MX2013002016A - Dispositivos intravaginales, metodos de fabricacion y usos de los mismos. - Google Patents

Dispositivos intravaginales, metodos de fabricacion y usos de los mismos.

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Abstract

La presente invención se refiere a dispositivos intravaginales, anulares que comprenden una abertura, método de fabricación y usos de los mismos. Los dispositivos anulares comprenden una abertura que se extiende dentro del dispositivo, la abertura tiene: (a) un diámetro interior y (b) un diámetro de entrada exterior, en donde el diámetro de entrada exterior de la abertura es menor que el diámetro interior de la abertura.

Description

DISPOSITIVOS I TRAVAGINALES , MÉTODOS DE FABRICACIÓN Y USOS DE LOS MISMOS i Campo de la Invención La presente invención se refiere a dispositivos intravaginales, anulares que comprenden una1 abertura, i métodos de fabricación y usos de los mismos. Los dispositivos intravaginales, anulares' comprenden una abertura que se extiende dentro del dispositivo, la abertura tiene: (a) un diámetro interior y (b) 'un diámetro i de entrada exterior, en donde el diámetro de entrada . 1 exterior de la abertura es menor que el diámetro interior de la abertura . ; ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los dispositivos intravaginales , se pueden utilizar para administrar por la ruta intravaginal un agente activo a un sujeto femenino. Varios beneficios están asociados con el suministro vaginal de agentes activos. Por ejemplo, un dispositivo intravaginal puede proporcionar la administración del agente activo a un sujeto mientras que se evita el efecto de primer paso eri el hígado.' Los agentes I activos administrados por la ruta intravaginal pueden difundirse directamente a través de los tejidos vaginales para proporcionar efectos locales o sistémicos. La capacidad para proporcionar un efecto local q sistémico permite que el suministro intravaginal trate; numerosas condiciones dentro y fuera del tracto vaginal y/o urogenital, tal como disfunciones hormonales, inflamación, infección, dolor e incontinencia. Como resultado, el suministro intravaginal ha sido considerado un método eficaz para administrar varios agentes activos. ¡ Varios métodos para suministrar un agente activo por la ruta intravaginal existen en el campo, tal como por ejemplo, el uso de anillos intravaginales , dispositivos intrauterinos y pesarios intravaginales. Véase por ejemplo las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,823,814; 4,607,630; 4,553,972; 4,286,587; y 4,249,531. De estos métodos, los anillos intravaginales proporcionan un método cómodo, versátil para suministrar agentes activos los cuales se pueden insertar y retirar fácilmente.
Existe la necesidad en el campo de dispositivos intravaginales mejorados que sean capaces de suministrar agentes activos al tracto vaginal y/o urogenital, con los dispositivos que tienen integridad física, seguridad y comodidad incrementadas .
BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a un dispositivo intravaginal, anular, el dispositivo comprende una abertura que se extiende dentro del dispositivo, la abertura tiene: (a) un diámetro interior y (b) un diámetro ¡de entrada I exterior, en donde el diámetro de entrada exterior de la I abertura es menor que el diámetro interior de la jabertura. j La presente invención también se dirige a un método para fabricar un dispositivo intravaginal, anular, el método comprende: (a) formar un dispositivo intravaginal I al moldear o comprimir una matriz de dispositivo en un i molde, en donde una abertura se forma simultáneamente con el moldeo o compresión de la matriz de dispositivo, la abertura se extiende dentro del dispositivo y tiene: (i) un diámetro interior y (ii) un diámetro de entrada exterior, i en donde el diámetro de entrada exterior de la abertura es menor que el diámetro interior de la abertura y |(b) colocar una matriz de abertura dentro de la abertura la matriz de dispositivo. En algunas modalidades, la ¡matriz de abertura no se encuentra en estado sólido cuando se coloca en la abertura y luego la colocación en la abertura. se dirige a un dispositivo intravaginal fabricado por medio de este método. ¡ í En algunas modalidades, la abertura se extiende completamente a través del dispositivo, formando de ese modo un primer diámetro de entrada exterior, un diámetro interior y un segundo diámetro de entrada exterior. En ! I algunas modalidades, el segundo diámetro de entrada i exterior de la abertura es igual al primer diámetro de j entrada exterior de la abertura. En algunas modalidades, el I segundo diámetro de entrada exterior de la abertura es mayor que el primer diámetro de entrada exterior de la abertura. En algunas modalidades,' el segundo diámetro de entrada exterior de la abertura es menor que; el primer diámetro de entrada exterior de la abertura. i En algunas modalidades, el dispositivp comprende de dos a veinte aberturas. En algunas modalidades, el dispositivo comprende de ocho a quince aberturas;.
En algunas modalidades, el dispositivo comprende una matriz de abertura contenida dentro de la abertura. En algunas modalidades, la matriz de abertura comprende un agente activo. En algunas modalidades, el agent:e activo es una hormona esteroidea, un anticolinérgico, un ánestésico o combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, el agente activo es oxibutinina, lidocaína; danazol, etonogestrel , etinil-estradiol o combinaciones de los mismos. i En algunas modalidades, una tapa cubre la matriz de abertura.
En algunas modalidades, el diámetro interior de la abertura es de aproximadamente 4 mm a aproximadamente 8 mm. En algunas modalidades, el diámetro de entrada exterior de la abertura es de aproximadamente 3 mm a aproximadamente 6 mm.
En algunas modalidades, el diámetro de entrada exterior de la abertura es aproximadamente 20% más pequeño que el diámetro interior de la abertura. En algunas modalidades, el diámetro de entrada exterior de la abertura es aproximadamente 50% más pequeño que el diámetro interior de la abertura.
En algunas modalidades, el dispositivp comprende un polímero de órganosiloxano, plástico, termoplástico, plástico termoendurecido o combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, el polímero de órganosiloxano es un polisiloxano. En algunas modalidades, el polisiloxano se selecciona del grupo que consiste de metil-polisiloxano, metildimetil-polisiloxano, etilpolisiloxano, propilpolisiloxano, trifluoropropil-metildimetil-polisiloxano y combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades, el plástico comprende un polisiloxano, polialquileno, poliestireno, acetato de polivinilo, cloruro de polivinilo, poliéster, poliuretano, acrílico, nilón, dacrón, teflón o combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades, el dispositivo tiene un diámetro exterior de aproximadamente 30 mm a aproximadamente 90 mm. En algunas modalidades, el dispositivo tiene un diámetro transversal de aproximadamente 2 mm a aproximadamente 20 mm. ; En algunas modalidades, la invención se dirige a un método de contracepción que comprende administrar a una mujer un dispositivo intravaginal que comprendé: (a) una abertura que se extiende dentro del dispositivo, la abertura tiene: (i) un diámetro interior; y (ii) un diámetro de entrada exterior, en donde el diámetro de entrada exterior de la abertura es menor que él diámetro interior de la abertura y (b) una matriz de abertura contenida dentro de la abertura, en donde la matriz de abertura comprende un estrógeno y una progestina en una cantidad suficiente para proporcionar la contracepción.
En algunas modalidades, la invención se dirige a un método de terapia de reemplazo hormonal qué comprende administrar a una mujer un dispositivo intravaginal que comprende: (a) una abertura que se extiende dentro del dispositivo, la abertura tiene: (i) un diámetro interior; y (ii) un diámetro de entrada exterior, en donde el diámetro de entrada exterior de la abertura es menor que él diámetro interior de la abertura y (b) una matriz de abertura contenida dentro de la abertura, en donde la matriz de abertura comprende un estrógeno en una cantidad ! suficiente para proporcionar alivio de síntomas asociados con la menopausia o la perimenopausia .
En algunas modalidades, la invención se dirige a un método para anestesiar la región cervical de una mujer, el método comprende: (a) administrar al canal vaginal de una mujer un dispositivo intravaginal que comprende: (i) una abertura que se extiende dentro del dispositivo, la abertura tiene: (1) un diámetro interior; y (2) un diámetro de entrada exterior, en donde el diámetro de entrada exterior de la abertura es menor que el diámetro interior de la abertura y, (ii) una matriz de abertura contenida dentro de la abertura, en donde la matriz de abertura comprende un anestésico en una cantidad suficiente para anestesiar la región cervical y (b) retirar el anillo intravaginal del canal vaginal después de la inducción de la anestesia de la región cervical.
En algunas modalidades, la invención se dirige a un método para tratar la osteoporosis , el método comprende administrar a una mujer un dispositivo intravaginal que comprende: (a) una abertura que se extiende dentro del dispositivo, la abertura tiene: (i) un diámetro interior; y (ii) un diámetro de entrada exterior, en donde el diámetro de entrada exterior de la abertura es menor que el diámetro interior de la abertura y (b) una matriz de abertura contenida dentro de la abertura, en donde la matriz de abertura comprende un estrogeno en una cantidad suficiente para proporcionar alivio de síntomas asociados con la osteoporosis .
En algunas modalidades, la invención se dirige a un método para tratar la incontinencia urinaria!, el método comprende administrar a una mujer un ¡dispositivo intravaginal que comprende: (a) una abertura que se extiende dentro del dispositivo, la abertura tiene: (i) un diámetro interior; y (ii) un diámetro de entrada exterior, en donde el diámetro de entrada exterior de la abertura es menor que el diámetro interior de la aberturaj y (b) una matriz de abertura contenida dentro de la abertura, en donde la matriz de abertura comprende un anticolinérgico en un cantidad suficiente para proporcionar alivio de síntomas asociados con la incontinencia urinaria. j BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS ' La FIGURA 1A representa una vista de arriba hacia abajo de un anillo vaginal que tiene: (i) una matriz polimérica de silicón y (ii) aberturas que se extienden verticalmente dentro de la matriz. La FIGURA 1B¡ representa una vista de abajo hacia arriba de un anillo vaginal que tiene: (ii) aberturas que se extienden verticalmente dentro i de la matriz y (iii) almohadillas de pernos de expulsión entre las aberturas. La FIGURA 1C representa una vista transversal de una abertura de anillo vaginal que tiene: (iv) un primer diámetro de entrada exterior, (v) un diámetro interior y (vi) un segundo diámetro i de entrada exterior. También se observa la longitud de la abertura (vii) .
La FIGURA 2 representa una vista transversal, ejemplar de una abertura de anillo vaginal que tiene (a) un primer diámetro de entrada exterior, (b) un diámetro interior y (c) una longitud.
La FIGURA 3 representa una vista transversal, ejemplar de un anillo vaginal (a) un diámetro transversal y (b) un exterior sobre el primer orificio exterior.
La FIGURA 4 representa una vista transversal de un anillo vaginal bisecado que está cortado verticalmente .
El dispositivo tiene (a) un diámetro exterior, (b) un diámetro interior y (c) un diámetro transversal. Las flechas indican la orientación vertical de las aberturas en el anillo intravaginal . La longitud de la abertura (d) también se identifica. · : La FIGURA 5 representa una vista de arriba hacia abajo de un dispositivo intravaginal, ejemplar de la presente invención con (a) 13 aberturas, cada abertura tiene un diámetro de entrada exterior de 2.5 mm y (b) una almohadilla de perno de expulsión entre cada abertura; el diámetro de cada almohadilla de perno de expulsión es de 7.0 mm. El dispositivo tiene un diámetro transversal (c) de 9.5 mm, un diámetro exterior (d) de 57 mm y un diámetro interior (e) de 38 mm.
La FIGURA 6A representa la orientación vertical de las aberturas en un dispositivo íntravaginal biseccionado, la flecha muestra la orientación vertical de las aberturas. La FIGURA 6B es una vista superior del anillo intravaginal completo que muestra la orientación vertical de las aberturas en el dispositivo.
La FIGURA 7A representa la orientación horizontal de las aberturas en un dispositivo intravaginal biseccionado, la flecha muestra la orientación horizontal de las aberturas. La FIGURA 7B es una vista superior del dispositivo intravaginal que muestra la orientación horizontal de las aberturas en el dispositivo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a dispositivos iritravaginales , anulares que comprenden una abertura, métodos de fabricación y usos de los mismos.
Por toda la presente descripción, todas las expresiones de porcentaje, relación y similares son "en peso" a menos que se indique de otra manera. Como se utiliza en este documento, "en peso" es sinónimo del término "en masa" e indica que una relación o porcentaje definido en este documento se realiza de acuerdo con el peso en lugar del volumen, espesor o alguna otra medida.
Como se utiliza en este documento, i el término "aproximadamente", cuando se utiliza en conjunción con un porcentaje u otra cantidad numérica, significa más o menos 10% de aquel porcentaje u otra cantidad numérica. Por ejemplo, el término "aproximadamente 80%" incluiría 80% más menos 8%.
Dispositivos Intravaginales ! La presente invención se dirige a un dispositivo i intravaginal , anular que comprende una abertura que se extiende dentro del dispositivo, la abertura tiene: (a) un i diámetro interior y (b) un diámetro de entrada exterior, en donde el diámetro de entrada exterior de la abertura es menor que el diámetro interior de la abertura. | Como se utiliza en este documento, un "dispositivo intravaginal" se refiere a un obj!eto que es adecuado en cuanto al tamaño, forma y composición para la colocación en el tracto vaginal y/o urogenital de una mujer, que incluye, por ejemplo, la vagina, cérvix o útero de una mujer. En algunas modalidades, el término dispositivo intravaginal también puede referirse a un dispositivo que es adecuado para la administráción de un I I agente activo, por ejemplo, un fármaco, a una mujer.
El dispositivo de la presente invención es de forma anular. Como se utiliza en este documento, "anular" se refiere a una forma de, que se relaciona !con, o que forma un anillo. Las formas anulares que son adecuadas para el uso con la presente invención incluyen un anillo, óvalo, elipse, toroide y similares. En algunas modalidades, el í dispositivo intravaginal de la presente invención es un anillo vaginal. La forma del dispositivo intraváginal de la presente invención puede ser plegable o maleable y se puede alterar o deformar temporalmente, es decir, puede asumir temporalmente una forma no anular, por ejemplo, cuando es insertada en una mujer. En algunas modalidades, el ¦» dispositivo es elástico, es decir, el dispositivo regresa espontáneamente a su forma original después de ser deformado. En algunas modalidades, el dispositivo puede ser flexible. Como se utiliza en este documento, "flexible" se refiere a la capacidad de un sólido o semisólido a doblarse o resistir la tensión y esfuerzo sin ser dañado 1 o roto. Por ejemplo, el dispositivo de la presente invenci n se puede deformar o flexionar, tal como, por ejemplo, utilizando la presión de los dedos (por ejemplo, aplicando presión desde lados externos, opuestos del dispositivo utilizando los dedos) y con la remoción de la presión, regresa a su forma original. Las propiedades flexibles del 'dispositivo intravaginal de la presente invención pueden ser útiles para incrementar la comodidad del usuario y también para la facilidad de administración al tracto vaginal y/o la remoción del dispositivo del tracto vaginal.
El dispositivo intravaginal de l presente invención comprende una o más aberturas. Como utiliza en este documento, una "abertura" se refiere cualquier cavidad, hueco, depresión, indentación o cuenca que se extiende desde la superficie dentro del dispositivo el- cual tiene las características descritas en este documento. i Mientras que no desean ser limitados por ninguna teoría particular, los inventores han descubierto que los dispositivos intravaginales descritos en esté documento i logran numerosos beneficios sobre los dispositivos intravaginales previos. Por ejemplo, los dispositivos intravaginales descritos en este documento se pueden utilizar como una plantilla estandarizada, la j cual puede ser intercambiada y utilizada en conjunción ; con varias matrices secundarias, por ejemplo matrices de abertura, para administrar varios tipos de fármacos, logrando varias velocidades de liberación y manteniendo varias; cantidades de dosificación.
En algunas modalidades, el dispositivo intravaginal de la presente invención se utiliza como una i plantilla que no contiene agente activo. El dispositivo intravaginal tiene una o más aberturas, las aberturas pueden ser llenadas con el agente activo deseado. En algunas modalidades, la abertura de la plantilla del dispositivo se llena con una matriz que contiene agente activo. La cantidad de dosificación del agente activo en el dispositivo intravaginal se puede modificar al variar la cantidad de agente activo insertado en una abertura, variar j la concentración del agente activo en la j matriz de i abertura, variar la composición de la matriz cié abertura y/o variar el número de aberturas las cuales s¡on llenadas i en dispositivos intravaginales . Se toma, por ejemplo, un i dispositivo intravaginal que tiene 10 aberturas, cada abertura es capaz de retener una matriz de abertura que comprende 1 unidad de agente activo. Si la cantidad de dosificación deseada del agente activo es 4 unidades, entonces 4 aberturas del dispositivo intravaginal se pueden llenar con la matriz que tiene el agente activo y las 6 aberturas restantes pueden permanecer vacías o i pueden ser llenadas con una matriz que no comprende activo. Si se desean 8 unidades de agente activo, entonces Í8 aberturas pueden ser llenadas con la matriz que tiene, el agente activo y las 2 aberturas restantes pueden permanecer vacías o pueden ser llenadas con una matriz que no comprende agente activo.
En algunas modalidades, más de un agente activo se puede administrar desde el mismo 'dispositivo I intravaginal. Por ejemplo, el dispositivo intr'avaginal de la presente invención puede comprender 2 o más aberturas, el primer agente activo se puede insertar en una o más aberturas y un segundo agente activo se puede insertar en una o más aberturas separadas. Como se describiera anteriormente, la cantidad de dosificación de cada agente activo se puede ajustar dependiendo de la necesidad del sujeto al cual se administra el dispositivo.
La forma de las aberturas puede proporcionar varios beneficios. Por ejemplo, en el dispositivo intravaginal de la presente invención, el diámetro exterior es menor que el diámetro interior de la abertura. Esta forma permite la exposición minimizada de la matriz de la abertura (la matriz que contiene el agente activo) al ambiente externo. En algunas modalidades, la exposición directa minimizada de la matriz de abertura al ambiente externo (por ejemplo, el recubrimiento endótelial del tracto vaginal) puede reducir los efectos colaterales asociados con el suministro vaginal de agentes activos, por ejemplo, irritación y/o inflamación.
Un problema asociado con algunos anillos vaginales previos, por ejemplo, anillos de depósito y/o matriz, es que la difusión pasiva, sustancial del agente activo puede ocurrir desde el depósito o matriz hasta el ambiente externo durante el almacenamiento del dispositivo. Esta difusión puede dar por resultado una pérdida de agente activo ya que el agente activo se difunde, fuera del dispositivo, dando por resultado cantidades de dosificación j inconsistentes una vez que el dispositivo es administrado a una mujer. La difusión pasiva también puede dar por resultado una concentración incrementada de ag nte activo en la superficie exterior del dispositivo. La concentración incrementada en el exterior del dispositivo puede dar por resultado un "efecto de explosión" con la administración a Í una mujer, es decir, un suministro rápido de agente activo a la mujer con la administración inicial del dispositivo a la mujer, que resulta de la concentración incrementada del agente activo en el exterior del dispositivo. En la presente invención, la exposición directa de la matriz de abertura que contiene el agente activo al ambiente externo se puede reducir en relación con el anillo de depósito o matriz tradicional, puesto que la matriz de abertura tiene un área superficial relativamente pequeña en relación con el resto del dispositivo. De esta manera, en algunas modalidades la cantidad de difusión de agente activo desde la matriz de abertura hacia el exterior del dispositivo antes de la administración también se reduce. Por lo tanto, en algunas modalidades, el dispositivo de la presente invención proporciona un dispositivo intravaginal que tiene un efecto de explosión reducido en relación con los anillos de matriz y/o depósito tradicionales o los anillos I vaginales que contienen aberturas cilindricas.
Adicionalmente, al minimizar el diámetro de entrada exterior (por medio del cual se expone la matriz de abertura) en relación con el diámetro interior, j cantidades i crecientes de agente activo pueden estar presentes en el dispositivo mientras que no se incrementa la exposición de la matriz de abertura al ambiente, en relación con un anillo vaginal que tiene simplemente aberturas cilindricas.
La forma de la abertura se puede ajustar para proporcionar una velocidad de liberación deseada. En algunas modalidades, conforme el diámetro Jde entrada exterior de la abertura se reduce, la velocidad de liberación del agente activo desde el dispositivo se i I reduce. Puesto que el diámetro interior de la ¡abertura es más grande que el diámetro de entrada exterior de la abertura, la cantidad de dosificación puede permanecer I igual, pero la velocidad de liberación se puede ¡reducir. De i esta manera, la forma de la abertura se puede utilizar para alterar la velocidad de liberación, mientras que se altera la cantidad de dosificación de agente activo, la matriz de la composición del dispositivo o la composición de matriz de abertura .
En algunas modalidades, la forma de ¡la abertura puede incrementar el confinamiento físico de la matriz de abertura en la abertura del dispositivo. A manera de ejemplo, puesto que el diámetro interior de la 1 abertura es mayor que el diámetro de entrada exterior de la abertura, el tamaño del interior de la matriz de abertura es muy grande para ajustarse a través del orificio exterior de la abertura. De esta manera, la matriz de abertura no puede ser retirada del dispositivo intravaginal sin1 alterar o deformar de otra manera la matriz del dispositivo y/o la matriz de abertura. De esta manera, la forma de la abertura proporciona un medio para asegurar la matriz de 'abertura en el dispositivo intravaginal sin la necesidad de ¡un adhesivo o una interacción de enlace entre la matriz de¡ abertura y la matriz del dispositivo intravaginal. En algunas modalidades, la forma de la abertura es de gran beneficio, puesto que el dispositivo intravaginal debe ser deformado temporalmente, es decir, doblado, cuando se administra el dispositivo a una mujer, lo cual puede dar por resultado que la matriz de abertura sea expulsada del idispositivo / intravaginal si la matriz de abertura no es asegurada suficientemente al dispositivo. La forma dé la abertura proporciona la integridad física para mantener la matriz de abertura dentro del dispositivo intravaginal aún cuando se i deforma el dispositivo intravaginal. ; En algunas modalidades, durante la manufactura, la matriz de abertura se coloca dentro de la abertura del dispositivo intravaginal cuando la matriz de abertura se encuentra en un estado físico que no es sólido, es decir, en un estado líquido o seraisólido . La matriz de abertura entonces se solidifica y/o polimeriza. Durante la solidificación y/o polimerización, la matriz de abertura puede expandirse o contraerse respecto a su tamaño. Si la matriz de abertura se contrae respecto a ¡su tamaño, ' entonces la forma de la abertura (con el diámetro de entrada exterior menor ' que el diámetro . interior) j proporciona un soporte físico para retener la matriz de abertura dentro del dispositivo intravaginal.
La abertura puede estar localizada ; en varias í orientaciones en el dispositivo intravaginal, anular. Por ejemplo, en algunas modalidades, la abertura se extiende verticalmente dentro del dispositivo, es decir, si el i dispositivo se coloca plano sobre una superficie, entonces la abertura se extiende verticalmente desde la · parte superior del dispositivo en el interior del ¡dispositivo hacia el fondo del dispositivo y perpendicularmente al resto del dispositivo. Un ejemplo de una orientación "vertical" de una abertura se demuestra en la FIGURA 6A, en donde la flecha indica la orientación vertical de una abertura en un dispositivo. En algunas modalidades, un dispositivo intravaginal que tiene una abertura que se extiende verticalmente dentro del dispositivo proporciona un método más conveniente de manufactura, puesto que el dispositivo intravaginal se puede colocar horizontalmente sobre una superficie plana y la matriz de abertura se puede colocar dentro de la abertura del dispositivo intravaginal. En algunas modalidades, la matriz de abertura se encuentra en un estado líquido o semisólido, y se puede insertar en la abertura y entonces se deja solidificar/se polimeriza, sin fugarse o salirse de la abertura. En algunas modalidades en donde el dispositivo comprende una abertura que se extiende verticalmente dentro del dispositivo, la matriz de abertura tiene un contacto directo reducido (o nulo) con el endotelio vaginal cuando se administra a una mujer debido a la orientación de la abertura en el dispositivo intravaginal cuando el dispositivo se coloca en el tracto vaginal de una mujer. El contacto directo reducido puede dar por resultado una inflamación reducida, irritación reducida u otros efectos colaterales indeseables que están asociados con el contacto físico directo entre el endotelio vaginal y la matriz de abertura y/o el agente activo en la matriz de abertura.
En algunas modalidades, las aberturas se pueden orientar de tal manera que se extiendan horizontalmente dentro del dispositivo. Véase la FIGURA 7A. Se pueden utilizar otras diversas orientaciones, o combinaciones de ángulos de orientación, de las aberturas en el dispositivo.
La abertura de la presente invención forma un espacio vacío en el dispositivo. La abertura tiene una entrada exterior que tiene un diámetro (FIGURA ¡1C (iv) ) , un interior que tiene un diámetro (FIGURA ) y una longitud de abertura (FIGURA lC(vi)) . algunas modalidades, la entrada exterior tiene un cuello, el espesor del cual puede variar (FIGURA 3 (b) ) . i En algunas I modalidades, la entrada exterior puede estar biselada.
Como se utiliza en este documento, "diámetro" se i refiere a la distanciaba través de la sección -transversal de la abertura que pasa a través del punto intermedio de la i sección transversal de la abertura. En algunas modalidades, la sección transversal puede ser de una forma irregular. De esta manera, en algunas modalidades, el diáníetro es el diámetro promedio de la forma transversal, irregular. En algunas modalidades, el diámetro es el segmento en línea recta más largo que pasa a través del punto intermedio de la sección transversal de la abertura. j Como se utiliza en este documento, el "diámetro de entrada exterior" se refiere al diámetro de| la entrada externa de la abertura, es decir, la porción de la abertura expuesta al ambiente externo, por ejemplo, la vagina, útero i o cérvix. Véase por ejemplo la FIGURA 2(a) . En algunas modalidades, la entrada externa tiene un "cuello". Véase la FIGURA 3(b) . El cuello puede tener varios espesores, desde por ejemplo 0.2 mm hasta 3 mm, desde 0.5 a 2.5 mm, desde 0.8 mm a 2.0 mm o desde 1.0 mm hasta 1.5 mm.; En algunas modalidades, el cuello está biselado, de tal manera que el diámetro del exterior del cuello es más grande que el diámetro del interior del cuello. Cuando la entrada exterior está biselada, entonces el diámetro de entrada exterior se refiere al diámetro mínimo a lo largo del cuello de entrada exterior.
Como se utiliza en este documento, el "diámetro interior" se refiere a una porción de una abertura que está contenida dentro del dispositivo intravaginal que está expuesta al ambiente exterior, por ejemplo, , la vagina, útero o cérvix. En algunas modalidades, el "diámetro interior" se refiere al diámetro máximo en el interior de la abertura. En algunas modalidades, el diámetro interior es el diámetro de la sección transversal de la abertura, en el punto intermedio en la longitud de la abertura.
En la presente invención, el diámetro interior es mayor que el diámetro de entrada exterior. En algunas modalidades, el diámetro interior de la abertura es de aproximadamente 2 mm a aproximadamente 10 mm, de aproximadamente 3 mm a aproximadamente 9 mm, de aproximadamente 4 mm a aproximadamente 8 mm o de aproximadamente 5 mm a aproximadamente 7 mm. En algunas modalidades, el diámetro interior de la abertura es de aproximadamente 4 mm a aproximadamente 8 mm. En algunas modalidades, el diámetro interior de la abertura es de I aproximadamente 3 mm, aproximadamente 4 mm, aproximadamente 5 mm,. aproximadamente 6 mm o aproximadamente 7 En algunas modalidades, el diámetro j de entrada exterior de la abertura es de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 8 mm, de aproximadamente 2 mm a i aproximadamente 7 mm, de aproximadamente 3 mm a i aproximadamente 6 mm o de aproximadamente' 4 mm a l aproximadamente 5 mm. En algunas modalidades, el diámetro de entrada exterior de la abertura es de aproximadamente 3 mm a aproximadamente 6 mm. En algunas modalidades, el i diámetro de entrada exterior de la abertura es de j ¦ aproximadamente 2 mm, aproximadamente 3 mm, aproximadamente 4 mm, aproximadamente 5 mm o aproximadamente 6 mm.
En algunas modalidades, el diámetro ; de entrada exterior de la abertura es aproximadamente 60% ¡más pequeño que el diámetro interior o aproximadamente 50% más pequeño o aproximadamente 40% más pequeño, o aproximadamente 30% más pequeño, o aproximadamente 20% más pequeño, o aproximadamente 10% más pequeño que el diámetro interior. En algunas modalidades, el diámetro de entrad exterior de la abertura es aproximadamente 20% más pequeño que el diámetro interior. En algunas modalidades, el diámetro de entrada exterior de la abertura es aproximadamente 50% más pequeño que el diámetro interior. j La abertura puede ser de varias ¡ formas. En I I algunas modalidades, la forma de una sección transversal de la abertura (por ejemplo, la sección transversal de entrada exterior o una sección transversal interior) puede ser, pero no está limitada a, una forma amorfa, sustancialmente circular, sustancialmente ovalada, sustancialmente en la forma de un polígono (por ejemplo, triangular, rectangular, pentangular, etcétera) o combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, la forma de la sección transversal de la abertura es circular u ovalada.
La longitud de la abertura puede variar. La longitud (o profundidad) de la abertura es representada en la FIGURA 2(c). En algunas modalidades, la longitud de la abertura es de aproximadamente 2 mm a aproximadamente 15 mm, de aproximadamente 3 mm a aproximadamente 10 mm, de aproximadamente 4 mm a aproximadamente 8 mm. En algunas modalidades, la longitud de la abertura se extiende completamente a través del dispositivo, formando de ese modo una segunda entrada exterior en el lado opuesto del dispositivo. En algunas modalidades, el segundo diámetro de entrada exterior es igual al primer diámetro de entrada exterior. En algunas modalidades, el segundo diámetro de entrada exterior es mayor que el primer diámetro de entrada exterior. En algunas modalidades,¦ el segundo diámetro de entrada exterior es menor que el primer diámetro de entrada exterior.
Más de una abertura puede estar presente en el dispositivo de la invención. En algunas modalidades, el dispositivo comprende de uno a cincuenta, de dos a veinticinco, de tres a veinte, de cinco a dieciocho, de cuatro a diecisiete, de tres a trece, de ocho a catorce o de nueve a doce aberturas. En algunas modalidades, el dispositivo comprende de tres a veinte aberturas . En algunas modalidades, el dispositivo comprende de ocho a quince aberturas. En algunas modalidades, el dispositivo comprende doce aberturas. En algunas modalidades, el dispositivo comprende trece aberturas. Én algunas modalidades, el dispositivo comprende catorce aberturas. En algunas modalidades, el dispositivo comprende quince aberturas .
Las aberturas que tienen varios volúmenes se pueden utilizar en la presente invención. En los dispositivos que tienen más de una abertura, cada abertura puede tener el mismo o diferente volumen en el mismo dispositivo. Por ejemplo, en algunas modalidades, el dispositivo intravaginal puede contener más de una abertura, en donde el volumen de cada abertura es equivalente a las otras aberturas en el dispositivo. Alternativamente, en algunas modalidades, el' dispositivo intravaginal puede contener más de una abertura, en donde el volumen de una primera abertura es diferente del volumen de una segunda o subsecuente ión en el volumen de las aberturas se facilitar el suministro de diferentes cantidades de agente activo a un sujeto.
En algunas modalidades, el volumen de ¡la abertura puede ser de 20 mm3 a 1500 mm3, de 50 mm3 a ????' mm3, de 60 mm3 a 800 mm3, de 80 mm3 a 600 mm3, de 100 mm3 a 500 mm3 o de 150 mm3 a 400 mm3.
En algunas modalidades, el ¡dispositivo I intravaginal de la presente invención comprende Jun material de dispositivo (es decir, una matriz de dispositivo) y opcionalmente una matriz de abertura. Como se utiliza en este documento, una "matriz" se refiere a cualquier medio I sólido, semisólido o gelatinoso. En algunas modalidades , la matriz es compatible con y es adecuada para la dispersión de un agente activo. En algunas modalidades, la matriz se puede seleccionar debido a sus propiedades mecánicas y físicas (por ejemplo, solubilidad de un agente ¿ctivo en la matriz) . La matriz del dispositivo intravaginal puede ser una matriz homogénea o una matriz heterogénea. En algunas modalidades, el dispositivo puede tener más de uha matriz.
Los materiales utilizados en el ¡dispositivo intravaginal de la presente invención son adecuados para la colocación en el tracto vaginal, es decir, no son tóxicos y además pueden no ser absorbibles en el sujeto. En algunas modalidades, la matriz es compatible con un agente activo, es decir, la matriz no reacciona químicamente con el agente i activo para cambiar químicamente ya sea el agente activo o I los materiales utilizados en el dispositivo irítravaginal . En algunas modalidades, la matriz no es permeable a un agente activo, por ejemplo, el agente activo es impermeable a la matriz del dispositivo. En algunas modalidades, la matriz es permeable al agente activo y se utiliza para alterar la velocidad de liberación del agente activo desde el dispositivo vaginal. En algunas modalidadesj la matriz puede tener la capacidad de ser configurada adecuadamente para la administración intravaginal . La matriz puede incluir un polímero de órganosiloxano . En algunas modalidades, el polímero de órganosiloxano es un polisiloxano . En algunas modalidades, el polisiloxano se selecciona del grupo que consiste de un metil-polisiloxano, metildimetil- polisiloxano, etilpqlisiloxano, propilpolisiloxano, trifluoropropil-metildimetil-polisiloxano y combinaciones de los mismos.
La matriz puede incluir un plástico. Como se utiliza en este documento, un "plástico" se; refiere a cualquiera de los numerosos polímeros sintético's orgánicos o termoplásticos procesados o termoendurecibles . Los polímeros de plástico adecuados incluyen, pero no están limitados a los ácidos de polihidroxi ácido poli (láctico) (PLA) , ácido poli (glicólico) (PGA) , poli (lactidas-co-glicolidos) (PLGA) , poli (DL-lactida-e-caprolactona) y polímeros de poliuretano. En algunas modalidades, el plástico puede ser un polialquileno, poliestireko, acetato de polivinilo, cloruro de polivinilo, poliéster, poliuretano, acrílico, nilón, dacrón, teflón o combinaciones de los mismos. , En algunas modalidades, el plástico de la matriz puede ser un termoplástico o un plástico termoendurecido . Como se utiliza en este documento, un \ "polímero ¡ termoplástico" es un polímero con la capacidad de ser ablandado mediante el calentamiento y endurecido mediante el enfriamiento a través de un rango de ^temperatura característico del polímero. En el estado ablandado, los polímeros termoplásticos pueden ser configurados mediante I el flujo, moldeo o extrusión. Los materiales de polímeros termoplásticos adecuados son conocidos para aquellas personas expertas en el campo, por ejemplo una combinación de olefina termoplástica, nilón, polietileno, polipropileno, acetato de polivinilo (PVA) , cloruro de polivinilo (PVC) , poliestireno, teflón, . acrílico, copolímeros de etileno-acetato de vinilo y copplímeros de estireno-butadieno-estireno . 1 Los polímeros elastoméricos , termoplásticos se pueden utilizar en la matriz de la presente invención. Como I se utiliza en este documento, "polímeros elastoméricos, ¡ termoplásticos" incluyen cualquier material ; que posea elasticidad y resiliencia a temperaturas ambientales, sin la necesidad de vulcanización para desarrollar una i elasticidad similar al caucho. Los materiales I elastoméricos, termoplásticos, adecuados incluyén, pero no están limitados a, ppliuretanos , p liésteres , polialquilenos y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, el material elastomérico, termoplástico puede ser, pero no está limitado a, una combinación j de olefina termoplástica. En algunas modalidades, el material j elastomérico, termoplástico es un copolímero ' de bloque modificado de estireno-etileno-butileno . I En algunas modalidades de la invención, la matriz i comprende un polímero plástico termoendurecidó . Como se utiliza en este documento, un "polímero! plástico termoendurecidó" es cualquier material que es configurado irreversiblemente bajo la influencia de calor a través de la formación de una red térmicamente estable, unida covalentemente . Los materiales plásticos, termoendurecidos , adecuados incluyen, pero no están limitados a, polímeros reticulados, copolímeros, copolímeros de ¡bloque y combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades de la invención, el material polimérico es un elastómero, por ejemplo, un i elastómero termoendurecible que incluye, por ejemplo, un co-polímero de silicón (tipo termoendurecible); . Como se utiliza en este documento, un "elastómero" se refiere a una red polimérica amorfa que se forma cuando un polímero o una mezcla de polímeros se someten a la reticulación. Cada polímero está comprendido de unidades monoméricas, las cuales son unidas conjuntamente para formar el polímero. Las unidades monoméricas pueden comprender carbono, hidrógeno, oxígeno, silicio, halógeno y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, el dispositivo intravaginal de la presente invención se pueden producir utilizando polímeros de silicón los cuales puede incluir varios catalizadores o agentes de reticulación. Estos compuestos de silicón, catalizadores y agentes de reticulación son conocidos en el campo, véase por ejemplo la Patente de los Estados Unidos No. 4,888,074. Una composición de silicón puede incluir cualquier compuesto de órgano-silicón con capacidad de reticulación, con o sin la presencia de agentes de reticulación. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, polisiloxano y derivados del mismo.
En algunas modalidades, la matriz comprende un polisiloxano, polialquileno, poliestireno, acetato de polivinilo, cloruro de polivinilo, poliéster, poliuretano, acrílico, nilón, dacrón, teflón o combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades, la matriz es un polisiloxano, un copolímero de etileno-acetato de vinilo o combinaciones de los mismos. j En algunas modalidades, la matriz del dispositivo intravaginal comprende polisiloxano. Como se |utiliza en este documento, un "polisiloxano" se refiere a cualquiera de varios compuestos que contienen átomos alternados de silicio y oxígeno en una disposición ya sea lineal o cíclica usualmente con uno o dos grupos · orgánicos unidos a cada átomo de silicio. Por ejemplo, los po'lisiloxanos i incluyen polisiloxanos sustituidos y diorganopo isiloxanos tales como diarilpolisiloxanos y dialquilpolisiloxanos. En algunas modalidades, el polisiloxano comprende : una unidad de siloxano como se ilustra en la Fórmula 1, en donde X puede ser de 1 a 200, Y puede ser de ¡I a 200 y Z puede ser de 1 a 300, y en donde Rlf R2, R3, | R4 y R5 se pueden seleccionar independientemente del grupo que consiste de alquilo (Ci-C6) , amino-alquilo (Ci-C6) , hidroxi-alquilo (Ci-C6) , haloalquilo, ciano-alquilo (Ci-C6) , tio-alquilo (Ci-C6) , carboxi -alquilo (Ci-C6) , aril-alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) -alquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2.G6) , amino-alquenilo (C3-C10) , hidroxi-alquenilo (C3-Ci0) , hal'o-alquenilo (C2-C6) , ciano-alquenilo (C2-C6) , tio-alquenilb (C3-Ci0) , carboxi -alquenilo (C3-Ci0) , aril-alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , heteroalquilo (Ci-C6) , heteroalquenilo (C2-C5) , heteroalquinilo (C2-C6) , alcoxi (Ci-C6) , alqueniloxi (C3-Ci0) , alquilendioxi (Ci-C6) , amino-alcoxi (C2-C6) , hid'roxi- lcoxi (C2-C6) , halo-alcoxi (Ci-C6) , ciano-alcoxi (Ci-C6) ,; tio-alcoxi (Ci-C6) , carboxi-alcoxi (C2-C6) , aril-alcoxi (Ci_C6) , alcoxi I (Ci.Ce) -alcoxi (C2-C6) , halo-alcoxi (Ci-Ce) -alcoxi (C2-C6) mono-alquilamino (Ci-C6) , di-alquilamino ¡ (Cx-Cs) alquilcarbonilamino (Ci-C6) , alquenilcarbonilami|no (C2-C6) arilcarbonilamino (C6-Ci4) , alcoxicarbonilamino (Ci-C6) ariloxicarbonilamino (C6-Ci0) , alquilcarboniló (Ci-C6) alquenilcarbonilo (C2-C6) , arilcarbonilo (C6-Ci0) alcoxicarbonilo (Ci-C6) , ariloxicarbonilo | (C6-Ci4) alquilsulfonilamino (Ci-C6) , alquenilsulfonilamino (C2_C6) y arilsulfonilamino (C6-Ci4) . En algunas modalidades, por lo i menos uno de Ri, R2, R3 o R4 es haloalquilo.
En algunas modalidades, por lo menos uno de Rx-R4 puede ser mono-haloalquilo, di -haloalquilo' o tri-haloalquilo. En algunas modalidades, el haloalquilo puede ser bromoalquilo, cloroalquilo, f luoroalquilo o yodoalquilo. En algunas modalidades, el haloalquilo es trifluoroalquilo. En algunas modalidades, el haloalquilo es trifluoroetilo, trifluoropropilo o trifluorobutilo. En algunas modalidades, el haloalquilo es difluoroetilo, difluoropropilo o difluorobutilo.
En algunas modalidades, X es de 1 a 90, de 10 a 80 o de 20 a 70. En algunas modalidades, X es de 1 a 10, de l a 5 o de l a 3. En algunas modalidades, Y es de 1 a 90, de 10 a 80 o de 20 a 70. En algunas modalidades, Y es de 1 a 10, de 1 a 5 o de 1 a 3. En algunas modalidades, Z es de 10 a 250, de 50 a 200 o de 75 a 150. Como una persona de experiencia en el campo reconocería, los valores de X e Y podrían variar en cada subunidad Z. De esta manera, por ejemplo, X podría ser 3 e Y podría ser 4 en una primera subunidad Z, y entonces X podría ser 10 e Y podría ser 2 en una segunda subunidad .
En algunas modalidades, Ri es trifluoropropilo ; R2, R3 y R4 son independientemente alquilo de 1; a 3 átomos de carbono; R5 es vinilo; X es de l a 2; Y es de l a 2; y Z es de 100 a 200. En algunas modalidades, el polisiloxano de la presente invención es trifluoropropil-metildimetil-polisiloxano.
Una abertura se puede formar en la matriz del dispositivo por medio de métodos conocidos para aquellas personas expertas en el campo. Por ejemplo, una abertura se puede formar por medio de la perforación or láser, prensado mecánico o perforación mecánica. Se pueden utilizar varios tipos de aparatos taladradores por láser. Por ejemplo, se puede utilizar un taladro por láser modelo LP de LasX (Minneapolis, Minn.) o un taladro por láser manufacturado por PRECO Láser Systems (Somerset, Wis.). En algunas modalidades, la abertura se forma simultáneamente con la matriz, por ejemplo, si el dispositivo se forma por medio de un moldeo, la matriz se forma en un molde con un perno de moldeo y cuando se retira el perno de moldeo, se forma una abertura. Del mismo modo, si el dispositivo se forma por medio de la compresión en un molde, la matriz se puede comprimir alrededor de una varilla insertada en el molde y cuando la varilla se retira se forma una abertura.
En algunas modalidades, el dispositivo comprende una matriz, es decir, la matriz de abertura, contenida dentro de una o más de las aberturas del dispositivo. La matriz de abertura puede estar comprendida de cualquier material como se describiera anteriormente para el dispositivo o un material diferente de la matriz del dispositivo.
En algunas modalidades, la matriz de abertura comprende un agente activo. En algunas modalidades, el agente activo se dispersa homogéneamente en la matriz de abertura. Como se utiliza en este documento, "homogéneo" se refiere a una composición, por ejemplo, la matriz de abertura, que tiene en todas partes una distribución sustancialmente uniforme de ingredientes (es decir, una matriz de abertura de la presente invención que no tiene un gradiente de composición, no es multi- fásica o tiene una estructura multi-laminar) .
En algunas modalidades, el agente activo se dispersa heterogéneamente en la matriz de abertura. Como se utiliza en este documento "heterogéneo" se refiere a una composición, por ejemplo, la matriz de abertura que no tiene en todas partes una distribución sust!ancialmente uniforme de ingredientes. De esta manera, una "mezcla heterogénea" se refiere a una composición de dos o más ingredientes, en la cual los ingredientes no están distribuidos de manera sustancialmente uniforme (es decir, puede haber segmentos, regiones o áreas de la mezcla con cantidades sustancialmente diferentes de cualquiera de los ingredientes) .
La concentración del agente activo en la matriz de abertura puede variar, dependiendo del carácter del agente activo, la cantidad de dosificación deseada, la velocidad de liberación deseada, el carácter de la matriz, etcétera. En algunas modalidades, la concentración del agente activo en la matriz de abertura es mayor que o igual a aproximadamente 80% en peso del agente activo, mayor que o igual a aproximadamente 60% en peso del agente activo, mayor que o igual a aproximadamente 50% en peso del agente activo, mayor que o igual a aproximadamente 40% ¡en peso del agente activo o mayor que o igual a aproximadamente 20% en peso del agente activo. En algunas modal|idádes, la concentración del agente activo en la matriz de ; abertura es menor que 20% en peso. i En algunas modalidades, la matriz de abertura está en forma sólida antes de la administración a una mujer, pero se transforma en una forma semisólida o líquida después de la administración a una mujer, por ¡ejemplo por la temperatura y/o humedad incrementadas. Con la transformación en un estado líquido o semisólidó, la matriz i de abertura se puede liberar, ya sea ¡completa o parcialmente, en el ambiente vaginal.
La matriz de abertura puede llenar ¡la abertura del dispositivo intravaginal . En algunas modalidades, la matriz de abertura llena completamente el volumen de la abertura. En algunas modalidades, la matriz 'de abertura I llena más de 20%, más de 40%, más de 50%, más de 70% o más de 90% del volumen de la abertura. Una ¡persona de experiencia en el campo entenderá que el términp "abertura" se refiere al espacio vacío del dispositivo intravaginal antes de la adición de la matriz de abertura para llenar el espacio vacío.
En algunas modalidades, el agente! activo no I interactúa o forma complejos con la matriz de abertura. En algunas modalidades, la matriz de abertura' se puede seleccionar debido a sus propiedades mecánicas y físicas (por ejemplo, solubilidad de un agente activo en el material) . En algunas modalidades, una tapa cubre la matriz de abertura. La tapa puede ser retirada antes del uso del dispositivo intravaginal . La tapa puede funcionar para contener la matriz de abertura e impedir cualquier fuga del material de la misma. La tapa puede impedir la difusión del agente activo de la matriz de abertura hasta la administración. i Como se utiliza en este documento, 'un "agente activo" se refiere a un fármaco, proteina, hormona, vitamina, complemento nutricional o cualquier otra sustancia proyectada para el uso en el tratamiento, mitigación, curación o prevención de una enfermedad o cualquier otra condición médica. En algunas modalidades, un -agente activo se puede administrar a un sujeto para tratar una condición o un síntoma de la misma en un sujeto. Por ejemplo, en algunas modalidades, un agente activo es un componente en un compuesto medicinal administrado para tratar una o más condiciones, o los síntomas de las mismas, en un sujeto.
El dispositivo intravaginal · de la presente invención se puede utilizar para suministrar uno o más i agentes activos . Los agentes activos que son adecuados para el uso con la presente invención pueden tener un efecto localizado y/o un efecto sistémico. Los agentes ¡activos que son adecuados para el uso con la presente invención incluyen, pero no están limitados a, un analgésico, agente anti- inflamatorio, agente anti -microbiano, ¡anestésico, agente anti-osteoporosis , agente anticolinérgico, hormona esteroidea y combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades, el agente activo es una hormona esteroidea, un anticolinérgico, un ¡anestésico, combinaciones de los mismos, o derivados de los 'mismos. Una hormona esteroidea puede incluir, por ejemplo, un estrógeno, progestina, progesterona, tJstosterona, derivados de los mismos, o combinaciones de los mismos.
Como se utiliza en este documento, un ¡"estrógeno" i se refiere a cualquiera de varios compuestos naturales o sintéticos que estimulan el desarrollo de las características sexuales secundarias de la mujer y promueven el crecimiento y mantenimiento del sistema reproductivo femenino, o cualquier otro compuesto que imite el efecto fisiológico de los estrógenos naturales. Los estrógenos que son adecuados para el uso con la presente I invención también incluyen compuestos que i se pueden convertir a compuestos estrogénicos activos en el ambiente uterino. Por ejemplo, en algunas modalidades, un estrógeno I¦ conjugado se puede administrar desde un dispositivo intravaginal de la presente invención. Como se utiliza en este documento, el término "conjugado" se refiere al éster de sulfato, éster de glucurónido o ésteres mezclados de sulfato-glucurónido, de un estrógeno. Los estrógenos que son adecuados para el uso con la presente invención también incluyen formas de sal de estrógenos farmacéuticamente adecuadas. En algunas modalidades, la sal puede ser una sal de sodio, potasio o 2-amino-2- (hidroximetil) -1, 3-propanodiol (Tris) . En algunas modalidades, un estrógeno adecuado para el uso con la presente invención puede ser útil para los regímenes de la Terapia de Reemplazo Hormonal (HRT, por sus siglas en inglés) . En algunas modalidades, un estrógeno adecuado para el uso con la presente invención puede ser útil para el tratamiento de la osteoporosis en un sujeto necesitado del mismo. En algunas modalidades, un estrógeno adecuado para el uso con la presente invención puede ser. útil como un agente anticonceptivo.
Los estrógenos adecuados para el uso en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, compuestos naturales y sintéticos que tienen actividad estrogénica, tales como, por ejemplo, estradiol (17ß-estradiol) , 17 -estradiol , estriol, estrona, y sus ésteres, tal como ésteres de acetato, sulfato, valerato o benzoato de estos compuestos, que incluyen, por ejemplo, 17ß- I cipionato de estradiol, benzoato de estradiol y etinil-estradiol ,· estrógenos conjugados (naturales y i sintéticos); anti-estrógenos agonistas; y 'moduladores selectivos de receptores de estrógenos . i Los profármacos de estrógenos adecuados también se pueden utilizar en el dispositivo de la presente invención. Como se utiliza en este documento, un "profármaco" indica un derivado de . un fármaco de acción directa conocido, el derivado del cual tiene características de suministro y valor -terapéutico incrementados en comparación con el fármaco y se transforma en el fármaco activo por medio de un proceso enzimático o químico. Los ejemplos de profármacos de estrógeno incluyen, pero no están limitados a, acetato de estradiol (el cual se convierte in vivo a 17 -estradiol) y mestranol ;(el cual se convierte in vivo a etinil-estradiol). En algunas modalidades, el estrógeno es estradiol, estriol,: mestranol, etinil-estradiol, dietilestilbestrol o combinaciones de los mismos.
Como se utiliza en este documento, una "progestina" se refiere a un progestágeno, una sustancia progestacional , o cualquier sustancia farmacéuticamente aceptable en el campo de esteroides que posea generalmente actividad progestacional que incluye esteroides' sintéticos que tienen actividad progestacional . Las Iprogestinas adecuadas para el uso con la presente invención^ pueden ser de origen natural o sintético. Las progestinas poseen generalmente un núcleo de ciclo-pentanofenahtreno . En algunas modalidades, una progestina adecuada para el uso con la presente invención puede ser útil para los regímenes de la Terapia de Reemplazo Hormonal (HRT) . En algunas modalidades, una progestina adecuada para el luso con la presente invención puede ser útil como ¡ un agente anticonceptivo.
Las progestinas adecuadas para el : uso en la presente invención incluyen, pero no están limitadas a, compuestos naturales y sintéticos que tienen actividad progestacional, tal como, por ejemplo, progesterona, medroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de clormadinona, noretindrona, ácetato de ciproterona, acetato de noretindrona, desogestrel, levonorgestrel , drospirenona, trimegestona, norgestrel , norgestimato, norelgestromina, etonogestrel, dienogest , gestodeno, megestrol y otros gestágenos naturales y/o sintéticos. En algunas modalidades, la progestina es progesterona, etonogestrel, levonorgestrel, , gestodeno, i noretisterona, drospirenona o combinaciones de los mismos.
Los profármacos de progestinas adecuadas también se pueden utilizar en el dispositivo intravaginal de la presente invención. El diacetato de etinodiol, ¡el cual se convierte in vivo a noretrindrona, es un ejemplo de un profármaco de progestina que se puede utilizar en la i presente invención. Los ejemplos adicionales de profármacos de progestina incluyen, pero no están limitados a, norgestimato (el cual se convierte in vivo a nbrgestimato de 17-desacetilo, también conocido como norelgestromina) , desogestrel (el cual se convierte in vivo a 3-ceto-desogestrel, - también conocido como etonogestrel)' y acetato de noregindrona (el cual se convierte ih vivo a i noretindrona) .
En algunas modalidades, la progestina es desogestrel, etonogestrel, norgestimado o combinaciones de los mismos . ! En algunas modalidades, el agente activo es una testosterona modificada, por ejemplo, un derivado del esteroide sintético etisterona. En algunas modalidades, la testosterona modificada es danazol. j En algunas modalidades, el dispositivo intravaginal de la presente invención contiene dos agentes activos tal como una progestina y un estrógeno. En algunas modalidades, el dispositivo intravaginal ! contiene etonogestrel y etinil-estradiol . En algunas modalidades, una combinación de una progestina y un estrógeno adecuada para el uso con la presente invención puede ser útil para regímenes anticonceptivos.
En algunas modalidades, dos o más agentes activos se dispersan juntos en la matriz de abertura. En algunas modalidades, dos o más agentes activos se dispersan en ubicaciones separadas en la matriz de abertura.
Como se utiliza en este documento, un "anestésico" es un compuesto que bloquea el paso de o impulsos de dolor en las vías nerviosas al cerebro e induce una pérdida de sensación en una o más áreas del, cuerpo sin pérdida de funciones vitales. Los ejemplos particulares de estos agentes anestésicos incluyen, pero no están limitados a, bupivacaína, ropivacaína, dibucaína, procaína, cloroprocaína, prilocaína, mepivacaína, etidocaína, tetracaína, lidocaína, benzocaína, articaína, benoxinato, naepaína, pinerocaína, tetracaína y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, el anestésico es lidocaína o tetracaína.
Como se utiliza en este documento, un "anticolinérgico" · es un compuesto que bloquea el neurotransmisor acetilcolina en el sistema nervioso central y periférico. Los anticolonérgicos para el uso con la presente invención incluyen, pero no están limitados a, oxibutinina, betanecol, propiverina, propantelina, metilbenactizio, escopolamina, tolterodina, trospio, combinaciones de los mismos, y sales de los mismos. En algunas modalidades, el anticolinérgico es oxibutinina o una sal de la misma. En algunas modalidades, el anticolinérgico es clorhidrato de oxibutinina. \ En algunas modalidades, el ¡dispositivo intravaginal de la presente invención comprend además un excipiente. Como se utiliza en este documento, un "excipiente" se refiere a una sustancia que se! utiliza en la formulación de composiciones farmacéuticas ¡ y, por sí i mismo, tiene generalmente poco o ningún valor terapéutico. Una persona de experiencia en el campo reconocerá que con la presente invención se puede utilizar una amplia variedad I de excipientes farmacéuticamente aceptables qúe incluyen aquellos listados en Handbook of Pharmaceutical Excipiente, Pharmaceutical Press 4a Ed. (2003) y Remington : The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21a Ed. (2005) , los cuales se incorporan en este documento a manera de referencia en su totalidad. Como sé utiliza en este documento, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales y/o composiciones los cuales, dentro del alcance del juicio médico acertado, son adecuados para el contacto con los tej idos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otras complicaciones posibles conmensurado con una relación razonable de beneficio/riesgo. En algunas modalidades, el; excipiente está presente en la matriz de dispositivo, la matriz de abertura o ambas .
En algunas modalidades, la matriz del dispositivo intravaginal de la presente invención controla la velocidad de liberación de un agente activo contenido eri la misma. Como se utiliza en este documento, la "velocidad de liberación" o "velocidad de la liberación" se refiere a una cantidad o concentración de agente activo que sej libera del dispositivo durante un período de tiempo definido.
En algunas modalidades, el material del i dispositivo intravaginal, es decir, la matriz de i dispositivo, es permeable para un agente activo en la matriz de abertura. En algunas modalidades, la' matriz de dispositivo es impermeable para el agente activo, pero la matriz de abertura es permeable para los agentes activos. La matriz de dispositivo se puede utilizar pará controlar la velocidad de liberación de un agente activo del dispositivo intravaginal de la presente invención. Por ejemplo, si la matriz de dispositivo intravaginal es un polímero, la velocidad de liberación de un agente activo del dispositivo se puede controlar mediante el control del grado de reticulación presente en el polímero. Se esperaría que un alto grado de reticulación de por resultado una velocidad de liberación más baja del agente activo del polímero. El grado de reticulación se puede controlar por medio de la cantidad de reticulador o catalizador utilizado durante la producción del dispositivo intravaginal . Véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 6,394,094. En algunas modalidades, se pueden agregar intensificadores de permeación al polímero para incrementar la velocidad de liberación del agente activo del polímero. La velocidad de liberación de un agente activo también puede ser controlada o modulada por la adición a la matriz polimérica - de agentes o excipientes adicionales, tales como, por ejemplo, aceite mineral o ésteres de ácidos grasos.
La cantidad y la velocidad de agente activo liberado del dispositivo pueden ser determinadas por aquellas personas de experiencia en el caimpo y son dependientes de muchos factores, por ejemplo, el agente activo, la condición a ser tratada, la edad y/o peso del sujeto a ser tratado, etcétera. Por ejemplo, la velocidad de liberación se puede medir in vitro utilizando, por ejemplo, el método de Paleta de Aparato USP 2. El dispositivo se puede colocar en una solución de 500 mi de SDS 0.05 M a 37 °C con una velocidad de paleta de 50 rpm. La cantidad de agente activo difundido en solución se puede someter a ensayo por medio de métodos conocidos en el campo, por ejemplo, por medio de HPLC. En algunas modalidades, el agente activo se libera del dispositivo a una velocidad promedio de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 10 mg por 24 horas in situ, o de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 5 mg por 24 horas in situ, o de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1 mg por 24 horas in situ. En algunas modalidades, el agente activo se libera del dispositivo a una velocidad promedio de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 ; mg por 24 horas in situ o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg por 24 horas in situ. Alternativamente, la velocidad de liberación del agente activo del dispositivo se puede medir in vivo mediante la supervisión de los niveles en sangre en un sujeto al cual se le ha administrado el dispositivo intravaginal que contiene el agente activo.
En algunas modalidades, dos o más agentes activos se pueden liberar del dispositivo a una velocidad diferente por 24 horas in situ. Por ejemplo, un estrógeno se puede liberar del dispositivo a una velocidad promedio de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 0.1 mg por 24 horas in situ y una progestina se puede liberar del dispositivo a una velocidad promedio de aproximadamente 0.08 mg a aproximadamente 0.2 mg por 24 horas in situ, o un estrógeno se puede liberar del dispositivo a una velocidad promedio de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1 mg por 24 horas in situ y una progestina se puede liberar del dispositivo a una velocidad promedio de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 5 mg por 24 horas in situ, o un estrógeno se puede liberar del dispositivo a una velocidad promedio de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 5 mg por 24 horas in situ y una progestina se puede liberar del dispositivo a una velocidad promedio de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg por 24 horas in situ].
Se pueden utilizar varias duraciones de administración con el dispositivo intravaginal de la presente invención. Por ejemplo, en algunas modalidades, es necesaria una duración de administración más prolongada, por ejemplo, con condiciones crónicas o control de nacimiento. En algunas modalidades de la presente invención, un agente activo es liberado del dispositivo intravaginal a una velocidad estable durante por lo menos aproximadamente 6 meses después de la administración a una mujer, durante hasta por lo menos aproximadamente 1 mes o aproximadamente 30 días después de la administración a Una mujer, durante por lo menos aproximadamente 25 días después de la administración a una mujer, durante por lo menos aproximadamente 21 días después de la administración a una mujer, durante por lo menos aproximadamente 15 días después de la administración a una mujer,, durante por lo menos aproximadamente 10 días después de la administración a una mujer, durante por lo menos aproximadamente 7 días después de la administración a una mujer o durante por lo menos aproximadamente 4 días después de la administráción a una ¡ i muj er .
Como se utiliza en este documento, j "velocidad estable" es una velocidad de liberación que nq varía por una cantidad mayor que 70% de la cantidad de agente activo liberado por 24 horas in situ, por una cantidad mayor que 60% de la cantidad de agente activo liberado por 24 horas in situ, por una cantidad mayor que 50% de la cantidad de agente activo liberado por- 24 horas in situ, por una cantidad mayor que 40% de la cantidad de agente activo liberado por 24 horas in situ, por una cantidad mayor que 30% de la cantidad de agente activo liberado pór 24 horas in situ, por una cantidad mayor que 20% de la cantidad de agente activo liberado por 24 horas in situ, por una cantidad mayor que 10% de la cantidad de agente activo liberado por 24 horas in situ, o por una cantidad mayor que 5% de la cantidad de agente activo liberado por 24 horas in situ.
En algunas modalidades, el agente activo es una progestina con una velocidad de liberación estable del agente activo in situ de aproximadamente ¡ 80 µg a aproximadamente 200 µg por 24 horas, de aproximadamente 90 µg a aproximadamente 150 µg por 24 horas, de ? aproximadamente 90 g a aproximadamente 125 ^g pór 24 horas o de aproximadamente 95 µg a aproximadamente 120 µg por 24 i horas . j En algunas modalidades, el agente activo es un j estrógeno con una velocidad de liberación estable del agente activo in situ de aproximadamente ¡ 10 µg a i aproximadamente 100 µg por 24 horas, de aproximadamente 10 µg a aproximadamente 80 µg por 24 horas, de aprojximadamente 10 µg a aproximadamente 60 µg por 24 horas, de i aproximadamente 10 µg a aproximadamente 40 µg por 24 horas, de aproximadamente 10 µg a aproximadamente 20 I µg por 24 horas o de aproximadamente 10 a aproximadamente 15 µg por 24 horas. I En algunas modalidades, se desea la1 liberación más rápida del agente activo, por ejemplo para un i anestésico, anti-inflamatorio y/o anti -microbiano . De esta manera, en algunas modalidades, el agente activó se libera del dispositivo intravaginal durante aproximadamente 15 I minutos a aproximadamente 1 día, de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 30 i minutos a aproximadamente 6 horas o de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas. En algunas modalidades, varias concentraciones de agente activo están presentes en el dispositivo intravaginal de la presente invención. En algunas modalidades, un agente activo es supersaturado en la matriz a 25°C. Como se utiliza en este i documento, "supersaturado" puede referirse a la cantidad de un agente activo que es de aproximadamente una a aproximadamente cinco veces la cantidad necesaria para obtener la concentración de saturación del agente activo en la matriz I a 25°C.
El dispositivo de la presente invención puede ser de cualquier tamaño adecuado para la colocación en un tracto vaginal. En algunas modalidades, el spositivo tiene un diámetro exterior de aproximadamente 20 mm a aproximadamente 100 mm, de aproximadamente 30 mm a aproximadamente 80 mm, de aproximadamente 40 mm a aproximadamente 70 mm, de aproximadamente 45 mm a aproximadamente 65 mm o de aproximadamente 50 mm a aproximadamente 60 mm. Como se utiliza en este documento, un "diámetro exterior" se refiere a cualquier segmento en línea recta que pasa a través del centro del cuyos puntos finales están sobre el perímetro dispositivo. Véase la FIGURA 5(d). En algunas modalidades, ! el diámetro exterior es el segmento en, línea! recta más largo que pasa a través del centro del dispositivo y cuyos puntos finales están sobre el perímetro exterior del dispositivo. I En algunas modalidades, el dispositivo tiene un diámetro interior de aproximadamente 10 mm aproximadamente 60 mm, de aproximadamente ¡ 10 mm a aproximadamente 50 mm, de aproximadamente ! 10 mm a aproximadamente 40 mm, de aproximadamente ¡ 20 mm a aproximadamente 40 mm, de aproximadamente | 10 mm a aproximadamente 30 mm o de aproximadamente: 30 mm a aproximadamente 50 mm.. Como se utiliza en este¡ documento, un "diámetro interior" del dispositivo se ! refiere a cualquier segmento en línea recta que pase a ; través del centro del dispositivo y cuyos puntos finales están sobre el perímetro interior del dispositivo. Véase, la FIGURA 5(e). En algunas modalidades, el diámetro interior del dispositivo es el segmento en línea recta más largo que i pasa a través del centro del dispositivo y cuyos puntos finales están sobre el perímetro interior del dispositivo.
En algunas modalidades, el dispositivo tiene un diámetro transversal de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 10 mm, de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 8 mm, de aproximadamente 1 1 mm a aproximadamente 5 mm, de aproximadamente ¡ 2 mm a aproximadamente 7 mm, de aproximadamente , 3 mm a aproximadamente 7 mm, de aproximadamente ' 4 mm a aproximadamente 6.5 mm o de aproximadamente 5 mm a aproximadamente 6 mm. En algunas modalidades el dispositivo tiene un diámetro transversal de aproximadamente 3 mm a aproximadamente 10 mm, de aproximadamente 5 mm a aproximadamente¦ 10 mm, de aproximadamente 6 mm . a aproximadamente 9 | mm o de aproximadamente 7 mm a aproximadamente 9 mm. Como se utiliza en este documento, un "diámetro transversal" se refiere al segmento en línea recta más largo que pasa a través del centro de la sección transversal del dispositivo y cuyos puntos finales están sobre el perímetro exterior del dispositivo de sección transversal. Véase la FIGURA 5(c).
El dispositivo intravaginal de la presente invención puede estar en varias formas y tamaños, produciendo de ese modo un dispositivo con varias áreas superficiales. Como se utiliza en este documento, "área superficial" se refiere al área total del dispositivo que está expuesta al ambiente, por ejemplo, a la vagina, cérvix o útero de una mujer. En algunas modalidades, el dispositivo tiene un área superficial de aproximadamente 800 mm2 a aproximadamente 2000 mm2, de aproximadamente 1000 mm2 a aproximadamente 2000 mm2, de aproximadamente 1200 mm2 a aproximadamente 2000 mm2, de aproximadamente 1400 mm2 a aproximadamente 2000 mm2 o de aproximadamente 1600 mm2 a aproximadamente 2000 mm2.
Métodos para Fabricar el Dispositivo Intravaginal Se pueden utilizar varios métodos para fabricar los dispositivos intravaginales de la presente invención. Varios medios para producir dispositivos intravaginales son I conocidos en el campo. Véase, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,544,546; 6,394,094; y 4,155,991. La presente invención se dirige a un método paira fabricar un dispositivo intravaginal anular, el método comprende (i) formar el dispositivo intravaginal mediante el moldeo o compresión de una matriz de dispositivo, en! donde una abertura se forma simultáneamente con el i moldeo o compresión de la matriz de dispositivo de ún material polimérico no poroso y (b) formar una abertura en el anillo. ¡ I En algunas modalidades, la invención s|e refiere a un método para fabricar un dispositivo intravaginal anular, el método comprende: (i) formar el dispositivo intravaginal mediante el moldeo o compresión de una matriz de dispositivo, en un molde, en donde una abertura se forma simultáneamente con el moldeo o compresión de la matriz de dispositivo, la abertura se extiende dentro del dispositivo y tiene: (a) un diámetro interior y (b) un diámetro de entrada exterior, en donde el diámetro de entrada exterior de la abertura es menor que el diámetro interior de la abertura y (ii) colocar una matriz de abertura d !entro de la I abertura de la matriz de dispositivo. En algunas i modalidades, la matriz de abertura se encuentra en un i estado que no es sólido cuando se coloca en la' abertura y luego se solidifica después de la colocación' en la abertura .
La presente invención también se dirige a un dispositivo intravaginal fabricado por medió de este método. En algunas modalidades, la matriz de dispositivo se encuentra en un líquido antes de ser moldeada o comprimida.
En algunas modalidades, la matriz líquida se solidifica con ! I el enfriamiento o polimerización. En algunas modalidades, la matriz en un estado liquidó se solidifica con la adición de un catalizador. En algunas modalidades, la abertura se forma simultáneamente debido a la presencia de juna varilla o perno en el molde y la abertura se forma con la remoción de la varilla o perno.
En algunas modalidades, el moldeo compresión se utiliza para formar el dispositivo de la presente invención. En algunas modalidades, la compresión de una I mezcla sustancialmente homogénea para formar ¡una matriz comprimida se puede lograr por medio del moldeo por compresión, o alternativamente, por medio del uso de una prensa matrizadora. Como se utiliza en este j documento, "comprimido" se refiere a una mezcla que ha sido1 compactada o fusionada bajo presión. Una mezcla comprimida tiene una densidad que es mayor que la mezcla antes de la ¡compresión. Los dispositivos comprimidos son conocidos para aquellas personas expertas en el campo. Véase, por ejemplo, la Publicación de Patente de los Estados Unidos No.
En algunas modalidades, los pernos expulsores utilizan para retirar el dispositivo del molde. almohadillas de perno expulsor pueden ser superficies las varillas utilizadas para formar las aberturas. En i algunas, modalidades, las almohadillas de perno jexpulsor se pueden colocar entre las aberturas en el dispositivo.
En algunas modalidades, el método de la presente invención comprende además la curación del Idispositivo intravaginal comprimido. Como se utiliza en esté documento, I la "curación" se refiere a un proceso que es útil para solidificar, endurecer o reticular una composición comprimida sustancialmente homogénea de la presente i invención. La curación puede comprender el calentamiento, secado, cristalización, reticulación, fotocuración (por ejemplo, exposición a luz ultravioleta, visible o infrarroja monocromática o de banda ancha) o combinaciones de los mismos.
Métodos de Tratamiento Como se utiliza en este documento, "mujer" se refiere a cualquier animal clasificado como un mamífero, que incluye humanos y no humanos, tal como, pero no limitado a, animales domésticos y de granja, animales de zoológico, animales deportivos y mascotas. En algunas modalidades, mujer se refiere a una hembra humana.
Como se utiliza en este documento, el término "administrar a" se refiere a la colocación de un dispositivo intravaginal de la presente invención en contacto con el tracto vaginal y/o urogenital de una mujer.
Los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren tanto al tratamiento terapéutico como medidas profilácticas, de mantenimiento o preventivas, donde el objeto es prevenir o desacelerar (disminuir) una condición fisiológica, trastorno o enfermedad indeseado u obtener resultados clínicos benéficos o deseados. Para los propósitos de esta invención, los resultados clínicos benéficos o deseados incluyen, pero no están limitados a, alivio de síntomas o señales; disminución del grado de la condición, trastorno o enfermedad; estabilización (es I decir, no el empeoramiento) del estado de la! . condición, I trastorno o enfermedad; retardo del comienzo o desaceleración del progreso de la condición, trastorno o enfermedad; mejoramiento de la condición, trastorno o estado de la enfermedad, remisión (ya sea parcial o total) , ya sea detectable o indetectable ; o mejora o mejoramiento de la condición, trastorno o enfermedad. El tratamiento I incluye producir una respuesta clínicamente significativa, sin niveles excesivos de efectos colaterales. j En algunas modalidades, la presente invención se puede dirigir a un método de suministro de fármaco específico para un sitio al tracto vaginal y/o urogenital y el tratamiento de cualquier enfermedad en la cual el agente activo puede ser absorbido en el tracto vaginal y/o urogenital. En algunas modalidades, el 'dispositivo intravaginal de la presente invención se puede administrar solo o en conjunción con otras medicaciones o composiciones farmacéuticas. ! Un dispositivo intravaginal de la presente invención contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de agente activo. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de agente .activo que disminuye uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno (es decir, que trata una enfermedad o trastorno) en un sujeto. En algunas modalidades, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de agente activo que es suficiente para lograr ' un estado fisiológico deseado, por ejemplo, la anestesia de la totalidad o parte del tracto vaginal. La dosificación terapéutica precisa de un agente activo necesaria para que sea terapéuticamente efectiva puede variar entre sujetos (por ejemplo, debido a la edad, peso corporal, condición del sujeto, el carácter y gravedad del trastorno o enfermedad que es tratado y similares) . En algunas modalidades, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de agente activo que es suficiente para lograr un estado fisiológico deseado, por ejemplo, anestesia de la totalidad o parte del tracto vaginal. Por ejemplo, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" cuando se refiere a un anestésico puede referirse a una cantidad suficiente para reducir el dolor por al menos aproximadamente 15 por ciento, por al menos 50 por ciento, por al menos 90 por ciento. En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva es suficiente para prevenir un dolor clínicamente significativo para un sujeto. Como se utiliza en este documento, el término "anestesia" se refiere a la condición de, por ejemplo, un entumecimiento local y/o analgesia y/o efectos inhibitorios sobre una función sensorial y motora, inducida, por medio del contacto con un agente anestésico descrito en este documento. j En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva no se puede especificar con í antelación y puede ser determinada por un profesional sanitario, por ejemplo, por un médico u otro profesional sanitario, utilizando varios medios, por ejfemplo, la titulación de dosis. Las cantidades terapéuticamente efectivas, apropiadas también pueden ser determinadas por i medio de la experimentación de rutina utilizando, por ejemplo, modelos animales.
En algunas modalidades, el dispositivo intravaginal se puede utilizar como un método para proporcionar la contracepción a una mujer ¡ para el tratamiento de una condición o trastorno, o como un método para proporcionar la contracepción y para tratar una condición o trastorno en una mujer. Estas condiciones y i trastornos incluyen, pero no están limitados a: jhemorragia intermenstrual; hemorragia de privación irregular; trastornos de hemorragia menstrual; síntomas asociados con un quiste ovárico, leiomioma uterino (tumor fibroso) y/o síndrome de ovario poliquístico; hirsutismo; anemia ferropénica; trastornos menstruales; acné; endómetriosis ; cáncer endometrial ; . cáncer ovárico; enfermedad benigna de la mama; infecciones; embarazo ectópico; ¡trastornos temporomandibulares ; síntomas catameniales ; cefalalgia, náusea y/o depresión no relacionados con la menstruación; síntomas peri-menopáusicos ; hipoestrogenismo; trastornos menopáusicos ; y pérdida de densidad ósea. De esta manera, en algunas modalidades, el método de contracepcion comprende administrar a una mujer necesitada del mismo un dispositivo intravaginal que comprende: una abertura que se extiende dentro del dispositivo, la abertura tiene: (i) un diámetro interior; y (ii) un diámetro de entrada exterior, en donde el diámetro de entrada exterior de la abertura es menor que el diámetro interior de la abertura y (b) una matriz de abertura contenida dentro de la abertura, en donde la matriz de abertura comprende un estrógeno y una progestina en una cantidad suficiente para proporcionar la contracepcion.
En algunas modalidades, un dispositivo intravaginal de la presente invención se puede administrar para proporcionar la contracepcion y para tratar una condición o trastorno en una mujer, en donde la mujer está necesitada de tanto la contracepcion como el tratamiento de la condición o trastorno. La mujer puede ser, por ejemplo, de edad de maternidad o peri-menopáusica .
Como se utiliza en este documento, una "mujer perimenopáusica" se refiere a una mujer quien todavía no ha llegado definitivamente a la menopausia pero quien está experimentando síntomas asociados con la menopausia.
"Perimenopausia" significa "aproximadamente o alrededor del i ¦ tiempo de la menopausia"*» y comprende los años que preceden í al último período menstrual durante el cual desciende la función ovárica y cesa finalmente y puede incluir la presencia de síntomas y ciclos irregulares. Como ; se utiliza en este documento, una "mujer menopáusica" se refiere a una mujer quien ha llegado definitivamente a la menopausia y puede estar experimentando síntomas asociados con la menopausia. La menopausia o posmenopausia es el cese permanente de la menstruación después de la pérdida de la actividad ovárica y en general se define clínicamente como la ausencia de menstruación durante aproximadamente un año. La menopausia puede ocurrir naturalmente en uña mujer o puede ser inducida artificialmente, por ejemplo, a través de medios quirúrgicos o químicos. Por ejemplo, la remoción de los ovarios, la cual puede ocurrir, por ejemplo, a través de la histerectomía, conduce frecuentemente a síntomas asociados con la menopausia.
En algunas modalidades, un dispositivo intravaginal de la presente invención se puede administrar a un sujeto para tratar una condición menopáusica. Como se utiliza en este documento una "condición menopáusica" se refiere a una condición asociada con la menopausia o al período de cese natural de la menstruación. Adicionalmente , el término "condición menopáusica" se refiere a una I condición relacionada con mujeres peri-menopáusjicas, pos-menopáusicas u ooforectomizadas o mujeres cuya producción endógena de hormonas sexuales ha sido suprimida por una composición química farmacológica, por ejemplo, un agonista de GnRH tal como acetato de leuprolida vendido bajo la j marca comercial LUPRONE^ (TAP Pharmaceutical ! Products, Inc., Lake Forest, IL) o acetato de goserelina, vendido bajo la marca comercial ZOLADEXMR (AstraZeneca Pharmaceuticals , Wilmington. DE) . De esta manera, en algunas modalidades, el método de la terapia de reemplazo hormonal comprende administrar a una mujer necesitada del mismo un dispositivo intravaginal que comprendé: (a) una I abertura que se extiende dentro del dispositivo, la abertura tiene: (i) un diámetro interior; y (ii) un diámetro de entrada exterior, en donde el diámetro de entrada exterior de la abertura es menor que el diámetro interior de la abertura y (b) una matriz dé abertura contenida dentro de la abertura, en donde la matriz de abertura comprende un estrógeno en una cantidad suficiente para proporcionar alivio de síntomas asociados con la menopausia o peri-menopausia. ! Varias condiciones menopáusicas son conocidas en el campo. Las condiciones menopáusicas incluyen, pero no están limitadas a, bochornos, sequedad vaginal, dolor durante el coito, riesgo incrementado de infección, incapacidad para controlar la micción (por ejemplo, incontinencia urinaria) , frecuencia incrementada de infección urinaria, atrofia vaginal, kraurosis de la vulva, bochornos y/o sudores nocturnos, fatiga, cambios emocionales (por ejemplo, cambios bruscos de humor y cambios en el interés sexual) , alteraciones de sueño (por ejemplo, insomnio), piel y cabello secos, crecimiento • incrementado de vello facial y corporal, riesgo incrementado de enfermedad cardíaca, molestias y dolores en las articulaciones, cefalalgias, palpitaciones (es decir, latidos irregulares, rápidos), hinchazón vaginal, osteoporosis , osteopenia y comezón generalizada.
En algunas modalidades, un dispositivo intravaginal de la presente invención se puede administrar a un sujeto para tratar la osteoporosis. Como se utiliza en este documento, "osteoporosis" se refiere a una condición caracterizada por una disminución en la masa y densidad ósea, que causa que los huesos se vuelvan frágiles. En algunas modalidades, las condiciones osteoporóticas incluyen un riesgo incrementado de fractura, especialmente fracturas de la cadera o la columna vertebral . En algunas modalidades, el método para tratar la osteoporosis comprende administrar a una mujer necesitada del mismo un dispositivo intravaginal que comprende: (a) una abertura que se extiende dentro del dispositivo, la abertura tiene: (i) un diámetro interior; y (ii) un diámetro de entrada exterior, en donde el diámetro de entrada exterior de la abertura es menor que el diámetro interior de la abertura y (b) una matriz de abertura contenida dentro de la abertura, en donde la matriz de abertura comprende un estrógeno en una cantidad suficiente para proporcionar alivio de síntomas asociados con la osteoporosis .
En algunas modalidades, un dispositivo intravaginal de la presente invención se puede administrar a un sujeto para tratar la incontinencia urinaria. Como se utiliza en este documento, "incontinencia urinaria" se refiere a la pérdida completa o parcial de control de la vejiga, que da por resultado la micción frecuente y/o micción descontrolada. En algunas modalidades, el tratamiento de la incontinencia urinaria comprende administrar a una mujer necesitada del mismo un dispositivo intravaginal que comprende: (aj una abertura que se extiende dentro del dispositivo, la abertura tiene: (i) un diámetro interior; y (ii) un diámetro de entrada exterior, en donde el diámetro de entrada exterior de la abertura es menor que el diámetro interior de la abertura y (b) una matriz de abertura contenida dentro de la abertura, en donde la matriz de abertura comprende un anticolinérgico en una cantidad suficiente para proporcionar alivio de síntomas asociados con la incontinencia urinaria.
En algunas modalidades, un dispositivo intravaginal de la presente invención se puede administrar a un sujeto para tratar una infección vaginal. Como se utiliza en este documento, "infección vaginal" se refiere a una infección bacteriana o viral en o alrededor de la vagina, cérvix o útero. Los síntomas de una infección vaginal incluyen, pero no están limitados a, comezón, ardor, ulceración, dolor durante el coito y/o | micción y puede estar acompañada por descarga vaginal. ' En algunas modalidades, un dispositivo intravaginal de la presente invención se puede administrar a un sujeto para tratar el dolor vaginal. Como se utiliza en este documento, "dolor vaginal" se refiere al dolor localizado en el tracto reproductivo femenino, por ejemplo, la vagina, cérvix o útero, y combinaciones de los mismos. El dolor puede ser debido a una condición médica y/o dificultades psicológicas. Las condiciones médicas pueden incluir enfermedades crónicas, afecciones menores y medicaciones. Las causas psicológicas pueden estar relacionadas con el abuso físico o sexual. Como se utiliza en este documento, "dolor abdominal" se refiere al dolor en la región del estómago, intestino delgado, intestino grueso o intestinos en general. En algunas modalidades, el dispositivo intravaginal de la presente invención se puede administrar a un sujeto para anestesiar al ] sujeto o anestesiar localmente la totalidad o parte del tracto reproductivo femenino. ' i En algunas modalidades, el dispositivo intravaginal de la presente invención puede un agente anestésico localmente a la región la mujer para inducir temporalmente la anestesia á la región cervical. Por ejemplo, el dispositivo intravaginal se puede utilizar para - suministrar localmente liberar inmediatamente un agente anestésico a la región cervical de una mujer. El dispositivo se puede insertar e'n el canal vaginal de la mujer y puede ser retenido temporalmente en el mismo. Con la inserción del anillo en el canal vaginal, el agente anestésico se libera inmediatamente del dispositivo e induce una anestesia temporal en la región cervical. Esto puede ser benéfico, por ejemplo,! durante un procedimiento ginecológico, en donde se puede evitar el dolor e incomodidad asociados con el procedimiento. De esta manera, en algunas modalidades, el método paraí anestesiar la región cervical de una mujer necesitada del mismo comprende': (a) administrar al canal vaginal de una mujer un dispositivo intravaginal que comprende: (i) uña abertura que se extiende dentro del dispositivo, la abertura tiene: (1) un diámetro interior; y (2) un diámetro de entrada I exterior, en donde el diámetro de entrada exterior de la abertura es menor que el diámetro interior de la ¡abertura y (ii) una matriz de abertura contenida dentro de la I abertura, en donde la matriz de abertura comprende un anestésico en una cantidad suficiente para anestesiar la región cervical y (b) retirar el anillo intraváginal del canal vaginal después de la introducción de la anestesia de la región cervical.
En algunas modalidades, un dispositivo intraváginal de la presente invención se puede administrar a un sujeto para tratar una inflamación. Como se utiliza en este documento, "inflamación" se refiere a la '· respuesta natural del cuerpo a una lesión o infección, en la cual el sitio de la lesión o infección podría exhibir varios grados de dolor, hinchamiento, calor, enrojecimiento y/o pérdida de función.
EJEMPLOS Ej emplo 1 La matriz de dispositivo de un anillo intraváginal se prepara al mezclar polímero de silicón con i un catalizador, por ejemplo, cloruro de metilo, para iniciar el proceso de polimerización. La mezcla catalizada I se agrega a un molde, la mezcla circunda el molde. Trece aberturas en el anillo vaginal se forman mediante el reemplazo de varillas en el molde antes de la polimerización y la curación. Las varillas se forman de tal manera que se logra una abertura que tiene un diámetro de entrada exterior más pequeño que el diámetro interior después de que el dispositivo es comprimido y varillas son retiradas. La mezcla moldeada luego se cura e.n un horno GrieveMR (Grieve, Corp., Round Lake, IL) a aproximadamente 90 °C durante aproximadamente seis horas, formando un anillo intravaginal que tiene una matriz de silicón. . El proceso genera un anillo intravaginal que tiene uri diámetro exterior de aproximadamente 55 mm, un diámetro interior de aproximadamente 38 mm y un diámetro transversal de aproximadamente 8 mm. El diámetro de entrada extjerior es 4 mm, el diámetro interior es 6 mm y la longijtud de la abertura es 6 mm. El anillo intravaginal resultante es referido como el anillo plantilla.
Ejemplo 2 j Una matriz de abertura que contiene e'strógeno y progestina se prepara al estrógeno, una progestina colocar los ingredientes (mezcladora planetaria doble Ross y dispensador suministrados por Charles Ross & Son,' Hauppauge, |NY) , donde los ingredientes se mezclan y se desgasifican jbajo vacio durante aproximadamente 30 minutos o hasta que el estrógeno j. i y la progestina se distribuyen homogéneamente por toda la matriz polimérica. Esta mezcla luego se combina con un i catalizador y se vierte en cada una de las aberturas del anillo plantilla del Ejemplo 1. La matriz de abertura se dej a curar .
El molde se desensambla y el anillo se expulsa utilizando un perno expulsor. El anillo se empaca en una bolsita de papel metalizado sellada térmicamente.' Ejemplo 3 I Una matriz de abertura que contiene lidocaína se prepara al (1) mezclar macrogolglicérido de lauroilo "Gelucire 44/14" " (Gattefosse' S.A., Saint-Priest Cedex, Francia) (40% en peso) con lidocaína (60% en peso) o (2) mezclar macrogolglicérido de estearoilo "Gelucire 50/13m" (Gattefosse S.A., Saint-Priest Cedex, Francia) (40% en peso) con lidocaína (60% en peso) . La matriz de abertura resultante se coloca en cada una de las aberturas del dispositivo plantilla del Ejemplo 1.
Ejemplo 4 Una matriz de abertura que contiene lidocaína se prepara al (1) mezclar el surfactante de copólímero de bloque de polioxipropileno-polioxietileno "PLURÓNIC F38MR" (BASF Corp., Mt . Olive, N.J.) (40% en peso) con lidocaína (60% en peso) o (2) mezclar el agente emulsionante de polietersiloxano "ABIL B8843MR" (Goldschmidt Chemi|cal Corp., Hopewell VA) (20% en peso) , hidroxietilcelulosa "NATROSOL^" (20% en peso) y lidocaína (60% en peso). La matriz de abertura resultante se coloca en cada una de lasi aberturas del dispositivo plantilla del Ejemplo 1.
Ejemplo 5 Una matriz de abertura que contiene estrógeno y progestina se prepara al formar una mezcla homogénea de un estrógeno, una progestina y un elastómero de trifluoropropil-metildimetil-polisilicona y colocar los ingredientes en una mezcladora Ross DPM-4MR (mezcladora planetaria doble Ross y dispensador suministrados por Charles Ross & Son, Hauppauge, NY) , donde los ingredientes i se mezclan y se desgasifican bajo vacío durante aproximadamente 30 minutos o hasta que el estrógeno y la progestina se . distribuyen homogéneamente por toda la matriz polimérica. Esta mezcla luego se combina con un catalizador y se vierte en cada una de las aberturas del anillo plantilla del Ejemplo 1. La matriz de abertura se deja curar1.
CONCLUSIÓN i Todas las diversas modalidades u; opciones descritas en este documento se pueden combinar en cualquiera y todas las variaciones. Mientras que la ¡ invención ha sido mostrada y descrita particularmente con i referencia a algunas modalidades de la misma,! aquellas personas expertas en el campo entenderán que ; han sido presentadas a manera de ejemplo únicamente y no como i limitación, y que varios cambios en la forma y detalles se pueden hacer en la misma sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. De esta manera, la amplitud y el alcance de la presente invención no deben ser limitados por ninguna de las modalidades ejemplares descritas anteriormente, sino que se deben definir únicamente de acuerdo con las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes . J Todos los documentos citados en este 'documento, inclusive artículos y resúmenes de publicaciones periódicas, publicados o que corresponden a solicitudes de patente de los Estados Unidos o extranjeras, patentes expedidas o extranjeras o cualquier otro documento, se incorporan por completo cada uno a manera de referencia en ste documento, incluyendo todos los datos, tablas, figuras y texto presentados en los documentos citados.

Claims (30)

REIVINDICACIONES j
1. Un dispositivo int'ravaginal i anular, caracterizado porque comprende una abertura que se extiende dentro del dispositivo, la abertura tiene: (a) un diámetro interior; y (b) un diámetro de entrada exterior, en donde el diámetro de entrada exterior de la abertura es menor que el diámetro interior de la abertura.
2. El dispositivo de conformidad ! con la reivindicación - 1, caracterizado porque la abertura se extiende completamente a través del dispositivo, formando de ese modo un primer diámetro de entrada exterior, un diámetro I interior y un segundo diámetro de entrada exterior.)
3. El dispositivo de conformidad ( con la reivindicación 2, caracterizado porque el segundo diámetro de entrada exterior de la abertura es igual ;al primer diámetro de entrada exterior de la abertura. >
4. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el segundó diámetro de entrada exterior de la abertura es mayor que el primer diámetro de entrada exterior de la abertura. j
5. El dispositivo de conformidad; con la reivindicación 2, caracterizado porque el segundo diámetro de entrada exterior de la abertura es menor que 1 el primer diámetro de entrada exterior de la abertura. I
6. El dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque el dispositivo comprende de dos a veinte aberturas.
7. El dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el dispositivo comprende de ocho a quince aberturas.
8. El dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el dispositivo comprende una matriz de abertura . contenida dentro de la abertura.
9. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la matriz de abertura comprende un agente activo.
10. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el agente activo es una hormona esteroidea, un anticolinérgico, un anestésico o combinaciones de los mismos.
11. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el agente activo es oxibutinina, lidocaína, danazol, etonogestrel, etinil-estradiol o combinaciones de los mismos.
12. El dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8-11, caracterizado porque una tapa cubre la matriz de abertura.
13. El dispositivo de conformidad con' cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque el diámetro interior de la abertura es de aproximadamente 2 mm a aproximadamente 10 mm.
14. El dispositivo de conformidad con ¡cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque el diámetro de entrada exterior de la abertura es de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 8 mm.
15. El dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque el diámetro de - entrada exterior de la abertura es i aproximadamente 10% más pequeño que el diámetro interior de i la abertura. !
16. El dispositivo de conformidad con Icualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque el diámetro de entrada exterior de la abertura es aproximadamenté 50% más pequeño que el diámetro interior de la abertura. j
17. El dispositivo de conformidad con Cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado porque la matriz de abertura comprende un polímero de órganosiloxano, plástico, termoplástico, plástico termoendurecido o combinaciones de los mismos.
18. El dispositivo de conformidad! con la reivindicación 17, caracterizado porque el polímero de órganosiloxano es un polisiloxano .
19. El dispositivo de conformidad con la i > reivindicación 18, caracterizado porque el polisiloxano se selecciona del grupo que consiste de un metil-polisiloxano, j metildimetil-polisiloxano, etilpolisiloxano, I propilpolisiloxano, trifluoropropil-metildimetil-polisiloxano y combinaciones de los mismos. j
20. El dispositivo de conformidad' con la reivindicación 17, caracterizado porque el; plástico I comprende un polialquileno, poliestireno, acetato de polivinilo, cloruro de polivinilo, poliéster, póliuretano, acrílico, nilón, dacrón, teflón o combinaciones de los mismos. i I
21. El dispositivo de conformidad con .'cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado porque el dispositivo tiene un diámetro exterior de aproximadamente 30 mm a aproximadamente 90 mm.
22. El dispositivo de conformidad con ¡ cualquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizado porque el dispositivo tiene un diámetro transversal de aproximadamente 2 mm a aproximadamente 20 mm.
23. Un método para fabricar un dispositivo intravaginal anular, el método está caracterizado porque i comprende (a) formar un dispositivo intravaginal ; al moldear o comprimir una matriz de dispositivo en un molde, en donde una abertura se forma simultáneamente con el moldeo o I I compresión de la matriz de dispositivo, la abertura se extiende dentro del dispositivo y tiene: (i) un diámetro interior y (ii) un diámetro de entrada exterior, en donde el diámetro de entrada exterior de la abertura es menor que el diámetro interior de la abertura y (b) colocar una matriz de abertura dentro de la abertura de la matriz de dispositivo.
24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la matriz de abertura se encuentra en un estado que no es sólido cuando se coloca en la abertura y luego se solidifica después de la colocación en la abertura.
25. Un dispositivo intravaginal, caracterizado porque se fabrica por medio del método de conformidad con la reivindicación 23.
26. Un método de contracepción, el método está caracterizado porque comprende administrar a una mujer un dispositivo intravaginal que comprende: (a) una abertura que se extiende dentro del dispositivo, la abertura tiene: (i) un diámetro interior; y (ii) un diámetro de entrada exterior, en donde el diámetro de entrada exterior de la abertura es menor que el diámetro interior de la abertura y (b) una matriz de abertura contenida dentro de la abertura, en donde la matriz de abertura comprende un estrogeno y una progestina en una cantidad suficiente para proporcionar la contracepción.
27. Un método de terapia de reemplazo hormonal , el método está caracterizado porque comprende administrar a una mujer un dispositivo intravaginal que comprende: (a) una abertura que se extiende dentro del dispositivo, la abertura tiene: (i) un diámetro interior; y (ii) un diámetro de entrada exterior, en donde el diámetro de entrada exterior de la abertura es menor que el diámetro interior de la abertura y (b) una matriz de abertura contenida dentro de la abertura, en donde la matriz de abertura comprende un estrógeno en una cantidad suficiente para proporcionar alivio de síntomas asociados con la menopausia o la perimenopausia .
28. Un método para anestesiar la región cervical de una mujer, el método está caracterizado porque comprende: (a) administrar al canal vaginal de una mujer un dispositivo intravaginal que comprende: (i) una' abertura que se extiende dentro del dispositivo, la abertura tiene: (1) un diámetro interior; y (2) un diámetro de entrada exterior, en donde el diámetro de entrada exterior de la abertura es menor que el diámetro interior de la abertura y, (ii) una matriz de abertura contenida dentro de la abertura, en donde la matriz de abertura comprende un anestésico en una cantidad suficiente para anestesiar la región cervical y (b) retirar el anillo intravaginal del canal vaginal después de la inducción de la anestesia de la región cervical.
29. Un método para tratar la osteopórosis, el método está caracterizado porque comprende administrar a una mujer' un dispositivo intravaginal que comprende: (a) una abertura que se extiende dentro del dispositivo, la abertura tiene: (i) un diámetro interior; y (ii) un diámetro de entrada exterior, en donde el diámetro de entrada exterior de la abertura es menor que el diámetro interior de la abertura y (b) una matriz de abertura i contenida dentro de la abertura, en donde la matriz de abertura comprende un estrógeno en una cantidad · suficiente ¡ para proporcionar alivio de síntomas asociados con la osteopórosis. '
30. Un método para tratar la incontinencia urinaria, el método está caracterizado porque! comprende administrar a una mujer un dispositivo intravaginal que comprende: (a) una abertura que se extiende dentro del dispositivo, la abertura tiene: (i) un diámetro interior; y (ii) un diámetro de entrada exterior, en donde él diámetro de entrada exterior de la abertura es menor que el diámetro interior de la abertura y (b) una matriz dé abertura contenida dentro de la abertura, en donde la¡ matriz de abertura comprende un anticolinérgico en una cantidad suficiente para proporcionar alivio de síntomas asociados j con la incontinencia urinaria.
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