CN108430453A - 制造药物递送装置的方法和根据该方法制成的药物递送装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制造具有包含硅氧烷基弹性体和至少一种活性剂的主体的药物递送装置的方法。所述方法包括以与所述主体接触的方式施加含非固化硅氧烷基弹性体的粘合剂材料和通过对其施以来自激光源的辐射能而固化所述粘合剂材料。本发明还涉及根据所述方法制成的药物递送装置。

Description

制造药物递送装置的方法和根据该方法制成的药物递送装置
本发明涉及根据所附独立权利要求的前言（preamble）制造药物递送装置，特别是阴道环或植入物的方法。本发明还涉及根据该方法制成的药物递送装置。
技术领域
药物递送装置的使用在许多治疗领域是有利的。这些装置经延长的时间以受控速率向人体或动物体提供药物的缓慢释放以实现所需生理学或药理学效应。除改进的患者依从性外，使用缓释组合物的益处之一在于许多治疗活性剂否则从人体系统快速代谢或清除，这会要求该活性剂频繁给药以保持治疗有效的剂量水平。
适用于药物递送装置的弹性体材料是已知的。一般而言，药物递送装置的合适备选物是热塑性聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯（EVA）；弹性体硅酮，如聚硅氧烷；以及生物可降解聚合物，如聚乳酸。
包含热固性弹性体基主体（其可包含芯和/或膜）的药物递送装置是已知的。例如，聚硅氧烷，如聚(二甲基硅氧烷) PDMS适合作为膜材料和/或芯材料用于装置主体。聚硅氧烷是生理惰性的，并且许多活性剂能够渗透也具有所需机械性质的聚硅氧烷膜。这些种类的药物递送装置的典型实例是植入物和各种宫内系统（IUS）。
许多药物递送装置主体包含含有（一种或多种）活性剂的弹性体基质或芯。该芯通常被膜覆盖，该膜调节该（一种或多种）活性剂的渗透并确保在该装置的寿命期间恒定和受控的，通常缓慢的递送速率。
在药物递送装置的制造中有时需要连接不同的弹性体基部件。例如，在阴道环的生产中，环状装置通常由多个芯组装。一些芯包含（一种或多种）活性剂，而一些芯无药物并添加到该装置中以主要实现适合于确保稳定安置在阴道腔中的环尺寸。或者，该药物递送装置可包含多种不同的活性剂，各活性剂存在于并包埋在其自己的部件中。然后通过以所需顺序组装各部件并将预组装的部件连接在一起而制造最终药物递送装置。
可以在待连接的各部件之间使用硅基粘合剂材料而将弹性体基部件连接在一起。或者可以将部件插入膜管，该膜管包围它们并以杆状形式将它们保持在一起而不用粘合剂材料。但是，即使通过膜管实现各部件的连接，为了形成环状结构，仍使用硅基粘合剂材料将预组装的杆状结构的端连接在一起。
通常通过施加热或水分而固化硅酮粘合剂材料。但是，药物递送装置中所用的一些活性剂对升高的温度敏感。这意味着在将活性剂并入装置主体的弹性体基基质后，不能对该主体施以在升高的温度下的处理。但是，即使活性剂本身在升高的温度下稳定而不降解，在药物递送装置的生产中优选避免加热，尤其是对具有低熔点的活性剂而言。在这种情况下，活性剂通常以分散在该主体的聚合物基质中的微晶形式存在。对这些微晶施以加热可能导致活性剂的至少部分熔融。活性剂的熔融影响释放动力学并且应该避免。
硅酮粘合剂材料可能在没有热处理的情况下自固化。这样的自固化硅酮粘合剂通常含有催化剂，例如金属催化剂，和/或在经受空气中的水分时固化。自固化硅酮粘合剂的固化通常需要至少24小时的固化时间直至获得所需机械强度。这容易形成生产过程中的瓶颈并在工业规模下不可行。
在一些药物递送装置中，如果可以仅固化该装置主体的充分受限区域则是有利的。例如，该装置主体的一部分的受限固化可用于密封植入物的端或如宫内系统（IUS）中所用的含药胶囊的开放端。
鉴于上述情况，需要可获得药物递送装置的弹性体基部分的快速连接的方法。该方法应该适合于自动化并满足在洁净室环境中制造药物递送装置的要求。
此外，需要可将活性剂受到热应力的风险减至最低以避免活性剂降解或熔融的方法。
发明概述和目的
本发明的一个目的是最大限度减少或可能甚至消除现有技术中存在的缺点。
本发明的另一目的是提供用于制造药物递送装置的快速有效的方法。
本发明的再一目的是在粘合剂固化过程中避免整个药物递送装置受热。
用具有下文在独立权利要求的特征部分中陈述的特征的本发明实现这些目的。
在从属权利要求中给出本发明的一些优选实施方案。除非明确地另行指明，从属权利要求中列举的特征可互相自由组合。
根据本发明的用于制造具有包含硅氧烷基弹性体和至少一种治疗活性剂的主体的药物递送装置的典型方法，所述方法包括以与所述主体接触的方式施加含非固化硅氧烷基弹性体的粘合剂材料和通过对其施以来自激光源的辐射能而固化所述粘合剂材料。
发明详述
根据本发明的用于制造具有包含硅氧烷基弹性体和至少一种活性剂的主体的药物递送装置的典型方法包括以与所述主体接触的方式施加含非固化硅氧烷基弹性体的粘合剂材料和通过对其施以来自激光源的辐射能而固化所述粘合剂材料。
本文中提到的实施方案在适用时涉及本发明的所有方面，即方法和装置两者，即使这并非总是分别提及。
在本文中，术语“药物递送装置”包含含有一种或多种活性剂，例如避孕药，和/或一种或多种治疗活性剂的宫内系统、植入物和阴道环。
在本文中要理解的是，该药物递送装置包含可由单一部件制成或包含多个主体部件（它们互相连接或接合以形成主体）的主体。该药物递送装置的主体可优选包含芯和包围该芯的膜。
在本文中要理解的是，各个主体部件可以仅包含芯或包含芯和包围所述芯的膜。
在本文中要理解的是，芯包含固体弹性体基材料或基质。该材料或基质可包含活性剂或不含（一种或多种）活性剂。芯可以由单个块件或多个独立部件制成。
在本文中要理解的是，设置膜以封装或包围芯。该膜可以是覆盖芯表面的基于弹性体的管。该膜通常调节（一种或多种）活性剂从芯向周围环境的释放。
在本文中，术语“硅基粘合剂材料”被理解为未固化的硅酮基弹性体。该术语与术语“粘合剂材料”、“粘合剂”、“胶粘剂”或“胶水”同义，并且这些术语可互换使用。当提到一种时，也涵盖其它。
在本文中，术语“固化”被理解为是提高包含未固化硅氧烷基弹性体的粘合剂材料的温度并且该粘合剂材料的聚合链互相交联的过程。固化因此是一种化学反应，其中未固化的硅氧烷基弹性体交联，其中通过来自激光源的辐射引发该交联反应。例如，该交联可归因于由通过粘合剂材料中的温度提高形成的自由基引发的过程。固化在本文的意义上因此基本不同于例如将热塑性材料熔融的热焊接过程。在固化过程中，该粘合剂材料不熔融，即粘合剂的聚合物链保持它们的长度。
本发明尤其适用于包含（一种或多种）硅氧烷基弹性体的药物递送装置。硅氧烷基弹性体无法使用热焊接连接或接合，因为该弹性体在升高的温度下不熔融。因此本发明提供改进包含（一种或多种）硅氧烷基弹性体的药物递送装置的制造方法的有效性的出乎意料的可能性。
现在已经令人惊讶地发现，通过使用来自激光源的辐射能，可以以快速有效的方式固化包含非固化硅氧烷基弹性体的粘合剂材料。以与主体接触的方式布置或在药物递送装置的主体部件之间布置该粘合剂材料并用激光辐射固化。辐射能穿透到粘合剂材料中且能量被粘合剂材料吸收。被粘合剂材料吸收的辐射能在包含粘合剂材料的锐聚焦区域中至少部分转化成热能。因此，来自激光源的辐射能产生局部增热，其集中在包含粘合剂材料的限定区域上。不希望受理论限制，推测该局部增热通过自由基形成和随后的自由基引发而诱发未固化粘合剂材料的固化。可以小心地将来自激光源的辐射能瞄准和锐聚焦到粘合剂材料上，并可以避免整个药物递送装置的任何不必要加热。换言之，热不会从包含粘合剂材料的接点扩散到药物递送装置的整个主体。因此，包埋在药物递送装置的主体中的可能的活性剂和/或（一种或多种）治疗活性剂不被热改变、熔融和/或破坏。根据本发明的方法尤其适用于制造植入物和阴道环。
通过来自激光源的辐射能固化粘合剂材料是快速过程。该粘合剂材料通常只需经受辐射能数毫秒至数秒。该粘合剂材料可经受小于1秒和最多5秒的激光辐射以提供粘合剂材料的固化。根据一个实施方案，激光辐射的暴露时间可以为例如0.2 – 5 s，优选0.5 – 3s，更优选0.7 – 2 s。在短时间暴露在来自激光源的辐射下之后，如本申请稍后解释，例如在细长杆状体的端之间或在相邻主体部件之间形成强的永久连接。显然，通过激光辐射固化粘合剂材料使得药物递送装置的制造变得快速和有效。此外，集中在连接区上的来自激光源的辐射能使得包含在药物递送装置的主体中的（治疗）活性剂得以保存。
来自激光源的辐射能具有足以确保不仅表面上，还有粘合剂材料的整个厚度中的粘合剂材料固化的穿透深度。这意味着优选将施加的粘合剂材料整个和完全固化。该粘合剂材料因此优选在接点的整个横截面上固化，并且该粘合剂材料贯穿其整个厚度而吸收辐射能。这提供主体的端或相邻主体部件之间的强连接。
根据本发明的一个实施方案，来自激光源的辐射能将待固化的粘合剂材料中的温度提高到至少150℃，优选至少200℃的温度。可以将粘合剂材料中的温度提高到150 – 300℃，优选200 – 270℃，更优选220 – 260℃的温度。这种短暂和有效的温度升高引发粘合剂材料的固化而不造成任何负面影响，如降解或热扩散到接点外。
由来自激光源的辐射能产生的受控增热加速包含硅氧烷基弹性体的粘合剂材料的固化反应。由此可以缩短用于固化的总工艺时间。
可以通过测定粘合剂材料的吸收分布（profile），选择合适的激光源。此后测定粘合剂材料的吸收最大值，并为固化选择具有接近所述吸收最大值，例如吸收最大值的约30– 60%的波长的激光源。由此可以保证辐射能被粘合剂材料有效吸收而不破坏粘合剂材料的结构。这提供令人满意的固化速度和效率。
根据本发明的一个实施方案，该激光源可产生具有1100 – 2000 nm的波长的辐射能。根据一个实施方案，该激光源可产生具有1940 nm的波长的辐射能。根据另一实施方案，该激光源是具有1940 nm的波长的连续波铥激光器。根据再一实施方案，该激光源可以是具有1550 nm的波长的连续波铒激光器。这些激光源提供良好结果，尤其当该粘合剂材料是聚(二甲基硅氧烷)时。
该激光源可包含二极管激光器，其中在排成行的多个半导体中产生激光。多个这些半导体行可以堆叠方式排列以提高实现的功率水平。
该激光器的输出功率可以为20 – 200 W，优选50 – 150 W。
可以优化该激光器的扫描速度以获得粘合剂材料的适当固化和因此获得具有良好强度性质的连接。已经观察到，快速扫描速度和短暴露时间有利于实现更均匀和灵敏的热效应，这带来粘合剂材料的良好固化和高材料强度。同时避免任何负面影响，如粘合剂材料的降解。本领域技术人员可以用少数简单实验优化扫描速度。
可以布置各种光学装置（setups）以引导、定位、聚焦和控制来自激光源的辐射能。例如，借助衍射光学元件系统，可以一次照射施加了粘合剂的整个区域。
适用于本发明的粘合剂材料可以是适合于哺乳动物，尤其是人类（治疗）应用的包含硅氧烷基弹性体的任何未固化常规粘合剂材料。该粘合剂可以是未固化聚硅氧烷或改性聚硅氧烷粘合剂，其被官能团，如氟丙基或聚(环氧乙烷)基团取代。该粘合剂材料通常还包含铂催化剂或过氧化物引发剂。未固化粘合剂材料含有可交联基团，如乙烯基或乙烯基封端基团，并基本未交联。
根据本发明的一个优选实施方案，该粘合剂材料是选自用于制造药物递送装置的主体或主体部件的同一组硅氧烷基弹性体的未固化硅氧烷基弹性体。在本申请中稍后联系主体/主体部件公开合适的弹性体。该粘合剂更优选是药物递送装置的主体或主体部件之一中、药物递送装置的芯和/或膜中所用的相同硅氧烷基弹性体。因此，可以使用已存在于药物递送装置中的相同弹性体获得强连接，并且不需要使用外来组分或化合物。这在药物递送装置的制造中当然有利，特别是考虑到监管审批流程，否则在粘合剂不同于主体材料的情况下可能需要附加的毒理学数据。
该粘合剂材料可包含在经受来自激光源的辐射能时形成自由基的过氧化物引发剂。可并入该粘合剂材料中的一种可能的过氧化物引发剂是过氧化2,4-二氯苯甲酰。过氧化2,4-二氯苯甲酰受热分解，因此在最终药物递送装置中仅存在极少的微不足道的痕量（如果有的话）引发剂。优选地，在最终药物递送装置的接点中不能观察到引发剂。用于粘合剂材料的交联的合适有机过氧化物引发剂的其它实例是过氧化双(2,4-二氯苯甲酰基)、过氧化二异丙苯、过氧化二叔丁基、过氧化二苯甲酰、苯甲酸叔丁酯、过氧化双(4-甲基苯甲酰)、过氧化双(o-单氯苯甲酰基)、过氧化双(p-单氯苯甲酰基)、2,5-二甲基-2,5-二(叔丁 基过氧基)己烷、1,1-双(叔丁基过氧基)-3,3,5-三甲基环己烷、1,6-双(叔丁基过氧羧基)己烷和1,4-双-(叔丁基过氧异丙氧基)苯。
或者，该粘合剂材料可包含贵金属催化剂，如铂（platina）。
一般而言，缩合固化硅酮不适合作为本发明中的粘合剂材料。
或者，在一些实施方案中，该粘合剂材料可以不含贵金属催化剂，如铂。当不需要贵金属催化剂时，可以降低生产成本。此外，在最终药物递送装置中没有留下贵金属残留物。
例如在主体的端之间或在相邻主体部件之间通过用激光辐射固化粘合剂材料而形成的连接可具有至少12 N，优选至少40 N，更优选至少45 N，再更优选至少50 N的拉伸强度。可以使用Lloyd Instrument LR5KPlus 5kN Universal Materials Testing MachineTL14002，测试速度40 mm/min而测量拉伸强度值。优选地，强连接保持最少5年。
根据本发明的一个实施方案，在主体的端之间或在相邻主体部件之间以优选提供宽度最多5 mm，更优选小于1 mm的接点的量施加该粘合剂材料。该接点宽度可以为0.1 –15 mm，优选0.5 – 10 mm，更优选0.5 – 1.5 mm。
在施加该粘合剂材料后但在固化前，除去任何过剩的粘合剂材料，由此该药物递送装置的表面在细长体的端之间或在相邻主体部件之间的接点上也保持光滑和平整。
根据本发明的一个实施方案，该药物递送装置可包含至少一个由粘合剂材料形成的接点，该接点在用激光辐射固化后将两个相邻主体部件不可撤销地接合在一起。这意味着通过在第一硅氧烷基弹性体主体部件和第二硅氧烷基弹性体主体部件之间施加粘合剂材料而形成该装置的主体，得以制造药物递送装置，由此该粘合剂材料在第一主体部件和第二相邻主体部件之间形成即时连接并在固化后将它们不可撤销地接合在一起。也可以在任何进一步的相继主体部件之间施加粘合剂材料，以在固化后在这些主体部件之间形成即时和不可撤销的连接。该药物递送装置的主体因此由至少两个，优选多个主体部件形成，它们已通过由借助来自激光源的辐射固化的粘合剂材料形成的接点不可撤销地接合在一起。
第一、第二和任何相继相邻主体部件包含硅氧烷基弹性体和任选至少一种并入所述弹性体中的活性剂。第一、第二和任何相继相邻主体部件可包含芯和包围所述芯的膜。或者，各相邻主体部件可以仅包含芯并且不含包围芯的膜。在后一情况下，主体部件，即芯随后用粘合剂材料接合在一起，然后布置膜以包围它们。
相邻主体部件的芯和/或膜可以在化学和/或物理上彼此不同，并且它们可含有不同活性剂。例如，在第一、第二和任何相继主体部件中，芯、任选膜以及任选活性剂可以相同或不同。如果需要，一些主体部件可以不含（一种或多种）活性剂。
根据本发明的另一实施方案，该药物递送装置是环状药物递送装置，其包含通过粘合剂材料形成的至少一个接点，可能几个接点。该环状装置可通过在药物递送装置的主体的第一端和第二端之间施加粘合剂材料制造，由此粘合剂在该主体的第一端和第二端之间形成即时连接并在用来自激光源的辐射固化后将它们不可撤销地接合在一起。由此可以容易地形成环状药物递送装置，如阴道环。
根据一个优选实施方案，通过获得细长体并通过使其第一端和第二端彼此紧靠以将该细长杆状体形成环状形式，得以制造该环状药物递送装置。将粘合剂材料布置在该主体的第一端和第二端之间，由此通过对其施以来自激光源的辐射能而固化粘合剂并将这些端不可撤销地接合在一起。通过由固化的粘合剂材料形成的接点将细长体的端互相连接。
用于形成环状药物递送装置的细长杆状体可包含用粘合剂材料接合在一起的多个主体部件。各个主体部件可包含芯和包围所述芯的膜。
根据另一实施方案，可以由包含已组装到膜管（其包围主体部件并以杆状形式将部件保持在一起）中的多个主体部件的细长杆状体制造环状药物递送装置。可以用通过激光辐射固化的粘合剂材料将预组装的主体部件互相接合以形成该装置的芯。然后可以布置膜以包围形成的芯。可以通过在合适的溶剂中溶胀膜管、将芯插入溶胀的膜管和随后除去溶剂，或通过在将芯插入膜管之前用真空或压缩空气使膜管膨胀，得以将芯插入膜中。
或者，成型为环状装置的细长杆状体可包含仅通过周围的膜保持在一起的多个芯部件，而在相邻芯部件之间没有任何粘合剂材料。然后通过用借助来自激光源的辐射能固化的粘合剂材料将该细长体的第一端和第二端不可撤销地接合在一起而将该细长体成型为环状药物递送装置。
或者，该细长杆状体可包含单个芯，其如上所述被周围的膜包围。通过用借助来自激光源的辐射能固化的粘合剂材料将该主体的第一端和第二端不可撤销地接合在一起而形成环状药物递送装置。
在上述实施方案中，环状装置的各个主体部件的芯和/或膜可以在化学和/或物理上彼此不同，并且它们可含有不同活性剂。例如，在第一、第二和任何相继主体部件中，芯、任选膜以及任选活性剂可以相同或不同。
当该阴道环包含多个主体部件时，一些主体部件可包含活性剂并且一些主体部件可不含活性剂。后面这些无活性主体部件用于使该环的尺寸足以确保稳定锚固在阴道中。
根据本发明的一个优选实施方案，该药物递送装置是阴道环。这样的阴道环具有包含至少一个由热固性硅氧烷基弹性体基质，如PDMS形成的芯以及包围该（一个或多个）芯的膜的主体。包含芯和膜的阴道环主体可以以关于环状药物递送装置的上述段落中描述的任何方式制造。该阴道环的芯或主体部件的至少一个包含（一种或多种）活性剂。阴道环通常具有50 – 60 mm的环直径。包含芯和膜的主体的直径通常为4.5 – 5.5 mm。该膜通常具有0.2 – 0.4 mm的厚度。
根据再一实施方案，通过在药物递送装置的主体中提供至少一个空腔而制造该药物递送装置。向这一空腔中插入包含活性剂的材料。此后在该空腔上或在该空腔中施加粘合剂材料以用活性剂完全覆盖含活性剂的材料。例如，可以用粘合剂材料填充空腔。然后通过用来自激光源的辐射能固化粘合剂材料而密封空腔。由此可以产生永久密封，其使包含（治疗）活性剂的材料牢固地嵌在药物递送装置的主体中。在施加粘合剂材料后但在固化前，除去任何过剩的粘合剂材料，由此该药物递送装置的表面在密封的空腔上也保持光滑和平整。
根据本发明的另一实施方案，在药物递送装置的主体的至少一个远端上施加粘合剂材料并通过对其施以来自激光源的辐射能以固化粘合剂材料而密封该远端。由此可以封住该远端。也可以将粘合剂材料施加到药物递送装置的两个或更多个端上以封住它们。当该药物递送装置是例如用于宫内系统的植入物或胶囊时，可以在含有（治疗）活性剂的该植入物或胶囊的两端上都施加粘合剂材料。在施加粘合剂材料后但在固化前，除去任何过剩的粘合剂材料，由此该药物递送装置的表面在密封的远端上也保持光滑和平整。在用激光辐射固化后，该粘合剂材料密封植入物或胶囊的端。端的密封可以特别对活性剂的初释放具有正面影响并可能减少（一种或多种）（治疗）活性剂经由植入物或胶囊的端的最初突释。如果控释膜没有将端覆盖，例如如果通过切割形成植入物或胶囊，初释放可能成问题。现在可以解决这一问题而不会严重地负面影响药物递送装置的制造速度。
根据本发明的再一实施方案，将粘合剂材料布置在相邻主体部件之间并使用来自激光器的辐射能固化，由此在相邻的第一和第二主体部件之间形成固化密封层。该密封层防止或控制（治疗）活性剂从第一主体部件向第二主体部件的扩散和/或反之亦然。由此可以制造在其主体的不同部件处包含几种不同的活性剂和/或治疗活性剂的药物递送装置。由于可以将（治疗）活性剂彼此封隔在该主体的不同部件中，可以将否则可能彼此不相容的此类（治疗）活性剂并入一个药物递送装置中。如果需要形成主体部件之间的密封层，氟硅酮是优选的粘合剂材料。
一般而言，本发明能够制造一种药物递送装置，其中所有主体部件包含相同（治疗）活性剂，但这些主体部件在芯和/或膜结构或组成的形式上彼此不同。由此可以制造药物递送装置，其中活性剂的扩散分布可控制地在药物递送装置的主体上，例如在长度方向上或在环状体的不同区段中改变。
如上所述，该药物递送装置的主体或主体部件优选包含芯。聚(二取代)硅氧烷（其中取代基是低碳烷基，优选具有1至6个碳原子的烷基或苯基）优选作为芯和/或膜材料。所述烷基或苯基可以是取代或未取代的。根据本发明的一个实施方案，该主体的硅氧烷基弹性体选自聚(二甲基硅氧烷)（PDMS）；包含连接到硅氧烷单元的硅原子上的3,3,3三氟丙基的硅氧烷基弹性体（氟改性的聚硅氧烷）；包含聚(环氧烷)基团的硅氧烷基弹性体，其中聚(环氧烷)基团作为通过硅-碳键连接到聚硅氧烷单元上的烷氧基封端接枝或嵌段或作为这些形式的混合物存在。合适的聚硅氧烷和改性聚硅氧烷弹性体描述在例如EP 0652738 B1、WO 00/29464和WO 00/00550中。在包含聚(环氧烷)基团的硅氧烷基弹性体中，聚环氧乙烷嵌段-聚二甲基硅氧烷共聚物（PEO-b-PDMS）是优选的。根据一个优选实施方案，该硅氧烷基弹性体是如上所述的聚(二甲基硅氧烷)（PDMS）或三氟丙基改性的二氧化硅。一般而言，聚硅氧烷是生理惰性的并也具有所需机械性质。
根据本发明的一个优选实施方案，芯材料是硅氧烷基弹性体，其中连接到硅氧烷单元的硅原子上的取代基的1至约50 %是3,3,3-三氟丙基。3,3,3-三氟丙基形式的取代基的百分比可以为例如5 – 40%，优选10 – 35%。或者，3,3,3-三氟丙基形式的取代基的百分比可以为1 – 29%或15 – 49.5%。术语“约50%”是指3,3,3-三氟丙基取代度实际上略低于50%，因为该聚合物含有一定量（取代基的约0.15%）的可交联基团，如乙烯基或乙烯基封端基团。
例如在国际专利申请WO 00/00550、WO 00/29464和WO 99110412中给出制备合适聚合物的方法。
该弹性体芯材料还可包含合适的添加剂，例如惰性填料或着色剂，如二氧化钛或二氧化硅。二氧化硅填料的量可以为0.1 – 40重量%。二氧化钛填料的量可以为0.1 – 5重量%。填料的粒度通常为5 – 30 nm。
上列硅氧烷基弹性体也适合用作粘合剂材料。该粘合剂材料也可包含如上所述的添加剂，如填料或着色剂。例如，该粘合剂材料中的着色剂使得容易定位由该粘合剂材料形成的密封层或接点。
如上所述，该药物递送装置的主体或主体部件优选包含包封或包围上述芯的膜。一般而言，与上文对芯材料公开相同的材料适合用作膜材料。膜和芯可以基本由相同或不同的弹性体组合物构成。
用于膜的弹性体组合物优选能够实现活性剂和/或（一种或多种）治疗活性剂的预定的恒定释放速率。该膜的厚度取决于所用材料和活性剂以及所需的释放分布，但膜的厚度通常小于芯的厚度。
根据许多因素，例如材料的选择和活性剂的选择，可以布置该膜以覆盖整个芯或仅覆盖芯的一部分。
该膜可包含多于一个层。各层具有一定厚度，并且层的厚度可以相同或不同。厚度或材料或两者不同的膜层的组合提供控制活性剂释放速率的进一步可能性。
如上所述，该药物递送装置的主体或主体部件可包含至少一种活性剂。可以将能够扩散出药物递送装置的表面的任何活性剂和/或治疗活性剂并入药物递送装置的主体中。该活性剂可选自孕激素、雌激素、芳香酶抑制剂和非甾体抗炎药（NSAID）。
（一种或多种）活性剂可选自孕激素；醋酸氯地孕酮（CMA）；诺孕酯（NGM）；诺孕曲明（NGMN）；炔诺酮（NET）/醋酸炔诺酮（NETA）；依托孕烯（3-酮基-去氧孕烯）；醋酸诺美孕酮（NOMAc）；地美孕酮；普美孕酮；屈螺酮（DRSP）；醋酸甲羟孕酮（MPA）；醋酸环丙孕酮（CPA）；曲美孕酮（TMG）；左炔诺孕酮（LNG）；甲基炔诺酮（NG）；去氧孕烯（DSG）；孕二烯酮（GSD）和地诺孕素（DNG）。左炔诺孕酮（LNG）；去氧孕烯（DSG）；孕二烯酮（GSD）和地诺孕素（DNG）是优选的。
根据一个实施方案，天然和合成雌激素，尤其是雌二醇或其酯，例如雌二醇戊酸酯或其它结合雌激素（CEEs = 结合马雌激素）优选作为雌激素。特别优选的是炔雌醇和雌激素或它们的酯，如雌二醇戊酸酯或苯甲酸酯。
根据一个实施方案，该治疗活性剂可选自选择性芳香酶抑制剂，如阿那曲唑（Arimidex®）；依西美坦（Aromasin®）；法倔唑（Afema®）；福美司坦（Lentaron®）；来曲唑（Femara®）；pentrozole；vorozole（Rivizor®）；和适合用作芳香酶抑制剂的其药学上可接受的盐。阿那曲唑是优选的。
根据一个实施方案，该治疗活性剂可选自非选择性Cox抑制剂，以及选择性Cox 2抑制剂同样适合作为非甾体抗炎药（NSAID）。美洛昔康、吡罗昔康、萘普生、塞来昔布、双氯芬酸、替诺昔康、尼美舒利、氯诺昔康和吲哚美辛是优选的，吲哚美辛特别优选。
根据一个实施方案，该治疗活性剂可以是肽。
根据本发明的一个优选实施方案，该药物递送装置是阴道环、植入物或宫内系统并包含至少一种用于治疗女性疾病或状况的治疗活性剂或作为避孕药的活性剂。
根据本发明的一个优选实施方案，该药物递送装置，如植入物或阴道环具有包含芯和包围芯的膜的主体。将至少一种（治疗）活性剂包埋到芯的硅氧烷基弹性体基质中。例如，将（治疗）活性剂与芯的弹性体组合物混合并通过模制、铸造、挤出或其它适当的方法加工成所需形状。可以根据已知方法，如通过机械拉伸、溶胀或浸渍将一个或多个膜层施加到芯上。参考美国专利US 3,832,252、US 3,854,480和US 4,957,119。
实验
在下列非限制性实施例中更详细描述本发明的一些实施方案。
所用试验材料
在试验中使用两种不同的弹性体杆：
杆1:白色聚二甲基硅氧烷，PDMS，含0.3重量% TiO2。具有5.1 mm外径、2 mm内径的管状杆
杆2:透明PDMS膜和含有0.3重量% TiO2的PDMS芯。杆的外径为5 mm。
所用激光器和光学装置
在实验中使用1.9 µm和1.5 µm光纤激光器。
1.9 µm激光器是IPG TLR-120-WC (TL15555)，其是连续波铥光纤激光器。波长为1940 nm且最大标称输出功率为120 W。
所用1.5 µm激光器是IPG ELR-100-AC (TL16518)，其是连续波铒光纤激光器。波长为1567 nm且最大标称输出功率为100 W。
这两种激光器都使用图1中所示的相同光学装置引导激光束。
光学装置1包含激光准直仪2、扩束器3、轴锥镜4和镜子5。准直仪后的激光束尺寸为5.5 mm。将激光束从激光准直仪2导向扩束器3，其用于进一步缩小激光束。扩束器3后的激光束尺寸为1.4 mm/1.8 mm，取决于所用扩束器装置。然后将缩小的光束导向轴锥镜3，其用于将点形光束形成为环形光束。环形光束的直径D取决于轴锥镜4和镜子5之间的距离。轴锥镜越近，该直径越小。环形光束的粗度t为透镜入射光束的粗度db的一半（见图2）。镜子5将环形光束反射向与镜子5结合布置的杆（未显示）。
该镜子在一侧上具有开口，由此可将夹具置于镜子内。该夹具使杆的端固定就位并且也阻挡入射光束以使该光束不影响到杆上的错误位置。
光学装置的部件的技术数据：
扩束器来自Edmund Optics, Inc. (1-4X, Output Clear Aperture 28mm, 1550 nm,Zoom Beam Expander)
轴锥镜来自Thorlabs, Inc. (AX2520-C)。轴锥镜的示意图显示在图2中；
镜子来自Kugler GmbH.
这两个激光器的激光功率都在准直仪后和在扩束器后测量。由于由光学装置造成的损失，估计靶杆上的实际功率比测量值小约10 – 20%。
拉伸强度设备
测试连接的杆的拉伸强度。所用仪器是Lloyd lnstrument LR5KPlus 5 kN UniversalMaterials Testing Machine (TL14002)。测试速度是40 mm/min。
结果
用这两种激光器和这两种试验材料杆测试各种接合时间和激光功率。使用0.9 mm光束宽度。然后测量所得接点的拉伸强度。测试参数和所得结果显示在表1中。
表1 所用参数和所得结果
激光器 材料 接合时间[s] 激光功率[W] 拉伸强度[N]
1.9 µm 杆1 1.0 89 86
1.9 µm 杆1 0.9 100 76
1.9 µm 杆1 0.75 95 32
1.9 µm 杆2 1.4 100 39
1.9 µm 杆2 1.2 100 22
1.9 µm 杆2 1.0 100 15
1.5 µm 杆1 1.4 111 86
1.5 µm 杆1 1.2 111 69
1.5 µm 杆1 1.0 111 42
1.5 µm 杆2 1.8 111 37
1.5 µm 杆2 1.6 111 36
1.5 µm 杆2 1.4 111 28
从表1中所示的结果看出，可以获得具有良好拉伸强度的接点。
即使参照目前被视为最实际和优选的实施方案描述了本发明，要认识到，本发明不应限于上述实施方案，而本发明意在也涵盖所附权利要求书的范围内的不同修改和等效技术方案。

Claims (15)

1.用于制造具有包含硅氧烷基弹性体和至少一种活性剂的主体的药物递送装置的方法，所述方法包括以与所述主体接触的方式施加含非固化硅氧烷基弹性体的粘合剂材料和通过对其施以来自激光源的辐射能而固化所述粘合剂材料。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于如下制造所述药物递送装置
- 获得细长体，
- 通过使其第一端和第二端彼此紧靠而将所述细长体形成环状形式，
- 将粘合剂材料布置在所述主体的第一端和第二端之间，和
- 通过对其施以来自激光源的辐射能而固化所述粘合剂材料并将所述端不可撤销地接合在一起。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于通过在用于形成或获得所述药物递送装置的主体的第一硅氧烷基弹性体主体部件和第二硅氧烷基弹性体主体部件之间施加粘合剂材料而形成所述装置的主体，由此所述粘合剂形成第一主体部件和第二主体部件之间的即时连接并在固化后将它们不可撤销地接合在一起。
4.根据权利要求1或3的方法，其特征在于在所述药物递送装置的主体的至少一个远端上施加粘合剂材料，并通过固化所述粘合剂材料而密封所述远端。
5.根据权利要求1 – 4任一项的方法，其特征在于
- 在药物递送装置的主体中提供至少一个空腔，
- 将包含活性剂的材料插入所述空腔，
- 在所述空腔上施加粘合剂材料，和
- 通过用来自激光源的辐射能固化所述粘合剂材料而密封所述空腔。
6.根据权利要求1至5任一项的方法，其特征在于用来自激光源的辐射能将待固化的粘合剂材料中的温度提高到至少150℃，优选至少200℃的温度。
7.根据前述权利要求1至5任一项的方法，其特征在于以提供宽度为0.1 – 15 mm，优选0.5 – 10 mm，更优选0.5 – 1.5 mm的接点的量施加所述粘合剂。
8.根据前述权利要求1至7任一项的方法，其特征在于使用粘合剂材料，其是所述药物递送装置的主体所用的硅氧烷基弹性体。
9.根据前述权利要求1至8任一项的方法，其特征在于使用包含在经受来自激光源的辐射能时形成自由基的过氧化物引发剂的粘合剂材料。
10.根据权利要求1 – 9任一项的方法制成的药物递送装置。
11.根据权利要求10的药物递送装置，其特征在于其包含至少一种选自孕激素、雌激素、芳香酶抑制剂和非甾体抗炎药（NSAID）的活性剂。
12.根据权利要求10或11的药物递送装置，其特征在于所述硅氧烷基弹性体选自聚(二甲基硅氧烷)（PDMS）、包含连接到硅氧烷单元的硅原子上的3,3,3三氟丙基（氟改性的聚硅氧烷）或聚(环氧烷)基团的硅氧烷基聚合物，其中所述聚(环氧烷)基团作为通过硅-碳键连接到聚硅氧烷单元上的烷氧基封端接枝或嵌段或作为这些形式的混合物存在。
13.根据权利要求10、11或12的药物递送装置，其特征在于所述药物递送装置是植入物或阴道环。
14.根据权利要求10 – 13任一项的药物递送装置，其特征在于其包含阿那曲唑或左炔诺孕酮作为活性剂。
15.根据权利要求10 – 14任一项的药物递送装置，其特征在于所述装置的主体包含芯和包围所述芯的膜。
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