CN101186583B - 2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯及其合成方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯及其合成方法及其应用,属于化学制药技术领域。双氯芬酸盐加酸酸化得双氯芬酸,双氯芬酸与甲醇反应、或双氯芬酸盐加酸酸化得双氯芬酸,双氯芬酸与氯乙酰氯反应得2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯。本发明制成的药物抗炎、镇痛作用显著。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域和化合物的药物新用途领域。
背景技术
目前,在全世界非甾体抗炎药(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)按化学结构分类主要有以下种类:
分类 | 代表药物 |
水杨酸类吡唑酮类羧酸类芳乙酸类苯乙酸类茚乙酸类萘乙酸类邻氨基苯乙酸类吲哚乙酸类芳丙酸类苯丙酸类杂环芳酸类萘丙酮类邻氨基苯甲酸类昔康类磺酰苯胺类昔布类 | 阿司匹林、二氟尼柳羟布宗、保太松芬布芬舒林酸萘丁美酮双氯芬酸吲哚美锌、依托度酸布洛芬、酮洛芬奥沙普嗪、噻洛芬酸萘普生甲芬那酸、甲氯芬那酸吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康尼美舒利、NS-398、CGP 28238等塞来昔布、罗非昔布、SC 58125等 |
NSAIDs类药物的化学结构虽然不同,但它们的作用机制及药理作用基本相同,即抑制环氧化酶(COX)的合成,由于COX能催化花生四烯酸转化为前列腺素(PG),故COX被抑制后,PG的合成亦被抑制,PG(尤其是PGG2和PGE2)是体内的致炎物质,也是发热和疼痛的重要介质。故NSAIDs类药物均有抗炎、镇痛及退热作用,只是作用程度不同而已。
前列腺素来源:
在非甾体类抗炎药中,双氯芬酸作为一种新型强效非甾体类抗炎药,十余年来更是一直雄踞非甾体类抗炎药市场第一的位置。双氯芬酸钠,是双氯芬酸的钠盐,因其良好的抗炎镇痛效果被广泛应用于临床治疗各种关节炎及其它关节痛、神经痛、全身痛以及各种炎症引起的发热,效果良好,是目前市场上常见的抗炎药。而其姊妹药,双氯芬酸钾,是双氯芬酸钠的升级替代产品,药代动力学特征显示其口服吸收迅速完全,达峰时间为1小时左右,较钠盐(2小时)快,所以在止痛效果上显效较快,因而被更多的应用于临床治疗,效果优于双氯芬酸钠。
尽管双氯芬酸类产品具有良好的发展前景,但是服用双氯芬酸也存在着一些不良反应:双氯芬酸的胃肠道反应比较常见,用药后可出现胃肠道功能紊乱、恶心、呕吐及胃痛等症状。另外,应用双氯芬酸后个别可有皮疹、水肿、头痛、眩晕、黄疸及出血倾向。因而肝、肾功能不全和有溃疡病史者慎用双氯芬酸,孕妇和哺乳期妇女也不宜应用双氯芬酸。目前国内外临床应用最多的双氯芬酸钠及钾盐,尽管消炎、镇痛、解热作用较强,在世界上120多个国家和地区广泛使用,但该类药的毒性及副作用较大,特别是对胃、肝的损害较大,使其不能用于胃肠粘膜不正常和肝功能不正常的病人,也不能作用于儿童和老人。为减少其副作用,国内外针对双氯芬酸这一母核结构作了大量工作,研制出了双氯芬酸胆碱、双氯芬酸赖氨酸盐等相关产品,以降低其不良反应。
发明内容
本发明提供一种2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯及其合成方法及其应用。2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯是非甾体抗炎药(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)双氯芬酸的衍生物,即双氯芬酸甲酯,其化学名为2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯,它是具有抗炎、镇痛活性的非甾体抗炎新药。
本发明2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯的化学结构式是:
本发明的合成方法是:
双氯芬酸盐加酸酸化得双氯芬酸,双氯芬酸与甲醇反应得2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯;或双氯芬酸盐加酸酸化得双氯芬酸,双氯芬酸与氯乙酰氯反应得2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯。
本发明2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯在制备抗炎、镇痛药物中的应用。制成的药物消炎、镇痛作用显著。也可制成含有2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯的药物组合物,这种药物组合物可以是一种或多种天然或化学合成的活性成分,也可以是一种或多种中药材或其有效组分与2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯组成的药物组合物。
本发明用于制备抗炎、镇痛的药物时,其口服或非口服给药均是安全的。在口服情况下,其可以是任何常规形式给药,如缓释剂、散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、滴丸、软胶囊、漂浮剂、口服液、悬浮液、糖浆、口腔含片、喷雾剂或气雾剂等。例如喷雾剂,本制剂是取2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯,加适量溶剂溶解,填充于特制的装置中,使用时借助手动泵的压力、高压气体、超声振动或其他方法将内容物呈雾状物释出的制剂。粉雾剂,2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯粉雾剂采用的是吸入粉雾剂,即将2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯微粉化后,或与载体以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式,采用特制的干粉吸入装置,由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。气雾剂,取2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯,加适量溶剂溶解,或加入适量抛射剂,共同装封于具有特制阀门系统的耐压容器中,使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状物喷出的制剂。糖浆剂,取2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯,加新煮沸过水溶解,加入单糖浆;如直接加入蔗糖配制,则需煮沸,必要时滤过,并自滤器上添加适量新煮沸过的水即可。
当该药物非口服给药时,可采用任何常规形式,如注射剂:静脉注射、肌肉注射、软膏剂、吸入剂等。注射剂包括:注射液:本制剂是指将2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯制成的供注射人体内用的无菌溶液型注射液。可用于肌肉注射、静脉注射、静脉滴注等。注射用无菌粉末:是指将2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末无菌块状物。可用适宜的注射用溶剂配制后注射,也可用静脉输液配制后静脉滴注。无菌粉末用溶剂结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。
本发明制备抗炎、镇痛的药物是其与固体或液体的赋形剂一起构成的,这里使用的固体或液体赋形剂在本领域是众所周知的,下面举几个具体例子,固体制剂的赋形剂有乳糖、淀粉、浆糊精、碳酸钙、合成或天然硫酸铝、氯化镁、硬脂酸镁,碳酸氢钠、干燥酵母等;液体制剂的赋形剂有水、甘油、丙二醇、单糖浆、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇等;软膏剂的赋形剂可以使用脂油,含水羊毛脂、凡士林、甘油、蜂蜡、木腊、液体石蜡、树脂、高级蜡等组合成的疏水剂或亲水剂。
本发明的剂量可以根据服用方式,病人的年龄和体重及病情严重程度和其它类似的因素而改变,口服量为:50~200mg/日·人,每日分一~三次服用;注射剂用量为10~100mg/人,每日一次。
本发明的有益效果是:针对双氯芬酸母核结构,研制此类衍生物,药效学试验结果表明,化合物2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯高、中、低剂量组抗炎、镇痛作用明显优于双氯芬酸钾,且其毒副作用低于双氯芬酸钾。
本发明制成的药物抗炎、镇痛作用显著,药物效果是通过下列实验对2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯的药理作用进行研究。采用二甲苯致小鼠耳肿胀的试验,醋酸对小鼠扭体反应的试验,结果表明:2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯对二甲苯所致小鼠炎症反应具有明显的作用,对醋酸引起的疼痛有明显的镇痛作用。
1.实验材料
1.1药品及试剂:
双氯芬酸钾(铁岭天德制药公司提供),2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯(由吉林大学药学院提供),二甲苯,醋酸;
药品均根据试验要求在实验前配置以蒸馏水配成所需浓度的溶液。
1.2动物:
昆明种小鼠,体重18~22g,购自长春生物制品研究所,动物合格证号:(吉)2003-0004。
1.3器材及仪器:
8mm打孔器,赛多利斯十万分之一天平
2实验方法
2.1对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响
取昆明种雄性小鼠50只,随机分成5组,每组10只,分别为二甲苯对照组,阳性药(双氯芬酸钾)对照组,化合物2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯高剂量组,化合物2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯中剂量组,化合物2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯低剂量组,各组按表1剂量分别灌胃给予相应药物,生理盐水对照组灌胃给予等体积生理盐水,分别给药5d(给药体积0.2ml/10g),每天1次,末次给药后0.5h,每鼠右耳滴二甲苯0.02ml,4h后处死小鼠,剪下左右耳,用8mm打孔器沿左右耳相同部位打孔,两侧耳片分别称重,以两耳片重量差作为肿胀度。进行组间差异性比较,结果见表1。
2.2对小鼠扭体反应的影响
取昆明种雄性小鼠50只,随机分成5组,每组10只,分别为醋酸对照组,阳性药(双氯芬酸钾)对照组,化合物2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯高剂量组,化合物2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯中剂量组,化合物2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯低剂量组,各组按表2剂量分别灌胃给予相应药物,生理盐水对照组灌胃给予等体积生理盐水,分别给药5d(给药体积0.2ml/10g),每天1次,末次给药后1h,各组腹腔注射0.6%醋酸0.2ml/只,观察20min内出现扭体次数。结果见表2。
3实验结果:
3.1对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响
表1 化合物2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响(n=10,)
组别 | 剂量(mg/kg) | 左耳片重(mg) | 右耳片重(mg) | 肿胀度 | 抑制率(%) |
二甲苯对照组阳性药对照组化合物高剂量组化合物中剂量组化合物低剂量组 | 32643216 | 5.96.36.86.46.3 | 10.17.98.68.89.0 | 4.2±0.81.6±0.4***0.6±0.1***1.3±0.4***1.7±0.4*** | --62866965 |
注:***p<0.001**p<0.01*p<0.05
结果表明,化合物2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯高、中、低剂量组能够显著抑制小鼠因二甲苯引起的耳肿胀,与二甲苯模型对照组比较均有显著性差异,说明该化合物对二甲苯所致炎症反应具有明显的作用。高、中、低剂量组P值均小于0.001。
3.2对小鼠扭体反应的影响
表2化合物2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯对小鼠扭体反应的影响(n=10,X±S)
组别 | 剂量(mg/kg) | 扭体次数(次) |
醋酸对照组阳性药对照组化合物高剂量组化合物中剂量组化合物低剂量组 | 32643216 | 14.30±3.186.28±1.56**4.98±2.78**5.50±3.61**6.10±1.97** |
注:***p<0.001**p<0.01*p<0.05
结果表明,化合物2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯高、中、低剂量组都能够显著的抑制醋酸扭体反应,与模型对照组比较均有显著性差异,说明该化合物对醋酸引起的疼痛有明显的镇痛作用。高、中、低剂量组P值均小于0.01。
4讨论
2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯根据急性毒性试验情况,小鼠灌胃给药LD50为328.8mg/kg,双氯芬酸钾的LD50为160.04mg/kg。表明该药口服给药安全性较双氯芬酸钾大,且毒副作用低于双氯芬酸钾,故进行相关药效学实验。
所得数据应用SAS软件进行t检验,结果表明,2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯二甲苯所致炎症反应具有明显的作用(p<0.001),同时对醋酸引起的疼痛有明显的镇痛作用(p<0.01)。
具体实施方式
[实施例1]
取双氯芬酸钾(钠)溶于水中,酸化,得双氯芬酸精品14g(70%)。(mp为156~158℃)。冰浴下滴加氯乙酰氯21.3g(188.4mmol),反应完毕得2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯12.3g(88.6%),如下所示。
[实施例2]
向四口瓶中依次加入双氯芬酸2g(6.8mmol),无水甲醇3.1ml(76.4mmol),加热回流3h。旋干得2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯1.9g(90.0%),如下所示。
[实施例3]
处方量:2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯60g、HPMCE4CR84g、无水柠檬酸60g、乳糖145.3g、硬脂酸镁0.7g,共制成1000片。
制备方法:取2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯、HPMCE4CR、无水柠檬酸、乳糖和润滑剂,过100目筛,混合均匀,置压片机加料斗中,调节压力和填充量,压制成片,即得。
[实施例4]
处方量:1000片2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯缓释片片芯——2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯100g、甲基纤维素40g、羧甲基纤维素钠50g、乙基纤维素10g、氢化植物油50g、滑石粉3硬脂酸镁2g;3g羟丙基甲基纤维素加入85%乙醇至100ml制成薄膜包衣材料。
制备方法:按处方量取2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、氢化植物油混合均匀,加入乙基纤维素的乙醇溶液制成软材,20目筛制粒,65℃干燥,整粒,外加滑石粉、硬脂酸镁混匀,压片。用制备好的羟丙基甲基纤维素溶液包衣即得。
[实施例5]
处方组成:2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯片5000片,SMZ2kg TMP0.4kg、低聚羟丙基纤维素0.15kg、内淀粉0.05kg、12%淀粉浆0.8kg.
制备方法:将原辅料干混20min,用12%淀粉浆0.8kg制软材,用16目尼龙网制粒,湿颗粒于70℃干燥,干颗粒加入硬脂酸镁后用14目网选粒,用由12mm平冲压片。
[实施例6]
处方组成:2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯片5000片,SMZ 2kg,TMP 0.4kg内淀粉0.3kg、4%淀粉浆1.25kg。
制备方法:将原辅料干混20min,用4%淀粉浆1.25kg制软材。用18目尼龙网制粒,湿颗粒于70℃干燥,干颗粒加入硬脂酸镁后用16目网选粒,要求18目以上颗粒占80%左右。16~18目占20%左右用由12mm平冲压片,即得。
[实施例7]
取2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯100g,研细,加入淀粉100g,混匀,制粒,装入胶囊,即可。
[实施例8]
取2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯100g,研细,加入50g淀粉和50g滑石粉,混匀,装入胶囊,即可。
Claims (1)
1.2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯在制备治疗醋酸引起的疼痛的药物中的应用。
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