290-296），或COC（Amsterdam LL et al.2005,Fertility & Sterility 2005,84(2):300-304）。除了抑制反调节，与雌激素缺乏症相关的副作用的减少也被视为这些结合的优势。但是，在这些结合中给予外源性雌激素或NETA会降低AI对于治疗子宫内膜异位症症状的疗效（见上文）。
WO 03/15872记载了一种通过阴道内给予患者AI用于治疗或预防子宫肌瘤（uterine fibroids）或子宫内膜异位症的方法。所述发明公开了使用AI单一疗法的局部效果的优势，宣称通过局部给药降低了系统性副作用。所述申请没有公开肠外剂型形式的AI与孕激素的结合并且尤其没有公开在IVR或IUD中结合AI和孕激素。与本发明相比，WO 03/15872没有公开任何实现避孕效果的方式，其在本发明中是必要的，因为只要育龄妇女用AI进行治疗，避免怀孕对于有意义的产品方案是至关重要的。本发明中记载的技术方案为在一种肠外剂型中结合AI和孕激素的避孕活性以避免二者物理分离并且因此排除了使用AI治疗子宫内膜异位症而没有避孕保护的可能性。当使用两种物理可分离剂型时，这一可能性没有被排除。
还已提出了口服使用AI结合孕激素（AI+NETA，Ailawadi RK et al2004）或COC（Amsterdam LL et al 2005；WO 04/69260）。这两种结合旨在通过外源性给予雌激素活性（NETA雌激素代谢；COC中的炔雌醇）预防雌激素缺乏症。这些治疗方式的不利之处以及与本申请中记载的发明的不同之处在于在所述两种情况中，给予外源性雌激素活性（NETA部分被转化成雌激素；COC含有强雌激素炔雌醇）对于避免副作用是必要的。但是这削弱了AI对子宫内膜异位组织的药效学作用。此外，这些公开内容没有记载AI的局部应用优势，其抑制了剂型附近的子宫内膜异位病灶的局部表达的芳香化酶，从而减少了需要达到所要求的完全药理作用的剂量。
与本申请记载的发明最相近的可能是专利申请WO 03/17973，其公开了经阴道应用AI，单独或结合其他影响雌激素代谢的化合物，例如环氧合酶-2抑制剂（COX-2抑制剂）和17-β-羟基-类固醇-脱氢酶-1抑制剂（17βHSD-1抑制剂）。此外，所述发明要求保护一种不抑制卵巢雌激素合成的方法。所述发明公开了AI与其他影响雌激素代谢的药物的结合通过局部应用的优势。所述申请没有公开以肠外剂型形式结合AI和雌激素并且尤其没有公开在IVR中以所记载的剂量结合AI和孕激素。与本发明相比，WO 03/17973没有公开任何实现避孕效果的方式。再次，重要的是认识到只有AI活性和避孕效果的物理上不分离的结合才会产生有意义的产品。
US 2011/0033519 A1（公开日期：2011年2月10日）记载了将芳香化酶抑制剂——任选地与避孕物质相结合——局部递送至子宫组织的剂型。因此应该能治疗或预防如子宫肌瘤、子宫腺肌症和子宫内膜异位症等疾病。由于孕激素可能刺激子宫肌瘤生长，因此不建议使用孕激素，取而代之的是铜和其他贵金属优选作为避孕的基本成分。合适的IUD芳香化酶抑制剂剂量——例如对于阿那曲唑——据报道为1μg至10mg每天。但是所述专利建议使用5-10年的时间，这从技术角度来看显得不可行。
当使用IVR/IUD，本申请中所记载的发明的一个方面是基于以下概念：局部使用一定剂量AI，该剂量AI不会诱导垂体-卵巢-轴的反调节作用，但是会在子宫内膜异位病灶表现出芳香化酶抑制作用。由于给予AI没有导致反调节作用，因此不需要使用孕激素或COC以抑制垂体-卵巢-轴，这使得通过局部机制使孕激素剂量降至实现避孕效果必要的剂量。这种方式将会避免雌激素缺乏症状并且将不需要给予外源性雌激素。此外，由于子宫内膜异位症为雌激素依赖性疾病，不给予外源性雌激素不会削弱AI的治疗效果。由于孕激素也对芳香化酶的表达具有抑制作用，本发明中所述孕激素可增加AI的效果。
为了一方面避免使用最高可能剂量的AI导致的垂体-卵巢-轴反调节作用，另一方面使用在排卵抑制剂量以下的最高可能剂量的孕激素达到仅基于孕激素的避孕的最佳避孕效果，有必要在一种控释制剂中施用活性成分，该控释避免可引发垂体-卵巢轴的反调节的血清水平的高波动。这将通过肠外剂型实现，优选为IVR或IUD。
本申请中所记载的发明以这种方式通过肠外剂型以一种支持高顺应性的应用方式将子宫内膜异位症的有效治疗与可靠的避孕方法相结合（没有无避孕保护时的AI摄入，因此没有不希望的胚胎暴露于AI）。与现有技术所描述的方法相比，在本发明中，所述结合将会使所述AI和所述孕激素二者的药物暴露降至产生效果的必要的量，所述量还将使得与雌激素水平降低相关的不利的副作用（例如热潮红和骨质流失等）的风险最小化。
为了使与雌激素缺乏症相关的副作用的风险最小化，本发明中寻求的所述孕激素暴露将低于通过以排卵抑制剂量给予给定的孕激素（与给药途径无关）达到的暴露量，但是足够高以通过局部作用提供避孕效果，如通过例如子宫黏液评分（Insler score）法（Insler V等人,Int J GynecolObstet 1972,10:223-228）所测量。所述各种孕激素的口服排卵抑制剂量——其在口服后导致特别的孕激素特异血浆或血清浓度——记载于文献如Neumann F et al,Reproduktionsmedizin 1998,14:257-264或Taubert H D,Kuhl,H,Kontrazeption mit Hormonen,2.Aufl.1995。更具体而言：在结合物中所述AI剂量将不会显著刺激卵巢活性超过在待给予的孕激素剂量中如本发明所期望的典型的单独孕激素的效果。所述确定孕激素和AI剂量的实验设定记载于实验部分。
本发明的包括AI和孕激素的结合的所述剂型特别适合治疗子宫内膜异位症，其提供抵抗与子宫内膜异位症相关的症状的疗效；使与雌激素缺乏症相关的副作用（例如骨质流失、热潮红）的风险最小化。同时本发明将提供物理上不分离的孕激素每日暴露量以确保可靠的避孕效果并且因此避免任何由于随后不希望的胚胎暴露于AI而产生的怀孕风险。这是本发明的一个主要方面，因为其有意义地增加了所需产品的安全性（对比参见WO 03/15872和WO 03/17973）。此外，与口服给药相比，所述以具有控释速率的剂型的肠外/局部给药，例如通过优选方案（IVR/IUD）实现，允许适于达到所需疗效的剂量的实现，并尽可能地降低了与活性成分波动性暴露（在例如摄入口服制剂之后的最大血清水平和在下一次摄入之前最低血清水平之间的振幅）相关的主要副作用。此外，所述局部给药可特别有利于在肠外剂型附近治疗子宫内膜异位病灶（例如，在阴道子宫内膜异位症、深部浸润型子宫内膜异位症、子宫腺肌病或后穹窿子宫内膜异位症的情况下）。
芳香化酶抑制剂（Aromatase inhibitor）为抑制酶即芳香化酶的作用的化合物，所述酶通过一种称作芳香化（aromatization）的方法将雄激素转化成雌激素。通过芳香化酶抑制剂的作用，AI降低或阻断雌激素的合成。选择性的AI为例如，阿那曲唑（anastrozole）依西美坦（exemestane）法倔唑（fadrozole）福美坦（formestane）来曲唑（letrozole）pentrozole、伏氯唑（vorozole）或来自Novartis的AI BGS649（其迄今可处于临床开发（clinicaltrials.gov标识符：NCT01116440;NCT01190475））和其药学上可接受的盐。
肠外剂型（parenteral dosage form）为一种其中药物吸收的进行避开经胃肠道的给药剂型。其可为适合在一个较长时期内以控释速率递送治疗活性试剂的任何剂型。因此所述剂型可配制为广泛的应用形式，包括例如透皮贴剂（transdermal patche）、植入体（implant）、贮库型注射剂（depot injection）（包括微粒、原位贮库形成剂型等）、阴道内、宫颈内和宫内剂型。根据一个优选的实施方案，所述剂型为IVR或IUD。IVR是基本上为环形的聚合物剂型，其提供在较长的时间里将活性成分控释至阴道。IUD为任何提供在较长的时间里将宫内活性成分控释至子宫的聚合物剂型。皮下植入体是一种基本上为棒状的聚合物剂型，包括一个或多个棒，其提供在较长的时间里将活性成分系统性控释至身体。
释放速率是指活性药物在24小时内从剂型中释放的可以通过周围组织吸收的平均量。本领域技术人员已知肠外剂型的平均释放速率在应用时间内会下降。
长期控释剂型（controlled long-term release dosage form）是指任何适合在较长的时期内给药并可避免通常由立即释放制剂（例如，片剂、注射剂等）诱发的药物水平波动的剂型。
孕激素（gestagen）为具有与孕酮相似的促孕效果的合成孕激素。孕激素除了孕酮外还有例如烯丙雌醇（allylestrenol）、醋酸氯地孕酮（chlormadinone acetate）、醋酸环丙氯地孕酮（cyproterone acetate）、去氧孕烯（desogestrel）、地诺孕素（dienogest）、屈螺酮（drospirenone）、地屈孕酮（dydrogesterone）、依托孕烯（etonogestrel）、炔诺醇（ethynodiol）、孕二烯酮（gestodene）、左炔诺孕酮（levonorgestrel）、利奈孕酮（lynestrenol）、美罗孕酮（medrogestone）、甲羟孕酮（medroxyprogesterone）、醋酸甲地孕酮（megestrol acetate）、诺美孕酮（nomegestrol）、焕诺酮（norethindrone）、炔诺酮（norethisterone）、异炔诺酮（norethynodrel），诺孕酯（norgestimate），甲基炔诺酮（norgestrel）、奎孕酮（quingestrone）或曲美孕酮（trimegestone）和其他批准或市售的孕激素，及其药学上可接受的盐。这些孕激素还可作为酯或任何其他合适的化学变体提供。
低于排卵抑制剂量但又足够高以提供可靠的避孕保护的每日释放速 率的孕激素是指已知效果（例如，宫颈粘液减少并变稠而破坏精子上升；影响子宫内膜和输卵管蠕动破坏着床和卵子运输）阻止了卵子受精。通常用于这一效果的孕激素剂量可见于制剂中，其具有30μg左炔诺孕酮的片剂剂量。
通常的口服排卵抑制剂量为（Neumann F et al，Reproduktionsmedizin,1998,14:257-264;Taubert H D,Kuhl,H,Kontrazeption mit Hormonen,2.Aufl.1995）
注：对于本领域技术人员来说，已知由于方法学和统计学原因，孕激素的排卵抑制剂量值在一定程度上有所不同。本发明中所使用的孕激素剂量/暴露量将低于在肠外或口服应用的情况下产生可靠的排卵抑制的暴露量。对于口服应用，所述排卵抑制剂量在文献中给出并作为上述表格的实例列出。
如果抑制排卵的剂量对于给定的孕激素是未知的，待用于肠外剂型的释放速率将在药代动力学/药效学研究中确定，其中将测量待使用的孕激素的不同剂量对卵巢、子宫颈和激素的影响（卵巢活性通过阴道超声、血液中的激素水平、宫颈粘液通过子宫黏液评分法）。作为不确定但是局部有效的卵巢抑制剂量的实例，从IVR中释放后左炔诺孕酮（LNG）的系统性暴露量相当于以高于10μg但是低于50μg的每日剂量口服给药后左炔诺孕酮的暴露量。
本领域技术人员已知IVR、IUD或基于聚合物的植入体在插入后不久活性成分的潜在释放即大量增加（所谓的突释效应（burst effect））。即使在突释效应持续期间释放速率增加，在插入后不久即显示这种突释效应的IVR、IUD和基于聚合物的植入体也被认为是要求保护的。
不通过垂体-卵巢-轴的负反馈诱导对卵巢的刺激的每日释放速率的 芳香化酶抑制剂（AI）（诱导刺激卵泡生长的促性腺激素的分泌没有增加）是指通过血液激素水平（卵泡刺激激素=FSH、促黄体激素=LH、雌二醇、孕酮）测定和阴道超声测量研究与孕激素治疗周期相比，不会诱导额外的卵泡生长的最高剂量。
待用于肠外剂型的释放速率如果对于给定的AI是未知的，则将根据本申请的实施例2确定，对于阿那曲唑，通过所述剂型实现的系统性暴露平均小于通过1mg（或0.1mg至0.9mg）每天/口服产生的暴露。对于来曲唑,通过所述剂型实现的系统性暴露小于通过2.5mg（或0.1mg至2.4mg）每天/口服产生的暴露。此处应考虑药代动力学的积累现象。
本领域技术人员已知IVR、IUD或基于聚合物的植入体在插入后不久活性成分的潜在释放即大量增加（所谓的突释效应）。即使在突释效应持续期间释放速率增加，在插入后不久即显示这种突释效应的IVR、IUD和基于聚合物的植入体也被认为是要求保护的。
所述在IVR中的应用提供了具有低药物血清水平可变性的方便的制剂，其避免药物的肝脏首过代谢并且由于不要求每日记忆药物摄入，提高治疗依从性（treatment compliance）。特别地，以低于排卵抑制剂量的剂量的孕激素丸（POP,“单孕激素丸”）的避孕原理需要精确的剂量表以确保可靠的避孕效果。在这方面，使用IVR连续给药是极为有利的。局部使用使得剂量适于达到所需疗效，并可使与活性成分的系统性暴露相关的主要副作用降低。对于本领域技术人员来说，已知使用IVR（或可选的贮存制剂，以及更特别地在基于聚合物的剂型的情况下）会导致在给药时期内每日释放速率的改变（降低）。显示这种改变的剂型被认为是要求保护的。优选剂型为用于局部应用的剂型，更特别地为IVRs和IUDs。特别优选IVR。
优选的IVR和IUD包括阿那曲唑作为芳香化酶抑制剂。特别优选为含阿那曲唑的IVR。同样地特别优选为此类含阿那曲唑的IVR，其中从IVR中释放后达到的阿那曲唑系统性暴露相当于以小于1mg（或0.1至0.9mg）阿那曲唑每天的剂量口服后的阿那曲唑暴露。同样地，对于该IVR特别优选含左炔诺孕酮作为孕激素。
优选的IVR和IUD含有左炔诺孕酮、地诺孕素或孕二烯酮作为孕激素。特别优选具有左炔诺孕酮作为孕激素的IVR。同样地特别优选为此类IVR，其中从IVR中释放后达到的左炔诺孕酮系统性暴露相当于以大于10μg但是小于50μg每天的剂量口服后的左炔诺孕酮暴露。同样地，对于该IVR特别优选含阿那曲唑作为芳香化酶抑制剂。
极特别优选为此类IVR，其具有阿那曲唑作为芳香化酶抑制剂并且具有左炔诺孕酮作为孕激素。同样地，特别优选为此类IVR，其含有阿那曲唑作为芳香化酶抑制剂并且具有左炔诺孕酮作为孕激素，并且其中从IVR中释放后达到的阿那曲唑系统性暴露相当于以小于1mg（或0.1至0.9mg）阿那曲唑每天的剂量口服后的阿那曲唑暴露，并且其中从IVR中释放后达到的左炔诺孕酮系统性暴露相当于以大于10μg但是小于50μg每天的剂量口服后的左炔诺孕酮暴露。
对于特别优选的IVR，所述长期释放的持续时间为1周至3个月，特别优选4至6周。对于同样优选的IUD，所述长期释放为至少3个月，优选一年或更长。
由于突释效应，本发明所述剂型在开始治疗后仅一、二或三天后可以达到本发明所需的释放速率，在特殊情况中仅在一周后达到。此处开始治疗是指使用所述剂型的时间点。
本说明书中提到的所有优选的实施方案可被用于治疗子宫内膜异位症。特别优选治疗子宫内膜异位症的同时避孕。同样特别优选为一种视情况而定地使用上文提及的优选的剂型之一用于同时治疗子宫内膜异位症和避孕的方法。
肠外剂型的详细描述
能够长期提供活性成分的控释的肠外剂型，包括例如植入体、宫内节育器和阴道环，通常由生物相容性聚合物形成并且含有一种或几种由通过所述聚合物基质的扩散释放的药物。从文献中已知所述剂型的多种不同构造。一些剂型可以包括聚合物基质但是没有包裹上述基质的膜或壁（单块剂型），而一些其他剂型包括一种聚合物基质、一个核，并用一种膜包裹。已经广泛使用两种以上治疗活性物质的同时给药，并且从文献中已知所述剂型的多种不同构造。
根据本发明的一个实施方案，所述剂型包括至少一个隔室，该隔室包括一个核，或一个通过膜包裹的核，所述核和膜包括相同或不同的聚合物组合物，其中至少一个所述隔室包括AI，并且任选地至少一个可与所述包括AI的隔室相同或不同的隔室可以包括一种孕激素或一种具有促孕活性的化合物。
因此所述隔室基本上包括一种聚合物组合物，其中所述核、所述膜或二者的聚合物组合物可以包括一种或多种治疗活性物质。可合适地选择所述聚合物组合物以使得治疗活性剂的释放通过所述核、所述膜或二者进行调节。
根据其中所述剂型包括两个以上隔室的实施方案，所述隔室可彼此相邻、并排、一个在另一个上面而放置或彼此至少部分重叠，并且可以进一步通过分离膜或通过惰性安慰剂隔室彼此分离。所述隔室可以为实心或空心。
所述膜，如果有的话，可以覆盖整个所述剂型或仅覆盖所述剂型的一部分，由此其延展度可根据多种因素而变化，例如材料的选择和活性试剂的选择。所述膜可以由多于一层组成。所述膜的厚度取决于使用的材料和活性试剂，并且还取决于所需的释放曲线，但是通常所述厚度小于所述核单元的厚度。
所述核、所述膜和所述可能的分离膜或所述惰性安慰剂隔室的聚合物组合物可相同或不同并且可以是单独一种聚合物或聚合物的混合物或可以由彼此混合的聚合物组成。
原则上可使用任何聚合物，生物可降解或是生物不可降解，只要其是生物相容性的。通常使用的聚合物材料的实例包括，但不限于聚硅氧烷、聚氨酯、热塑性聚氨酯、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物（EVA）与二甲基硅氧烷和甲基乙烯基硅氧烷的共聚物；生物可降解的聚合物，例如聚（羟基链烷酸）、聚（乳酸）、聚（乙醇酸）、聚（二甘醇酸）、聚（L-丙交酯）、聚（丙交酯-共-二甘醇酸），以及其中至少两种的混合物。
所述材料的结构一体性可以通过加入颗粒材料如二氧化硅或硅藻土而提高。所述聚合物组合物也可包括额外材料以例如调节亲水性或疏水性，以达到一种或几种所述治疗物质的所需释放速率，同时要考虑到所有添加剂需要为生物可降解并且对患者无害。所述核或膜还可以包括例如复合物形成剂如环糊精衍生物以调节所述物质初始突释至可接受或所需的水平。还可以加入辅助物质，例如，表面活性剂、防沫剂、稳定剂、增溶剂或吸收延迟剂，或任意两种以上这些物质的混合物，以赋予所述剂型的主体以所需的物理特性。另外还可以向所述剂型的主体或所述膜或二者中加入添加剂如颜料、光泽剂、消光剂、着色剂、云母或类似物，以向所述剂型提供所需的可视外观。
肠外剂型的制备
根据本发明，所述肠外剂型可根据本领域已知的标准技术进行制备，并且所述剂型的形状和尺寸可由本领域技术人员自由选择。
足够量的至少一种治疗活性剂可通过使用不同方法纳入所述核或所述膜的聚合物组合物中，所述方法取决于所述物质的稳定性。例如，所述物质可均匀混在所述聚合物基质中，或所述聚合物材料和所述物质可溶解于合适的溶剂或溶剂混合物（二氯甲烷、四氢呋喃等）中，并且在减压下移除大部分所述溶剂，使粘稠溶液结晶并随后进一步干燥所述药物-聚合物组合物并使其颗粒化。所述治疗活性物质还可混合到熔融聚合物中，尤其是当使用热塑性弹性体时，随后冷却所述混合物。然后所述药物-聚合物组合物通过使用已知方法加工成所需形状，例如，如模塑、注射成型、旋转/注射成型、铸模、挤出（如共挤出、涂布挤出和/或共混物挤出）和其他适当的方法。
用于所述具有或不具有治疗活性物质的膜的材料，可根据上文记载方法制备。所述膜可组装到所述核上，例如通过模塑、喷射或浸渍，或通过使用涂布挤出或共挤出方法，或通过加压气体如空气机械拉伸或扩展一个预制的管状成形膜，或通过在合适的溶剂（例如丙醇、异丙醇、环己烷、二甘醇二甲醚等）中溶胀。
由此获得的聚合物棒可被切割成所需长度的段以形成一个包括核或通过膜包裹的核的隔室。所述隔室，或两个以上连接在一起的隔室，可被用作皮下植入体，或连接至宫内节育器的主体，或以适用于该目的任何方法组装为例如基本上为环形的剂型。术语“基本上为环形”应该被理解为除环状剂型外还包括任何其他适合宫内或阴道给药的基本为环形的结构，例如螺旋形盘绕的螺圈和具有螺旋表面的环系统。宫内节育器，除了基本为环形的形状外，还可以具有其他形状并且可以例如为T形、S形、7形或Ω形。所述待连接至宫内节育器的隔室可以为空心的以使其可被轻易地置于宫内节育器主体上。或者所述核可首先用于该主体上并且在下一步通过膜包裹。植入体通常具有棒状形式。
所述隔室或隔室结合的末端可通过使用偶合方式连接，所述偶合方式可为本领域已知的用于将材料或结构粘合或连接在一起的任何方法、机理、装置或材料。所述偶合可包括例如溶剂粘合、粘合剂粘结、热熔接、热粘合、加压等。管状隔室还可通过使用由任何惰性的生物可降解材料（例如一种不允许活性材料传输的惰性材料）制造的插销或塞子连接。另外，基本为环形的剂型还可通过以下方法制备：在高温下将一个隔室或隔室结合置于一个模具中，并且在其末端之间注射熔融的高密度聚乙烯，随后冷却制得的环，或者通过焊接将末端连在一起。
实施例1：通过排卵抑制研究确定本发明的孕激素剂量
在排卵抑制研究中，将用阴道超声检查和血液激素水平（雌二醇、孕酮）测量的方法测试不同剂量的设定的孕激素以确定孕激素对卵巢卵泡成熟和排卵的影响。此外，将针对单独孕激素避孕方法的典型宫颈粘液特征的预期变化，根据子宫黏液评分法研究宫颈粘液（Insler V et al,Int J Gynecol Obstet 1972,10(6):223-228）。将选择可抑制排卵低于95%，并且优选大约40-80%范围并且产生＜9的宫颈粘液的Insler评分的剂量，将其作为本发明的孕激素剂量。这一剂量对每一种孕激素来说都是特有的。对于本领域的专家已知并且因此可以预期的是使用这一避孕方法会发生一些卵泡生长（例如生成持久性卵巢内卵泡是孕激素丸的一个已知效果；参见：Fachinformation Microlut日期2007年7月,第2页[4.4.2 Warnhinweise;persistierende Ovarialfollikel])。当确定剂量时应考虑药代动力学积累现象。
实施例2：芳香化酶抑制剂对垂体-卵巢-轴和卵泡发育的作用
在另一个药效学研究中，经肠外剂型——优选IVR——的AI单独和/或与孕激素联合使用对垂体-卵巢-轴和卵泡发育的作用将通过血液激素水平测定（卵泡刺激激素=FSH、促黄体激素=LH、雌二醇、孕酮）和阴道超声测量进行研究。与未处理或孕激素处理周期相比，诱导额外的卵泡生长的AI和孕激素的最低暴露可以作为AI结合孕激素的剂量阈值。这一剂量对每一种AI为特有值。文献中已记载通过AI刺激卵泡可发生在例如口服2.5mg左炔诺孕酮或1mg阿那曲唑的剂量（Mitwally MF &Casper RF,Fertil Steril.2001,75(2):305-9；Fisher SA et al,Fertil Steril2002，8月，78(2):280-5；Badawy A et al,Fertil Steril 2008,89(5):1209-1212；Wu HH et al,Gynecol Endocrinol 2007,23(2):76-81）。所述定向平均每日暴露，例如对于经优选的肠外剂型（其如上所述对于本发明来说为IVR或IUD）给药的阿那曲唑，为低于1mg（或0.1mg至0.9mg）。对于左炔诺孕酮其为低于2.5mg（或0.1mg至2.4mg）。
上文所记载的剂量中，与孕激素结合的AI，其最高可能量将通过上文所记载的人体药效学研究确定，与上文所定义的单独使用孕激素相比，所述最高可能量不会导致额外的卵泡生长刺激。在与AIs结合中需维持所述孕激素对宫颈粘液的作用。
所述实验设定对任意肠外应用均有效。对于IVR，上文记载用于单组分和用于结合物的实验将通过使用IVRs实施。
实施例3：用于体内研究的阴道环的制造
对于使用食蟹猕猴（cynomolgus monkey）进行的体内研究，制造适合所述食蟹猕猴尺寸的阿那曲唑-释放阴道环。所述环的外直径为14mm，并且横截面为2.3mm。
所述环含有一个阿那曲唑和弹性体的核，其中该核通过控释膜包覆。目标药物剂量通过合适地选择所述核和所述膜的材料，并且通过调节所述药物浓度和含阿那曲唑的核的表面以及所述膜厚度而实现。合适地选择这些参数使得可以在多于30天的时期内控制释放阿那曲唑。
制备了阿那曲唑释放环的三种制剂（A、B、C；在图1中称为高、中和低剂量），每种制剂释放阿那曲唑至少30天。所述阿那曲唑的起始剂量为390微克/天（A）、85微克/天（B）或27微克/天（C）。也制造了安慰剂环。
a)阿那曲唑释放环的制造
核
制备两种核组合物，一种在由硅酮弹性体（聚二甲基硅氧烷）制成的基质中含有阿那曲唑；另一种只含有硅酮弹性体（聚二甲基硅氧烷）。所述含阿那曲唑的核通过在一个混合器内混合（微粉化）阿那曲唑和所述硅酮弹性体而制备。所述混合物的阿那曲唑含量为35重量%。所述混合物在模具中成形得到厚度为2mm的小弹性杆并且固化（还可以通过经喷嘴挤出实现）。挤出所述硅酮弹性体核得到厚度为2mm的小弹性杆（还可以通过在模具中实现）。
膜
所述药物控制释放膜管由硅酮弹性体（聚二甲基硅氧烷）通过管挤出制造。所述管壁厚度（膜厚度）为约1.5mm。
环组装
将所述阿那曲唑核切割成三种长度：38mm(A)、6mm(B)和1.5mm(C)。将所述硅酮弹性体核切割成两种长度以使得总核长度达到38mm。将所述膜管切割至长度38mm并且在环己烷中溶胀。
通过将所述核片段推入所述溶胀膜管中从而将环组装起来。所述管通过搭接形成环。溶剂蒸发后，所述管收缩并且将各部分压紧。
阿那曲唑释放
方法
在37℃下，在1% 2-HP-β-CD（2-羟基丙基-β-环糊精）水溶液中，于振荡浴下（100转/分钟）体外分析阿那曲唑从所述环中的释放。除周末外，每日更换所述溶液。所述样品溶液通过HPLC分析，使用InertsilODS-3,150x4mm 5μm色谱柱并且以甲醇/水（1/1）为洗脱液，流速为1.0ml/分钟。对于阿那曲唑的检测波长为215mm。平行测试三种环。
体外释放速率
体外测试所述环最高达40天。所述体外释放速率为连续并且受控制的，但是在测试中显示30天后起始值减少总共约30%。起始释放速率为390μg/天(A)、85μg/天(B)和27μg/天(C)，并且在30天时间内平均释放速率为305μg/天(A)、64μg/天(B)和16μg/天(C)。
阿那曲唑的体外释放速率绘于图1。
灵长类环的体外研究
分别回收每种剂量（A、B和C）使用的环（5）并且分析剩余阿那曲唑含量。通过使用（THF）萃取所述环并且随后通过HPLC分析确定阿那曲唑含量。
通过计算所述环中的阿那曲唑在使用过程中减少的量，例如初始含量减去体外剩余含量，并且将其除以使用所述环的天数（可变），获得阿那曲唑体内释放的估计值。表1列出每种剂量的平均（5个环）体外阿那曲唑含量以及对比环（未使用的环）中的阿那曲唑含量和计算的每日平均阿那曲唑释放速率。
表1.对于剂量A、B和C的每日体内阿那曲唑释放估计值，由平均体内测试时间和体外环及未使用的对比环的平均分析结果计算得到
实施例4：食蟹猕猴中可行性证明
所述食蟹猕猴适合作为动物模型用于研究人体内分泌情况，因为其生殖系统与人体生殖系统相当（Weinbauer,N.,Niehaus,Srivastav,Fuch,Esch,和J.Mark Cline(2008).“Physiology and Endocrinology of theOvarian Cycle in Macaques.”Toxicologic Pathology 36(7):7S–23S）。这包括，尤其是，周期长度、激素受体、形态、内分泌系统和垂体-卵巢轴调节（Borghi,M.R.,R.Niesvisky,et al.(1983).“Administration ofagonistic and antagonistic analogues of LH-RH induce anovulation inMacaca fasicularis.”Contraception 27(6):619–626.Satoru Oneda,T.I.,Katsumi Hamana(1996).“Ovarian Response to ExogenousGonadotropins in Infant Cynomolgus Monkeys”International Journal ofToxicology,15(3):194–204）。所述芳香化酶抑制剂阿那曲唑的阴道给药剂量的药效学和药代动力学作用通过插入具有三种不同的释放速率的阴道环（IVR）在一个月经周期期间进行研究。尤其是研究了对垂体-卵巢轴的影响，其通过测定激素雌二醇、FSH、孕酮（为此所需的血液采集在整个实验期间进行；第1天，采集四次[插入IVR后0小时，1小时，3小时，6小时]；第2天和第3天，各采集1次；这一时间点后，每隔3天再采集）并且通过卵巢的超声波扫描（2×每周）而进行。根据通过供应商提供的说明书进行激素测定（雌二醇[Siemens/DPC]，孕酮Beckmann-Culter/DSL]，FSH[SHG]）。月经周期最后一天之后的一至三日，将具有初始体内释放速率为0微克/天(安慰剂，无阿那曲唑)、390微克/天、85微克/天或27微克/天的IVR插入到每组5只动物中。具有不规则周期的动物从实验中排除。
在初始释放速率为390微克/天的组中观察到在整个周期内雌二醇水平下降并且在卵泡期显著下降——这对子宫内膜和子宫内膜异位病灶的雌激素依赖性增殖是重要的（表2第5行和图2）。如表2第1、2和3行所示，在所使用的剂量下通过垂体-卵巢轴的反调节没有发生（与安慰剂对照组相比没有差别）。各组间的可比较的FSH水平显示所使用的剂量对垂体-卵巢轴没有刺激作用。与该现象相符合的是，未观察到卵巢囊肿的形成（参见表2第7行）。这一实验显示可以在动物模型中使用芳香化酶抑制剂（例如阿那曲唑）降低内源性雌激素水平而不引发反调节。
下表包括阿那曲唑从IVR中的体内和体外释放速率总结[表1]，在月经周期期间（第1-26天）使用不同剂量阿那曲唑的雌二醇（E2）、孕酮和FSH水平以及卵巢囊肿的形成信息[表2]。
表1：体内和体外释放速率总结
表2：在月经周期内（第1-26天）雌二醇（E2）、孕酮和FSH水平以及卵巢囊肿的形成
图2显示在卵泡期中的雌二醇水平（pmol/l）。与安慰剂组相比，每天390μg阿那曲唑显著降低雌二醇水平（P值＜0.0478）。
血浆样品中的阿那曲唑浓度通过使用液相色谱液-液萃取连同串联质谱（LC/ESI-MS/MS）定量测定。该分析在Agilent 1200和AB Sciex三重四极杆5500中在正离子化模式下进行。为此，首先从每份血浆样品中取出100μl，与300μl含有任意非结构相关化合物作内标物的水溶液混合，并在Perkin Elmer质谱准备站（Perkin Elmer Mass Prep Station）中用1.3ml甲基叔丁基醚萃取。相分离后，吹走有机相，剩余物用30μl LC洗脱液（50%甲醇/50%水，v/v）吸收。其中5μl注射入LC/MS/MS，记录m/z变化294（[M+H]+）→225，并且使用AB Sciex软件分析师1.5对信号进行积分。所述血浆样品的浓度从所得面积借助以相同顺序（血浆中0、0.0500至1000nM，n=2）存在的标准曲线确定。这种方法所确定的下限为约1.2μg/l（二次标准曲线，加权1/x）。阿那曲唑的血清浓度的时间进程可见于图3。人体和食蟹猕猴血浆中阿那曲唑的血浆蛋白结合（游离片断[fu]）通过以下方法测定：37℃下，在96孔基微透析装置中（HT-Dialysis LLC）使用再生纤维素（MWCO 3.5K）制成的透析膜平衡透析7个小时（参见Banker,M.J.Banker et al.(2003).“Development and Validation of a 96-Well Equilibrium DialysisApparatus for Measuring Plasma Protein Binding”J.Pharma.Sci.92(5):967–974）并且随后通过LC/ESI-MS/MS的方式测量透析液。游离片断（fu）的计算结果在人体中为34%、在食蟹猕猴中为52%。
图3显示在母食蟹猕猴中IVR给药后阿那曲唑的血浆浓度的时间进程。
所述阿那曲唑的平均血浆浓度（Css）计算为每剂量组从插入IVR第一天一直到实验结束时的所有所测浓度的平均值。
为计算阿那曲唑从阴道环的体内释放速率，在单独的实验中确定母食蟹猕猴的体内血浆清除率（CL）。对于该实验，每种情况下以0.2mg/kg在50%PEG400中的剂量对母食蟹猕猴静脉内给予阿那曲唑，在不同时间采集血液样品，并且通过LC/ESI-MS/MS测定血浆浓度。由此计算的对阿那曲唑的血浆清除率为0.58l/h/kg。
随后根据方程：Rin=Css*CL（见表X）计算从IVR中的平均体内释放速率（Rin）。显而易见的是以这种方法计算的平均释放速率与缓冲液中的体外释放速率非常匹配（体外/体内校正因子为1.1）。此外，它们与通过从研究结束后所使用的环的体外剩余量中计算得到的平均体内释放速率相一致。
随后，估算IVR在人体应用中的体外IVR释放速率，其为达到使猕猴中雌二醇降低的血清水平所必需的。在食蟹猕猴中，这在最高剂量组中达到，其平均血清浓度（Css）为5.9μg/l。根据如下方程（1），考虑到种类特异性血浆蛋白结合，相应的人体内有效血清浓度估算为9μg/l。
方程1：
根据方程2计算为达到9μg/l人体中血浆浓度所必需的IVR平均体内释放速率。对于该方程，需要人体中阿那曲唑的血浆清除率。其仅对于口服为已知（CL/F）（Clin.Pharmacol.and Biopharmac.Review,NDA020541(September 28,1995)）并且能够用作CL用于计算，因为口服生物利用度（F）大约为1。
方程2：Rin人=Css人·CL人
得到246μg/d的人体内释放速率，其必须保持恒定以在人体中达到在猴子中实现雌二醇的降低的水平。假设阿那曲唑在灵长类和人类的阴道中渗透相当，从灵长类实验计算得来的所述体外/体内校正因子1.1，对于人类得到缓冲液中恒定体外释放速率为270微克阿那曲唑/天。如果对于人体中的IVR，释放速率随时间存在一个与对于猴子相当的下降，则相应的起始体外释放速率将需要更高；其计算值为约350μg每天（表1）。
图列表
图1：制剂A（高剂量=390微克/天）、B（中剂量=85微克/天）和C（低剂量=27微克/天）的阿那曲唑体外释放速率（微克/天）
图2：卵泡期内的雌二醇水平（pmol/l）。与安慰剂组相比，每天350μg阿那曲唑显著降低雌二醇水平（P值＜0.0478）
图3：在母食蟹猕猴中经IVR给药后阿那曲唑的血浆浓度的时间进程
Claims (4)
1.一种用于治疗子宫内膜异位症的阴道环，其包含阿那曲唑和左炔诺孕酮，其中从所述阴道环中释放后达到的系统性阿那曲唑暴露相当于以每天0.1至0.9mg阿那曲唑的剂量口服后的阿那曲唑暴露，并且其中从所述阴道环中释放后达到的系统性左炔诺孕酮暴露相当于以每天大于10μg但小于50μg的剂量口服后的左炔诺孕酮暴露，其中所述阴道环不含雌激素。
2.权利要求1的用于治疗子宫内膜异位症的阴道环，其中所述的所需释放速率在开始治疗后的仅一、二或三天由于突释效应达到。
3.权利要求1的用于治疗子宫内膜异位症的阴道环，其中所述阴道环具有持续1周至3个月的长期释放期。
4.权利要求1的用于治疗子宫内膜异位症的阴道环，其中所述阴道环具有持续4-6周的长期释放期。
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