CN101480389A - 一类治疗原发性痛经的化合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一类治疗原发性痛经的化合物，它涉及利用S－(－)－α－1，2－二硫戊环－3－戊酸、或外消旋R，S－(±)－α－1，2－二硫戊环－3－戊酸、或还原型的二氢1，2－二硫戊环－3－戊酸的对映体和外消旋体、或氧化型与还原型1，2－二硫戊环－3－戊酸的衍生物、盐类、脂类及胺类等化合物治疗原发性痛经。

Description

一类治疗原发性痛经的化合物

一、技术领域

本发明涉及一种利用S-(-)-α-1，2-二硫戊环-3-戊酸、或外消旋R，S-(±)-α-1，2-二硫戊环-3-戊酸、或还原型的二氢1，2-二硫戊环-3-戊酸的对映体和外消旋体、或氧化型与还原型1，2-二硫戊环-3-戊酸的衍生物、盐类、脂类及胺类等化合物治疗原发性痛经。

二、背景技术

原发性痛经(又称功能性痛经)是中青年女性的常见病和多发病。该类痛经无生殖器官器质性病变，在行经前后或行经期出现腹痛、腰痛、下腹坠胀，其它症状包括头痛、乏力、头晕、恶心、呕吐等不适。此病证反复性大，治疗棘手，给妇女的身心健康和工作学习带来了严重的影响。流行病学研究表明原发性痛经在中国妇女中发生率为33.1％，其中原发性者占53.2％，严重影响工作者占13.55％。因此，利用有效的药物防治原发性痛经十分必要，药物治疗以对症为主。

原发性痛经与子宫肌肉活动增强所导致的子宫张力增加和过度痉挛性收缩有关。子宫合成和释放前列腺素的增加，是原发性痛经的重要原因。也可由于神经与神经传递因素所致。痛经症状与情感抑郁和焦虑等情绪因素关系密切。

非甾体抗炎药是治疗原发性痛经最常用的一线药物，患者应用此类药物后主观症状减轻。其作用机制为通过抑制环氧化酶而减少前列腺素的生物合成，从而缓解前列腺素引起的子宫痉挛性收缩，与其他镇痉止痛药联合运用可增强止痛效果。如阿斯匹林、芬必得、奈普生、消炎痛等，有效率达30％～80％，但副作用较多，以胃肠道和中枢神经系统为主。避孕药多用于需节育的妇女，是痛经患者应用的二线药物。有研究表明口服避孕药对原发性痛经患者有效率高达90％，该类药物作用机理可能是通过抑制排卵，降低血液中雌激素的含量，使血液中前列腺素、血管加压素及催产素水平降低，从而起到抑制子宫活动的作用。但此类药物因需长期连续服用，对机体代谢有明显的影响，丛而造成患者产生更多的对药物的不良反应。中医药在原发性痛经的研究方面，虽有适合于治疗本病各个症型的方剂，但存在服药剂量大，治疗作用缓慢的问题。

1，2-二硫戊环-3-戊酸多存在于动植物中，通常与蛋白质分子中赖氨酸残基的ε-氨基共价结合，以酰胺键的形式存在。在丙酮酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶、氨基己酸脱羧酶等多酶复合体中作为辅酶起作用。天然1，2-二硫戊环-3-戊酸具有光学活性，属R-(+)-α-1，2-二硫戊环-3-戊酸。用作制剂的1，2-二硫戊环-3-戊酸大部分是合成产品，多为外消旋体即R，S-(±)-α-1，2-二硫戊环-3-戊酸。

1，2-二硫戊环-3-戊酸具有氧化型的α-1，2-二硫戊环-3-戊酸和还原型的二氢1，2-二硫戊环-3-戊酸，相对分子质量比水溶性抗坏血酸大，但较脂溶性维生素E小，它既具水溶性又具脂溶性；其分子终端的羧基使其比维生素E更具水溶性，又因比抗坏血酸含有更多的碳原子，因此较抗坏血酸更易溶于膜脂。含硫、碳原子的单链结构化合物如氧化型谷胱甘肽、氧化型抗坏血酸及胱氨酸等不具备抗氧化性，但1，2-二硫戊环-3-戊酸具有硫、碳原子构成的封闭环状分子结构，电子密度很高，因此它具有抗氧化性。1，2-二硫戊环-3-戊酸直接清除活性氧是1，2-二硫戊环-3-戊酸的抗氧化能力之一。α-1，2-二硫戊环-3-戊酸和二氢1，2-二硫戊环-3-戊酸均能清除自由基和活性氧，如羟基自由基、单次氯酸、过氧化亚硝基、过氧化氢等；α-1，2-二硫戊环-3-戊酸还能清除单线性态氧。二氢-1，2-二硫戊环-3-戊酸可清除过氧化物自由基和超氧自由基；1，2-二硫戊环-3-戊酸近年来被用于药物、功能食品及食品添加剂，其毒性很低，其LD50雄小鼠为502mg/Kg、雌小鼠为460mg/Kg。1，2-二硫戊环-3-戊酸很易口服吸收利用，并能透过血脑屏障发挥多功能。德国已批准作为糖尿病性多发神经病的治疗药，美国已成为功能食品之一。2004年日本规定1，2-二硫戊环-3-戊酸不仅作为医药品，也可当营养补充剂使用。

1959年1，2-二硫戊环-3-戊酸在德国被首次成功地用于治疗急性肝中毒及其它肝病。1，2-二硫戊环-3-戊酸是一种强有力的抗氧化剂，可以清除自由基，螯合金属离子，再生其他抗氧化剂，通过阻抑神经内氧化应激状态，营养血管增加血管的血流量，营养神经加快神经传导速度、增加神经钠钾ATP酶活性等机制改善糖尿病周围神经病变症状。1980年德国的Sachse等首次将其用于人体研究，结果表明静脉滴注1，2-二硫戊环-3-戊酸可以改善糖尿病性神经病变患者的临床症状。1995年德国Zeigler等给患者每天600mg的1，2-二硫戊环-3-戊酸静脉滴注共3周，可明显缓解患者的麻木、疼痛、烧灼感等神经系统症状，特别是疼痛感的减轻，治疗安全、有效。1977年美国用1，2-二硫戊环-3-戊酸治疗食用条蕈中毒引起的肝衰竭病人。“1，2-二硫戊环-3-戊酸用于神经病变的评估研究”的多种临床试验，正在欧洲及北美进行，目的为评价口服α-1，2-二硫戊环-3-戊酸延缓神经病变的效果。在完成严格的临床疗效研究后，1，2-二硫戊环-3-戊酸将成为第一个美国FDA认证的用于糖尿病神经病变的治疗药物。

虽作为与葡萄糖氧化代谢及细胞内能量生成有关的数个线粒体酶复合体的成分，但在作为药物应用时，α-1，2-二硫戊环-3-戊酸与二氢-1，2-二硫戊环-3-戊酸的功能则是独特有效的抗氧化剂，可将氧化的维生素E、抗坏血酸和谷胱甘肽还原再生。它有可能通过提高细胞内谷胱甘肽水平来维持细胞内氧化还原平衡，保护线粒体功能的作用。1，2-二硫戊环-3-戊酸的营养作用非常广泛，如促进细胞代谢和利用血糖来改善细胞能量供应等。另外，1，2-二硫戊环-3-戊酸通过增加细胞对胰岛素的敏感性，改善抑郁症。R-(+)-α-1，2-二硫戊环-3-戊酸对映体具有抗炎功能，为外消旋体的10倍；S-(-)-α-1，2-二硫戊环-3-戊酸对映体具有较强镇痛效果，为外消旋体的6倍。此外1，2-二硫戊环-3-戊酸具有有较好的细胞保护和神经保护功能。

三、发明内容

本发明涉及一种利用于S-(-)-α-1，2-二硫戊环-3-戊酸、或外消旋R，S-(±)-α-1，2-二硫戊环-3-戊酸、或还原型的二氢-1，2-二硫戊环-3-戊酸的对映体和外消旋体、或氧化型与还原型1，2-二硫戊环-3-戊酸的衍生物、水溶性金属盐类、与精氨酸、赖氨酸碱性氨基酸形成的胺类、脂类及醚类等化合物治疗原发性痛经。药物剂型包括片剂，如：普通压制片、糖衣片、缓释片、控释片、泡腾片、微囊片、多层片等；颗粒剂：冲剂或干糖浆等；胶囊剂：硬胶囊和软胶囊(胶丸)；栓剂：由药物和可溶性基质组成，肛门、阴道等腔道用药；口服液：溶剂型、芳香水剂、甘油剂、糖浆剂、酊剂、酏剂、合剂、胶体溶液剂、胶浆剂、混悬剂、乳浊剂等；注射剂：包括水针剂、混悬剂或粉针剂等；除上述剂型外，还有软膏剂、滴剂、乳膏剂(霜剂)、贴膜剂、气雾剂、膜剂、洗剂、擦剂、糊剂、酒剂等。

本发明应用1，2-二硫戊环-3-戊酸及衍生化合物与止痛类药物进行组合，增强止痛药物的效果，减少止痛类药物的用量和降低其毒副作用。组合的镇痛药物包括水杨酸类药物(阿司匹林)、非水杨酸类药物(布洛芬)、非甾体类抗炎药和扑热息痛；可待因、右旋丙氧酚羟考酮、丁丙诺菲、芬太尼、美散痛和度冷丁等阿片类药；酰胺咪嗪、丙戊酸等抗惊厥药；阿米替林、丙咪嗪等抗抑郁药；苯二氮杂卓类、安定、酚噻嗪类等抗焦虑药；皮质类固醇类药物。

本发明应用1，2-二硫戊环-3-戊酸及衍生化合物与维生素类化合物的组合。维生素包括B族维生素B1、B2、B6、B12，以及维生素C，维生素E，辅酶Q10等。

本发明应用1，2-二硫戊环-3-戊酸及衍生化合物与小分子硫醇类药物的组合，例如乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽等。

四、具体实施方式

例证一、S-(-)-α-1，2-二硫戊环-3-戊酸软胶囊的制备

利用天然胶或其聚合物(阿拉伯树胶、琼脂、明胶、黄原胶等)、半合成树胶或其聚合物(乙基纤维素、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基淀粉、羟乙基淀粉、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基羟甲基纤维素等)及合成树脂或其聚合物(聚甲基丙烯酸树脂、PVP等)制备软胶囊的胶壳。采用聚乙二醇作为软胶囊中的分散介质，可获得较高的血药浓度，有效地提高1，2-二硫戊环-3-戊酸的生物利用度。利用甘油、木糖醇、山梨醇等多元醇作为增塑剂降低氧的穿透力，防止胶壳的老化，改善软胶囊的崩解。

50％微晶纤维素加入1～1.5倍的蒸馏水，在15～20℃下搅拌加速胶粒的膨胀，加热使其融溶并过滤，向滤液中加入3～5％聚乙二醇-400、10～25％甘油混匀，减压脱气至胶液透明无气泡，制备胶壳液。将聚乙二醇-400、丙二醇、乙醇混合均匀，并加热搅拌加入S-(-)-α-1，2-二硫戊环-3-戊酸药粉，使制成均匀的囊化药液。在相对湿度20～30％的干燥空气下，将配制好的胶壳液和囊化药液在软胶囊成型机内制成药粒，经30℃干燥24小时，并抛光制成1，2-二硫戊环-3-戊酸软胶囊，每粒软胶囊含500mg的S-(-)-α-1，2-二硫戊环-3-戊酸。

例证二、外消旋α-1，2-二硫戊环-3-戊酸微囊缓释片的制备

取外消旋R，S-(±)-α-1，2-二硫戊环-3-戊酸500g，羟丙甲纤维素(K15M)300g，微晶纤维素136g，置于高速搅拌制粒机中，搅拌5分钟，在搅拌下慢慢加入粘合剂2％羟丙甲纤维素E5的70％乙醇溶液适量，制成软材，过20目筛制成颗粒，于55～60℃烘干；加入100目筛的硬脂酸镁4g混合均匀，压制成1000片的片芯。以欧巴代的70％乙醇溶液作为薄膜包衣材料，进行薄膜包衣。

例证三、α-1，2-二硫戊环-3-戊酸与维生素的组合

单次剂量10～300mg S-(-)-α-1，2-二硫戊环-3-戊酸与20～200mg维生素E的联合口服使用，每天用量10mg～1.5g的S-(-)-α-1，2-二硫戊环-3-戊酸和200～600mg维生素E。每天服用2～3次。

单次剂量10~300mg S-(-)-α-1，2-二硫戊环-3-戊酸与0.5～10mg维生素B1的联合口服使用，每天用量10mg～2g的S-(-)-α-1，2-二硫戊环-3-戊酸和10～60mg维生素B1。每天服用2～3次。

单次剂量10～300mg S-(-)-α-1，2-二硫戊环-3-戊酸与50～300mg维生素C的联合口服使用，每天用量150mg～1.5g的S-(-)-α-1，2-二硫戊环-3-戊酸和600～900mg维生素C。每天服用2～3次。

单次剂量10~300mg S-(-)-α-1，2-二硫戊环-3-戊酸与0.5～10mg维生素B6的联合口服使用，每天用量150mg～2g的S-(-)-α-1，2-二硫戊环-3-戊酸和10～60mg维生素B6。每天服用2～3次。

例证四、R，S-(±)-α-1，2-二硫戊环-3-戊酸对痛经小鼠的实验性治疗

将60只昆明种小鼠随机分为3组，每组20只，均通过灌胃给药。对照治疗A组每日上午给予蒸馏水，下午给予2mg/kg的已烯雌酚；实验治疗B组每日上午给予20mg/Kg的R，S-(±)-α-1，2-二硫戊环-3-戊酸，下午给予2mg/kg的已烯雌酚；实验治疗C组每日上午给予200mg/Kg的R，S-(±)-α-1，2-二硫戊环-3-戊酸，下午给予2mg/kg的已烯雌酚；连续12天。第12天给药后1小时，腹腔内注射给药20u/kg的催产素，观察记录注射催产素后10分钟内的小鼠扭体次数。结果见表1，与未干预治疗的对照A组比较，实验治疗B组、C组小鼠药后扭体次数减少，大剂量实验治疗C组扭体次数减少显著，α-1，2-二硫戊环-3-戊酸对小鼠实验性痛经有较好的止痛作用且呈一定的量效关系。

表1 α-1，2-二硫戊环-3-戊酸对痛经模型小鼠疼痛的影响(X±s)

例证五、α-1，2-二硫戊环-3-戊酸对原发性痛经患者的疗效观察

年龄19～32岁有原发性痛经病史2～11年、均无盆腔器质性疾病的志愿人员20人。将患者随机分为两组，每组10人，两组患者在年龄、疼痛持续时间等方面均无统计学差异。从前一个月经期结束后开始连续服药至下一个月经期开始。治疗组每天服用700mg外消旋α-1，2-二硫戊环-3-戊酸，对照组每天服用700mg维生素C安慰剂。患者自觉的疼痛强度判定采用标尺法(VAS)：0分，无痛；1～3分，轻度疼痛；4～6分，中度疼痛；7～9分，重度疼痛；10分，剧痛。采用以下标准判断疗效：用药后腹痛症状明显减轻或完全消失；腹痛分值降低2分或2分以上为显效；用药后腹痛症状有所减轻，腹痛分值降低1分为有效；用药后腹痛症状未减轻为无效。如表2所示，α-1，2-二硫戊环-3-戊酸显著缓解和消除腹痛，治疗组显效8(80％)例，较为有效1(10％)例，无效1例，总有效率90％。

表2 对照组与治疗组不同腹痛强度(VAS)比较

Claims (11)

1.利用于S-(-)-α-1，2-二硫戊环-3-戊酸、或外消旋R，S-(±)-α-1，2-二硫戊环-3-戊酸、或还原型的二氢1，2-二硫戊环-3-戊酸的对映体和外消旋体、或氧化型与还原型1，2-二硫戊环-3-戊酸的衍生物、盐类、脂类及胺类等化合物治疗原发性痛经。

2.根据权利要求1所述对原发性痛经进行缓解和消除疼痛症状。

3.根据权利要求1至3的应用，其中所述光学对映体S-(-)-α-1，2-二硫戊环-3-戊酸对映体和R-(+)-α-1，2-二硫戊环-3-戊酸对映体的手性合成、外消旋R，S-(±)-α-1，2-二硫戊环-3-戊酸的拆分。

4.根据权利要求1至3的应用，其中所述外消旋R，S-(±)-α-1，2-二硫戊环-3-戊酸的化学合成。

5.根据权利要求1至3的应用，其中所述还原型的二氢1，2-二硫戊环-3-戊酸的外消旋体和对映体的制备。

6.根据权利要求1至3的应用，其中所述氧化型与还原型1，2-二硫戊环-3-戊酸的衍生化合物、水溶性金属盐类、与碱性氨基酸形成的胺类、脂类及醚类等物质的制备。

7.根据权利要求1至3的应用，将权利要求3至6所述有效成分制备成不同剂型的药物。

8.根据权利要求1至3的应用，将权利要求3至6所述有效成分作为添加剂生产各种食品、饮品、营养品。

9.根据权利要求1或2的应用，将权利要求3至6所述有效成分作为增效剂与止痛类药物进行的组合，减少止痛类药物的用量和降低其毒副作用。组合的镇痛药物包括水杨酸类药物、非水杨酸类药物等、非甾体类抗炎药和扑热息痛；可待因、右旋丙氧酚羟考酮、丁丙诺菲、芬太尼、美散痛和度冷丁等阿片类药；酰胺咪嗪、丙戊酸等抗惊厥药；阿米替林、丙咪嗪等抗抑郁药；苯二氮杂卓类、安定、酚噻嗪类等抗焦虑药；皮质类固醇类药物。

10.根据权利要求1至3的应用，将权利要求3至6所述有效成分与维生素类药物及谷胱甘肽等小分子硫醇类药物的组合。维生素包括B族维生素B1、B2、B6、B12，维生素C，维生素E，辅酶Q10等。

11.根据权利要求1至3的应用，将权利要求8至11所述的物质和方法进行任何方式的组合与应用。