UA124382C2 - Спосіб виготовлення пристрою для доставки лікарського засобу - Google Patents
Спосіб виготовлення пристрою для доставки лікарського засобу Download PDFInfo
- Publication number
- UA124382C2 UA124382C2 UAA201808098A UAA201808098A UA124382C2 UA 124382 C2 UA124382 C2 UA 124382C2 UA A201808098 A UAA201808098 A UA A201808098A UA A201808098 A UAA201808098 A UA A201808098A UA 124382 C2 UA124382 C2 UA 124382C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- adhesive material
- drug delivery
- delivery device
- siloxane
- core
- Prior art date
Links
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title claims abstract description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 127
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims abstract description 118
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims abstract description 111
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 66
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 49
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 claims abstract description 49
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 41
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 6
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 6
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 59
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 48
- -1 polysiloxanes Polymers 0.000 description 26
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 17
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 4
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 4
- WRXCBRHBHGNNQA-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorobenzoyl) 2,4-dichlorobenzenecarboperoxoate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl WRXCBRHBHGNNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- ISHXLNHNDMZNMC-VTKCIJPMSA-N (3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 ISHXLNHNDMZNMC-VTKCIJPMSA-N 0.000 description 2
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 2
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 2
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Chemical group 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052775 Thulium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 2
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 description 2
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N erbium Chemical compound [Er] UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 description 2
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 2
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001187 thermosetting polymer Polymers 0.000 description 2
- FRNOGLGSGLTDKL-UHFFFAOYSA-N thulium atom Chemical compound [Tm] FRNOGLGSGLTDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N trimegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)[C@@H](O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N 0.000 description 2
- 229950008546 trimegestone Drugs 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 2
- OXYKVVLTXXXVRT-UHFFFAOYSA-N (4-chlorobenzoyl) 4-chlorobenzenecarboperoxoate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 OXYKVVLTXXXVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGKBXKFWMQLFGZ-UHFFFAOYSA-N (4-methylbenzoyl) 4-methylbenzenecarboperoxoate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 AGKBXKFWMQLFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYOLJOJPIPCRDP-UHFFFAOYSA-N 1,1,3-trimethylcyclohexane Chemical compound CC1CCCC(C)(C)C1 PYOLJOJPIPCRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- DMWVYCCGCQPJEA-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis(tert-butylperoxy)-2,5-dimethylhexane Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)CCC(C)(C)OOC(C)(C)C DMWVYCCGCQPJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMNIXWIUMCBBBL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylpropan-2-ylperoxy)propan-2-ylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C)OOC(C)(C)C1=CC=CC=C1 XMNIXWIUMCBBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100257359 Caenorhabditis elegans sox-2 gene Proteins 0.000 description 1
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100257363 Mus musculus Sox2 gene Proteins 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- PKFONJLSFITUJC-UHFFFAOYSA-N bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy] octanediperoxoate Chemical compound CC(C)(C)OOOC(=O)CCCCCCC(=O)OOOC(C)(C)C PKFONJLSFITUJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 229960001853 demegestone Drugs 0.000 description 1
- JWAHBTQSSMYISL-MHTWAQMVSA-N demegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JWAHBTQSSMYISL-MHTWAQMVSA-N 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 description 1
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004190 nomegestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 description 1
- 229960002667 norelgestromin Drugs 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 1
- 239000012934 organic peroxide initiator Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229960001584 promegestone Drugs 0.000 description 1
- QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N promegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)CC2 QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- LYDRKKWPKKEMNZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl benzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 LYDRKKWPKKEMNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000012815 thermoplastic material Substances 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
- A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F6/00—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F6/00—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor
- A61F6/06—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor for use by females
- A61F6/08—Pessaries, i.e. devices worn in the vagina to support the uterus, remedy a malposition or prevent conception, e.g. combined with devices protecting against contagion
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F6/00—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor
- A61F6/06—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor for use by females
- A61F6/14—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor for use by females intra-uterine type
- A61F6/142—Wirelike structures, e.g. loops, rings, spirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
- A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2210/00—Anatomical parts of the body
- A61M2210/14—Female reproductive, genital organs
- A61M2210/1475—Vagina
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Treatments Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Lining Or Joining Of Plastics Or The Like (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу виготовлення пристрою для доставки лікарського засобу, який має тіло, яке містить еластомер на основі силоксану і принаймні один активний агент, де вводять адгезивний матеріал, який містить незатвердлий еластомер на основі силоксану, в контакт з тілом і здійснюють тверднення згаданого адгезивного матеріалу шляхом піддання його дії енергії випромінювання від лазерного джерела.
Description
Представлений винахід відноситься до способу виготовлення пристрою для доставки лікарського засобу, зокрема інтравагінального кільця або імплантату, згідно з преамбулою доданого незалежного пункту формули винаходу. Винахід додатково відноситься до пристрою для доставки лікарського засобу, виготовленого згідно зі способом.
Галузь техніки
Застосування пристроїв для доставки лікарських засобів є вигідним в багатьох терапевтичних областях. Ці пристрої забезпечують повільне вивільнення лікарського засобу в людське тіло або тіло тварини з контрольованою швидкістю протягом довготривалого періоду часу для досягання бажаного фізіологічного або фармакологічного ефекту. Окрім кращої прийнятності для пацієнтів один з виграшів використовуваних композицій з пролонгованою дією полягає також у тому, що багато терапевтично активних агентів повинні інакше швидко метаболізвуватися або виводитися 3 людської системи, що повинно вимагати частого призначення активного агенту для підтримання терапевтично ефективного рівня дозування.
Еластомерні матеріали, які придатні для застосування у пристроях для доставки лікарських засобів, є відомими. Загалом, придатними альтернативами для пристроїв для доставки лікарських засобів є термопластичні полімери, такі як етиленвінілацетат (ЕМА); еластомерні силікони, такі як полісилоксани, а також здатні до біологічного розщеплення полімери, такі як полілактидні кислоти.
Пристрої для доставки лікарських засобів, які містять тіло на основі термореактивного еластомеру, яке може містити сердечник і/або мембрану, є відомими. Наприклад, полісилоксани, такі як полі(ідиметилсилоксан) (РОМ5), придатні для застосування у тілах пристрою як мембранного матеріалу і/або матеріалу сердечника. Полісилоксани є фізіологічно інертними і широка група активних агентів придатна до проникнення крізь полісилоксанові мембрани, які також мають необхідні механічні властивості. Типовими прикладами цих типів пристроїв для доставки лікарських засобів є імплантати і різні внутрішньоматкові системи (15).
Багато тіл пристроїв для доставки лікарських засобів містять еластомерну матрицю або сердечник, яка містить активний(ї) агент(и). Сердечник часто покривається мембраною, яка регулює проникнення активного(х) агенту(ів) і забезпечує сталу, контрольовану, зазвичай низьку, швидкість доставки протягом періоду експлуатації пристрою.
Зо Інколи, існує потреба у кріпленні різних частин на основі еластомеру під час виготовлення пристроїв для доставки лікарських засобів. Наприклад, під час виготовлення інтравагінальних кілець, кільцеподібний пристрій зазвичай складають з сердечників. Деякі із сердечників містять активний) агент(и), завдяки чому деякі з сердечників не містять лікарський засіб і додаються до пристрою головним чином для досягання адекватного розміру кільця для забезпечення стабільної посадки у вагінальну порожнину. Альтернативно, пристрій для доставки лікарського засобу може містити різні активні агенти, кожен з яких присутній і поміщений у його власну частину. Кінцевий пристрій для доставки лікарського засобу потім одержується складанням окремих частин в бажаному порядку і кріпленням між собою попередньо складених частин.
Можна кріпити між собою частини на основі еластомеру шляхом використання адгезивного матеріалу на основі силікону між окремими частинами, які кріпляться. Альтернативно, частини можуть вставлятися в мембранну трубку, яка оточує їх і утримує їх разом у стрижнеподібній формі без адгезивного матеріалу. Однак, навіть, коли кріплення окремих частин виконується мембранною трубкою, для формування кільцеподібної структури, кінці попередньо складеної стрижнеподібної форми все ще кріпляться між собою шляхом використання адгезивного матеріалу на основі силікону.
Зазвичай, тверднення силіконових адгезивних матеріалів здійснюють шляхом підведення тепла або вологи. Однак, деякі активні агенти, використовувані у пристроях для доставки лікарських засобів, чутливі до підвищених температур. Це означає, що, після введення активного агенту в матрицю тіла пристрою на основі еластомеру, тіло не може піддаватися обробці при підвищених температурах. Проте навіть, якщо активний агент як такий повинен бути стабільним при підвищеній температурі без розщеплення, нагрівання переважно уникається під час виготовлення пристроїв для доставки лікарських засобів, головним чином з активними агентами, які мають низьку температуру плавлення. У такому випадку, активний агент зазвичай існує у мікрокристалічній формі, яка диспергується в полімерній матриці тіла.
Нагрівання цих мікрокристалів може призводити до принаймні часткового плавлення активного агенту. Плавлення активного агента впливає на кінетику вивільнення і повинно уникатися.
Силіконовий адгезивний матеріал може самовільно тверднути без будь-якої термообробки.
Такі здатні до самовільного тверднення силіконові адгезиви зазвичай містять каталізатор, наприклад металевий каталізатор, і/або тверднуть під дією вологи у повітрі. Тверднення 60 здатних до самовільного тверднення силіконових адгезивів зазвичай вимагає період тверднення принаймні 24 години до отримання необхідної механічної міцності. Це легко формує вузьке місце у виробничому процесі і не здатне до втілення у промисловому масштабі.
В деяких пристроях для доставки лікарських засобів повинно бути вигідним, коли можна здійснювати тверднення тільки чітко обмеженої ділянки тіла пристрою. Наприклад, обмежене тверднення частини тіла пристрою може використовуватися для герметизації кінців імплантату або відкритих кінців капсули, яка містить лікарський засіб, як вона використовується у внутрішньо маткових системах (15).
З огляду на вищезгадане, існує потреба у способі, за допомогою якого може досягатися швидке кріплення частин на основі еластомеру пристрою для доставки лікарського засобу.
Спосіб повинен бути придатним для автоматизації і задовольняє вимоги для виготовлення пристроїв для доставки лікарського засобу у середовищі чистої кімнати.
Окрім того, існує потреба у способі, який повинен мінімізувати ризик піддання активного агенту дії температурного напруження для уникнення розщеплення або плавлення активного агенту.
Короткий опис і задача винаходу
Задачею цього винаходу є мінімізація або можливо навіть усунення недоліків, які існують в попередньому рівні техніки.
Іншою задачею представленого винаходу є надання швидкого і ефективного способу виготовлення пристрою для доставки лікарського засобу.
Подальшою задачею представленого винаходу є уникнення піддання тепловій дії усього пристрою для доставки лікарського засобу під час здійснення тверднення адгезивного агенту.
Ці задачі вирішуються винаходом, який має характеристики, представлені нижче у відмітних частинах незалежних пунктів формули винаходу.
Деякі переважні варіанти виконання винаходу представлені у залежних пунктах формули винаходу. Ознаки, наведені у залежних пунктах формули винаходу, довільним чином поєднуються між собою, якщо чітко не заначено інше.
У типовому способі згідно з представленим винаходом для виготовлення пристрою для доставки лікарського засобу, який має тіло, яке містить еластомер на основі силоксану і принаймні один терапевтично активний агент, вводять адгезивний матеріал, який містить незатвердлий еластомер на основі силоксану, в контакт з тілом і здійснюють тверднення згаданого адгезивного матеріалу шляхом дії на нього енергією випромінювання від лазерного джерела.
Детальний опис винаходу
У типовому способі згідно з представленим винаходом для виготовлення пристрою для доставки лікарського засобу, який має тіло, яке містить еластомер на основі силоксану і принаймні один активний агент, вводять адгезивний матеріал, який містить незатвердлий еластомер на основі силоксану, в контакт з тілом і здійснюють тверднення згаданого адгезивного матеріалу шляхом дії на нього енергії випромінювання від лазерного джерела.
Варіанти виконання, згадані у цьому тексті, відносяться там, де це необхідно, до усіх аспектів винаходу, тобто, до способу і пристрою, навіть, коли це не завжди зазначається окремо.
В представленому контексті термін "пристрій для доставки лікарського засобу" охоплює внутрішньоматкові системи, імплантати і інтравагінальні кільця, які містять один або більшу кількість активних агентів, наприклад контрацептивні агенти, і/або один або більшу кількість терапевтично активних агентів.
В представленому контексті зрозуміло, що пристрій для доставки лікарського засобу містить тіло, яке може або виготовлятися з однієї деталі або містити частини тіла, які з'єднуються або кріпляться одна до одної для формування тіла. Тіло пристрою для доставки лікарського засобу може переважно містити сердечник і мембрану, яка охоплює сердечник.
В представленому контексті зрозуміло, що окрема частина тіла може або містити тільки сердечник або сердечник та мембрану, яка оточує сердечник.
В представленому контексті зрозуміло, що сердечник містить твердий матеріал на основі еластомеру або матрицю. Матеріал або матриця може містити активний агент або не містити активний) агент(и). Сердечник може виготовлятися з однієї деталі або окремих частин.
В представленому контексті зрозуміло, що мембрану передбачають для охоплення або оточення сердечника. Мембрана може бути трубкою на основі еластомеру, яка покриває поверхню сердечника. Мембрана зазвичай регулює вивільнення активного(х) агенту(ів) з сердечника в оточуюче середовище.
В представленому контексті під терміном "адгезивний матеріал на основі силікону" бо розуміють незатвердлий еластомер на основі силікону. Цей термін є синонімом до термінів
"адгезивний матеріал", "адгезив", "адгезивний агент" або "клей", і ці терміни використовуються взаємозамінно. Коли згадується один з них, то також охоплюються інші.
В представленому контексті термін ""верднення" розуміють як процес, де температура адгезивного матеріалу, який містить незатвердлий еластомер на основі силоксану, підвищується, а полімерні ланцюги адгезивного матеріалу поперечно зшиваються. Тверднення є, таким чином, хімічною реакцією, де поперечно зшивається незатвердлий еластомер на основі силоксану, при цьому реакція поперечного зшивання ініціюється випромінюванням від лазерного джерела. Наприклад, поперечне зшивання може бути результатом процесу, ініційованого радикалами, сформованими підвищенням температури в адгезивному матеріалі.
Тверднення в сенсі представленого контексту, таким чином, суттєво відрізняється від, наприклад, процесу термозварювання, де термопластичний матеріал плавиться. Під час тверднення адгезивний матеріал не плавиться, тобто, полімерні ланцюги адгезивного агенту зберігають свою довжину.
Представлений винахід особливо придатний для застосування у пристроях для доставки лікарських засобів, які містять еластомер(и) на основі силоксану. Еластомери на основі силоксану не можуть з'єднуватися або кріпитися шляхом використання термозварювання, оскільки еластомери не плавляться при підвищеній температурі. Тому, представлений винахід надає неочікувані можливості покращення ефективності процесу виготовлення пристроїв для доставки лікарських засобів, які містять еластомер(и) на основі силоксану.
Тепер, неочікувано було виявлено, що можна здійснювати тверднення адгезивного матеріалу, який містить незатвердлий еластомер на основі силоксану, швидким і ефективним способом шляхом використання енергії випромінювання від лазерного джерела. Адгезивний матеріал вводиться в контакт з тілом або між частинами тіла пристрою для доставки лікарського засобу і здійснюється його тверднення лазерним випромінюванням. Енергія випромінювання проникає в адгезивний матеріал і поглинається адгезивним матеріалом.
Енергія випромінювання, поглинута адгезивним матеріалом, принаймні частково перетворюється на теплову енергію на чітко сфокусованій ділянці, яка містить адгезивний матеріал. Таким чином, енергія випромінювання від лазерного джерела призводить до локалізованого збільшення теплоти, яка фокусується на обмеженій ділянці, яка містить
Зо адгезивний матеріал. Припускається без бажання обмеження теорією, що локалізоване збільшення теплоти індукує тверднення незатвердлого адгезивного матеріалу шляхом формування радикалів і наступним ініціюванням радикалів. Енергія випромінювання від лазерного джерела може бережно націлюватися і чітко фокусуватися на адгезивному матеріалі і може усуватися будь-яке непотрібне нагрівання усього пристрою для доставки лікарського засобу. Іншими словами, теплота не поширюється від з'єднання, яке містить адгезивний матеріал, до усього тіла пристрою для доставки лікарського засобу. Таким чином, можливі активні агенти і/або терапевтично активний(і) агент(и), введені в тіло пристрою для доставки лікарського засобу, не змінюються, не плавляться і/або не руйнуються теплотою. Спосіб згідно з винаходом особливо придатний для виготовлення імплантатів і інтравагінальних кілець.
Тверднення адгезивного матеріалу завдяки енергії випромінювання від лазерного джерела є швидким процесом. Типово, адгезивний матеріал потребує дії енергії випромінювання тільки протягом періоду від декількох мілісекунд до декількох секунд. Адгезивний матеріал може піддаватися дії лазерного випромінювання протягом періоду менше ніж одна секунда - п'ять секунд для забезпечення його тверднення. Згідно з одним варіантом виконання період піддання дії лазерного випромінювання може складати, наприклад, 0,2 - 5 с, переважно 0,5 - З с, більш переважно 0,7 - 2 с. Після короткого періоду піддання дії випромінювання від лазерного джерела формується міцне постійне з'єднання, наприклад між кінцями продовгуватого стрижнеподібного тіла або між сусідніми частинами тіла, як пояснюється далі у цій заявці.
Зрозуміло, що тверднення адгезивного матеріалу завдяки лазерному випромінюванню робить виготовлення пристрою для доставки лікарського засобу швидким та ефективним. Окрім того, енергія випромінювання від лазерного джерела, яка фокусується на ділянці з'єднання, зберігає (терапевтично) активний) агент(и), внесений в тіло пристрою для доставки лікарського засобу.
Енергія випромінювання від лазерного джерела має глибину проникнення, яка достатня для забезпечення тверднення адгезивного матеріалу не тільки на поверхні, але й по всій його товщині. Це означає, що, переважно, нанесений адгезивний матеріал твердне всюди і цілком.
Адгезивний матеріал, таким чином, переважно твердне по всьому поперечному перерізу з'єднання і поглинає енергію випромінювання по всій своїй товщині. Це забезпечує міцне з'єднання між кінцями тіла або сусідніми частинами тіла.
Згідно з одним варіантом виконання винаходу енергія випромінювання від лазерного бо джерела підвищує температуру в адгезивному матеріалі, який твердне, до величини принаймні
1507С, переважно принаймні 200 "С. Температура в адгезивному матеріалі може підвищуватися до значення 150-300 "С, переважно 200-270 "С, більш переважно 220-260 "С. Це незначне і ефективне підвищення температури індукує тверднення адгезивного матеріалу без спричинення якихось негативних наслідків, таких як розщеплення або поширення тепла назовні з'єднання.
Контрольоване збільшення теплоти, яка одержується енергією випромінювання від лазерного джерела, пришвидшує реакції тверднення адгезивного матеріалу, який містить еластомер на основі силоксану. Таким чином, тривалість усього процесу тверднення може зменшуватися.
Придатне лазерне джерело може вибиратися шляхом визначення профілю поглинання адгезивного матеріалу. Після цього визначається максимальне поглинання адгезивного матеріалу і для тверднення вибирається лазерне джерело, яке має довжину хвилі поблизу згаданого максимуму поглинання, наприклад приблизно 30-60 95 максимуму поглинання. У цей спосіб може забезпечуватися ефективне поглинання адгезивним матеріалом енергії випромінювання без руйнування структури адгезивного матеріалу. Це забезпечує задовільну швидкість тверднення і ефективність.
Згідно з одним варіантом виконання винаходу лазерне джерело може виробляти енергію випромінювання, яка має довжину хвилі в інтервалі 1100-2000 нм. Згідно з одним варіантом виконання лазерне джерело може виробляти енергію випромінювання, яка має довжину хвилі 1940 нм. Згідно з іншим варіантом виконання лазерне джерело є тулієвим лазером з незатухаючою хвилею довжиною 1940 нм. Згідно з ще іншим варіантом виконання лазерне джерело може бути ербієвим лазером з незатухаючою хвилею довжиною 1550 нм. Ці лазерні джерела забезпечують гарні результати, зокрема, коли адгезивний матеріал є полі(диметилсилоксаном).
Лазерне джерело може включати діодний лазер, де лазерне світло виробляється багатьма розташованими в ряд напівпровідниками. Багато з цих рядів напівпровідників можуть розташовуватися у стосі для підвищення рівня потужності.
Вихідна потужність лазера може складати 20-200 Вт, переважно 50-150 Вт.
Швидкість сканування лазера може оптимізуватися для одержання належного тверднення адгезивного матеріалу і, таким чином, з'єднання з гарною міцністю. Помічено, що велика швидкість сканування і коротка тривалість дії є вигідними для досягання більш однорідного і чутливого теплового ефекту, який забезпечує гарне тверднення і високу міцність адгезивного матеріалу. Водночас, усуваються будь-які негативні ефекти, такі як розщеплення адгезивного матеріалу. Фахівець у цій галузі може оптимізувати швидкість сканування кількома простими експериментами.
Можуть встановлюватися різні оптичні пристрої для спрямування, позиціювання, фокусування і керування енергією випромінювання від лазерного джерела. Наприклад, завдяки дифракційній системі з оптичним елементом можна освітлювати усю ділянку, де за раз на неї наноситься адгезивний агент.
Адгезивний матеріал, який придатний для застосування у представленому винаході, може бути будь-яким незатвердлим традиційним адгезивним матеріалом, який містить еластомер на основі силоксану, придатний для (терапевтичних) застосувань, наприклад, головним чином для людей. Адгезив може бути незатвердлим полісилоксаном або модифікованим полісилоксановим адгезивом, який заміщається функціональними групами, такими як фторпропілові або полі(етиленоксидні) групи. Адгезивний матеріал типово додатково містить платиновий каталізатор або пероксидний ініціатор. Незатвердлий адгезивний матеріал містить здатні до поперечного зшивання групи, такі як вінілові або групи, які закінчуються вінілом, і по суті не містить поперечного зшивання.
Згідно з одним переважним варіантом виконання представленого винаходу адгезивний матеріал є незатвердлим еластомером на основі силоксану, який вибирається з тієї ж групи еластомерів на основі силоксану, які використовуються для виготовлення тіла або частин тіла пристрою для доставки лікарського засобу. Придатні еластомери розкриваються далі у цій заявці разом з тілом/частинами тіла. Навіть більш переважно, адгезивний агент є тим же еластомером на основі силоксану, який використовується в тілі або одній з частин тіла пристрою для доставки лікарського засобу: в сердечнику і/або мембрані пристрою для доставки лікарського засобу. Таким чином, можна отримати міцне з'єднання шляхом використання того ж еластомеру, який вже існує у пристрої для доставки лікарського засобу, і не потрібно використовувати сторонні компоненти або сполуки. Це природно вигідно у виготовленні пристроїв для доставки лікарських засобів, зокрема, з огляду на процеси регулятивного затвердження, де, інакше, можуть вимагатися додаткові токсикологічні дані у випадку відмінності адгезивного агенту від матеріалу тіла.
Адгезивний матеріал може містити пероксидний ініці«атор, який формує радикали при підданні дії енергії випромінювання від лазерного джерела. Одним можливим пероксидним ініціатором, який може вводитися в адгезивний матеріал, є пероксид 2,4-дихлорбензоїлу.
Пероксид 2,4-дихлорбензоїлу розщеплюється під дією теплоти, завдяки чому у кінцевому пристрої для доставки лікарського засобу присутні тільки мінімальні незначні сліди ініціатора, якщо вони взагалі присутні. Переважно, у з'єднанні кінцевого пристрою для доставки лікарського засобу не можна помітити ініціатора. Іншими прикладами придатних органічних пероксидних ініціаторів для поперечного зшивання адгезивного матеріалу є пероксид біс(2,4- дихлорбензоїлу), пероксид дикумілу, пероксид ді-трет-бутилу, пероксид дибензоїлу, трет-бутил бензоат, пероксид біс(4-метилбензоїлу), пероксид біс(о-монохлорбензоїлу), пероксид біс(р- монохлорбензоїлу), 2,5-диметил-2,5-ді(трет-бутилперокси) гексан, 1,1-біс(трет-бутилперокси)-
З3,3,5-триметилциклогексан, 1,6-біс(трет-бутил-пероксикарбокси) гексан і /1,4-біс-(трет- бутилпероксиіїзопропокси) бензол.
Альтернативно, адгезивний матеріал може містити каталізатор з благородного металу, такого як платина.
Загалом, силікони, які тверднуть завдяки конденсації, не придатні як адгезивний матеріал у представленому винаході.
Альтернативно, в деяких варіантах виконання адгезивний матеріал може не містити каталізатор з благородного металу, такого як платина. Коли каталізатор з благородного металу не вимагається, то грошові витрати на виробництво можуть зменшуватися. Окрім того, в кінцевому пристрої для доставки лікарського засобу не залишається залишків благородного металу.
З'єднання, яке формується твердненням адгезивного матеріалу завдяки лазерному випромінюванню, наприклад між кінцями тіла або між сусідніми частинами тіл, може мати межу міцності на розрив принаймні 12 Н, переважно принаймні 40 Н, більш переважно принаймні 45
Н, навіть більш переважно принаймні 50 Н. Значення межі міцності на розрив можуть визначатися шляхом використання пристрою І Ісуй Іпбзігитепі І К5КРІш5 5КМ Опімегза! Магїегіа5
Тевіпд Маспіпе ТІ/14002 з швидкістю дослідження 40 мм/хв. Переважно міцне з'єднання утримується протягом мінімум 5 років.
Згідно з одним варіантом виконання винаходу адгезивний матеріал наноситься між кінцями тіла або між сусідніми частинами тіла в кількості, яка створює переважно з'єднання з шириною до 5 мм, більш переважно менше ніж 1 мм. Ширина з'єднання може становити 0,1-15 мм, переважно 0,5-10 мм, більш переважно 0,5-1,5 мм.
Після нанесення адгезивного матеріалу, але до тверднення, будь-який надлишковий адгезивний матеріал видаляється, завдяки чому поверхня пристрою для доставки лікарського засобу залишається гладкою і плоскою також на з'єднанні між кінцями продовгуватого тіла або між сусідніми частинами тіла.
Згідно з одним варіантом виконання представленого винаходу пристрій для доставки лікарського засобу може містити принаймні одне з'єднання, сформоване адгезивним матеріалом, яке нерознімно кріпить між собою дві сусідні частини тіла після тверднення з використанням лазерного випромінювання. Це означає, що пристрій для доставки лікарського засобу виготовляється шляхом формування його тіла шляхом нанесення адгезивного матеріалу між першою частиною тіла з еластомеру на основі силоксану і другою частиною тіла з еластомеру на основі силоксану, завдяки чому адгезивний матеріал формує проміжне з'єднання між першою частиною тіла і другою сусідньою частиною тіла, і кріпить їх нерознімно між собою після тверднення. Адгезивний матеріал може також наноситися між будь-якими додатковими послідовними частинами тіла, формуючи проміжне і нерознімне з'єднання між цими частинами тіла після тверднення. Тіло пристрою для доставки лікарського засобу, таким чином, формується з принаймні двох, переважно певної кількості частин тіла, які були нерознімно з'єднані між собою з'єднанням, сформованим адгезивним матеріалом, затвердлого завдяки випромінюванню від лазерного джерела.
Перша, друга та будь-яка наступна сусідня частина тіла містить еластомер на основі силоксану і необов'язково принаймні один активний агент, введений у згаданий еластомер.
Перша, друга та будь-яка наступна сусідня частина тіла може містити сердечник і мембрану, яка оточує згаданий сердечник. Альтернативно, кожна сусідня частина тіла може містити тільки сердечник і не містити мембрану, яка оточує сердечник. В останньому випадку частини тіла, тобто сердечники, потім кріпляться між собою адгезивним матеріалом перед встановленням 60 мембрани для оточення їх.
Сердечник і/або мембрана з сусідніх частин тіла можуть мати різний хімічний склад і/або фізичні характеристики, і вони можуть містити різні активні агенти. Наприклад, сердечник, також необов'язково мембрана, а також необов'язковий активний агент можуть бути однаковими або різними у першій, другій і будь-яких наступних частинах тіла. Якщо необхідно, то деякі частини тіла можуть не містити активного(х) агенту(ів).
Згідно з іншим варіантом виконання винаходу пристрій для доставки лікарського засобу є кільцеподібним і містить принаймні одне з'єднання, можливо кілька з'єднань, які формуються адгезивним матеріалом. Кільцеподібний пристрій може виготовлятися шляхом нанесення адгезивного матеріалу між першим кінцем і другим кінцем тіла пристрою для доставки лікарського засобу, завдяки чому адгезивний агент формує проміжне з'єднання між першим кінцем і другим кінцем тіла та нерознімно кріпить їх між собою після тверднення з використанням випромінювання від лазерного джерела. У цей спосіб може легко формуватися кільцеподібний пристрій для доставки лікарського засобу, такий як інтравагінальне кільце.
Згідно з одним переважним варіантом виконання кільцеподібний пристрій для доставки лікарського засобу виготовляється шляхом одержання продовгуватого тіла і перетворення продовгуватого стрижнеподібного тіла в кільцеподібну форму шляхом розташування один біля одного його першого і другого кінця. Адгезивний матеріал поміщають між першим кінцем і другим кінцем тіла, завдяки чому здійснюють тверднення адгезивного матеріалу шляхом піддання його дії енергії випромінювання від лазерного джерела, а кінці нерознімно кріплять між собою. Кінці продовгуватого тіла з'єднують між собою за допомогою з'єднання, сформованого із затвердлого адгезивного матеріалу.
Продовгувате стрижнеподібне тіло, з якого формують кільцеподібний пристрій для доставки лікарського засобу, може містити певну кількість частин тіла, які кріпляться між собою адгезивним матеріалом. Окремі частини тіла можуть включати сердечник і мембрану, яка оточує згаданий сердечник.
Згідно з іншим переважним варіантом виконання кільцеподібний пристрій для доставки лікарського засобу може виготовлятися з продовгуватого стрижнеподібного тіла, яке містить певну кількість частин, які складені з формуванням мембранної трубки, яка оточує частини тіла і утримує їх у стрижнеподібній формі. Попередньо складені частини тіла можуть кріпитися одна до одної адгезивним матеріалом, тверднення якого здійснюється лазерним випромінюванням, для формування сердечника пристрою. Мембрана може потім встановлюватися для оточення сформованого сердечника. Вставляння сердечника в трубчасту мембрану може здійснюватися або набряканням мембранної трубки у придатному розчиннику, вставлянням сердечника у набряклу мембранну трубку і наступним видаленням розчинника або розширенням мембранної
З5 трубки або вакуумом або стисненим повітрям перед вставлянням сердечника у мембранну трубку.
Альтернативно, продовгувате стрижнеподібне тіло, яке формується з одержанням кільцеподібного пристрою, може містити частини сердечника, які утримуються разом тільки оточуючою мембраною без будь-якого адгезивного матеріалу між сусідніми частинами сердечника. Продовгувате тіло потім формується з одержанням кільцеподібного пристрою для доставки лікарського засобу шляхом нерознімного кріплення між собою першого кінця і другого кінця адгезивним матеріалом, тверднення якого здійснюється енергією випромінювання від лазерного джерела.
Альтернативно, продовгувате стрижнеподібне тіло може містити єдиний сердечник, оточений охоплювальною мембраною, як описано вище. Кільцеподібний пристрій для доставки лікарського засобу формується нерознімним кріпленням між собою першого кінця і другого кінця адгезивним матеріалом, тверднення якого здійснюється енергією випромінювання від лазерного джерела.
У вищеописаних варіантах виконання сердечник і/або мембрана окремих частин тіла кільцеподібного пристрою можуть відрізнятися одна від іншої хімічним складом і/або фізичними характеристиками, і вони можуть містити різні активні агенти. Наприклад, сердечник, довільна мембрана, а також довільний активний агент можуть бути однаковими або різними у першій, другій і будь-яких наступних частинах тіла.
Коли інтравагінальне кільце містить певну кількість частин тіла, то деякі з цих частин можуть містити активний агент, а деякі з них можуть не містити активний агент. Ці останні неактивні частини тіла використовуються для надання кільцю достатнього розміру для забезпечення стійкої фіксації у вагіні.
Згідно з одним переважним варіантом виконання винаходу пристрій для доставки лікарського засобу є інтравагінальним кільцем. Такі інтравагінальні кільця мають тіло, яке бо містить принаймні один сердечник, сформований з термореактивної матриці на основі силоксану, такої як РОМБ, а також мембрану, яка оточує сердечник(и). Тіло інтравагінального кільця, яке містить сердечник і мембрану, може виготовлятися будь-яким способом, описаним в попередніх абзацах, які відносяться до кільцеподібних пристроїв для доставки лікарських засобів. Принаймні один з сердечників або одна з частин тіла інтравагінального кільця містить активний) агент(и). Зазвичай, інтравагінальне кільце має діаметр 50-60 мм. Діаметр тіла, яке містить сердечник і мембрану, зазвичай складає 4,5-5,5 мм. Мембрана зазвичай має товщину 0,2-0,4 мм.
Згідно з ще іншим варіантом виконання пристрій для доставки лікарського засобу виготовляється шляхом виконання принаймні однієї порожнини в його тілі. В цю порожнину поміщається матеріал, який містить активний агент. Після цього адгезивний матеріал наносять на порожнину або в порожнину для повного покриття матеріалу активним агентом. Наприклад, порожнина може заповнюватися адгезивним матеріалом. Порожнину потім герметизують шляхом здійснення тверднення адгезивного матеріалу під дією енергії випромінювання від лазерного джерела. У цей спосіб може одержуватися постійна герметизація, яка забезпечує безпечне входження матеріалу, який містить (терапевтично) активний агент, в тіло пристрою для доставки лікарського засобу. Після нанесення адгезивного матеріалу, але перед твердненням, видаляють будь-який надлишковий адгезивний матеріал, завдяки чому поверхня пристрою для доставки лікарського засобу залишається гладкою і також плоскою по всій загерметизованій порожнині.
Згідно з подальшим варіантом виконання винаходу адгезивний матеріал наносять на принаймні один дистальний кінець тіла пристрою для доставки лікарського засобу і дистальний кінець герметизують шляхом здійснення тверднення адгезивного матеріалу завдяки підданню його дії енергії випромінювання від лазерного джерела. Таким чином, можна герметизувати дистальний кінець. Адгезивний матеріал може наноситися також на два або більшу кількість кінців пристрою для доставки лікарського засобу для їх герметизації. Коли пристрій для доставки лікарського засобу є, наприклад, імплантатом або капсулою, використовуваною у внутрішньоматковій системі, то адгезивний матеріал може наноситися на обидва кінці імплантата або капсули, яка містить (терапевтично) активний агент. Після нанесення адгезивного матеріалу, але до здійснення тверднення, будь-який надлишковий адгезивний
Зо матеріал видаляється, завдяки чому поверхня пристрою для доставки лікарського засобу залишається гладкою і плоскою також по загерметизованому дистальному кінцю. Після здійснення тверднення з використанням лазерного випромінювання, адгезивний матеріал герметизує кінці імплантату або капсули. Герметизація кінця може мати позитивний вплив, зокрема, на початкове вивільнення активного агенту і можливо знижувати початковий викид (терапевтично) активного(х) агенту(ів) крізь кінці імплантату або капсули. Початкове вивільнення може бути проблемою, якщо мембрана, яка контролює вивільнення, не покриває кінці, наприклад, якщо імплантат або капсула формуються різанням. Ця проблема тепер може вирішуватися без основного негативного впливу на швидкість виготовлення пристроїв для доставки лікарських засобів.
Згідно з ще подальшим варіантом виконання винаходу адгезивний матеріал наноситься між сусідніми частинами тіла і здійснюють його тверднення шляхом використання енергії випромінювання від лазера, завдяки чому між сусідньою першою і другою частинами тіла формується затвердлий герметизуючий шар. Герметизуючий шар перешкоджає або контролює дифузію (терапевтично) активного агенту з першої частини тіла в другу частину тіла і/або навпаки. Таким чином, можна виготовляти пристрій для доставки лікарського засобу, який містить кілька різних активних агентів і/або терапевтично активних агентів в різних частинах його тіла. Оскільки (терапевтично) активні агенти можуть герметизуватися один від одного в різних частинах тіла, то можна вводити в один пристрій для доставки лікарського засобу такі (терапевтично) активні агенти, які, іншим чином, можуть бути несумісними між собою.
Фторсилікони є переважними адгезивними матеріалами, якщо бажане формування герметизуючого шару між частинами тіла.
Загалом, представлений винахід робить можливим виготовляти пристрій для доставки лікарського засобу, де всі частини тіла містять однаковий (терапевтично) активний агент, але частини тіла відрізняються одна від іншої формою сердечника і/або структурою або складом мембрани. Таким чином, можна виготовляти пристрої для доставки лікарських засобів, де профіль дифузії активного агенту контрольовано змінюється по тілу пристрою для доставки лікарського засобу, наприклад по довжині або в різних частинах кільцеподібного тіла.
Як описано вище, тіло або частина тіла пристрою для доставки лікарського засобу переважно містить сердечник. Полі(дизаміщені) силоксанам, де замісниками є нижчий алкіл, бо переважно алкільним групам з 1-6 атомами вуглецю або фенільним групам надається перевага як матеріалам сердечника і/або мембрани. Згаданий алкіл або феніл може заміщатися або не заміщатися. Згідно з одним варіантом виконання винаходу еластомер на основі силоксану тіла вибирається з групи, яка містить поліідиметилсилоксан) (РОМ5); еластомери на основі силоксану, які містять 3,3,3 трифторпропілові групи, приєднані до атомів кремнію силоксанових блоків (модифіковані фтором полісилоксани); еластомери на основі силоксану, які містять полі(алкіленоксидні) групи, де полі(алкіленоксидні) групи присутні у формі трансплантатів, які закінчуються алкокси групами, або блоків, зв'язаних з полісилоксановими блоками кремній- вуглецевими зв'язками, або суміші цих речовин. Придатні полісилоксани і модифіковані полісилоксанові еластомери описуються, наприклад, в документах ЕР 0652738 ВІ, МО 00/29464 її МО 00/00550. Серед еластомерів на основі силоксану, які містять полі(алкіленоксидні) групи, перевага надається співполімеру поліетиленоксидного блока та полідиметилсилоксану (РЕО-Б-РОМ5). Згідно з одним переважним варіантом виконання еластомер на основі силоксану є полі(диметилсилоксаном) (РОМ5) або модифікованим трифторпропілом діоксидом кремнію, як описано вище. Загалом, полісилоксани є фізіологічно інертними і мають також бажані механічні властивості.
Згідно з переважним варіантом виконання винаходу матеріалом сердечника є еластомер на основі силоксану, де від 1 до приблизно 50 95 замісників, приєднаних до атомів кремнію силоксанових блоків, є 3,3,3-трифторпропіловими групами. Відсотковий склад замісників, які є 3,3,3-трифторпропіловими групами, може в кільці становити, наприклад 5-40 95, переважно 10- 35 96. Альтернативно, відсотковий склад замісників, які є 3,3,3-трифторпропіловими групами, може становити 1-29 95 або 15-49,5 95. Термін "приблизно 50 95" означає, що ступінь заміщення 3,3,3-трифторпропілом фактично дещо нижчий 50 95, оскільки полімер містить певну кількість - приблизно 0,15 95 замісників - здатних до поперечного зшивання груп, таких як вінілові групи або групи, які містять на кінцях вініл.
Способи одержання придатних полімерів надаються, наприклад, в міжнародних заявках на патент УМО 00/00550, УМО 00/29464 і УМО 99110412.
Еластомерний матеріал сердечника може також містити придатні присадки, наприклад інертні наповнювачі або барвники, такі як діоксид титану або діоксид кремнію. Кількість наповнювача з діоксиду кремнію може складати 0,1-40 мас. 95. Кількість наповнювача з діоксиду титану може складати 0,1-5 мас. 95. Розмір частинки наповнювача типово становить 5-30 нм.
Вищеперелічені еластомери на основі силоксану також придатні для застосування як адгезивного матеріалу. Адгезивний матеріал може також містити присадки, такі як наповнювачі або барвники, як описано вище. Наприклад, барвник в адгезивному матеріалі полегшує локалізацію герметизуючого шару або з'єднання, сформованого з адгезивного матеріалу.
Як описано вище, тіло або частина тіла пристрою для доставки лікарського засобу переважно містить мембрану, яка охоплює або оточує вищеописаний сердечник. Загалом, ті ж самі матеріали придатні для застосування як матеріал мембрани, як описано вище для матеріалу сердечника. Мембрана і сердечник може по суті складатися з однакової або різної еластомерної композиції.
Еластомерна композиція, використовувана в мембрані, є переважно такою, що дозволяє наперед встановлену сталу(ї) швидкість(ті) вивільнення активних агентів і/або терапевтично активного(х) агенту(ів). Товщина мембрани залежить від матеріалів і використовуваних активних агентів, а також від бажаних профілів вивільнення, але головним чином товщина мембрани менша за товщину сердечника.
Мембрана може встановлюватися для покривання усього сердечника або покривання тільки частини сердечника в залежності від низки факторів, наприклад, таких як вибір матеріалів і вибір активних агентів.
Мембрана може містити більше ніж один шар. Кожен шар має певну товщину і товщина шарів може бути однаковою або різною. Комбінація різних шарів мембрани або по товщині або в матеріалі або і в тому і іншому надає додаткову можливість для контролю швидкостей вивільнення активних агентів.
Як описано вище, тіло або частина тіла пристрою для доставки лікарського засобу може містити принаймні один активний агент. Будь-який активний агент і/або терапевтично активний агент, який придатний до дифундування крізь поверхню пристрою для доставки лікарського засобу, може вводитися в тіло пристрою для доставки лікарського засобу. Активний агент може вибиратися з групи, яка містить прогестини, естрогени, інгібітори ароматази і нестероїдні протизапальні лікарські засоби (М5АЇБ).
Активний(ї) агент(и) може вибиратися з групи, яка містить прогестини; хлормадінонацетат (СМА); норгестимат (МОМ); норелгестромін (МОММ); норетістерон (МЕТ)/норетістеронацетат бо (МЕТА); етоногестрел (3-кето-дезогестрел); номегестролацетат (МОМАсС); демегестон;
промегестон; дроспіренон (ОК5Р); медроксипрогестеронацетат (МРА); ципротеронацетат (СРА); трімегестон (ТМО); левоноргестрел (ІМ); норгестрел (МО); дезогестрел (056); гестоден (350) і дієногест (ОМС). Левоноргестрелу (ІМ); дезогестрелу (055); гестодену (503) і дієногесту (ОМС) віддають перевагу.
Згідно з одним варіантом виконання природним і штучним естрогенам, зокрема естрадіолу або його естерам, наприклад естрадіолвалерату або іншим кон'югованим естрогенам (СЕЕ5 - кон'юговані еквінові естрогени) віддають перевагу як естрогенам. Особливо переважними є етинілестрадіол і естроген або їх естери, такі як естрадіолвалерат або бензоат.
Згідно з одним переважним варіантом виконання терапевтично активний агент може вибиратися з групи селективних інгібіторів ароматази, таких як анастрозол (АгітідехФ); екземестан (Аготабвіп?т); фадрозол (АГетаф); форместан (Іепіагопбт); летрозол (Ретагаф); пентрозол; ворозол (Кімі2огФ)); і їх рармацевтично прийнятні солі, які придатні для застосування як інгібітору ароматази. Перевагу віддають анастрозолу.
Згідно з одним варіантом виконання терапевтично активний агент може вибиратися з групи неселективних Сох інгібіторів, а також селективні Сох 2 інгібітори рівноцінно придатні як нестероїдні протизапальні лікарські засоби (М5ЗАЇІЮ). Особливу перевагу віддають мелоксикаму, піроксикаму, напроксену, целекоксибу, діклофенаку, леноксикаму, німесуліду, лорноксикаму та індометацину, і особливу перевагу віддають індометацину.
Згідно з одним варіантом виконання терапевтично активний агент може бути пептидом.
Згідно з одним переважним варіантом виконання винаходу пристрій для доставки лікарського засобу є інтравагінальним кільцем, імплантатом або внутрішньоматковою системою і містить принаймні один терапевтично активний агент для лікування жіночих хвороб або станів, або активний агент, який є контрацептивним агентом.
Згідно з одним переважним варіантом виконання винаходу пристрій для доставки лікарського засобу, такий як імплантат або інтравагінальне кільце, має тіло, яке містить сердечник і мембрану, яка оточує сердечник. Принаймні один (терапевтично) активний агент вводиться в матрицю сердечника з еластомеру на основі силоксану. Наприклад, (терапевтично) активний агент змішують з еластомерною композицією сердечника і обробляють з одержанням бажаної форми шляхом формування у формі, лиття, екструзії або іншими відповідними
Ко) способами. Один або більша кількість мембранних шарів може наноситися на сердечник згідно з відомими способами, такими як механічне розтягування, набрякання або мочання. Посилання робиться на патенти США 05 3832252, 5 3854480 і 05 4957119.
ЕКСПЕРИМЕНТ
Деякі варіанти виконання винаходу чіткіше описуються в наступних необмежувальних прикладах.
Використовувані Дослідні Матеріали
В дослідах використовували два різні еластомерні стрижні:
Стрижень 1: білий полідиметилсилоксан (РОМ5) з 0,3 мас. 95 ТіО». Трубчастий стрижень із зовнішнім діаметром 5,1 мм, внутрішнім діаметром 2 мм.
Стрижень 2: прозора РОМ5 мембрана з РОМ5 сердечником, який містить 0,3 мас. 95 ТіО».
Зовнішній діаметр стрижня становив 5 мм.
Використовувані Лазери і Оптичний Прилад
В експериментах використовували волоконні лазери з довжиною хвилі генерування 1,9 мкм і 1,5 мкм.
Лазер з довжиною хвилі генерування 1,9 мкм був лазером ІРО ТІ К-120-МУС (ТІ 15555), який є тулієвим волоконним лазером з незатухаючою хвилею. Довжина хвилі становить 1940 нм, а максимальна номінальна вихідна потужність становить 120 Вт.
Лазер з довжиною хвилі генерування 1,5 мкм був лазером ІРО ЕІ К-100-АС (ТІ 16518), який є ербієвим волоконним лазером з незатухаючою хвилею. Довжина хвилі становить 1567 нм, а максимальна номінальна вихідна потужність становить 100 Вт.
Разом з обома лазерами використовували однаковий оптичний прилад для спрямування лазерного променю, як показано на Фіг. 1.
Оптичний прилад 1 містив лазерний коліматор 2, розширювач пучка 3, аксиконові лінзи 4 і дзеркало 5. Діаметр лазерного променю після коліматора становить 5,5 мм. Лазерний промінь спрямовують від лазерного коліматора 2 до розширювача пучка 3, який використовується для додаткового звуження лазерного променю. Діаметр лазерного променю після розширювача пучка З становить 1,4 мм/1,8 мм в залежності від використовуваного розширювача. Звужений промінь потім спрямовують до аксиконових лінз З, які використовуються для формування з променю у формі плями кільцеподібного променю. Діаметр О кільцеподібного променю 60 залежить від відстані між аксиконовими лінзами 4 і дзеркалом 5. Чим ближче розташовані аксиконові лінзи та дзеркало, тим менший діаметр. Товщина кільцеподібного променю дорівнює половині товщини 46 променю, що надходить до лінз (дивіться Фіг. 2). Дзеркало 5 відбиває кільцеподібний промінь на стрижень (не зображений), який розташований разом з дзеркалом 5.
Дзеркало має на одній стороні отвір, з якого всередину його може поміщатися фіксатор.
Фіксатор утримує кінці стрижня на місці і також блокує промінь, що надходить, таким чином, що промінь не призводить до невірного розташування на стрижні.
Технічні дані частин оптичного приладу:
Розширювач пучка від компанії Едтипа Оріїсв5, Іпс. (1-4Х, Зовнішня Незатемнена Апертура 28мм, 1550 нм, Масштабований Розширювач Пучка)
Аксиконові лінзи від компанії Тогіабв, Іпс. (АХ2520-С). Схематичне зображення аксиконових лінз представлене на Фігурі 2.
Дзеркало від компанії Кидієг сзтрн.
Потужність обох лазерів вимірювали після коліматора і після розширювача. Оцінювали, що реальна потужність на цільовому стрижні була приблизно на 10 - 20 95 меншою за виміряні величини потужності внаслідок втрат, спричинюваних оптичним приладом.
Обладнання для Вимірювання Межі Міцності на Розрив
Приєднані стрижні досліджували на межу міцності на розрив. Використовуваний інструмент був інструментом від компанії ГІоуа Іпоігитепі І К5КРІи5 5 КМ Опімегза! МаїегіаІє Тевііпд Маспіпе (Т/14002). Швидкість досліду становила 40 мм/хв.
Результати
Досліджували різні моменти з'єднання і значення потужності лазера з використанням обох лазерів і обох стрижнів з дослідного матеріалу. Використовували промінь з шириною 0,9 мм.
Потім вимірювали межу міцності на розрив одержаного з'єднання. Досліджувані параметри і одержані результати вказані в Таблиці 1.
Таблиця 1
Використовувані параметри і одержані результати
Тривалість . . . Межа міцності на . формування Потужність лазера
Лазер Матеріал , розрив
ЕЕ
ІСІ о Лїбмкм | Стрижнньї | 10 777 1771717178971171171111111111861С о Лїбмкм | Стрижвньї | 09.77 17171717171117100771771111111176сС1С 5 мкмо | Стрижньї | 1477 17777717111Т1111111111118641С 5 мкмо | Стрижньї | 12 7 1777771111ЛТ1111111111169сСсшщС
З результатів, показаних в Таблиці 1, видно, що може одержуватися з'єднання з гарною межою міцності на розрив.
Навіть, якщо винахід був описаний з посиланням на те, що на даний момент здається
Зо найбільш практичними і переважними варіантами виконання, очевидно, що він не повинен обмежуватися вищеописаними варіантами виконання, але передбачений для охоплення також різних модифікацій і еквівалентних технічних рішень в об'ємі правового захисту доданої формули винаходу.
Claims (9)
1. Спосіб виготовлення пристрою для доставки лікарського засобу, який має тіло, яке містить еластомер на основі силоксану і принаймні один активний агент, у якому вводять адгезивний матеріал, який містить незатвердлий еластомер на основі силоксану, в контакт з тілом і здійснюють тверднення згаданого адгезивного матеріалу шляхом піддання його дії енергії випромінювання від лазерного джерела.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що пристрій для доставки лікарського засобу виготовляють шляхом одержання продовгуватого тіла, формування продовгуватого тіла з одержанням кільцеподібної форми шляхом розташування його першого та другого кінців поблизу один до одного, нанесення адгезивного матеріалу між першим кінцем і другим кінцем тіла, і здійсненням тверднення адгезивного матеріалу шляхом піддання його дії енергії випромінювання від лазерного джерела і нерознімним з'єднанням кінців між собою.
З. Спосіб за п. 1 або п. 2, який відрізняється тим, що формують тіло пристрою шляхом нанесення адгезивного матеріалу між першою частиною тіла з еластомеру на основі силоксану і другою частиною тіла з еластомеру на основі силоксану для формування або одержання тіла пристрою для доставки лікарського засобу, завдяки чому адгезивний матеріал формує проміжне з'єднання між першою частиною тіла та другою частиною тіла і нерознімно кріпить їх між собою після тверднення.
4. Спосіб за п. 1 або п. 3, який відрізняється тим, що наносять адгезивний матеріал на принаймні один дистальний кінець тіла пристрою для доставки лікарського засобу і герметизують дистальний кінець шляхом здійснення тверднення адгезивного матеріалу.
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що виконують принаймні одну порожнину в тілі пристрою для доставки лікарського засобу, вводять матеріал, який містить активний агент, в порожнину, наносять адгезивний матеріал на порожнину, і герметизують порожнину шляхом здійснення тверднення адгезивного матеріалу завдяки енергії випромінювання від лазерного джерела.
б. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що збільшують температуру адгезивного матеріалу, який стверджують, до величини принаймні 150 "С, переважно принаймні 200 "С, завдяки енергії випромінювання від лазерного джерела.
7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що наносять адгезивний матеріал в кількості, що забезпечує з'єднання з шириною в інтервалі 0,1-145 мм, переважно 0,5-10 мм, більш переважно 0,5-1,5 мм.
8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, який відрізняється тим, що використовують адгезивний Зо матеріал, який є еластомером на основі силоксану, використовуваним для тіла пристрою для доставки лікарського засобу.
9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-8, який відрізняється тим, що використовують адгезивний матеріал, який містить пероксидний ініціатор, який формує радикали при введенні його в контакт з енергією випромінювання від лазерного джерела.
І ! Я с- «й Н Ї 5-0 З й
Фіг.1 -аБ в сере У пк ; де р. кн.
Фіг.2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15201533 | 2015-12-21 | ||
| PCT/EP2016/081715 WO2017108676A1 (en) | 2015-12-21 | 2016-12-19 | Method for manufacturing a drug delivery device and a drug delivery device manufactured according to the method |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA124382C2 true UA124382C2 (uk) | 2021-09-08 |
Family
ID=55024876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201808098A UA124382C2 (uk) | 2015-12-21 | 2016-12-19 | Спосіб виготовлення пристрою для доставки лікарського засобу |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11007140B2 (uk) |
| EP (1) | EP3393452B1 (uk) |
| JP (1) | JP6936801B2 (uk) |
| KR (1) | KR20180103071A (uk) |
| CN (1) | CN108430453B (uk) |
| AR (1) | AR107098A1 (uk) |
| AU (1) | AU2016375432A1 (uk) |
| BR (1) | BR112018012743A2 (uk) |
| CA (1) | CA3008941C (uk) |
| CL (1) | CL2018001691A1 (uk) |
| CO (1) | CO2018006393A2 (uk) |
| HK (1) | HK1257934A1 (uk) |
| IL (1) | IL259343A (uk) |
| JO (1) | JOP20160267B1 (uk) |
| MX (1) | MX2018007675A (uk) |
| MY (1) | MY193641A (uk) |
| PE (1) | PE20181214A1 (uk) |
| RU (1) | RU2732822C2 (uk) |
| SG (1) | SG11201805114RA (uk) |
| TW (1) | TWI726956B (uk) |
| UA (1) | UA124382C2 (uk) |
| UY (1) | UY37043A (uk) |
| WO (1) | WO2017108676A1 (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019063382A1 (en) * | 2017-09-27 | 2019-04-04 | Bayer Oy | METHOD FOR MODIFYING THE RELEASE OF A THERAPEUTICALLY ACTIVE AGENT FROM AN ELASTOMERIC MATRIX |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4292965A (en) * | 1978-12-29 | 1981-10-06 | The Population Council, Inc. | Intravaginal ring |
| FR2618329B1 (fr) * | 1987-07-22 | 1997-03-28 | Dow Corning Sa | Procede de fabrication d'un anneau capable d'assurer la liberation d'un agent therapeutique, et anneau fabrique par ce procede |
| US6846852B2 (en) * | 2001-08-16 | 2005-01-25 | Goldschmidt Ag | Siloxane-containing compositions curable by radiation to silicone elastomers |
| CN1403172A (zh) * | 2001-09-07 | 2003-03-19 | 上海市计划生育科学研究所 | 一种用于治疗妇女更年期综合症的药物控释装置 |
| CN1264488C (zh) * | 2003-05-14 | 2006-07-19 | 上海市计划生育科学研究所 | 阴道环简易制备方法 |
| NZ571758A (en) * | 2006-03-31 | 2012-06-29 | Quadra Logic Tech Inc | A drug insert surrounded by a sheath to expose a polymer containing a drug to surrounding tissues or an eye |
| US20070260300A1 (en) * | 2006-05-04 | 2007-11-08 | Daniel Gregorich | Intraluminal medical device having a curable coating |
| TW200930343A (en) * | 2007-09-21 | 2009-07-16 | Organon Nv | Drug delivery system |
| TW200927141A (en) * | 2007-11-22 | 2009-07-01 | Bayer Schering Pharma Oy | Vaginal delivery system |
| EP2140860A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-06 | Bayer Schering Pharma Oy | An improved method of contraception |
| WO2010056543A1 (en) * | 2008-10-29 | 2010-05-20 | 3M Innovative Properties Company | Electron beam cured, nonfunctionalized silicone pressure sensitive adhesives |
| FI121000B (fi) * | 2008-11-19 | 2010-06-15 | Bayer Schering Pharma Oy | Intravaginaalinen antojärjestelmä ja menetelmä sen valmistamiseksi |
| US8212934B2 (en) * | 2009-02-19 | 2012-07-03 | Sony Corporation | Method for processing an analog television signal |
| FI20095563A (fi) * | 2009-05-20 | 2010-11-21 | Bayer Schering Pharma Oy | Vaginaalinen antojärjestelmä |
| AU2010274946B2 (en) * | 2009-07-21 | 2013-09-12 | The Population Council, Inc. | Multi-layered gradient vaginal ring |
| DE102010003494A1 (de) * | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Parenterales Abgabesystem, das Aromatasehemmer und Gestagene freisetzt, für die Behandlung von Endometriose |
| WO2012024461A2 (en) * | 2010-08-20 | 2012-02-23 | Teva Women's Health, Inc. | Intravaginal devices, methods of making, and uses thereof |
| US20120057219A1 (en) * | 2010-09-07 | 2012-03-08 | Panasonic Corporation | Laser light source apparatus |
| CN105853445A (zh) * | 2011-06-06 | 2016-08-17 | 橡冠科学研究院 | 采用芯吸释放窗口的药物递送装置 |
| EP2850145A4 (en) * | 2012-05-18 | 2016-02-10 | 3M Innovative Properties Co | ADHESIVE PRODUCTS FOR MEDICAL APPLICATIONS |
| WO2014093093A1 (en) * | 2012-12-12 | 2014-06-19 | 3M Innovative Properties Company | Room temperature curable siloxane-based gels |
| JP6657897B2 (ja) * | 2015-12-10 | 2020-03-04 | 株式会社リコー | ミラー部材の加工方法 |
-
2016
- 2016-12-19 CN CN201680075180.7A patent/CN108430453B/zh active Active
- 2016-12-19 UA UAA201808098A patent/UA124382C2/uk unknown
- 2016-12-19 US US16/064,503 patent/US11007140B2/en active Active
- 2016-12-19 MY MYPI2018000976A patent/MY193641A/en unknown
- 2016-12-19 SG SG11201805114RA patent/SG11201805114RA/en unknown
- 2016-12-19 AU AU2016375432A patent/AU2016375432A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-19 WO PCT/EP2016/081715 patent/WO2017108676A1/en active Application Filing
- 2016-12-19 PE PE2018001180A patent/PE20181214A1/es unknown
- 2016-12-19 RU RU2018126720A patent/RU2732822C2/ru active
- 2016-12-19 KR KR1020187021187A patent/KR20180103071A/ko unknown
- 2016-12-19 BR BR112018012743A patent/BR112018012743A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2016-12-19 JP JP2018532326A patent/JP6936801B2/ja active Active
- 2016-12-19 JO JOP/2016/0267A patent/JOP20160267B1/ar active
- 2016-12-19 MX MX2018007675A patent/MX2018007675A/es unknown
- 2016-12-19 EP EP16816672.6A patent/EP3393452B1/en active Active
- 2016-12-19 CA CA3008941A patent/CA3008941C/en active Active
- 2016-12-20 TW TW105142141A patent/TWI726956B/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-12-21 UY UY0001037043A patent/UY37043A/es not_active Application Discontinuation
- 2016-12-21 AR ARP160103950A patent/AR107098A1/es active IP Right Grant
-
2018
- 2018-05-14 IL IL259343A patent/IL259343A/en unknown
- 2018-06-21 CL CL2018001691A patent/CL2018001691A1/es unknown
- 2018-06-21 CO CONC2018/0006393A patent/CO2018006393A2/es unknown
-
2019
- 2019-01-09 HK HK19100296.0A patent/HK1257934A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1257934A1 (zh) | 2019-11-01 |
| JP6936801B2 (ja) | 2021-09-22 |
| AR107098A1 (es) | 2018-03-21 |
| JP2019502702A (ja) | 2019-01-31 |
| CO2018006393A2 (es) | 2018-07-10 |
| BR112018012743A2 (pt) | 2018-12-04 |
| WO2017108676A1 (en) | 2017-06-29 |
| MY193641A (en) | 2022-10-21 |
| US20190000751A1 (en) | 2019-01-03 |
| RU2732822C2 (ru) | 2020-09-22 |
| AU2016375432A1 (en) | 2018-06-14 |
| US11007140B2 (en) | 2021-05-18 |
| CL2018001691A1 (es) | 2018-10-05 |
| PE20181214A1 (es) | 2018-07-24 |
| SG11201805114RA (en) | 2018-07-30 |
| CA3008941C (en) | 2024-01-02 |
| EP3393452B1 (en) | 2021-08-04 |
| TW201726069A (zh) | 2017-08-01 |
| RU2018126720A3 (uk) | 2020-04-06 |
| CA3008941A1 (en) | 2017-06-29 |
| RU2018126720A (ru) | 2020-01-24 |
| IL259343A (en) | 2018-07-31 |
| CN108430453A (zh) | 2018-08-21 |
| MX2018007675A (es) | 2018-09-12 |
| UY37043A (es) | 2017-07-31 |
| KR20180103071A (ko) | 2018-09-18 |
| EP3393452A1 (en) | 2018-10-31 |
| TWI726956B (zh) | 2021-05-11 |
| JOP20160267B1 (ar) | 2021-08-17 |
| CN108430453B (zh) | 2023-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2478366C2 (ru) | Лекарственные ядра для замедленного высвобождения терапевтических средств | |
| RU2302883C2 (ru) | Система доставки лекарств | |
| JP5017109B2 (ja) | プロゲステロン受容体モジュレーターを含有する徐放性組成物 | |
| US5447725A (en) | Methods for aiding periodontal tissue regeneration | |
| DE60311801D1 (de) | Zusammensetzungen aus östradiol-metaboliten mit kontrollierter freisetzung | |
| JP2004505928A (ja) | 医薬組成物 | |
| JP6568513B2 (ja) | シリコン系担体粒子を含む薬物送達デバイス | |
| Andreatta et al. | Pulp chamber heating: an in vitro study evaluating different light sources and resin composite layers | |
| UA124382C2 (uk) | Спосіб виготовлення пристрою для доставки лікарського засобу | |
| Mirhashemi et al. | Effect of Er: YAG and Er, Cr: YSGG lasers on ceramic bracket debonding from composite blocks | |
| HUT69680A (en) | Implant and apparatus for delivering multiple drug and process for production of theese | |
| Kimura et al. | Histological examination of experimentally infected root canals after preparation by Er: YAG laser irradiation | |
| US20230104037A1 (en) | Ligature device and method of use | |
| KR20180093255A (ko) | 질용 고리의 제조 방법 | |
| FR2948562A1 (fr) | Composition pour barriere dentaire comprenant au moins un monomere, au moins un systeme initiateur de polymerisation, et au moins un indicateur permettant le suivi de la reaction de polymerisation | |
| KR102220657B1 (ko) | 온열 치료와 약물 방출을 위한 생분해성 마이크로로봇 | |
| US9205181B2 (en) | Injectable hydrogel implant for treating glaucoma | |
| US20130297040A1 (en) | Implant having a core and a tube encasing the core | |
| Guiraldo et al. | Thermal variations in the pulp chamber associated with composite insertion techniques and light-curing methods | |
| Zakariasen et al. | Temperature changes across CO2 lased dentin during multiple-exposures |