CN111770750A - 痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的治疗 - Google Patents

痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的治疗 Download PDF

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Abstract

本公开涉及用于治疗与受试者的痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的方法，组合物和产品。在某些实施方式中，本公开提供了一种治疗与受试者的痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的方法，所述方法包括向受试者子宫内和/或阴道给药有效量的减少脊髓胶质细胞激活的制剂，从而治疗所述受试者的疼痛和/或疼痛相关症状。还公开了其他实施方式。

Description

痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的治疗
本申请要求于2017年12月22日提交的澳大利亚临时专利申请2017905151的优先权，其全部内容通过引用合并于此。
技术领域
本公开涉及，至少部分涉及用于治疗与受试者的痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的方法，组合物和产品。
背景技术
痛经是用于描述月经期间经历疼痛的医学术语。这种疼痛被认为源于子宫，并且通常感觉是在盆腔或小腹部，但可能感觉在下背部或大腿处。虽然痛经可能是唯一的症状存在，但也可能与其他和疼痛相关的症状有关，例如膀胱痛(通常与尿频，尿急或夜尿有关)，肠痛(通常与腹胀，腹泻或便秘有关)，肌肉骨骼痛(通常感觉为疼痛，锐痛，刺痛或突然疼痛)，与性交有关的疼痛，或其他包括疲劳、恶心、睡眠差、头痛、焦虑或情绪低落的全身症状。
痛经是影响很大比例女性群体的主要问题。例如，一项针对澳大利亚16至18岁女孩的研究表明，虽然93％的女性在月经时经历一些疼痛，21％的女性却经历了剧烈的疼痛，这通常与生活活动中断和学校缺勤有关。这是急诊科就诊和住院的常见原因。
估计盆腔疼痛影响多达25％的女性群体。虽然盆腔疼痛的原因很多，痛经是一种常见症状，可能单独存在或与其他盆腔疼痛症状，额外盆腔疼痛和其他症状有关。在某些情况下，这种疼痛的临床评估可导致与痛经有关疼痛的诊断。确实，许多患有慢性盆腔疼痛的女性在初潮后不久就将痛经描述为她们发展成慢性盆腔疼痛所经历的第一次疼痛症状。
有许多与痛经有关的疼痛的管理选择。例如，使用非甾体类抗炎药(NSAIDs)进行管理可能有助于缓解疼痛。但是，这些类型的治疗可能会产生不良反应，例如恶心、消化不良、消化性溃疡和腹泻，这使其不适合经常使用，或者对疼痛的管理效果不佳。包括(但不限于)口服避孕药、口服孕激素或促性腺激素释放激素激动剂的激素管理可能会改善某些女性的症状，尤其是在短期内。但是，这些管理对于疼痛和疼痛相关症状的管理可能不够有效，可能与不良反应有关，或者可能不被某些女性接受。
另一种管理选择涉及将装有左炔诺孕酮的装置插入子宫内。但是，在某些女性中，这与疼痛加剧有关，这被认为是过早移除所述装置的主要原因。
与痛经有关的潜在疼痛的实际生物学机制尚未完全理解，导致缺乏靶向治疗。
因此，针对与痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状需要新的治疗和管理选择。本公开旨在克服和/或至少改善现有技术中的一个或多个缺点，和/或提供一个或多个如本文所述的优点。
发明内容
本公开内容基于以下初步认识：患有盆腔疼痛且患有和未患有子宫内膜异位病变的女性表现出相似的盆腔疼痛情况，因此，患有痛经的女性的这种疼痛症状很可能受到其他因素的影响。另外，在本公开还已经认识到，痛经有关的盆腔疼痛可能是由于子宫中Toll样受体(TLRs)介导的天然免疫系统的激活所致。使用动物模型系统，本公开已经证明，脊髓背角胶质细胞发生激活以响应一种在子宫内施用的有效的天然免疫激活剂，并且这种激活通过在子宫内施用TLR抑制剂来改善。
本公开的某些实施例提供了一种治疗与受试者痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的方法，所述方法包括向所述受试者子宫内和/或阴道给药有效量的减少脊髓胶质细胞的激活的制剂，从而治疗所述受试者的疼痛和/或疼痛相关症状。
本公开的某些实施例提供了一种治疗与受试者痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的方法，所述方法包括向所述受试者子宫内和/或阴道给药有效量的阿米替林，从而治疗所述受试者的疼痛和/或疼痛相关症状。
本公开的某些实施例提供了减少脊髓胶质细胞激活的制剂通过子宫内和/或阴道给药在治疗与所述受试者痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状中的用途。
本公开的某些实施例提供了子宫内和/或阴道阿米替林在治疗与受试者的痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状中的用途。
本公开的某些实施例提供了一种用于治疗与受试者的痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的子宫内和/或阴道组合物，所述组合物包含有效量的减少脊髓胶质细胞激活的制剂。
本公开的某些实施例提供了一种用于治疗与受试者的痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的子宫内和/或阴道组合物，所述组合物包含有效量的阿米替林。
本公开的某些实施例提供了一种治疗与受试者的痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的方法，所述方法包括向受试者给药如本文所述的组合物。
本公开的某些实施方式提供了一种包括可释放的减少脊髓胶质细胞激活的制剂的子宫内或阴道盆腔装置。
本公开的某些实施例提供了一种包括可释放的阿米替林的子宫内或阴道装置。
本公开的某些实施例提供了一种包括可释放的减少脊髓胶质细胞激活的制剂的子宫内避孕或阴道避孕装置。
本公开的某些实施例提供了一种包括可释放的阿米替林的盆腔避孕装置。
本公开的某些实施例提供了一种治疗与受试者的痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的方法，所述方法包括使用一个或多个如本文所述的装置。
本公开的某些实施例提供了一种固体基质，包括可释放的减少脊髓胶质细胞激活的制剂和可释放的性激素。
本公开的某些实施例提供了一种包括一个或多个本文所述的基质的子宫内或阴道装置。
本公开的某些实施例提供了一种减轻与子宫内装置的插入和/或驻留有关的疼痛和/或疼痛相关症状的方法，所述方法包括向所述受试者子宫内和/或阴道给药减少脊髓胶质细胞激活的制剂。
本公开的某些实施例提供了一种减少与子宫内装置的插入和/或驻留有关的疼痛和/或疼痛相关症状的方法，所述方法包括向所述受试者子宫内和/或阴道给药阿米替林。
本公开的某些实施例提供了一种鉴定用于治疗与痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的制剂的方法，所述方法包括确定候选制剂减少脊髓胶质细胞激活以治疗疼痛和/或疼痛相关症状的能力，从而将所述候选制剂鉴定为用于治疗与痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的制剂。
本公开的某些实施例提供了一种鉴定用于治疗与痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的制剂的方法，所述方法包括：
(i)提供候选制剂；
(ii)确定所述候选制剂减少脊髓胶质细胞激活的能力；和
(iii)确定候选制剂减少脊髓胶质细胞激活以治疗与痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的能力，从而将所述候选制剂鉴定为用于治疗与痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的制剂。
该概述并非旨在相对于在此公开的实施例进行限制，并且说明书也公开了其他实施例。另外，一个实施例的限制可以与其他实施例的限制相结合以形成另外的实施例。
附图说明
为了更好地理解本公开，并将通过示例参考附图的方式更清楚地展示根据本公开的一个或多个实施例如何实施本公开。
图1示出了女性内部的包括阴道，子宫，输卵管和卵巢的生殖器官的示意图；
图2示出了鼠腰脊髓的横切面的示意图，显示了白质和灰质的主要区域，背角和腹角，以及Rexed板层I到板层VI在背角内的位置；椭圆表示用于测量胶质免疫反应性的感兴趣区域(ROIs)的大概位置，方框表示捕获的用于分析的图像的视野；
图3显示了用在生理盐水或(脂多糖)LPS处理鼠中，针对GFAP(胶质纤维酸性蛋白)的胶质细胞染色；
图4示出了在所述脊髓的整个选定水平，子宫内LPS诱导的Iba1小胶质染色的局部增强；
图5示出了使用针对Iba1的染色，选择性TLR4抑制剂TAK242的处理在所述脊髓多个水平上阻断了子宫内LPS的影响，并且将星形胶质细胞反应性降低至低于基础水平；
图6示出了用针对GFAP的染色，阿米替林的处理在所述脊髓多个水平上阻断了子宫内LPS的影响，并且将星形胶质细胞反应性降低至低于基础水平，阿米替林是TLR4和TLR2的抑制剂；
图7示出了使用针对Iba1的染色，TAK242的处理在所述脊髓多个水平上阻断了子宫内LPS的影响，并使小胶质细胞反应性降低至基础水平；
图8示出了阿米替林的处理在上述脊髓多个水平上阻断了子宫内LPS的影响，并且使小胶质细胞反应性降低至基础水平；
图9示出了采用生理盐水、LPS、LPS和阿米替林、LPS和TAK242处理的动物行为评估，使用哈格里夫斯(Hargreaves)测试动物后爪的热敏性；
图10示出了用生理盐水、LPS、LPS与阿米替林联合、或LPS与TAK242联合处理的动物的痛苦表情评分；
图11示出了根据某些示例性实施例的用于在子宫腔内释放TLR4拮抗剂的子宫内装置在盆腔器官内的示意图；所述子宫内装置包括连接在所述装置的所述主轴上的药物储存库，用于提供TLR4拮抗剂向子宫腔内膜的缓慢释放。
具体实施方式
本公开主要涉及用于治疗或管理与受试者的痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的方法，组合物和产品。
本公开的一个或多个实施例涉及具有以下一个或多个组合的优点的方法和产品，用于治疗和/或管理与痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的新方法和/或产品；一种使用允许低剂量治疗剂的递送途径的治疗疼痛和/或疼痛相关症状的方法；一种使用允许长期释放治疗制剂的递送途径的治疗疼痛和/或疼痛相关症状的方法；具有多年安全性的治疗剂在治疗/管理与痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状中的用途；纳入先前未意识到适合子宫内装置使用的一类新治疗剂；减轻与子宫内装置的插入和/或驻留有关的疼痛和/或疼痛相关症状的新方法；用于治疗痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的减少对阿片类止痛药的需求或耐受性的新方法；解决一个或多个问题，和/或提供一个或多个优点，或提供商业选择。本公开还公开了某些实施例的其他优点。
本公开的某些实施例提供了一种治疗与受试者的痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的方法。
在某些实施例中，本公开提供了一种治疗与受试者痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的方法，所述方法包括向所述受试者子宫内和/或阴道给药有效量的减少脊髓胶质细胞的激活的制剂，从而治疗所述受试者的疼痛和/或疼痛相关症状。
在某些实施例中，本公开提供了一种减少脊髓胶质细胞激活的制剂，用于通过向所述受试者子宫内或阴道给药以治疗与受试者痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状。
在某些实施例中，痛经有关的疼痛包括盆腔疼痛。在这方面，与痛经有关的盆腔疼痛是指患者患有偶发性、复发性、间歇性、持续性或慢性盆腔疼痛的临床病症，并且痛经是当前的症状，或过去已经存在的症状。
如本文所用的术语“疼痛”是指与实际或潜在的组织损伤有关的令人不愉快的感觉和情感体验，或根据这种损伤来描述，例如，如在第三部分：疼痛术语，一份附有定义和使用说明的现行清单(第209-214页)，《慢性疼痛分类》，第二版，IASP分类法工作组，由梅斯基·H.和博格杜克·N.编辑，IASP出版社，西雅图，1994年。评估疼痛的方法是本领域已知的。
在某些实施例中，所述疼痛相关的症状包括以下一种或多种：恶心、疲劳、肠症状(例如肠易激)、外阴疼痛、背痛、由盆腔肌肉疼痛或痉挛引起的症状、慢性盆腔疼痛和与性交有关疼痛、焦虑、情绪低落、头痛、偏头痛、睡眠差、出汗和头晕。其他类型的疼痛相关症状也考虑。
本文所用的术语“疗法”以及诸如“处理”和“治疗”之类的相关术语是指获得期望的药理学和/生理学上的效果，诸如改善所述受试者的情况，改进、阻止、预防、管理、抑制、缓解和/或减缓所述受试者的一种或多种症状的进展，所述受试者的部分或完全稳定，一种或多种症状的消退，或所述受试者的治愈。
如本文所用的术语“减少脊髓胶质细胞激活的制剂”是指响应于天然免疫系统的激活而直接或间接导致脊髓胶质细胞的激活水平降低的制剂，例如，为了导致激活水平的降低，激活的抑制，激活的阻止，激活水平的下调，被刺激的能力的降低，激活时间和/或位置的变化，或对激活提供某种形式的负面控制或者其组合。
例如，所述制剂可以(i)作用于直接减少激活，改变靶标表达水平，改变靶标定位，改变信号传导，和/或改变功能的时机，(ii)作用于改变与激活有关的信号传导通道的活性，(iii)作用于改变调节靶标的另一分子的水平和/或活性，例如通过竞争性/非竞争性结合，或通过改变另一分子的合成、分解和/或定位。也考虑其他形式的作用，以及其他形式作用的组合。
制剂的示例包括药物、小分子、蛋白质、多肽、脂质、碳水化合物、核酸、寡核苷酸、核酶、生物制剂、适配体、辅因子、配体、配体模拟物、受体、拟肽、酶、激酶、磷酸酶、细胞因子、生长因子、金属离子、螯合物、反义核酸、RNA抑制剂，微小RNA、小干扰RNA、抗体或抗原结合部分、抗体模拟物或上述的其组合。其他类型的制剂也考虑。应当理解的是，本文所述的制剂还包括所述制剂的前药和/或所述制剂的代谢物。
在某些实施例中，所述制剂包含药物或小分子，和/或其前药或代谢物。
在某些实施例中，所述制剂包含核酸。在某些实施例中，所述制剂包含抗体和/或其抗原结合部分。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括减少脊髓星形胶质细胞激活的制剂。在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括减少脊髓小胶质细胞激活的制剂。在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括减少脊髓星形胶质细胞和脊髓小胶质细胞激活的制剂。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括模式识别受体调节剂。在这方面，诸如星形胶质细胞和小胶质细胞的脊髓胶质细胞表达多种模式识别受体，例如Toll样受体(TLRs)，其在胶质细胞的激活中起作用。如本文所用的术语“模式识别受体调节剂”是指用于改变脊髓胶质细胞的激活的受体和/或其下游信号传导系统的直接或间接调节剂，并且可以是受体的抑制剂或激活剂。在某些实施例中，所述调节剂是选择性调节剂。在某些实施例中，所述调节剂是非选择性调节剂。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括调节Toll样受体的制剂。在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括抑制Toll样受体的制剂。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括调节Toll样受体4(TLR4)的制剂。在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括调节Toll样受体2(TLR2)的制剂。
Toll样受体4(TLR4)是Toll样受体家族的成员，并且由TLR4基因编码。人基因有HGNC:11850的HGNC登录号。本领域技术人员可以鉴定其他物种的基因和蛋白质。Toll样受体2(TLR2)也是Toll样受体家族的成员，并且由TLR2基因编码。人基因有HGNC：11848的HGNC登录号。本领域技术人员可以鉴定其他物种的基因和蛋白质。
调节TLR4或TLR2的制剂的鉴定方法是本领域已知的。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括TLR抑制剂。在某些实施例中，所述抑制剂是选择性抑制剂。在某些实施例中，所述抑制剂是非选择性抑制剂。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括TLR拮抗剂。在某些实施例中，所述拮抗剂是选择性拮抗剂。在某些实施例中，所述拮抗剂是非选择性拮抗剂。
Toll样受体的功能及其下游信号传导事件是本领域已知的，例如，巴顿·GM，卡根·JC(2009)Nat.Rev.Immunol.,9(8),535-42；布莱修斯·AL，博伊特勒·B(2010)Immunity,32(3),305-15；卡瓦伊·T，阿基拉·S(2010)Nat.Immunol.11(5),373-84；莱斯特·SN，李·K(2014)J.Mol.Biol.426(6),1246-64；李·X，姜·S，塔平·RI(2010)Cytokine 49(1),1-9；麦格特里克·AF，奥尼尔·LA(2010)Curr.Opin.Immunol.22(1),20-7；米金·SM，奥尼尔·LA(2006)J.Leukoc.Biol.，80(2),220-6；帕萨雷·C，麦哲托夫·R(2005)Adv.Exp.Med.Biol.560,11-8；和鲁文·EM，芬克·A，沙伊·Y(2014)Biochim.Biophys.Acta)1838(6),1586-93中所描述的。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括TLR4抑制剂。在某些实施例中，所述TLR4抑制剂是选择性抑制剂。在某些实施例中，所述TLR4抑制剂是非选择性抑制剂。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括TLR4拮抗剂。在某些实施例中，所述TLR4拮抗剂是选择性拮抗剂。在某些实施例中，所述TLR4拮抗剂是非选择性拮抗剂。
TLR4抑制剂和拮抗剂是已知的，并且是可商业购买，或者可以通过本领域已知的方法生产。确定制剂是TLR4抑制剂或拮抗剂的方法是本领域已知的，例如如科茨·SR等，(2005)，J Immunol.，175(7):4490-8所描述的。
TLR4抑制剂或拮抗剂的示例包括依立托伦、阿米替林(例如可从美国迈兰(Mylan)制药公司获得)、去甲替林(例如可从半人马制药公司(Centaur Pharmaceuticals)获得)、环苯扎林(例如可从印度欢腾生命科学集团公司(Jubilant Life Sciences)获得)、酮替芬(例如从希夫托公司(Sifavitor)获得)、丙咪嗪(例如可得自丹麦灵北药厂(H.LundbeckAS)获得)、米安色林(例如可从奥尔巴尼分子研究公司(Albany Molecular ResearchInc.)获得)、异丁司特(例如可从三洋化学实验室有限公司(Sanyo Chemical LaboratoryLtd)获得)、生松素、(+)纳曲酮、(-)纳曲酮、(+)纳洛酮、(-)纳洛酮、米诺环素(例如可从奥尔巴尼分子研究公司(Albany Molecular Research Inc.)获得)、LPS-RS、丙戊茶碱(例如从化学实验室国际有限公司(Labratorio Chimico Internazionale Spa)获得)和(+)-纳洛酮、1J、TAK-242、地昔帕明(例如从丹麦灵北药厂(H.Lundbeck AS)获得)、卡马西平(例如可从西格玛奥德里奇公司(SAFC，Sigma-Aldrich Corporation)获得)、奥卡西平(例如可从奥尔巴尼分子研究公司(Albany Molecular Research Inc.)获得)、林卡唑、美索达嗪(例如可从苏米卡精细化工有限公司(Sumika Fine Chemicals Co Ltd)获得)、他克林(例如可从北欧合成公司(Nordic Syhtnesis AB)获得)、邻甲苯海拉明(例如可从科莱印度有限公司(Kores India Limited)获得)、苯海拉明(例如可从卡迪拉制药有限公司(CadilaPharmaceuticals Limited)获得)、度洛西汀(可从BOC科学(BOC Sciences)获得)、文拉法辛(例如可从麦克劳兹制药有限公司(Macleods Pharmaceuticals Limited)获得)、氯丙嗪(例如可从埃吉斯制药公司(Egis Pharmaceuticals PLC)获得)、氟西汀(例如可从普罗诺瓦生物制药公司(PRONOVA BIOPHARMA NORGE AS)获得)、姜黄素，有效的大麻素，和脂肪A模拟物(compounds Lipid A mimetic)、SPA4、STM28、黄腐醇、JTT-705、金诺芬、莱菔硫烷、肉桂醛、紫杉烷、6-姜烯酚、异甘草素、OSL07、甘草甜素、异甘草素、咖啡酸苯乙酯、IAXO-101、T5342126、KRGISPGGGSDAQGEV、吗啡、NCI126224、紫杉醇、血红素、壳六糖，以及如王等人(2013)Chem Soc Rev.42(12)：4859-4866所述的化合物12至18、22和29至33中一种或多种。
在某些实施例中，所述TLR4抑制剂或拮抗剂包括小分子。在某些实施例中，所述TLR4抑制剂或拮抗剂包含抗体和/或其抗原结合部分。在某些实施例中，所述TLR4抑制剂或拮抗剂包含核酸。
在某些实施例中，所述TLR4抑制剂包括阿米替林和/或去甲替林。
在某些实施例中，所述TLR4抑制剂包括TAK242。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括TLR2抑制剂。在某些实施例中，所述TLR2抑制剂是选择性抑制剂。在某些实施例中，所述TLR2抑制剂是非选择性抑制剂。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括TLR2拮抗剂。在某些实施例中，所述TLR2拮抗剂是选择性拮抗剂。在某些实施例中，所述TLR2拮抗剂是非选择性拮抗剂。
TLR2抑制剂和拮抗剂是已知的，并且可以商业购买的，或者通过本领域已知的方法生产。TLR2抑制剂或拮抗剂的示例包括以下一种或多种，包括阿米替林(例如可从美国迈兰制药有限公司(Mylan Pharmaceuticals Inc,USA)获得)的三环类化合物、诸如CU-CPT22(例如可从德国默克化学(Calbiochem)获得)、Sparstolonin B(4,10-二羟基-3H-吡喃)(可从西格玛奥德里奇(Sigma Aldrich)获得)、硫醣脂，以及如王等人(2013)Chem Soc Rev.42(12)：4859-4866所描述的化合物1-5的制剂。确定制剂是TLR2抑制剂或拮抗剂的方法是本领域已知的，例如如程·K.等人在2012Angew.Chem.Int.Ed.51,12246所描述的方法。
在某些实施例中，所述TLR2抑制剂或拮抗剂包括小分子。在某些实施例中，所述TLR2抑制剂或拮抗剂包含抗体和/或其抗原结合部分。在某些实施例中，所述TLR2抑制剂或拮抗剂包含核酸。
在某些实施例中，所述抑制剂或拮抗剂是TLR2抑制剂或拮抗剂和TLR4抑制剂或拮抗剂。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括TLR4抑制剂、TLR2抑制剂、米诺环素、氟代柠檬酸和丙戊茶碱中的一种或多种。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括阿米替林。在这方面，阿米替林具有TLR4和TLR2抑制剂活性。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括去甲替林。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括TAK242。
在某些实施例中，本公开提供了一种治疗与受试者的痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的方法，所述方法包括向所述受试者子宫内和/或阴道给药有效量的阿米替林，从而治疗所述受试者的疼痛和/或疼痛相关的症状。
在某些实施例中，本公开提供了一种治疗与受试者的痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的方法，所述方法包括向所述受试者子宫内和/或阴道给药有效量的去甲替林，从而治疗所述受试者的疼痛和/或疼痛相关的症状。
在某些实施例中，本公开提供了一种治疗与受试者痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的方法，所述方法包括向所述受试者子宫内和/或阴道给药有效量的TAK242，从而治疗所述受试者的疼痛和/或疼痛相关的症状。
将理解的是，尽管本公开的各种实施例针对与人的痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状，也考虑本公开的兽医的应用。
在某些实施例中，所述受试者患有与痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状。在某些实施例中，所述受试者容易发展成与痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状。
在某些实施例中，所述受试者患有与痛经有关的盆腔疼痛。在某些实施例中，所述受试者容易发展成痛经有关的盆腔疼痛。
在某些实施例中，所述受试者容易从疼痛和/或疼痛相关症状的较不严重的状态发展为较为严重的状态。在某些实施例中，所述受试者容易从盆腔疼痛的较不严重的状态发展为较为严重的状态。
在某些实施例中，所述受试者容易发展成与子宫内装置的插入和/或驻留有关的疼痛和/或疼痛相关症状。在某些实施例中，所述受试者容易发展成与子宫内装置的插入和/或驻留有关的盆腔疼痛。
在某些实施例中，所述方法用于减轻与痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状。
在某些实施例中，所述方法用于减少疼痛的强度和/或疼痛发作的频率。在某些实施方式中，与痛经有关疼痛的治疗包括减少疼痛的强度和/或疼痛发作的频率。
在某些实施例中，所述方法用于预防或管理疼痛和/或疼痛相关症状。在某些实施例中，所述疼痛的治疗包括管理疼痛。在某些实施例中，所述方法用于预防或管理盆腔疼痛。在某些实施例中，所述盆腔疼痛的治疗包括管理盆腔疼痛。
在某些实施例中，所述方法用于减少疼痛和/或疼痛相关症状从较不严重的状态发展为较为严重的状态。在某些实施例中，所述痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的治疗包括减少疼痛和/或疼痛相关症状从较不严重的状态发展为较为严重的状态。
在某些实施例中，所述方法用于减少盆腔疼痛从较不严重的状态发展为较为严重的状态。在某些实施例中，所述与痛经有关的疼痛的治疗包括减少盆腔疼痛从较不严重的状态发展为较为严重的状态。
在某些实施例中，所述方法用于预防或减慢所述受试者的疼痛状态的转变。在某些实施例中，所述疼痛的治疗包括预防或减慢所述受试者的疼痛状态的转变。在某些实施例中，所述疼痛的治疗包括预防或减慢所述受试者的慢性疼痛状况的转变。
在某些实施例中，所述方法用于对表现出与痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的受试者提供早期干预。在某些实施例中，所述方法用于对表现出痛苦或严重痛经的受试者提供早期干预。
在某些实施例中，所述方法用于预防受试者的疼痛的中枢敏化的发展。
在某些实施例中，所述方法用于预防受试者子宫内疼痛感受器的外周敏化的发展。
如本文所用的术语“阴道内和/或阴道给药”是指通过子宫，子宫颈，子宫颈管和/或阴道的方式来施用制剂，(例如参见图1)。
如本文所用的术语“有效量”是指当向受试者给药时，足以有效治疗的制剂的量。所述有效量将取决于许多因素而变化，这些因素包括例如所使用的制剂的比活性，所述病情的严重程度，所述受试者，年龄，身体状况，其他疾病状态的存在，所述受试者的营养状况和所述受试者的遗传背景。
在这方面，已经发现，使用通过子宫内/阴道给药所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂来治疗疼痛的有效剂量明显低于使用其他给药途例如口服给药所研究预期的剂量。例如，已发现阿米替林在小鼠模型中以27μg/kg的剂量来减少脊髓胶质细胞的激活是有效的，而TAK242在36μg/kg的浓度下是有效的。
需要实现治疗疼痛(和/或疼痛相关症状)的较低有效剂量是令人满意的，因为某些制剂在较高剂量下会产生明显的副作用。例如，阿米替林是数十年来广泛使用且安全的已知药物，但仍具有许多副作用：当口服时，阿米替林具有如下副作用，例如嗜睡、口干、视力模糊、瞳孔扩张、便秘、体重和尿潴留。使用较低的剂量可以消除或至少减少这些副作用。
在某些实施例中，向所述受试者施用所述制剂的量选自下列选定范围之一：1μg/kg-10mg/kg、1μg/kg-1mg/kg、1μg/kg-100μg/kg、1μg/kg-10μg/kg、10μg/kg-10mg/kg、10μg/kg-1mg/kg、10μg/kg-100μg/kg、100μg/kg-10mg/kg、100μg/kg-1mg/kg或1mg/kg-10mg/kg。其他范围也考虑。
在某些实施例中，向所述受试者给药调节剂的量选自下列选定范围之一：1μg/kg/天-10mg/kg/天、1μg/kg/天-1mg/kg/天、1μg/kg/天-100μg/kg/天、1μg/kg/天-10μg/kg/天、10μg/kg/天-10mg/kg/天、10μg/kg/天-1mg/kg/天、10μg/kg/天-100μg/kg/天、100μg/kg/天-10mg/kg/天、100μg/kg/天-1mg/kg/天或1mg/kg/天-10mg/kg/天。其他范围也考虑。
在某些实施例中，所述方法包括向所述受试者给药少于100μg/kg剂量的减少脊髓胶质细胞激活的制剂。在某些实施例中，所述方法包括向所述受试者给药少于70μg/kg剂量的减少脊髓胶质细胞激活的制剂。在某些实施例中，所述方法包括向所述受试者给药少于50μg/kg剂量的减少脊髓胶质细胞激活的制剂。在某些实施例中，所述方法包括向所述受试者给药少于25μg/kg剂量的减少脊髓胶质细胞激活的制剂。在某些实施例中，所述方法包括向所述受试者给药少于10μg/kg剂量的减少脊髓胶质细胞激活的制剂。
在某些实施例中，所述方法包括向所述受试者给药少于100μg/kg/天剂量的减少脊髓胶质细胞激活的制剂。在某些实施例中，所述方法包括向所述受试者给药少于70μg/kg/天剂量的减少脊髓胶质细胞激活的制剂。在某些实施例中，所述方法包括向所述受试者给药少于50μg/kg/天剂量的减少脊髓胶质细胞激活的制剂。在某些实施例中，所述方法包括向所述受试者给药少于25μg/kg/天剂量的减少脊髓胶质细胞激活的制剂。在某些实施例中，所述方法包括向所述受试者给药少于10μg/kg/天剂量的减少脊髓胶质细胞激活的制剂。
在某些实施例中，所述制剂是TLR4抑制剂或拮抗剂，并且以10μg/kg-100μg/kg或10μg/kg-50μg/kg的剂量施用所述制剂。在某些实施例中，所述制剂是TLR4抑制剂或拮抗剂，并且以10μg/kg/天-100μg/kg/天或10μg/kg/天-50μg/kg/天的剂量施用制剂。其他范围也考虑。
在某些实施例中，所述方法包括向所述受试者给药少于100μg/kg，少于70μg/kg，少于50μg/kg，少于25μg/kg或少于10μg/kg剂量的TLR4抑制剂或拮抗剂。
在某些实施例中，所述方法包括向所述受试者给药少于100μg/kg/天，少于70μg/kg/天，少于50μg/kg/天，少于25μg/kg/天或少于10μg/kg/天剂量的TLR4抑制剂或拮抗剂。
在某些实施例中，本公开提供了一种减少与受试者痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的方法，所述方法包括向上述受试者子宫内和/或阴道给药有效量的减少脊髓胶质细胞的激活的制剂，从而减少所述受试者的疼痛和/或疼痛相关症状。
在某些实施例中，本公开提供了一种减少与受试者的痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的方法，所述方法包括向所述受试者子宫内和/或阴道给药有效量的阿米替林，从而减少所述受试者的疼痛和/或疼痛相关症状。
在某些实施例中，本公开提供了一种减少与受试者痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的方法，所述方法包括向所述受试者子宫内和/或阴道给药有效量的去甲替林，从而减少所述受试者的疼痛和/或疼痛相关症状。
在某些实施例中，本公开提供了一种减少与受试者痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的方法，所述方法包括向所述受试者子宫内和/或阴道给药有效量的TAK242，从而减少所述受试者的疼痛和/或疼痛相关症状。
在某些实施例中，本公开提供治疗与受试者痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的低剂量的方法，所述方法包括向所述受试者子宫内和/或阴道内给药有效量的以减少脊髓胶质细胞激活的制剂，从而治疗所述受试者的疼痛和/或疼痛相关症状。
在某些实施例中，本公开提供了一种治疗与受试者痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的低剂量的方法，所述方法包括向所述受试者子宫内和/或阴道内给药有效量的阿米替林，从而治疗所述受试者的疼痛和/或疼痛相关症状。
在某些实施例中，本公开提供了一种治疗与受试者痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的低剂量的方法，所述方法包括向所述受试者子宫内和/或阴道给药有效量的去甲替林，从而治疗所述受试者的疼痛和/或疼痛相关症状。
在某些实施例中，所述治疗方法提供了一种避免或减少阿片类药物治疗的需要和/或减少阿片类药物耐受性的发展的一种治疗形式。在这方面，另一种用于管理与痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的选择涉及常规阿片类药物的使用。但是，在某些女性中，这与导致疼痛感增加的阿片类药物诱导的痛觉过敏的发展有关，或与阿片类药物耐受性的发展有关，这被认为是重要的公共卫生问题。
可以以合适的形式向所述受试者给药制剂。对于此，如本文所用的术语“给药”包括给药制剂，或给药将在作用部位形成有效量的所述制剂的前药或衍生物。所述术语包括各种类型的给药形式，例如液体组合物、半固体组合物、栓剂、凝胶、固体、片剂、胶囊剂、乳膏剂、溶液剂、糊剂、软膏剂、埋植剂或通过从装置释放的方式。其他给药形式也考虑。
用于子宫内或阴道给药制剂的方法通常描述为，例如在萨胡等人(2013)AmericanAdvanced Advanced Drug Delivery：ISSN-2321-547X，波米克等人(2010)Annals ofBiological Research 1(1)：70-75，和兰德梅什·D.(2010)Hand.Exp Pharmacol.197：268-298所述的。
所述制剂可以单独给药或其他治疗剂和/或制剂以混合物形式递送，例如增强，稳定或维持所述制剂的活性，比如非甾体抗炎剂。非甾类炎症制剂的示例包括萘普生或双氯芬酸。
对于此，所述受试者可以被治疗或给予另一种药物或如本文所述的制剂联合使用的治疗方式。应当理解的是，另一种药物的给药不必在子宫内和/或阴道内给药，而是可以通过其他给药途径，例如口服，静脉注射，通过注射，腹膜内，通过植入或通过栓剂的方式。示例包括左炔诺孕酮或抗炎制剂，比如萘普生或双氯芬酸。
与其他制剂的联合治疗可以是先用一种然后再用另一种治疗受试者的序贯治疗，或同时给予两种或更多种治疗方式。例如，可以将两种或更多种治疗剂共配制为单一剂型或“联合剂量单位(combined dosage unit)”，或分别配制并随后组合为联合剂量单位。
当向受试者给药时，治疗剂的有效剂量可以根据所使用的特定制剂，给药方式，疾病，其严重性以及与所要治疗的所述受试者的有关的各种物理因素而变化。预期剂量随递送途径，将被给药的治疗剂和已经给药的其他制剂的性质而变化。
在某些实施例中，向所述受试者的给药包括定期，例如每两天，每天，每周，每月，每年或每多年的一剂量的制剂的给药。
在某些实施例中，向所述受试者的给药包括向所述受试者的持续给药所述制剂。在某些实施例中，向所述受试者的给药包括所述制剂的剂量递增和/或重复给药。
在某些实施例中，向所述受试者的给药包括向所述受试者的长期给药所述制剂。在某些实施例中，向所述受试者的给药包括向所述受试者长期持续给药所述制剂。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂以速释剂型的形式给药。如本文所用的术语“速释剂型”是设计成在缩短的时间段内在体内快速释放制剂的剂型。速释剂型是本领域已知的。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂以缓慢释放/持续释放剂型的形式给药。如本文所用的术语“持续释放剂型”是设计成在延长时间段内在体内缓慢释放制剂的剂型。持续释放剂型是本领域已知的。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂是通过从组合物中释放的方式给药。在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂是通过从基质中释放的方式给药。在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂是通过从膜释放的方式给药。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂是通过从装置中释放的方式来给药。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂对所述受试者的给药取决于月经周期的时间。在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂对所述受试者的给药与月经周期的时间一致。
在某些实施例中，如本文所述的，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂是以适合子宫内和/或阴道内给药的组合物向所述受试者给药。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂通过液体组合物、半固体组合物、凝胶、固体、栓剂、片剂、胶囊剂、乳膏剂、溶液剂、糊剂或软膏剂向所述受试者给药。其他组成的形式也考虑。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂从适合于局部盆腔给药的装置向所述受试者给药。
在某些实施例中，所述给药包括从装置中释放。在某些实施例中，所述给药包括从子宫内装置中释放。在某些实施例中，所述给药包括从阴道装置中释放。
用于局部盆腔给药制剂的装置是本领域已知的。装置的示例包括，例如以商标名称为“蜜蕊娜”销售的装置，阴道环、线圈，药用卫生棉，阴道栓剂和阴道或子宫膜。例如在班德亚帕德耶·A.K.(2008)，Novel drug delivery systems，第1版，Everest出版社，215-220页中描述了装置；克什瓦尼·巴瓦纳和阿罗拉·潘卡伊(2014)Journal of PharmaResearch，3(10)第184-187页和查特吉·阿肯杜和库马尔·拉利特(2009)Journal ofPharmacy Research，2(4)第698-700页，3-Mar-15所描述的装置。
用于在装置中递送活性制剂的基质在本领域中是已知的，并且包括例如二甲基硅氧烷和甲基乙烯基硅氧烷的共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、丙烯酸聚合物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯(PTFE)、聚氨酯、热塑性聚氨酯和聚氨酯弹性体、聚丁二烯、聚异戊二烯、聚(甲基丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)(pHEMA)、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚醚、聚丙烯腈、聚乙二醇、聚甲基戊烯、聚丁二烯、聚羟基脂肪酸酯、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚酸酐、聚正酯、亲水性聚合物如亲水性水凝胶、交联聚乙烯醇、氯丁橡胶、丁基橡胶、羟基封端的有机聚硅氧烷及其上述的共聚物。将活性制剂掺入用于局部盆腔释放的基质中的方法是本领域已知的。
在某些实施例中，所述方法还提供了给药性激素和/或直接或间接调解性激素的产生和/或活性的制剂，例如GnRH(促性腺激素释放激素)拮抗剂。所述给药可以是子宫内和/或阴道给药，或者可以采用另一种给药途径，例如口服给药或非口服给药。
性激素和/或调节性激素的产生和/或活性的制剂可以是天然或合成制剂，包括例如甾类(steroids)，比如性腺皮质激素，与雌激素，孕酮或雄激素受体相互作用的制剂，比如选择性雌激素受体调节剂(SERM)、选择性孕酮受体调节剂(SPRM)、选择性雄激素受体调节剂(SARM)和/或其他具有调节与性激素活性有关的能力的制剂。
在某些实施例中，所述方法还包括向所述受试者局部盆腔给药性激素和/或调节性激素的产生和/或活性的制剂，比如雌激素、孕激素、雄激素、SERM、SPRM和/或SARM。可以选择合适的剂量和治疗方案。在某些实施例中，所述方法还包括子宫内和/或阴道内给药性激素和/或调节性激素的产生和/或活性的制剂。
在某些实施例中，所述性激素包括雌激素和/或孕激素。在某些实施例中，所述性激素包含雄激素。
雌激素化合物的示例包括甾类和非甾类雌激素化合物。孕激素化合物的示例包括以下化合物中的一种或多种：孕酮及其衍生物、地诺孕素、醋酸环丙孕酮、去氧孕烯、依托孕烯、左炔诺孕酮、利奈孕酮、醋酸甲羟孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、诺孕酯、屈螺酮、孕二烯酮、19-失碳-17-羟基孕酮酯、17α-乙炔睾酮及其衍生物，17α-乙炔基-19-失碳-睾酮及其衍生物、双醋炔诺醇、地屈孕酮、异炔诺酮、烯丙雌醇、美屈孕酮、诺孕烯酮、炔孕酮和dl-甲基炔诺酮。
在某些实施例中，所述孕激素包含左炔诺孕酮，地诺孕素和GnRH拮抗剂中的一种或多种。
雄激素化合物的示例包括甾类和非甾类雄激素化合物。
在某些实施例中，所述性激素和/或调节性激素的产生和/或活性的制剂通过与所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂相同的给药途径向所述受试者给药。
在某些实施例中，所述性激素和/或调节性激素的产生和/或活性的制剂通过局部盆腔施用来给药。在某些实施例中，所述性激素和/或调节性激素的产生和/或活性的制剂通过适合于局部盆腔给药组合物的方式来给药。在某些实施例中，所述性激素和/或调节性激素的产生和/或活性的制剂通过子宫内组合物和/或阴道组合物的方式给药。组合物如本文所述。
在某些实施例中，所述性激素和/或调节性激素的产生和/或活性的制剂通过从盆腔装置释放的方式向所述受试者给药。在某些实施例中，所述性激素和/或调节性激素的产生和/或活性的制剂通过从子宫内装置和/或阴道装置释放的方式向所述受试者给药。装置如本文所述。
在某些实施例中，所述装置提供性激素和/或调节性激素的产生和/或活性的制剂的长期释放。在某些实施例中，所述装置提供性激素和/或调节性激素的产生和/或活性的制剂的长期持续释放。本公开的某些实施例提供了一种包括有效量的如本文所述的用于子宫内和/或阴道给药的减少脊髓胶质细胞激活的制剂的组合物用于本文所述的用途。
在某些实施例中，本公开提供了一种用于子宫内和/或阴道给药的用于治疗与受试者痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的组合物，所述组合物包括减少脊髓胶质细胞激活的制剂。
用于子宫内和/或阴道给药的组合物如本文所述。
减少脊髓胶质细胞激活的制剂如本文所述。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括如本文所述的模式识别受体调节剂。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括TLR抑制剂或拮抗剂。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括TLR4抑制剂或拮抗剂。在某些实施例中，所述TLR4拮抗剂包含以下中的一种或多种：依立托伦、阿米替林、去甲替林、环苯扎林、酮替芬、丙咪嗪、米安色林、异丁司特、生松素、(+)纳曲酮、(-)纳曲酮、(+)纳洛酮、(-)纳洛酮、米诺环素、LPS-RS、丙戊茶碱和(+)-纳洛酮、1J、TAK-242、地昔帕明、卡马西平、奥卡西平、林卡唑、美索达嗪、他克林、邻甲苯海拉明、苯海拉明、度洛西汀、文拉法辛、氯丙嗪、氟西汀、姜黄素、有效的大麻素、脂肪A模拟物(Lipid A mimetic)、SPA4、STM28、黄腐醇、JTT-705、金诺芬、莱菔硫烷、肉桂醛、紫杉烷、6-姜烯酚、异甘草素、OSL07、甘草甜素、异甘草素、咖啡酸苯乙酯、IAXO-101、T5342126、KRGISPGGGSDAQGEV、吗啡、NCI126224、紫杉醇、血红素、壳六糖，以及如王等人(2013)Chem Soc Rev.42(12)：4859-4866中所描述的化合物12至18、22和29至33，和/或上述任何一种或多种的前药或代谢物。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括阿米替林。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括去甲替林。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括TAK242。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括TLR2抑制剂或拮抗剂。在某些实施例中，所述TLR2拮抗剂包含以下一种或多种：如阿米替林的三环化合物、CU-CPT22、Sparstolonin B(4,10-二羟基-3H-吡喃)、硫醣脂以及如王等人(2013)Chem SocRev.42(12):4859–4866所描述的化合物12至18、22和29至33，和/或上述一种或多种的前药或代谢物。
在某些实施例中，本公开提供了一种用于子宫内和/或阴道给药用于治疗与受试者痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的组合物，所述组合物包括阿米替林。
在某些实施例中，本公开提供了一种用于子宫内和/或阴道给药用于治疗与受试者痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的组合物，所述组合物包含去甲替林。
在某些实施例中，本公开提供了一种用于子宫内和/或阴道给药用于治疗与受试者痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的组合物，所述组合物包含TAK242。
在某些实施例中，所述组合物包含液体组合物、半固体组合物、栓剂、凝胶、固体、片剂、胶囊剂、乳膏剂、溶液、糊剂或软膏剂。在某些实施例中，所述组合物包括具有可释放的减少脊髓胶质细胞激活的制剂的基质。
用于子宫内和/或阴道给药的组合物是本领域已知的，例如如在萨胡等人(2013)American Journal of Advanced Drug Delivery：ISSN-2321-547X中所述。
另外的多种赋形剂、剂型、分散剂等适合用于给药和/或配制成药物或组合物是已知的并描述在，例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack出版公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州，1985年中，其全部内容通过引用并入本文。配制组合物的方法是本领域已知的。
可以在组合物中选择合适的剂量的所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂。在某些实施例中，所述组合物包含的所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂的含量范围为10μg-500mg、10μg-100mg、10μg-10mg、10μg-1mg、10μg-100μg、100μg-500mg、100μg-100mg、100μg-10mg、100μg-1mg、1mg-500mg、1mg-100mg或1mg-10mg。其他范围也考虑。其他数量也考虑。
在某些实施例中，所述组合物包含的所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂的量为，提供在以下选定范围之一的剂量：0.1μg/kg-10mg/kg、0.1μg/kg-1mg/kg、0.1μg/kg-100μg/kg、0.1μg/kg-10μg/kg、1μg/kg-10mg/kg、1μg/kg-1mg/k、1μg/kg-100μg/kg、1μg/kg-10μg/kg、10μg/kg-10mg/kg、10μg/kg-1mg/kg、10μg/kg-100μg/kg、100μg/kg-10mg/kg、100μg/kg-1mg/kg或1mg/kg-10mg/kg。其他范围也考虑。
在某些实施例中，所述组合物包括的所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂的量为，提供在以下选定范围之一的剂量：0.1μg/kg/天-10mg/kg/天、0.1μg/kg/天-1mg/kg/天、0.1μg/kg/天-100μg/kg/天、0.1μg/kg/天-10μg/kg/天、1μg/kg/天-10mg/kg/天、1μg/kg/天-1mg/kg/天、1μg/kg/天-100μg/kg/天、1μg/kg/天-10μg/kg/天、10μg/kg/天-10mg/kg/天、10μg/kg/天-1mg/kg/天、10μg/kg/天-100μg/kg/天、100μg/kg/天-10mg/kg/天、100μg/kg/天-1mg/kg/天或1mg/kg/天-10mg/kg/天。其他范围也考虑。
在某些实施例中，所述组合物包括的所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂的量为，提供少于100μg/kg的所述制剂。在某些实施例中，所述组合物包括的所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂的量为，提供少于70μg/kg的所述制剂。在某些实施例中，所述组合物包括的所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂的量为，提供少于50μg/kg的所述制剂。在某些实施例中，所述组合物包括的所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂的量为，提供少于25μg/kg的所述制剂。在某些实施例中，所述组合物包括的所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂的量为，提供少于10μg/kg的所述制剂。
在某些实施例中，所述组合物包括的所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂的量为，提供少于100μg/kg/天的所述制剂。在某些实施例中，所述组合物包括的所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂的量为，提供少于70μg/kg/天的所述制剂。在某些实施例中，所述组合物包括的所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂的量为，提供少于50μg/kg/天的所述制剂。在某些实施例中，所述组合物包括的所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂的量为，提供少于25μg/kg/天的所述制剂。在某些实施例中，所述组合物包括的所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂的量为，提供少于10μg/kg/天的所述制剂。
在某些实施例中，所述组合物包括适合将所述组合物向受试者给药的可接受的载体。可以基于各种考虑因素来选择载体，这些考虑因素包括要被递送的一种或多种制剂以及所述制剂递送的时间过程。本文所用的术语“可接受的载体”是指基本上惰性的固体、半固体或液体填充物、稀释剂、赋形剂、包装材料或合适的辅助制剂。生理上可接受的载体及其制剂是本领域已知的。
在某些实施例中，所述组合物是适合定期地，例如每日两次，每日，每周，每月，每年或每多年向所述受试者给药所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂。
在某些实施例中，所述组合物适合连续向上述受试者给药所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂。
在某些实施例中，所述组合物是速释剂型。
在某些实施例中，所述组合物是缓慢/持续释放剂型。
在某些实施例中，所述组合物提供所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂的长期给药。在某些实施例中，所述组合物提供所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂的长期持续给药。
在某些实施例中，所述组合物包括具有可释放形式的所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂的固体基质。
适用于释放制剂的固体基质如本文所述。
在某些实施例中，所述组合物还包含性激素和/或调节性激素的产生或活性的制剂。此类制剂的示例如本文所述。可以选择合适的剂量。
在某些实施例中，所述性激素包括以下一种或多种：孕酮及其衍生物、地诺孕素、醋酸环丙孕酮、去氧孕烯、依托孕烯、左炔诺孕酮、利奈孕酮、醋酸甲羟孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、诺孕酯、屈螺酮，孕二烯酮、19-失碳-17-羟基孕酮酯、17α-乙炔睾酮及其衍生物，17α-乙炔基-19-失碳-睾酮及其衍生物、双醋炔诺醇、地屈孕酮、异炔诺酮、烯丙雌醇，美屈孕酮、诺孕烯酮、炔孕酮和dl-甲基炔诺酮。还可以考虑其他性激素。
在某些实施例中，所述性激素是左炔诺孕酮。
在某些实施例中，所述组合物提供了所述性激素和/或调节性激素的产生和/或活性的所述制剂的长期释放。在某些实施例中，所述组合物提供了所述性激素和/或调节性激素的产生和/或活性的制剂的长期持续释放。
在某些实施例中，所述组合物包括具有可释放形式的所述性激素和/或调节性激素的产生和/或活性的制剂的固体基质。
在某些实施例中，本公开提供了一种通过子宫内和/或阴道内给药本文所述的组合物以治疗与受试者痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的方法。
在某些实施例中，本公开提供了一种用于治疗与痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的产品。
在某些实施例中，本公开提供了一种包括减少脊髓胶质细胞激活的制剂的组合产品。
在某些实施例中，本公开提供了一种包含以下组分的组合产品：(i)减少脊髓胶质细胞激活的制剂；(ii)性激素和/或调节性激素产生和/或活性的制剂。
在某些实施例中，本公开提供了一种包括以下组分的组合产品：(i)阿米替林；和(ii)性激素和/或调节性激素的产生和/或活性的制剂。
在某些实施例中，本公开提供了一种包括以下组分的组合产品：(i)去甲替林；和(ii)性激素和/或调节性激素的产生和/或活性的制剂。
在某些实施例中，本公开提供了一种包括以下组分的组合产品：(i)TAK242；和(ii)性激素和/或调节性激素的产生和/或活性的制剂。
在某些实施例中，本公开提供了一种包括以下组分的组合产品：(i)减少脊髓胶质细胞激活的制剂；和(ii)性激素和/或调节性激素的产生和/或活性的制剂；其中所述组分适合于单独或联合的向受试者子宫内和/或阴道给药。
在某些实施例中，本公开提供了一种包括以下组分的组合产品：(i)阿米替林；和(ii)性激素和/或调节性激素产生和/或活性的制剂；其中所述组分适合于单独或联合的向受试者子宫内和/或阴道给药。
在某些实施例中，本公开提供了一种包括以下组分的组合产品：(i)去甲替林；和(ii)性激素和/或调节性激素的产生和/或活性的制剂；其中所述组分适合于单独或联合的向受试者子宫内和/或阴道给药。
在某些实施例中，本公开提供了一种包括以下组分的组合产品：(i)TAK242；和(ii)性激素和/或调节性激素的产生和/或活性的制剂；其中所述组分适合于单独或联合的向受试者子宫内和/或阴道给药。
在某些实施例中，本公开提供了一种包括以下组分的组合产品：(i)如本文所述的适用于子宫内和/或阴道给药的组合物；和(ii)适合于包含性激素和/或调节性激素的产生和/或活性的制剂给药的组合物。
本公开的某些实施例提供了一种子宫内或阴道装置。
在某些实施例中，本公开提供了一种包括可释放的所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂的子宫内或阴道装置。
减少脊髓胶质细胞激活的制剂如本文所述。在某些实施例中，所述装置是子宫内装置。在某些实施例中，所述装置是阴道装置。
用于给药制剂的装置是本领域已知的。装置的示例包括，例如以商标名称“蜜蕊娜”、“Kyleena”和“Skyla”出售的装置，阴道环，线圈，药用卫生棉，阴道栓剂和阴道或子宫膜。例如在班德亚帕德耶·A.K.(2008)，Novel drug delivery systems，第1版，Everest出版社，215-220页中描述了装置；克什瓦尼·巴瓦纳和阿罗拉·潘卡伊(2014)Journal ofPharma Research，3(10)第184-187页和查特吉·阿肯杜和库马尔·拉利特(2009)Journalof Pharmacy Research，2(4)第698-700页，3-Mar-15所描述的装置。
用于在装置中释放活性制剂的基质是本领域已知的，并且包括例如二甲基硅氧烷和甲基乙烯基硅氧烷的共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、丙烯酸聚合物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯(PTFE)、聚氨酯、热塑性聚氨酯和聚氨酯弹性体、聚丁二烯、聚异戊二烯、聚(甲基丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物，聚(甲基丙烯酸羟乙酯)(pHEMA)、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚醚、聚丙烯腈、聚乙二醇、聚甲基戊烯、聚丁二烯、聚羟基脂肪酸酯、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚酸酐、聚正酯、亲水性聚合物如亲水性水凝胶、交联聚乙烯醇、氯丁橡胶、丁基橡胶，羟基封端的有机聚硅氧烷及其上述共聚物。将活性制剂掺入基质中以释放的方法是本领域已知的。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括如本文所述的模式识别受体调节剂。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括TLR抑制剂或拮抗剂。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括TLR4抑制剂或拮抗剂。在某些实施例中，所述TLR4拮抗剂包括以下中的一种或多种：依立托伦、阿米替林、去甲替林、环苯扎林、酮替芬、丙咪嗪、米安色林、异丁司特、生松素、(+)纳曲酮、(-)纳曲酮、(+)纳洛酮、(-)纳洛酮、米诺环素、LPS-RS、丙戊茶碱和(+)-纳洛酮、1J、TAK-242、地昔帕明、卡马西平、奥卡西平、林卡唑、美索达嗪、他克林、邻甲苯海拉明、苯海拉明、度洛西汀、文拉法辛、氯丙嗪、氟西汀、姜黄素、有效的大麻素，和脂肪A模拟物(compounds Lipid A mimetic)、SPA4、STM28、黄腐醇、JTT-705、金诺芬、莱菔硫烷、肉桂醛、紫杉烷、6-姜烯酚、异甘草素(soliquiritigenin)、OSL07、甘草甜素、异甘草素(isoliquiritigenin)、咖啡酸苯乙酯、IAXO-101、T5342126、KRGISPGGGSDAQGEV、吗啡、NCI126224、紫杉醇、血红素、壳六糖，以及如王等人(2013)Chem Soc Rev.42(12)：4859-4866中所述的化合物12至18、22和29至33，和/或上述一种或多种药物的前药或代谢物。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括阿米替林。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括去甲替林。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括TAK242。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括TLR2抑制剂或拮抗剂。在某些实施例中，所述TLR2拮抗剂包含以下一种或多种：例如阿米替林的三环类化合物、CU-CPT22、Sparstolonin B(4,10-二羟基-3H-吡喃)、硫醣脂，和如王等人(2013)Chem SocRev.42(12)：4859-4866中所述的化合物12至18、22和29至33，和/或上述一种或多种的前药或代谢物。
在某些实施例中，本公开提供了一种包括可释放的阿米替林的子宫内或阴道装置。
在某些实施例中，本公开提供了一种包括可释放的去甲替林的子宫内或阴道装置。
在某些实施例中，本公开提供了一种包括可释放的TAK242的子宫内或阴道装置。
在某些实施例中，所述装置提供了减少脊髓胶质细胞激活的制剂的长期释放。
在某些实施例中，所述装置包括一种控制减少脊髓胶质细胞激活的制剂的释放的膜。
在某些实施例中，所述装置还包括可释放的性激素和/或调节性激素的产生和/或活性的制剂。性激素和/或调节性激素的产生和/或活性的制剂如本文所述。
在某些实施例中，所述性激素包含左炔诺孕酮。
在某些实施例中，所述装置提供所述性激素和/或调节性激素的产生和/或活性的制剂的长期释放。在某些实施例中，所述装置提供所述性激素和/或调节性激素的产生和/或活性的制剂的长期持续释放。
在某些实施例中，本公开提供了一种包括可释放的减少脊髓胶质细胞激活的制剂的止痛的子宫内或阴道装置。
减少脊髓胶质细胞激活的制剂如本文所述。
在某些实施例中，本公开提供了一种包括可释放的阿米替林的止痛的子宫内或阴道装置。
在某些实施例中，本公开提供了一种包括可释放的去甲替林的止痛的子宫内或阴道装置。
在某些实施例中，本公开提供了一种包括可释放的TAK242的止痛的子宫内或阴道装置。
在某些实施例中，本公开提供了一种治疗与受试者痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的方法，所述方法包括使用如本文所述的一种子宫内或阴道装置。
本公开的某些实施方式提供了一种固体基质。
在某些实施例中，本公开提供了一种包括可释放的减少脊髓胶质细胞激活的制剂的固体基质。
减少脊髓胶质细胞激活的制剂如本文所述。
适用于释放活性制剂的基质如本文所述。制剂的量如本文所述。
在某些实施例中，本公开提供了一种包括可释放的阿米替林的固体基质。
在某些实施例中，本公开提供了一种包括可释放的去甲替林的固体基质。
在某些实施例中，本公开提供了一种包括可释放的TAK242的固体基质。
在某些实施例中，本公开提供了一种包括如本文所述基质的子宫内或阴道装置。
本公开的某些实施例提供了一种包括可释放的减少脊髓胶质细胞激活的制剂的子宫内节育装置。子宫内节育装置是本领域已知的。
减少脊髓胶质细胞激活的制剂如本文所述。
在某些实施例中，本公开提供了一种包括可释放的阿米替林的子宫内节育装置。
在某些实施例中，本公开提供了一种包括可释放的去甲替林的子宫内节育装置。
在某些实施例中，本公开提供了一种包括可释放的TAK242的子宫内节育装置。
本公开的某些实施例提供了一种鉴定或筛选用于治疗痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的新制剂的方法。
如此鉴定的制剂是用于治疗痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的潜在治疗制剂。
在某些实施例中，本公开提供了一种鉴定用于治疗痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的制剂的方法，所述方法包括确定候选制剂减少脊髓胶质细胞的激活的能力以治疗痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状，从而将减少脊髓胶质细胞激活的候选制剂鉴定为治疗痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的制剂。
在某些实施例中，所述候选制剂包括模式识别受体调节剂。调节剂如本文所述。
在某些实施例中，所述候选制剂包括TLR4抑制剂和/或TLR2抑制剂。
候选制剂的示例包括药物、小分子、蛋白质、多肽、脂质、碳水化合物、核酸、寡核苷酸、核酶、生物制剂、适配体、辅因子、配体、配体模拟物、受体、拟肽、酶、激酶、磷酸酶、细胞因子、生长因子、金属离子、螯合物、反义核酸、RNA抑制剂、微小RNA、小干扰RNA，抗体或其抗原结合部分、抗体模拟物。其他类型的制剂也考虑。
用于确定制剂减少脊髓胶质细胞激活的能力的方法是本领域已知的。
在某些实施例中，所述鉴定方法包括使用体外研究和/或使用动物模型。
在某些实施例中，本公开提供了一种用于执行本文所述方法的试剂盒。
在某些实施例中，本公开提供了一种用于治疗痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的试剂盒，所述制剂盒包括减少脊髓胶质细胞激活的制剂。
如本文所述，减少脊髓胶质细胞激活的制剂及其在治疗与痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状中的用途。
本公开的某些实施例提供了一种减轻与子宫内装置的插入和/或驻留有关疼痛的方法。
在这方面，已经认识到，与子宫内装置的插入和/或驻留有关的疼痛也可能是由于天然免疫系统的激活引起的，因此这种减少脊髓胶质细胞激活的制剂可以用于减轻疼痛。
在某些实施例中，本公开提供了一种减轻与子宫内装置的插入和/或驻留有关的疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者子宫内或阴道给药减少脊髓胶质细胞激活的制剂。
减少脊髓胶质细胞激活的制剂如本文所述。在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括模式识别受体调节剂。模式识别受体调节剂如本文所述。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括TLR抑制剂或拮抗剂。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括TLR4抑制剂或拮抗剂。在某些实施例中，所述TLR4拮抗剂包含依立托伦、阿米替林、去甲替林、环苯扎林、酮替芬、丙咪嗪、米安色林、异丁司特、生松素、(+)纳曲酮、(-)纳曲酮、(+)纳洛酮、(-)纳洛酮、米诺环素、LPS-RS、丙戊茶碱和(+)-纳洛酮、1J、TAK-242、地昔帕明、卡马西平、奥卡西平、林卡唑、美索达嗪、他克林、邻甲苯海拉明、苯海拉明、度洛西汀、文拉法辛、氯丙嗪、氟西汀、姜黄素、有效的大麻素、和脂肪A模拟物(compounds Lipid A mimetic)、SPA4、STM28、黄腐醇、JTT-705、金诺芬、莱菔硫烷、肉桂醛、紫杉烷、6-姜烯酚、异甘草素、OSL07、甘草甜素、异甘草素、咖啡酸苯乙酯、IAXO-101、T5342126、KRGISPGGGSDAQGEV、吗啡、NCI126224、紫杉醇、血红素、壳六糖、以及如王等人(2013)Chem Soc Rev.42(12)：4859-4866文章所的化合物12至18、22和29至33，和/或上述任何一种或多种的前药或代谢物。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括阿米替林。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括去甲替林。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括TAK242。
在某些实施例中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括TLR2抑制剂或拮抗剂。在某些实施例中，所述TLR2拮抗剂包含以下一种或多种：比如阿米替林的三环化合物、CU-CPT22、Sparstolonin B(4,10-二羟基-3H-吡喃)，硫醣脂，和如王等人(2013)Chem SocRev.42(12)：4859-4866，中描述的化合物12至18、22和29至33，和/或上述任何一种或多种的前药或代谢物。
在某些实施例中，本公开提供了一种减轻与子宫内装置的插入和/或驻留有关疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者子宫内或阴道给药阿米替林。
在某些实施例中，本公开提供了一种减轻与子宫内装置的插入和/或驻留有关疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者子宫内或阴道给药去甲替林。
在某些实施例中，本公开提供了一种减轻与子宫内装置的插入和/或驻留有关疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者子宫内或阴道给药TAK242。
在某些实施例中，所述方法用于降低过早从受试者移除所述装置的速率。
本公开的某些实施例提供一种减少受试者的脊髓胶质细胞激活的方法。
在某些实施例中，本公开提供了一种减少受试者的脊髓胶质细胞激活的方法，所述方法包括向所述受试者子宫内和/或阴道施用有效量的模式识别受体调节剂，从而减少所述受试者的脊髓胶质细胞的激活。
在某些实施例中，所述方法防止脊髓胶质细胞的激活。
在某些实施例中，所述脊髓胶质细胞包括星形胶质细胞。在某些实施例中，所述脊髓胶质细胞包括小胶质细胞。
在某些实施例中，所述模式识别受体调节剂包含调节Toll样受体的制剂。在某些实施例中，所述模式识别调节剂包含抑制Toll样受体的制剂。
在某些实施例中，所述模式识别受体调节剂包括调节Toll样受体4(TLR4)的制剂。在某些实施例中，所述模式识别受体调节剂包括调节Toll样受体2(TLR2)的制剂。
在某些实施例中，所述模式识别受体调节剂包括TLR抑制剂。在某些实施例中，所述抑制剂是选择性抑制剂。在某些实施例中，所述抑制剂是非选择性抑制剂。
在某些实施例中，所述模式识别受体调节剂包含TLR拮抗剂。在某些实施例中，所述拮抗剂是选择性拮抗剂。在某些实施例中，所述拮抗剂是非选择性拮抗剂。
在某些实施例中，所述模式识别受体调节剂包括TLR4抑制剂。在某些实施例中，所述TLR4抑制剂是选择性抑制剂。在某些实施例中，所述TLR4抑制剂是非选择性抑制剂。
在某些实施例中，所述模式识别受体调节剂包括TLR4拮抗剂。在某些实施例中，所述TLR4拮抗剂是选择性拮抗剂。在某些实施例中，所述TLR4拮抗剂是非选择性拮抗剂。
TLR4抑制剂或拮抗剂的示例包括依立托伦、阿米替林(例如可从美国迈兰(Mylan)制药公司获得、去甲替林(例如可从半人马制药公司(Centaur Pharmaceuticals)获得)、环苯扎林(例如可从印度欢腾生命科学集团公司(Jubilant Life Sciences)获得)、酮替芬(例如从希夫托公司(Sifavitor)获得)、丙咪嗪(例如可得自丹麦灵北药厂(H.LundbeckAS)获得)、米安色林(例如可从奥尔巴尼分子研究公司(Albany Molecular ResearchInc.)获得)、异丁司特(例如可从三洋化学实验室有限公司(Sanyo Chemical LaboratoryLtd)获得)、生松素、(+)纳曲酮、(-)纳曲酮、(+)纳洛酮、(-)纳洛酮、米诺环素(例如可从奥尔巴尼分子研究公司(Albany Molecular Research Inc.)获得)、LPS-RS、丙戊茶碱(例如从化学实验室国际有限公司(Labratorio Chimico Internazionale Spa)获得)和(+)-纳洛酮、1J、TAK-242、地昔帕明(例如从丹麦灵北药厂(H.Lundbeck AS)获得)、卡马西平(例如可从西格玛奥德里奇公司(SAFC，Sigma-Aldrich Corporation)获得)、奥卡西平(例如可从奥尔巴尼分子研究公司(Albany Molecular Research Inc.)获得)、林卡唑、美索达嗪(例如可从苏米卡精细化工有限公司(Sumika Fine Chemicals Co Ltd)获得)、他克林(例如可从北欧合成公司(Nordic Syhtnesis AB)获得)、邻甲苯海拉明(例如可从科莱印度有限公司(Kores India Limited)获得)、苯海拉明(例如可从卡迪拉制药有限公司(CadilaPharmaceuticals Limited)获得)、度洛西汀(可从BOC科学(BOC Sciences)获得)、文拉法辛(例如可从麦克劳兹制药有限公司(Macleods Pharmaceuticals Limited)获得)、氯丙嗪(例如可从埃吉斯制药公司(Egis Pharmaceuticals PLC)获得)、氟西汀(例如可从普罗诺瓦生物制药公司(PRONOVA BIOPHARMA NORGE AS)获得))、姜黄素、有效的大麻素，和脂肪A模拟物(compounds Lipid A mimetic)、SPA4、STM28、黄腐醇、JTT-705、金诺芬、莱菔硫烷烷、肉桂醛，紫杉烷，6-姜烯酚、异甘草素、OSL07、甘草甜素、异甘草素、咖啡酸苯乙酯，IAXO-101、T5342126、KRGISPGGGSDAQGEV、吗啡、NCI126224、紫杉醇、血红素、壳六糖，以及如王等人(2013)Chem Soc Rev.42(12)：4859-4866文章所述的化合物12至18、22和29至33中的一种或多种。
在某些实施例中，所述TLR4抑制剂或拮抗剂包括小分子。在某些实施例中，所述TLR4抑制剂或拮抗剂包括抗体和/或其抗原结合部分。在某些实施例中，所述TLR4抑制剂或拮抗剂包含核酸。
在某些实施例中，所述模式识别受体调节剂包括阿米替林。
在某些实施例中，所述模式识别受体调节剂包括去甲替林。
在某些实施例中，所述模式识别调节剂包括TAK242。
在某些实施例中，所述模式识别受体包括TLR2抑制剂。在某些实施例中，所述TLR2抑制剂是选择性抑制剂。在某些实施例中，所述TLR2抑制剂是非选择性抑制剂。
在某些实施例中，所述模式识别受体调节剂包含TLR2拮抗剂。在某些实施例中，所述TLR2拮抗剂是选择性拮抗剂。在某些实施例中，所述TLR2拮抗剂是非选择性拮抗剂。
TLR2抑制剂和拮抗剂是已知的，并且是可商业购买的，或者可以通过本领域已知的方法生产。TLR2抑制剂或拮抗剂的示例包括以下一种或多种：包括阿米替林(例如可从美国美国迈兰制药公司(Mylan Pharmaceuticals Inc.)获得)三环类化合物，以及诸如CU-CPT22(例如可从德国默克化学Calbiochem获得)，Sparstolonin B(4,10-二羟基-3H-吡喃)(可从西格玛奥德里奇(Sigma Aldrich)获得)，硫醣脂，和如王等人(2013)Chem SocRev.42(12)：4859-4866文章中所述的化合物1-5的制剂。确定制剂是TLR2抑制剂还是拮抗剂的方法是本领域已知的，例如如程·K.等人在2012.Angew.Chem.Int.Ed.51,12246所述的方法。
在某些实施例中，所述TLR2抑制剂或拮抗剂包括小分子。在某些实施例中，所述TLR2抑制剂或拮抗剂包含抗体和/或其抗原结合部分。在某些实施例中，所述TLR2抑制剂或拮抗剂包含核酸。
在某些实施例中，所述抑制剂或拮抗剂是TLR2抑制剂或拮抗剂和TLR4抑制剂或拮抗剂。
在某些实施例中，所述模式识别受体调节剂包括TLR4抑制剂、TLR2抑制剂、米诺环素、氟代柠檬酸和丙戊茶碱中的一种或多种。
在某些实施例中，本公开提供了一种减少受试者的脊髓胶质细胞激活的方法，所述方法包括向所述受试者子宫内和/或阴道给药有效量的阿米替林，从而减少所述受试者的脊髓胶质细胞的激活。
在某些实施例中，本公开提供了一种减少受试者的脊髓胶质细胞激活的方法，所述方法包括向所述受试者子宫内和/或阴道给药有效量的去甲替林，从而减少所述受试者的脊髓胶质细胞的激活。
在某些实施例中，本公开提供了一种减少受试者的脊髓胶质细胞的激活的方法，所述方法包括向所述受试者子宫内和/或阴道给药有效量的TAK242。
制剂的给药方法如本文所述。在某些实施例中，给药包括使用本文所述的装置。
在某些实施例中，所述受试者患有痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状。在某些实施例中，所述受试者易发展成痛经有关的疼痛和/或与疼痛有关的症状。
在某些实施例中，所述受试者患有痛经有关的盆腔疼痛。在某些实施例中，所述受试者容易发展成痛经有关的盆腔疼痛。
在某些实施例中，所述受试者容易从疼痛和/或与疼痛相关的较不严重状态发展为较为较重的状态。在某些实施例中，所述受试者容易从盆腔疼痛的较不严重的状态发展为较为严重的状态。
在某些实施例中，所述受试者容易发展成与子宫内装置的插入和/或驻留有关的疼痛和/或疼痛相关症状。在某些实施例中，所述受试者容易发展成与子宫内装置的插入和/或驻留有关的盆腔疼痛。
本公开的某些实施例提供了用于减少受试者的脊髓胶质细胞激活的模式识别受体调节剂的用途。
通过以下示例进一步描述本公开。应当理解的是，以下描述仅出于描述特定实施例的目的，而无意于对以上描述进行限制。
实施例1–患有和未患有子宫内膜异位的女性表现出相似的疼痛情况
对症状为痛经，具有盆腔疼痛的168名女性进行了临床检查。女性填写了一份调查表，其中询问是否存在14种其他症状。这些症状包括膀胱疼痛、刺痛、肠症状、食物不耐受、头痛、外阴疼痛，性交困难(性交疼痛)、疲劳、睡眠差、恶心、头晕、出汗、焦虑和情绪低落。这些女性又分为三组：在腹腔镜检查中已确认子宫内膜异位的女性(Endo+)，在腹腔镜检查中已排除子宫内膜异位的女性(Endo-)，以及未进行腹腔镜检查且无法做出诊断的女性(NoLap)。比较三组间各症状出现的频率。结果如表1所示。
表1
Figure BDA0002647177960000211
Figure BDA0002647177960000221
结果显示，不管是否存在子宫内膜异位病变，不同组的症状特征相似。有子宫内膜异位症和无子宫内膜异位症的患者之间的统计比较仅在膀胱症状方面有差异意义，其在没有子宫内膜异位症的患者中更常见。
总而言之，在该实施例中，呈现痛经的女性的其他疼痛症状与子宫内膜异位症的存在或不存是独立的，或基本上独立的。
实施例2-通过子宫内给药脂多糖对小鼠的脊髓胶质细胞的激活，以及通过子宫给 药Toll样受体调节剂修改效果
简介
年轻女性中的严重痛经是研究不足的人类需求领域。目前的治疗包括使用激素抑制月经或使用非甾类抗炎药。在某些女性中，两种治疗方案可能都不充分，不被接受或与不良反应相关。因此，需要替代和改进的治疗方案。
在针对1000名年龄在16-18岁的女孩的研究中，93％的女孩经历月经疼痛(痛经)。然而，有21％的人遭受痛苦，因此导致工作或学习缺勤。有趣的是，许多严重痛经的女性会发展成慢性盆腔疼痛，并伴有其他症状，例如肠易激、膀胱疼痛、肌肉痉挛、疲劳、睡眠差、恶心、焦虑和情绪低落。痛经有关的盆腔疼痛代表了一大片人类未满足需求的领域，并且许多女性发现使用目前的治疗不足以缓解疼痛。
我们认识到痛经有关的盆腔疼痛可能是由于子宫内细胞上的Toll样受体介导天然免疫系统的激活和脊髓背角中的胶质细胞的激活。为了模拟小鼠痛经，进行了一项研究，每个周期向小鼠子宫给药一种有效的天然免疫激活剂，LPS(脂多糖)一次。
还进行了研究以调查小剂量的Toll样受体阻滞剂(阿米替林)在小鼠子宫内是否可以减少脊髓胶质细胞的激活并减轻这种小鼠模型中的疼痛。为了评估示例性实施例是否可以减轻这种疼痛，在三个连续周期每天将阿米替林插入子宫内。为了确保阿米替林通过阻断TLRs而发挥作用，还对针对纯TLR4阻滞剂-TAK-242对小鼠进行了研究。
由美国派瑞泰克(Paratech USA)研发的非外科手术胚胎移植装置(“NSET”装置)用于将流体注入子宫内，而小鼠只有短暂，轻度的不适，且无需麻醉。
为了测量脊髓胶质细胞的激活，我们使用免疫荧光法测量胶质细胞的变化。
在模型中，我们研究了子宫内给药LPS是否会引起子宫内天然免疫系统的激活，复制可能与疼痛有关的痛经中常见的炎症。由于炎症与疼痛有内在联系，因此我们研究了子宫的天然免疫系统的激活是否会诱导脊髓角背的脊髓胶质细胞(中枢神经系统免疫细胞)激活。脊髓胶质细胞包括星形胶质细胞和小胶质细胞。使用GFAP(星形胶质细胞)或Iba1(小胶质细胞)免疫荧光染色评估脊髓胶质细胞的激活。然后，我们研究了天然免疫系统阻断药物阿米替林和TAK-242是否会减弱脊髓胶质细胞的激活。
(ii)项目大纲
确定子宫内滴注脂多糖(LPS)是否可以诱导脊髓背角中的胶质改变。根据下面列出的阶段，测试了多组小鼠的子宫内-LPS诱导的脊髓变化。
程序：
动物适应：1周
动物习惯：1周
每日子宫颈涂片：直到确认3个规律的发情周期
动物组：
第1组包括12只小鼠，在3个连续发情周期中，在发情期的第一天和随后一天，将20μl无毒生理盐水引入子宫内。第2组包括12只老鼠，在3个连续发情周期中，在发情期的第一天将LPS(100μg/kg)注入子宫内，并在之后的第二天注射生理盐水。第3组包括12只小鼠，在3个连续发情周期中，在发情期的第一天将LPS(100μg/kg)与阿米替林(20μl的100μM溶液，相当于28μg/kg)混合后注入子宫内，然后在之后的第二天单独注入阿米替林。第4组包括14只小鼠，在3个连续发情周期中，在发情期的第一天将LPS(100μg/kg)和TAK-242(20μl的100μM溶液，相当于36μg/kg)混合后注入子宫内，然后在之后的第二天单独注入TAK-242。
对于此研究，选择小鼠模型(Balb/C)的原因如下：
(a)虽然小鼠没有月经，但它们确实根据发情周期的阶段，子宫中经历基于激素的周期性变化，并提供了一种有用的哺乳动物替代方案，与人类相似的子宫生理学；
(b)小鼠的子宫在发情周期的发情阶段可进行子宫给药；和
(c)小鼠的发情周期(4-7天)很短，这使我们能够在计划的研究时限内完成3个发情周期的研究。
然后使用免疫荧光以评估脊髓胶质反应的确定，以确认实验模型的有效性。我们确认，子宫内滴注LPS会引起脊髓星形胶质细胞和小胶质细胞的激活。
确定TLR4拮抗剂阻断由子宫内滴注LPS诱导脊髓星形胶质细胞和小胶质细胞激活的能力被评估。
对于此研究，选择小鼠模型(Balb/C)的原因如下：
(a)虽然小鼠没有月经，但它们确实根据发情周期的阶段，子宫中经历基于激素的周期性变化，并提供了一种有用的哺乳动物替代方案，与人类相似的子宫生理学；
(b)小鼠的子宫在发情周期的发情阶段可进行子宫给药；和
(c)小鼠的发情周期(4-7天)很短，这使我们能够在计划的研究时限内完成3个发情周期的研究。
制剂：
(i)LPS
剂量率：每个发情周期中的每5-7天一次。在3个连续发情周期中，在发情期的第一天和之后的第二天进行滴注。
频率：在第2组，第3组和第4组中，在3个连续发情周期中，每只动物的发情期的第一天共滴注3剂。
给药途径：子宫内
浓度和总剂量：100μg/kg
(ii)阿米替林。
阿米替林是在人类中广泛使用的通用药物，并且作为TLR 2/4受体的拮抗剂具有高亲和力。阿米替林是TLR2/4的非特异性拮抗剂。
剂量率：在3个连续发情周期中，在发情期的第一天和之后的第二天滴注子宫内。
频率：第3组的每只动物，在3个连续发情周期中，在发情期的第一天和之后的第二天共滴注6剂。
给药途径：子宫内
浓度和总剂量：每剂量，20μL中含100μM(20μl的100μM溶液，相当于28μg/kg)。
(iii)TAK-242
TAK-242是特异性的TLR4拮抗剂。
剂量率：在3个连续发情周期中，在发情期的第一天和之后的第二天，滴注子宫内。
频率：第3组的每只动物，在3个连续发情周期中，在发情期的第一天和之后的第二天共滴注6剂。
给药途径：子宫内
浓度和总剂量：20μL含100μM(20μl的100μM溶液，相当于36μg/kg)
(iii)程序
这些实验在小鼠的3个连续发情周期模仿了人类痛经的周期性疼痛。由于逐渐认识到许多炎症性疾病或基于免疫的疾病都需要反复的免疫刺激才能发展，因此这些研究在3个激素周期内引起了反应。尽管最初的事件可能会提高免疫系统对未来免疫挑战的敏感性，但要充分发展疾病状况就需要反复刺激。
在小鼠生殖周期的发情阶段子宫内给药制剂。这是雌激素水平高的时期，这是导致TLR敏感性的已知因素，也是小鼠子宫颈最大程度张开且最容易插管而对动物的不适感最小的时期。
实验阶段
该研究涉及，在3个连续发情周期中，在发情期的第一天和之后的第二天向所有动物的子宫内滴入20μl无毒的0.9％生理盐水溶液。根据下面概述的组，包括添加到生理盐水中的其他制剂。当给药LPS，则每个发情周期仅给药1天。
当给药阿米替林或TAK-242时，在发情期的第一天和之后的第二天给药。
该研究包括4组小鼠。这些是：
第1组(12只小鼠)–仅含0.9％的生理盐水(对照组)的动物
第2组(12只小鼠)–给药0.9％生理盐水和100μg LPS的动物。
第1组和第2组确认子宫内LPS(100μg)诱导脊髓背角胶质变化的能力。
第3组(12只小鼠)–0.9％生理盐水加LPS加阿米替林
第4组(14只小鼠)–0.9％生理盐水加LPS加TAK-242。
第3组和第4组确定2种已知药物共同给药是否可通过TLRs改变天然免疫细胞激活，是否能够改变脊髓反应。
实验计划/流程图
所有动物的程序概述如下。
实验前一周：
在8-10周龄到达设施时，所有动物都被留在家笼中而无需干预以适应存贮室。此后，实验人员每天处理所有动物，以使它们熟悉常规处理5天。适应和熟悉后，每天早晨对所有动物进行宫颈涂片。使用普通的移液管宫颈涂片技术对小鼠进行涂片，以确认它们周期规律，并记录和预测它们处于发情周期的哪个阶段，以确保正确的实验程序时间。小鼠发情周期的四个阶段是发情，发情，后情期和间情期，每个阶段通常持续一两天。宫颈细胞涂片测试涉及操作者握住老鼠，使其腹面朝上。为此目的，在阴道中插入了一个4毫米(外径)的塑料窥器，以帮助收集，并使动物适应以后子宫内滴注所需的阴道窥器。将0.1ml的0.9％的生理盐水冲洗到阴道中，然后倒回吸管中，操作两次。将一滴或两滴所得的细胞悬液置于玻璃侧，并将盖玻片密封在样品上部，然后使用光学显微镜检查。
在3个连续发情周期的后续调查
一旦每只小鼠确认了3个规律的发情周期，就从发情期开始进行子宫内制剂给药。
使用NSET装置(美国派瑞泰克(Paratechs，USA))进行每日子宫内制剂滴注。在这方面，与人类不同，小鼠具有双角子宫，通过子宫颈滴注的液体可能流入具有单边效力潜力的子宫的一个角或两个角。在研究前的将蓝色染料滴注入小鼠子宫内的测试已经证实了这一点。
LPS刺激天数
LPS，一种类似Toll样受体的激动剂，在每个周期(每5-7天)一次，在发情期的第一天子定时滴入子宫内。我们在10μl的无毒的0.9％生理盐水中使用100μg LPS刺激子宫炎症并诱导背角胶质细胞的反应。为了模拟女性的痛经，需要在小鼠中诱发炎症。然而，我们预计此响应将在24小时内解决。
对于各组，在整个实验期间使用临床记录表监测动物，以确保记录严重的不良反应并相应地处理。
该周期在发情期的第一天子宫内给药LPS，每天监测两次，总共72小时，然后每天监测，重复两次以上，共3个周期。此目的是为复制女性痛经的周期性特征。
行为测试：
在最终LPS刺激小鼠后24小时，对存在或不存在疼痛进行评估。使用以下测试对此进行了评估：
面部痛苦表情衡量：拍摄在家笼中的小鼠的照片，以对他们的面部痛苦表情进行评分，并在各组之间将其进行定量和比较。有关更多信息，请参见：
http://www.nature.com/nmeth/journal/v7/n6/full/nmeth.1455.html。
哈格里夫斯(Hargreaves)测试：哈格里夫斯测试使用指向后爪的高强度光束。然后，研究人员测量动物收回其后爪所需的时间。使用哈格里夫斯测试来检测热痛敏感性。
为了提高固定脊髓组织的质量，在麻醉动物的同时进行了快速的经心灌注固定组织。
在人道安乐死之后，从动物中取得了以下组织：
使用免疫组织化学技术对第1组和第2组，在T10、T11、T12、T13、L1、L2、L3、L4、L5、L6、S1和S2水平评估脊髓，其中T代表脊髓的胸段，L代表脊髓的腰段，S代表脊髓的骶骨段。
使用免疫组织化学技术对第3组和第4组，在T12、T13、L1、L2、L3、L4、L5、L6、S1和S2水平评估脊髓，其中T代表脊髓的胸段，L代表脊髓的腰段，S代表脊髓的骶骨段。
使用免疫化学技术对胶质细胞的激活进行了评估：包括离子钙接头蛋白抗原1(Iba1)表达和背角中胶质纤维相关蛋白(GFAP)的变化。Iba1表达是小胶质细胞激活的标记，而GFAP是星形胶质细胞激活的标记。选择的脊髓水平与盆腔(包括小鼠子宫的)有关的脊髓传入神经元的水平一致。
2.子宫
(iv)结果
使用荧光免疫化学对第1组和第2组，在T10、T11、T12、T13、L1、L2、L3、L4、L5、L6、S1和S2水平评估脊髓。对于第3组和第4组，在脊髓T12、T13、L1、L2、L3、L4、L5、L6、S1和S2水平上进行了荧光免疫化学。在两组中，T代表脊髓的胸段，L代表脊髓的腰段，S代表脊髓的骶骨段。
背角感兴趣的区域包括图2的板层I、II、III和IV。当激活时，胶质细胞显示出荧光染色。脊髓胶质的反应性变化与所有已知的过度疼痛模型有因果关系。
数据如图3至8所示。
图3显示了，在生理盐水或LPS处理中，在小鼠的多个脊髓水平上针对GFAP的染色。在该图中，左侧面板显示了用生理盐水处理，而右侧面板显示了用LPS处理。图中所示的染色指示了使用该标记发现的荧光绿色的染色。
图4显示了在所有脊髓的选定水平，子宫内LPS诱导的Iba1小胶质细胞染色的局部增加。在该图中，左侧面板显示了用生理盐水处理，而右侧面板显示了用LPS处理。图中所示的染色指示了使用该标记发现的荧光红色的染色。
图5显示了，使用针对GFAP的染色，TAK242处理在脊髓多个水平上阻断子宫内LPS的影响，并将星形胶质细胞反应性减少至低于基础水平。在该图中，左侧面板显示了使用TAK242和LPS的处理，而右侧面板显示了使用LPS的处理。所述图中所示的染色指示了使用该标记发现的荧光绿色的染色。
图6显示了，使用针对GFAP的染色，阿米替林处理在脊髓多个水平上阻断子宫内LPS的影响，并将星形胶质细胞反应性减少至低于基础水平。在该图中，左侧面板显示了用阿米替林和LPS的处理，而右侧面板显示了使用LPS的处理。所述图中所示的染色指示了使用该标记发现的荧光绿色的染色。
图7显示了，使用针对Iab1的染色，TAK242的处理在多个脊髓水平上阻断了子宫内LPS的影响，并使小胶质细胞反应性减少至基础水平。在该图中，左侧面板显示了使用TAK242和LPS的处理，而右侧面板显示了使用LPS的处理。所述图中所示的染色指示了使用该标记发现的荧光红色的染色。
图8显示了，阿米替林的处理在脊髓多个水平上阻断子宫内LPS的影响，并使小胶质细胞反应性减少至基础水平。在该图中，左侧面板显示使用阿米替林和LPS的处理，而右侧面板显示了使用LPS的处理。所述图中所示的染色指示了使用该标记发现的荧光红色的染色。
结果显示，与生理盐水对照组相比，子宫内LPS在整个脊髓的多个水平引起GFAP星形胶质细胞染色的显着增加，并且阿米替林的处理在脊髓多个水平上阻断了子宫内LPS的影响并使星形胶质细胞反应性降至基础水平以下。TAK242的处理在脊髓多个水平阻断了子宫内LPS的影响，并将星形胶质细胞反应性减少至低于基础水平。
子宫内LPS在脊髓整个选定水平上诱导Iba1小胶质细胞染色的局部增加。阿米替林的处理在脊髓多个水平上阻断了子宫内LPS的影响，并使小胶质细胞反应性减少至基础水平。TAK242的处理在脊髓多个水平上阻断了子宫内LPS的影响，并使小胶质细胞反应性减少至基础水平。
这些结果证明子宫内LPS的激活脊髓胶质细胞的能力:包括星形胶质细胞和小胶质细胞。通过联合给药阿米替林可以防止这种作用。证明脊髓胶质细胞激活是由TLR4受体的激活而介导的，联合给药TAK-242也防止这种作用。
图9和10显示了使用生理盐水、LPS、LPS和阿米替林、LPS和TAK-242处理的动物行为评估。在哈格里夫斯(Hargreaves)试验(图9)中，处理对动物后爪的热敏感性没有主要作用。然而，LPS导致动物出现痛苦表情行为的显着增加(图10)。阿米替林降低了这些分数，但TAK242没有。
实施例3-阴道内给药TLR4拮抗剂(阿米替林)可减轻女性插入子宫内节育装置 (IUCD)后的疼痛
可以进行研究以评估在女性插入释放左炔诺孕酮的子宫内装置后，减少脊髓胶质细胞激活的制剂减轻疼痛的能力。
例如，可以进行双盲研究来评估抑制Toll样受体4(TLR4)的制剂，例如TLR4拮抗剂，在对女性插入释放左炔诺孕酮的子宫内装置后减轻疼痛的能力。
在插入装置后，每个女性将接受每日包括低剂量的TLR4拮抗剂(阿米替林)或安慰剂的阴道栓剂。疼痛结果将通过自我报告的疼痛量表和通过评估两组需要止痛药的要求来测量。
生产阴道栓剂的方法是本领域已知的。含有1.7mg阿米替林或仅载体的阴道栓剂将来自合成药房。栓剂将由制剂师准备，随机化和编号，并由制剂师在配制实验室将其主密码保存在上锁的设施中。
结果测量将通过VAS疼痛评分评定，生活质量调查表以及患者对装置插入后的满意度来评估。预期在阴道内给药TLR4拮抗剂(阿米替林)将减轻女性插入子宫内节育装置(IUCD)的疼痛。
实施例4-阴道给药TLR4拮抗剂(阿米替林)能减轻与女性痛经有关的疼痛
可以进行研究以评估减少脊髓胶质细胞的激活制剂减轻与女性痛经有关的疼痛的能力。
例如，可以进行双盲研究以评估抑制Toll样受体4(TLR4)的制剂，例如TLR4拮抗剂，作为阴道栓剂给药，减轻与痛经有关的疼痛的能力。
患有与痛经有关的盆腔疼痛的女性将接受每日包含低剂量(1.7mg)的TLR4拮抗剂(阿米替林)或安慰剂的阴道栓剂。
疼痛结果将通过自我报告的疼痛评分测量和通过评估两组对止痛药的需求进行评定。结果测量将通过VAS疼痛评分和生活质量问卷进行评定。
预期阴道给药TLR4拮抗剂(阿米替林)将减轻与女性痛经有关的疼痛和疼痛相关症状。
实施例5–月经严重出血和痛经的女性的加强治疗，其想使用释放孕激素的子宫内 装置，但担心插入所述装置后疼痛可能增加
在该实施例中，可以选择不愿使用口服避孕药，并请求使用用于症状管理的插入释放左炔诺孕酮的子宫内装置的，每月有3天痛经的年轻女性(例如20岁)。
尽管所述装置具有缓解痛经的高临床可能性，但是子宫内装置的插入可能在插入后的几个月中增加疼痛，在这段时间内由于疼痛而移除4-14％的装置。
插入释放左炔诺孕酮的子宫内装置还装载有添加的抑制Toll样受体4的制剂(TLR4，例如TLR4拮抗剂)，其是有望减轻IUCD插入后的痛苦，并减少因疼痛而移除所述装置的请求。在此描述了能够释放TLR4拮抗剂的子宫内装置的生产。
实施例6–痛经有关的盆腔疼痛的患者的治疗
可以选择自第一次月经初潮后不久就发生痛经的年轻女性(例如20岁)。痛经通常每月会出现3天，并且在两次月经期间身体健康。这些女性在经期前已经疼痛了一个星期，在月经周期的其他时间会有一种不同的锐痛，刺痛。
可以将包括如左炔诺孕酮孕激素药物和减少脊髓胶质细胞激活的制剂的子宫内装置插入子宫内。
例如，将包括孕激素药物，比如左炔诺孕酮，和抑制Toll样受体4(TLR4)的制剂，比如TLR4拮抗剂(例如阿米替林)的子宫内装置插入子宫内。这种装置的一个示例如图11所示。用于制造装置方法如本文所述。
预期左炔诺孕酮将减少月经失血并帮助减少月经时出现的疼痛，并且阿米替林将减轻月经前的疼痛和在月经周期其他时间出现的疼痛。
实施例7–与痛经有关的盆腔疼痛患者的治疗
可以选择适合的患者，通过子宫内递送减少脊髓胶质细胞激活的制剂以进行治疗。
例如，可以如实施例6所述选择适合于采用子宫内装置以长期释放抑制Toll样受体4(TLR4)的制剂进行预防或管理的患者。
在表现出盆腔疼痛的患者中，可以进行临床评估，以得出与痛经有关的盆腔疼痛的评定。如实施例1所示，痛经的女性通常还会出现肠易激症状、膀胱疼痛症状、盆腔肌肉疼痛、性交有关的疼痛以及全身症状，例如疲劳、睡眠差、焦虑、头痛、情绪低落、恶心、头晕或出汗。
对于选择进行治疗的患者，医生可以选择局部盆腔给药抑制Toll样受体4(TLR4)的制剂。
例如，可以每天用TLR4拮抗剂(例如阿米替林、纳曲酮或TAK-242)进行局部盆腔给药。
例如，可以按照理查森·J.L.和伊录姆·L在(1992)Adv.Drug Deliv.Rev.8:341-366所描述制备含有活性制剂的基于壳聚糖和藻酸酸钠的生物粘合剂凝胶，并通过涂药器施用于患者的子宫腔。所述凝胶可以包含剂量为1-5mg的阿米替林和/或剂量为50mg-100mg纳曲酮。
所述治疗方案可以持续适当的时间，例如4至8周，或者由医生确定。
可选地，可以使用包含相同量的TLR4拮抗剂的阴道栓剂来给药所述制剂，或者可以使用如实施例8所述的用于给药TLR4拮抗剂的子宫内装置。
可通过评定各种合适的临床参数，例如使用已建立和验证的疼痛评分，来评估治疗的有效性。
实施例8–用于防止痛经患者转变为持续性盆腔疼痛的子宫内装置
可以选择适合通过子宫内装置提供减少脊髓胶质细胞激活的制剂的长期释放来预防盆腔疼痛的患者。
例如，可以如实施例6所描述选择，适合通过提供长期释放抑制Toll样受体4(TLR4)的制剂(例如TLR4拮抗剂)的子宫内装置以预防盆腔疼痛的痛经患者。
所述子宫内装置提供了用于长期释放抑制Toll样受体4(TLR4)的制剂的传递系统，从而向所述患者给药所述活性制剂。
用于给药活性制剂的子宫内装置是本领域已知的，例如，美国专利申请号20140127280所述的。
例如，子宫内装置可利用具有包含TLR4拮抗剂的核心储存库的主体构造，和可选地由合适聚合物制成的包封核心的膜。所述聚合物可以根据活性制剂期望的释放速率来选择。
可以选择核心和/或膜的聚合物组成，以使子宫内系统释放足够预定量的TLR4拮抗剂。
膜可覆盖储存库的全部或一部分，以进一步控制活性制剂的释放速率。所述膜中使用的所述聚合物组合物应允许所述活性制剂预定的恒定释放速率。所述膜的组成和/或厚度可以根据活性制剂的期望的释放曲线来选择，并且可以具有一层或多层。
所述核心和/或所述膜中的聚合物通常选择具有高生物相容性。
活性制剂从基于聚合物的递送系统中释放的动力学取决于多种特征，例如治疗活性制剂的分子量、溶解度、扩散性和电荷，以及取决于聚合物的特征，治疗活性制剂的负载，治疗活性制剂通过所述装置必须扩散到表面的距离，以及任何基质或膜的特征。
聚硅氧烷，例如聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)，可以调节活性制剂的释放速率。聚硅氧烷在生理上惰性的，并且各种各样的活性制剂能够穿透聚硅氧烷膜，也是合适的强度性质。活性制剂的所述释放速率可以通过以合适的方式改变聚合物材料的方式根据需要来调节，比如通过调节材料的亲水性或疏水性。例如，将聚(环氧乙烷)基团或三氟丙基基团添加至PDMS聚合物可改变活性制剂的释放速率。
合适的材料的其他示例包括二甲基硅氧烷和甲基乙烯基硅氧烷的共聚物，乙烯/醋酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、丙烯酸聚合物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯(PTFE)、聚氨酯、热塑性聚氨酯和聚氨酯弹性体、聚丁二烯、聚异戊二烯、聚(甲基丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)(pHEMA)、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚醚、聚丙烯腈、聚乙二醇、聚甲基戊烯、聚丁二烯、聚羟基脂肪酸酯、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚酸酐、聚正酯、亲水性聚合物如亲水性水凝胶、交联的聚乙烯醇、氯丁橡胶、丁基橡胶、羟基封端的有机聚硅氧烷及上述的共聚物。
所述核心或膜还可包含另外的材料以进一步调节所述活性制剂的释放速率，例如复合形成剂，比如环糊精衍生物将活性制剂的初始释放调节至可接受的或期望的水平。
在一个实施例中，所述核心和所述膜由基于硅氧烷的弹性组合物制成，所述组合物包含至少一种弹性体和任选的一种非交联聚合物。硅氧烷基弹性体包括由聚(二取代硅氧烷)制成的弹性体，其中所述取代基主要是低级烷基，优选为1-6个碳原子的烷基，或苯基，其中所述烷基或苯基可以被取代或未被取代。例如，可以使用聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)。
弹性体组合物的示例包括：包含聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)的弹性体组合物；包含硅氧烷基的弹性体组合物，该硅氧烷基弹性体包括附着在硅氧烷单元的硅原子上的3,3,3-三氟丙基，包括聚(烷基氧)基团的弹性体组合物，所述聚(烷基氧)基团以烷氧基封端的接枝或嵌段形式存在或这些形式的混合，这些接枝或嵌段通过硅碳键与聚硅氧烷单元连接，以及上述的一种或多种的组合。
在一个示例中，所述硅氧烷基的弹性体包含大约1-50％的作为3,3,3-三氟丙基基团连接至硅氧烷单元的硅原子的取代基。取代基为3,3,3-三氟丙基的百分比可以是例如5-40％、10-35％、1-29％或15-49.5％。
在另一个示例中，所述硅氧烷基的弹性体包含聚(环氧烷)基团，使得所述聚(环氧烷)基团在所述弹性体中作为聚硅氧烷单元的烷氧基封端接枝或嵌段，所述接枝或嵌段通过硅-碳键与聚硅氧烷单元连接。例如，可以使用聚(环氧烷)基团，例如聚(环氧乙烷)(PEO)基团。
制备合适的聚合物的方法在，例如，国际专利申请WO 00/00550，WO 00/29464，WO99/10412和美国专利申请第20140127280号中所提供。
抑制Toll样受体4(TLR4)的制剂如本文所述。
所述子宫内装置还可以释放其他治疗剂，例如性激素。例如，所述性激素可以是孕激素化合物。孕激素化合物的示例包括例如孕酮及其衍生物、醋酸环丙孕酮、地诺孕素、去氧孕烯、依托孕烯、左炔诺孕酮、利奈孕酮、醋酸甲羟孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、诺孕酯、屈螺酮、孕二烯酮、19-失碳17-羟基孕酮酯、17α-乙炔睾酮及其衍生物、17α-乙炔基-19-失碳-睾酮及其衍生物、双醋炔诺醇、地屈孕酮、异炔诺酮、烯丙雌醇、美屈孕酮、诺孕烯酮、炔孕酮和dl-甲基炔诺酮。
活性制剂的释放可以选择在适当的时间段内发生，例如数周至数年。
合并到递送系统中的抑制Toll样受体4(TLR4)的制剂的所述量根据特定的活性制剂和预期的子宫内递送系统提供治疗的时间而变化。
所述子宫内装置的所述形状和尺寸可以由本领域技术人员根据与子宫腔适合的尺寸来选择。例如，子宫内递送系统可包括形成系统框架的主体和包含连接在所述主体上的包含活性制剂的储存库。一个示例是由生物相容性材料制成的T形物体，其具有细长构件，在所述细长构件的一端具有包括两个臂的横向构件，当系统位于子宫内时，所述细长构件和横向构件形成T形件。可以将包含一种或多种活性制剂的储存库连接在所述细长构件上、一个或多个横向构件上，或者也可以同时连接在细长构件和横向构件上。这种装置的所述制造是本领域已知的。
例如，所述主体和所述储存库可以同时制造或分开制造，然后组装它们。所述主体可以通过注塑成型或压缩成型来制造。所述包含核心的活性制剂可以通过混合治疗活性物质或具有核心基质材料的物质，例如，将例如聚二甲基硅氧烷(PDMS)通过模制，浇铸，挤出或本领域已知的其他合适方法加工成所需形状。
如果可能的话，可以根据已知方法将膜层施加到所述核心上，例如通过使用挤出或注塑成型方法，喷涂或浸渍。可替代地，预制膜管可以机械膨胀，例如使用合适的设备或使用例如加压气体，比如空气，或在适当的溶剂中溶胀，比如环己烷、二甘醇二甲醚、异丙醇或溶剂的混合物中，其中在膨胀膜管安装在所述核心上后，当溶剂蒸发，所述膜在所述核心上收紧。
可以通过使用各种不同的方法将包含一种或多种活性制剂的储存库固定在所述框架上。所述框架可以例如在空心管状储存库安装完毕的适当位置上包括以聚合物轴，核心，杆或销等形式的细长延伸部，例如通过首先将储存管的直径扩大到一定程度，例如通过使用压力或溶剂溶胀，然后通过简单地将储存库滑动到延伸部上或将延伸部插入中空储存库中。也可以首先将空心管状核心组装到所述主体上，然后将所述膜组装到所述核心上。将储存库连接到框架的其他方法包括例如已知的焊接，使用粘合剂或使用特殊金属或聚合物插入件，夹子，连接器，适配器，晒衣夹型装置或钳子。
如果需要，可以通过使用已知技术，例如通过应用一滴粘合剂或硅胶来密封如此获得的所述储液库的一端或每一端。
所述子宫内递送系统还可以通过使用已知技术例如用浸渍、喷涂、注塑成型等，将含有核心材料的药物涂覆在所述主体上来制造。
所述核心也可以例如通过如芬兰专利FI 97947中描述的使用共挤出方法来制备。所述一种或多种活性制剂在核心基质聚合物组合物中混合，并通过使用已知的挤压方法加工成所需的形状和尺寸。
所述系统的主体还可包括锁定装置，以保证所述核心或储存库，在插入步骤期间，在所述装置的使用期间或在所述装置的移除期间保持在适当的位置。
所述递送系统可以根据需要制造任何尺寸，确切的尺寸取决于患者和特定的应用。实际上，递送系统的所述尺寸应接近子宫腔的尺寸。对于女性而言，宫内节育系统(IUS)主体的长度范围为20-40mm，优选为25-38mm，并且所述主体的宽度范围为20-32mm，通常对应于子宫腔的底部分的宽度。所述主体构件的横截面直径范围为1-4mm，优选为1.5-3mm。
选择所述递送系统的所述核心的长度以提供所需的性能。所述储存库以及核心段的长度可以为例如1-35mm，并且取决于所述材料的性质。
所述核心的外径可以是例如0.1-5.0mm，并且优选0.2-3.5mm。包封所述核心的膜或所述核心段的厚度可以是，例如0.1-1.0mm，优选0.2-0.6mm。
例如，45重量份的TLR4拮抗剂、左炔诺孕酮，50重量份的聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)和1.2重量份的二氯苯甲酰过氧化物-聚二甲基硅氧烷糊剂(50％的二氯苯甲酰过氧化物)用两辊轧机混合。所述混合物被挤出形成壁厚为0.8mm，外径为2.8mm的管状形式，并加热15分钟固化，在此期间将发生交联。然后所述交联的核心被切成24mm的长度。
在替代示例中，54份商业购买的聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)，45.5重量份TLR4拮抗剂，0.4份聚(氢甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交联剂，0.02份乙炔基环己醇抑制剂和10ppm的在乙烯基-甲基硅氧烷中的Pt催化剂(反应物种的)，可以在捏合机中混合。所述混合物可以被挤出形成壁厚为0.7mm的管状形式，并通过加热30分钟固化并冷却。
所述核心在环己烷中溶胀并拉到所述IUS主体上，并使环己烷蒸发。
植入物的抑制Toll样受体4(TLR4)的制剂的释放速率可以在体外确定。所述子宫内递送系统可以放置在37℃以适当的速度摇动的溶解介质中。可以以预定的时间间隔取出溶解介质并用新鲜溶解介质替代，并用标准分析方法来分析释放的活性制剂的量。
纳入到所述装置中进行释放的TLR4拮抗剂的合适量范围为270mg-540mg，其代表适合用于治疗大约体重为60公斤的病人在6个月至1年的制剂的量。
所述子宫内装置的插入可以使用标准程序进行。可以通过评定各种合适的临床参数来评估所述治疗效果，如实施例4所述的。
还应理解的是，例如上述的装置还有其他用途，例如本文所述的一个或多个实施例。
实施例9–案例研究
案例研究1：仅痛经-预防未来的疼痛(例如，严重痛经的青少年)。
患有严重痛经的女性可能有发展成与疼痛有关的其他症状的风险，包括以下一种或多种症状：肠症状、膀胱症状、外阴疼痛，背痛，由于盆腔肌肉疼痛或痉挛引起的症状，与性交有关疼痛或持续性盆腔疼痛，以及(+/-头痛、偏头痛、焦虑、情绪低落、疲劳、睡眠差、恶心、头晕、出汗)。
如本文所述的包括子宫内给药阿米替林的治疗可以用于预防、管理或治疗疼痛相关症状。
案例研究2：痛经加上其他疼痛或疼痛相关症状，要求对她的其他症状进行非激素治疗，不必治疗痛经。
患有严重痛经的女性具有以下症状中的一种或多种：肠症状、膀胱症状、外阴疼痛、背痛、由于盆腔肌肉疼痛或痉挛引起的症状、与性交有关疼痛或持续性盆腔疼痛、以及(+/-头痛、偏头痛、焦虑、情绪低落、疲劳、睡眠差、恶心、头晕、出汗)。
如本文所述包括子宫内给药阿米替林的治疗可以用于管理，治疗或预防疼痛相关症状的发展。
案例研究3：单独痛经并已经用全身性激素管理，其希望使用比如阿米替林以预防将来出现与疼痛有关的症状。
患有严重痛经的女性通过全身性给药性激素或影响性激素的处理来管理，其有可能发展为其他疼痛相关的以下一种或多种症状的风险：肠症状、膀胱症状、外阴疼痛、背痛、由于盆腔肌肉疼痛或痉挛引起的症状、与性交有关疼痛或持续性盆腔疼痛、以及(+/-头痛，偏头痛、焦虑症、情绪低落、疲劳、睡眠差、恶心、头晕、出汗)。
治疗包括全身给药性激素(和/或调解性激素的产生和/或活性的制剂)，联合子宫内给药阿米替林，用于管理，治疗或预防疼痛有关症状的发展。
案例研究4：痛经并已经通过比如性激素管理的女性，其希望预防将来发展成疼痛相关的症状(例如，一名已经使用释放左炔诺孕酮的子宫内装置的女性，其希望更换成能联合释放左炔诺孕酮和阿米替林的装置)。
患有严重痛经的女性通过子宫内给药性激素来管理，其有可能发展成以下一种或多种症状的风险：肠症状、膀胱症状、外阴疼痛、背痛、由于盆腔肌肉疼痛或痉挛引起的症状、与性交有关疼痛或持续性盆腔疼痛，以及(+/-头痛、偏头痛、焦虑、情绪低落、疲劳、睡眠差、恶心、头晕、出汗)。
包括子宫内联合给药性激素和阿米替林的治疗可用于预防或减少发展症状的风险。
案例研究5：痛经并已经由全身性激素管理，其已经有疼痛相关症状，并无法耐受全身性阿米替林。
患有严重痛经的女性通过全身给药性激素来管理，其有与疼痛相关的其他包括以下任何一种或所有症状：肠症状、膀胱症状、外阴疼痛、背痛、由于盆腔肌肉疼痛或痉挛引起的症状、性交疼痛或持续性盆腔疼痛，以及(+/-头痛、偏头痛、焦虑症、情绪低落、疲倦、睡眠差、恶心、头晕、出汗)，但由于不可接受的副作用，而无法使用全身性阿米替林。
包括全身性给药性激素联合子宫内阿米替林的治疗可用于管理、治疗或预防疼痛相关症状的进展。
案例研究6：痛经并已经通过比如性激素管理，例如一名目前使用释放左炔诺孕酮的子宫内装置的女性，其已经有与疼痛有关的症状，并且无法耐受所需剂量的全身性阿米替林。
患有严重痛经的女性通过子宫内给药性激素来管理，并且其具有与疼痛相关的包括以下症状中的一种或多种的其他症状：肠症状、膀胱症状、外阴疼痛、背痛，盆腔肌肉疼痛或痉挛引起的症状，与性交有关疼痛或持续性盆腔疼痛，以及(+/-头痛、偏头痛、焦虑、情绪低落、疲劳、睡眠差、恶心、头晕、出汗)，但由于药物的不可接受的副作用而不能使用全身性阿米替林。
包括子宫内给药性激素并联合子宫内阿米替林的治疗可以用于管理，治疗或预防疼痛相关症状的发展，当与全身性给药相比，可以具有减轻副作用的药物的剂量使用。
案例研究7：不论疼痛如何，已经插入子宫内装置的女性希望减轻插入后的疼痛症状。
选择子宫内装置用于任何目的的女性，其有可能在插入后发展为盆腔疼痛的风险，或有在插入后恶化现有的插入后盆腔疼痛的风险。
包括子宫内给药阿米替林的治疗可用于预防、减轻、管理或治疗插入后盆腔疼痛。
参考文献
第三部分：疼痛术语，一份附有定义和使用说明的现行清单(第209-214页)，《慢性疼痛分类》，第二版，IASP分类学工作组，由梅斯基·H.和博格杜克·N.编辑，IASP出版社，西雅图，1994年。
巴顿·GM，卡根·JC(2009)Nat.Rev.Immunol.9(8),535-42；
布拉修斯·AL，博伊特勒·B(2010)Immunity 32(3),305-15；
卡瓦伊·T，阿基拉·S(2010)Nat.Immunol.11(5),373-84；
莱斯特·SN，李·K(2014)J.Mol.Biol.426(6),1246-64；
李·X，姜·S，塔平·RI(2010)Cytokine 49(1),1-9；
麦格特里克·AF，奥尼尔·LA(2010)Curr.Opin.Immunol.22(1),20-7；
米金·SM，奥尼尔·LA(2006)J.Leukoc.Biol.80(2),220-6；帕萨雷·C，麦哲托夫·R(2005)Adv.Exp.Med.Biol.560,11-8；
鲁文·EM，芬克·A，沙伊·Y(2014)Biochim.Biophys.Acta.1838(6),1586-93；
科茨·SR等(2005)J Immunol.175(7):4490-8；
王等(2013)Chem Soc Rev.42(12):4859–4866；
程·K等人2012.Angew.Chem.Int.Ed.51,12246；
萨胡等人(2013)American Journal of Advanced Drug Delivery：ISSN-2321-547X；波米克等人(2010)Annals of Biological Research 1(1):70-75；
兰德梅什·D.(2010)Hand.Exp Pharmacol.197:268-298；
萨胡等人(2013)American Journal of Advanced Drug Delivery，ISSN-2321-547X；
波米克等人(2010)Annals of Biological Research 1(1):70-75；
兰德梅什·D.(2010)Hand.Exp Pharmacol.197:268-298；
班德亚帕德耶·A.K.(2008),Novel drug delivery systems，第1版；Everest出版社，第215-220页；
克什瓦尼·巴瓦纳和阿罗拉·潘卡伊(2014)Journal of Pharma Research，3(10)184-187；
查特吉·阿肯杜和库马尔·拉利特(2009)Journal of Pharmacy Research，2(4)698-700，3-Mar-15；
Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack出版公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州，1985年；
http://www.nature.com/nmeth/journal/v7/n6/full/nmeth.1455.html；
理查森·J.L.和伊录姆·L(1992)Adv.Drug Deliv.Rev.8:341-366；
美国专利申请第20140127280号；
WO 00/00550；
WO 00/29464；
WO 99/10412；和
芬兰专利FI 97947。
以上参考文献均通过引用整体并入本文。
尽管已经参考特定实施例描述了本公开，但是应当理解的是，本公开可以以许多其他形式实施。还应当理解的是，本文所公开内容除了具体描述的内容之外还可以进行变化和修改。应当理解的是，本公开包括所有这样的变化和修改。本公开还单独地或共同地包括在本说明书中提及或指出的所有步骤，特征，组合物和化合物，以及任何两个或多个步骤或特征的任何和所有组合。
另外，应注意的是，如本文所用，单数形式的“一个”，“一种”和“所述”包括复数方面，除非上下文已经另外指出。
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在本说明书中对任何现有技术的引用不是，也不应被视为承认或以任何形式的暗示所述现有技术形成了任何国家的公知常识的一部分。
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可以基于本申请，例如通过要求本申请优先权，通过要求分案状态和/或通过要求继续状态来提交未来专利申请。应当理解的是，所附权利要求仅以示例的方式提供，并且无意于限制任何此类未来申请中所要求保护的范围。权利要求也不应被视为限制对本公开的理解(或排除对本公开的其他理解)。以后可能会从示例利要求中添加或删除特征。

Claims (51)

1.一种治疗与受试者痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的方法，所述方法包括向所述受试者子宫内和/或阴道给药有效量的减少脊髓胶质细胞激活的制剂，从而治疗所述受试者的疼痛和/或疼痛相关症状。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述疼痛包括盆腔疼痛。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述疼痛相关症状包括恶心、疲劳、肠症状、膀胱症状、外阴疼痛、背痛、由盆腔肌肉疼痛或痉挛引起的症状、慢性盆腔疼痛和与性交有关疼痛中的一种或多种。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述疼痛和/或疼痛相关症状的治疗包括减轻所述疼痛。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述疼痛和/或疼痛相关症状的所述治疗包括管理所述疼痛。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述疼痛和/或疼痛相关症状的治疗包括减少所述疼痛和/或疼痛相关症状从较不严重的状态发展为较为严重的状态。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括TLR4抑制剂、TLR2抑制剂、米诺环素、氟代柠檬酸、姜黄素和丙戊茶碱中的一种或多种。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，所述TLR4抑制剂包括TLR4拮抗剂。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中，所述TLR4抑制剂包括阿米替林、去甲替林、依立托伦、去甲替林、环苯扎林、酮替芬、丙咪嗪、米安色林、异丁司特、生松素、(+)纳曲酮、(-)纳曲酮、(+)纳洛酮、(-)纳洛酮、米诺环素、LPS-RS、丙戊茶碱和(+)-纳洛酮、1J、TAK-242、地昔帕明、卡马西平、奥卡西平、林卡唑、美索达嗪、他克林、邻甲苯海拉明、苯海拉明、度洛西汀、文拉法辛、氯丙嗪、氟西汀、姜黄素、有效的大麻素中的一种或多种，和/或上述任何一种或多种的前药或代谢物。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括阿米替林。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂的给药包括向所述受试者长期持续给药。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括给药性激素和/或调节性激素的产生和/或活性的制剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述给药包括子宫内和/或阴道给药性激素和/或调节性激素的产生和/或活性的制剂。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中，所述性激素包括雌激素、孕激素和雄激素中的一种或多种。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述孕激素包括左炔诺孕酮。
16.根据权利要求1至15中的任一项所述的方法，其中，所述方法包括向所述受试者给药少于70μg/kg剂量的所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂的给药包括从装置中释放所述制剂。
18.一种治疗与受试者痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的方法，所述方法包括向所述受试者子宫内和/或阴道给药有效量的阿米替林，从而治疗所述受试者的疼痛和/或疼痛相关症状。
19.减少脊髓胶质细胞激活的制剂在通过子宫内和/或阴道给药治疗与受试者痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状中的用途。
20.子宫内和/或阴道阿米替林在治疗与受试者的痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状中的用途。
21.一种用于治疗与受试者痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的子宫内和/或阴道组合物，所述组合物包包括有效量的减少脊髓胶质细胞激活的制剂。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括TLR4抑制剂。
23.根据权利要求21或22所述的组合物，其中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括阿米替林、去甲替林、依立托伦、去甲替林、环苯扎林、酮替芬、丙咪嗪、米安色林、异丁司特、生松素、(+)纳曲酮、(-)纳曲酮、(+)纳洛酮、(-)纳洛酮、米诺环素、LPS-RS、丙戊茶碱和(+)-纳洛酮、1J、TAK-242、地昔帕明、卡马西平、奥卡西平、林卡唑、美索达嗪、他克林、邻甲苯海拉明、苯海拉明、度洛西汀、文拉法辛、氯丙嗪、氟西汀、有效的大麻素、姜黄素中的一种或多种，和/或前述任何一种或多种的前药或代谢物。
24.根据权利要求21至23中任一项所述的组合物，其中，所述组合物提供了所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂的长期持续给药。
25.根据权利要求21至24中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含具有可释放形式的所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂的固体基质。
26.根据权利要求21至25中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包含性激素和/或调节性激素的产生和/或活性的制剂。
27.根据权利要求26所述的组合物，其中，所述性激素包括左炔诺孕酮。
28.一种用于治疗与受试者的痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的子宫内和/或阴道组合物，所述组合物包含有效量的阿米替林。
29.一种用于治疗与受试者的痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的方法，所述方法包括向所述受试者给药如权利要求21至28中任一项所述的组合物。
30.一种子宫内或阴道装置包括可释放的减少脊髓胶质细胞激活的制剂。
31.根据权利要求30所述的装置，其中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括TLR4抑制剂。
32.根据权利要求30或31所述的装置，其中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括阿米替林、去甲替林、依立托伦、去甲替林、环苯扎林、酮替芬、丙咪嗪、米安色林、异丁司特、生松素、(+)纳曲酮、(-)纳曲酮、(+)纳洛酮、(-)纳洛酮、米诺环素、LPS-RS、丙戊茶碱和(+)-纳洛酮、1J、TAK-242、地昔帕明、卡马西平、奥卡西平、林卡唑、美索达嗪、他克林、邻甲苯海拉明、苯海拉明、度洛西汀、文拉法辛、氯丙嗪、氟西汀、姜黄素、有效的大麻素中的一种或多种，和/或上述任何一种或多种的前药或代谢物。
33.根据权利要求30至32中任一项所述的装置，其中，所述装置提供所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂的长期持续释放。
34.根据权利要求30至33中任一项所述的装置，其中，所述装置还包括可释放的性激素和/或调节性激素的产生和/或活性的制剂。
35.根据权利要求34所述的装置，其中，所述性激素包括左炔诺孕酮。
36.根据权利要求34或35所述的装置，其中，所述装置提供所述性激素和/或调节性激素的产生和/或活性的制剂的长期持续释放。
37.一种子宫内或阴道装置，包括可释放的阿米替林。
38.一种治疗与受试者痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的方法，所述方法包括使用如权利要求30至37中任一项所述的装置。
39.一种盆腔避孕装置，包括可释放的减少脊髓胶质细胞激活的制剂。
40.根据权利要求39所述的盆腔避孕装置，其中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括TLR4抑制剂。
41.根据权利要求39或40所述的盆腔避孕装置，其中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括阿米替林、去甲替林、依立托伦、去甲替林、环苯扎林、酮替芬、丙咪嗪、米安色林、异丁司特、生松素、(+)纳曲酮、(-)纳曲酮、(+)纳洛酮、(-)纳洛酮、米诺环素、LPS-RS、丙戊茶碱和(+)-纳洛酮、1J、TAK-242、地昔帕明、卡马西平、奥卡西平、林卡唑、美索达嗪、他克林、邻甲苯海拉明、苯海拉明、度洛西汀、文拉法辛、氯丙嗪、氟西汀、姜黄素、有效的大麻素中的一种或多种，和/或上述任何一种或多种的前药或代谢物。
42.一种盆腔避孕装置，包括可释放的阿米替林。
43.一种固体基质，包括可释放的减少脊髓胶质细胞激活的制剂和可释放的性激素和/或调节性激素的产生和/或活性的制剂。
44.一种子宫内或阴道装置，包括如权利要求43所述的基质。
45.一种减轻与子宫内装置的插入和/或驻留有关的疼痛和/或疼痛相关症状的方法，所述方法包括向所述受试者子宫内和/或阴道给药减少脊髓胶质细胞激活的制剂。
46.根据权利要求45所述的方法，其中，所述减少脊髓胶质细胞激活的制剂包括TLR4抑制剂。
47.根据权利要求45或46所述的方法，其中，所述减少脊髓胶质激活的制剂包括阿米替林、去甲替林、依立托伦、去甲替林、环苯扎林、酮替芬、丙咪嗪、米安色林、异丁司特、生松素、(+)纳曲酮、(-)纳曲酮、(+)纳洛酮、(-)纳洛酮、米诺环素、LPS-RS、丙戊茶碱和(+)-纳洛酮、1J、TAK-242、地昔帕明、卡马西平、奥卡西平、林卡唑、美索达嗪、他克林、邻甲苯海拉明、苯海拉明、度洛西汀、文拉法辛、氯丙嗪、氟西汀、姜黄素、有效的大麻素中的一种或多种，和/或上述任何一种或多种的前药或代谢物。
48.一种减轻与子宫内装置的插入和/或驻留有关的疼痛和/或疼痛相关症状的方法，所述方法包括向所述受试者子宫内和/或阴道给药阿米替林。
49.一种鉴定用于治疗与痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的制剂的方法，所述方法包括确定候选制剂减少脊髓胶质细胞激活以治疗与痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的能力，从而将所述候选制剂鉴定为用于治疗与痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的制剂。
50.一种鉴定用于治疗与痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的制剂的方法，所述方法包括：
(i)提供候选制剂；
(ii)确定候选制剂减少脊髓胶质细胞激活的能力；和
(iii)确定候选制剂减少脊髓胶质细胞激活以治疗与痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的能力，从而将所述候选制剂鉴定为用于治疗与痛经有关疼痛和/或疼痛相关症状的制剂。
51.一种根据权利要求49或50所述方法鉴定的制剂。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018390990A1 (en) 2017-12-22 2020-08-06 Alyra Biotech Pty Ltd Treatment of pain and/or pain related symptoms associated with dysmenorrhea
AU2020282388A1 (en) * 2019-05-31 2022-01-27 Alyra Biotech Pty Ltd Methods, compositions and devices for treating neuroinflammatory conditions
US11923941B2 (en) * 2020-04-16 2024-03-05 Qualcomm Incorporated Sidelink aperiodic channel state information reporting triggered by a base station

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101480389A (zh) * 2008-12-30 2009-07-15 山东创新药物研发有限公司 一类治疗原发性痛经的化合物
WO2012122472A1 (en) * 2011-03-09 2012-09-13 Northwestern University Compositions and methods for treatment of pain
WO2014121332A1 (en) * 2013-02-06 2014-08-14 Sillender Mark Therapeutic substance transfer catheter and method
US20150313892A1 (en) * 2014-02-07 2015-11-05 Trinity Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions for treating pain associated with dysmenorrhea

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8257244B2 (en) * 2001-08-01 2012-09-04 Anecova Sa Intrauterine device, method of making such a device and method for putting active elements within the uterine cavity
WO2008137012A1 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Avigen, Inc. Use of a glial attenuator to prevent amplified pain responses caused by glial priming
WO2015189853A1 (en) * 2014-06-13 2015-12-17 Meril Endo Surgery Private Limited An intrauterine device
RU2607661C1 (ru) * 2015-11-30 2017-01-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) Ректальные суппозитории, обладающие болеутоляющим действием
US10092538B2 (en) * 2016-10-21 2018-10-09 Axim Biotechnologies, Inc. Suppositories comprising cannabinoids
AU2018390990A1 (en) 2017-12-22 2020-08-06 Alyra Biotech Pty Ltd Treatment of pain and/or pain related symptoms associated with dysmenorrhea

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101480389A (zh) * 2008-12-30 2009-07-15 山东创新药物研发有限公司 一类治疗原发性痛经的化合物
WO2012122472A1 (en) * 2011-03-09 2012-09-13 Northwestern University Compositions and methods for treatment of pain
WO2014121332A1 (en) * 2013-02-06 2014-08-14 Sillender Mark Therapeutic substance transfer catheter and method
US20150313892A1 (en) * 2014-02-07 2015-11-05 Trinity Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions for treating pain associated with dysmenorrhea

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ERIKA BALDASZTI等: "Acceptability of the long-term contraceptive levonorgestrel-releasing intrauterine system (Mirena ): a 3-year follow-up study", 《CONTRACEPTION》 *

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