CN108456199A - 一种高纯度水飞蓟宾葡甲胺的生产工艺、药物组合物及其临床应用 - Google Patents

一种高纯度水飞蓟宾葡甲胺的生产工艺、药物组合物及其临床应用 Download PDF

Info

Publication number
CN108456199A
CN108456199A CN201710102438.4A CN201710102438A CN108456199A CN 108456199 A CN108456199 A CN 108456199A CN 201710102438 A CN201710102438 A CN 201710102438A CN 108456199 A CN108456199 A CN 108456199A
Authority
CN
China
Prior art keywords
meglumine
purity
silibinin
reaction
pharmaceutical composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710102438.4A
Other languages
English (en)
Inventor
邢为藩
方传祥
吴祖栋
孙南京
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Chen Xiang Medical Research LLC
Original Assignee
Nanjing Chen Xiang Medical Research LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Chen Xiang Medical Research LLC filed Critical Nanjing Chen Xiang Medical Research LLC
Priority to CN201710102438.4A priority Critical patent/CN108456199A/zh
Publication of CN108456199A publication Critical patent/CN108456199A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了高热敏性低水溶性药物新生产工艺、新剂型、新用途，采用微流体反应器与负压喷雾干燥器连组联动，物料进入干燥器，溶剂瞬间被气化抽走，产物被旋风分离进入收集器。从始到终，物料反应/干燥时间一致，均一性好，时间短，纯度高，质量稳定，解决了高热敏性难题，实现了连续化、自动化生产；公开了本品注射剂和缓控释微丸的处方，使微溶变成易容，不仅可配制成注射用水飞蓟宾葡甲胺，而且对口服本品有促吸收作用，生物利用度提高近10倍。本发明还公开了水飞蓟宾葡甲胺的抗癌新用途。有望成为第一个没有消化道、血液系统不良反应的抗癌新药。

Description

一种高纯度水飞蓟宾葡甲胺的生产工艺、药物组合物及其临 床应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种高纯度水飞蓟宾葡甲胺的生产工艺、药物制剂及其临床应用
背景技术
病毒性肝炎是严重危害人民健康的传染病，在法定报告的传染病中，病毒性肝炎的发病率和死亡率均占首位，平均年发病率为100/10万左右，即全国每年发生急性病毒性肝炎约130万例，但根据病毒性肝炎的漏报调查，病毒性肝炎的实际发病数比报告数高5-8倍，在急性病毒性肝炎中50％为甲型，25％为乙型，5％为丙型，10％为戊型，其余10％为未定型。据调查，我国现患慢性肝炎病人为1200万例，乙肝病毒携带者则更多，每年死于肝病的约30万例，其中50％为原发性肝细胞癌，绝大多数与乙型和丙型肝炎病毒感染有关。
目前，真正能使乙肝表面抗原转阴的药物和疗法还没有，最好的治疗方法一般转阴率在10％。美国FDA批准用于治疗肝炎的药物不到10种，较常用的药物有α-干扰素、拉米夫定和胸腺肽，已经证明α-干扰素对亚裔人种的疗效不佳；我国用于治疗肝炎的中西药物虽较多，但多数药物缺乏科学的临床数据，较常用的西药有甘草酸及其盐类制剂、水飞蓟素制剂、水飞蓟宾及其盐类制剂、拉米夫定、胸腺肽等，但可供注射用的注射剂很少。国内市场较早进入临床使用的水飞蓟宾制剂有水飞蓟宾葡甲胺片和水飞蓟宾卵磷脂胶囊。由于水飞蓟宾几乎不溶于水，口服生物利用度很低(0.73％)，大大降低了其临床疗效。制成水飞蓟宾葡甲胺盐后，在水中微溶，水溶性略有提高，但因水飞蓟宾葡甲胺盐在胃酸的环境中会游离出是飞蓟宾，影响其吸收，故其生物利用度仍较低(15.07％)。因此，高纯度水飞蓟宾葡甲胺研制成功后，可直接将其制成注射用水飞蓟宾葡甲胺，避免药物经过消化道受胃液作用，达到提高疗效的目的。预计将获得较好的社会效益和较大的经济效益。
水飞蓟素是水飞蓟的提取物的总称，其中含有水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟亭、2，3-脱氢水飞蓟宾、2，3-脱氢水飞蓟亭及它们的异构体，其中水飞蓟宾的含量最高，也是活性最强的有效成分。市售水飞蓟宾素葡甲胺中含量约为96.0％；其中含水飞蓟宾葡甲胺仅约为75.0％，远达不到注射用标准；发明人研究了一种制备水飞蓟宾葡甲胺的新方法，在室温下反应可以得到高纯度水飞蓟宾葡甲胺(98.5％以上)，可供注射用。已获得发明专利，专利号为ZL200410041363.6，但是该方法在规模化生产干燥时，长时间的低温(40±5℃)干燥过程，有关物质增加。新专利就是针对这个缺陷，研究并且很好的解决这个难题。与原专利相比，既节约成本，又便于工业化生产，更重要的是产品的质量得到了稳定的提高。由此制备的水飞蓟宾葡甲胺含量在99％以上。新旧专利的工艺参数比较见表1。
表1 新旧专利的工艺参数比较
*：在新专利的实际操作中，微流体反应器反应完成的物料出口直接与负压喷雾干燥器的物料进口相连，两者组成联动装置，达到规定时间完成反应的反应液即进入负压喷雾干燥器干燥，保证质量的均一性和生产的连续化。
发明内容
高有效性和低毒性是水飞蓟宾葡甲胺固有的优势，高热敏性和低水溶性是水飞蓟宾葡甲胺固有的缺陷，如何扬长避短是本课题研究的重中之重。
本发明公开了高热敏性药物的反应和干燥的方法。就本发明而言，单独的水飞蓟宾醇溶液或葡甲胺醇溶液是相对稳定的，可以在8小时甚至更长时间内未见有关物质明显增加，但两种溶液等摩尔混合反应35分钟之后，可见有关物质生成，反应时间越长，有关物质越多，采用微流体反应器，不仅可以设定最佳反应时间，而且可以使两种参与反应的物质在细长的管路中充分反应完全，因为反应与干燥时间相对较短，可以最大限度的避免有关物质生成，不断地完成反应，不断地被干燥，从开始到结束所有产品的反应时间与干燥时间都是一致的，产品的均一性好；另一方面，热敏药物发生降解与受热的时间及温度相关，反应完的物料经布料器雾化成极细微粒，在较高温度下(70-90℃左右)溶剂瞬间被气化抽走，干燥了的产品被旋风分离而沉在接收器中，整个过程约在1分钟内完成，两个仪器的巧妙组合，实现了连续化、自动化生产，时间大大缩短，纯度进一步提高，成本降低，质量稳定，解决了高热敏性难题，切底的颠覆了几十年来一直沿用至今的在乙醇中长时间高温回流反应的传统工艺。
本发明还公开了水飞蓟宾葡甲胺注射剂和缓控释微丸的处方。选用了助溶性好，毒性低的助溶剂，由微溶变成易容，顺利的配制了注射用水飞蓟宾葡甲胺。
本发明还公开了该助溶剂对口服水飞蓟宾葡甲胺制剂有促吸收作用，使水飞蓟宾葡甲胺口服生物利用度明显提高。
附图说明
图1水飞蓟宾对照品HPLC图(图谱中，保留时间4分钟前的峰为溶剂峰，以下图2图3同)
图2水飞蓟宾葡甲胺产品HPLC图(该图拟作为说明书摘要的附图)
图3注射用水飞蓟宾葡甲胺HPLC图
具体实施方式
以下通过实施例来进一步描述本发明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的保护范围。
实施例1水飞蓟宾葡甲胺的生产
高纯度水飞蓟宾的制备
市售的水飞蓟宾质量参差不齐，为了获得高纯度的水飞蓟宾葡甲胺，必须要有高纯度的水飞蓟宾，为此，对购买的水飞蓟宾进行精制，精制方法如下：
取市售的水飞蓟宾6kg，加石油醚(沸程60-90℃)60L，加热回流1小时，放冷至室温，减压抽滤，石油醚洗涤2次(1.5L×2)，压紧抽干，加乙醇60L，加热回流1小时，放冷至室温，减压抽滤，乙醇洗涤2次(1.5L×2)，压紧抽干，80℃干燥，得5.58Kg，收率93.0％。按临床研究用水飞蓟宾葡甲胺质量标准的含量测定项下色谱条件，用HPLC法测定，含水飞蓟宾不少于99.5％(归一化法)即可应用，必要时可以再重结晶一次
水飞蓟宾葡甲胺的制备
取上述精制的水飞蓟宾1Kg，加无水乙醇10L，加热回流至溶解，精滤至储液器1，放冷至室温；另取葡甲胺0.7Kg，加85％乙醇10L，回流至溶解，精滤至储液器2，放冷至室温。将储液器1与微流体反应器输入管A相连，储液器2与微流体反应器输入管B相连，微流体反应器的反应物料出口与负压喷雾干燥器的物料进口相连，调节微流管的浴温为15±1℃，分别调节A、B定量泵输出量，使A泵输出的水飞蓟宾摩尔数与B泵输出的葡甲胺摩尔数相等，开启微流体反应器和负压喷雾干燥器，收集水飞蓟宾葡甲胺，得1.58kg，收率为92.94％。
按临床研究用水飞蓟宾葡甲胺质量标准的含量测定项下色谱条件，用HPLC法测定含水飞蓟宾葡甲胺为96.50％(归一化法)，有关物质为0.81％，水分为1.83％，其他各项指标均应符合标准规定。
实施例2水飞蓟宾葡甲胺的生产
取实施例1精制的水飞蓟宾2Kg，加无水乙醇20L，加热回流至溶解，精滤至储液器1，放冷至室温；另取葡甲胺1.4Kg，加85％乙醇20L，回流至溶解，精滤至储液器2，放冷至室温。将储液器1与微流体反应器输入管A相连，储液器2与微流体反应器输入管B相连，微流体反应器的反应物料出口与负压喷雾干燥器的物料进口相连，调节微流管的浴温为15±1℃，分别调节定量泵输出量，使A泵输出的水飞蓟宾摩尔数与B泵输出的葡甲胺摩尔数相等，开启微流体反应器和负压喷雾干燥器，收集水飞蓟宾葡甲胺，得3.19kg，收率为93.82％。
按临床研究用水飞蓟宾葡甲胺质量标准的含量测定项下色谱条件，用HPLC法测定含水飞蓟宾葡甲胺含量为96.82％(归一化法)，有关物质为0.73％，水分为1.57％，其他各项指标均应符合标准规定。
实施例3水飞蓟宾葡甲胺的生产
取实施例1精制的水飞蓟宾2Kg，加无水乙醇20L，加热回流至溶解，精滤至储液器1，放冷至室温；另取葡甲胺1.4Kg，加85％乙醇20L，回流至溶解，精滤至储液器2，放冷至室温。将储液器1与微流体反应器输入管A相连，储液器2与微流体反应器输入管B相连，微流体反应器的反应物料出口与负压喷雾干燥器的物料进口相连，调节微流管的浴温为15±1℃，分别调节定量泵输出量，使A泵输出的水飞蓟宾摩尔数与B泵输出的葡甲胺摩尔数相等，开启微流体反应器和负压喷雾干燥器，收集水飞蓟宾葡甲胺，得3.20kg，收率为94.12％。
按临床研究用水飞蓟宾葡甲胺质量标准的含量测定项下色谱条件，用HPLC法测定含水飞蓟宾葡甲胺为96.31％(归一化法)，有关物质为0.69％，水分为1.69％，其他各项指标均应符合标准规定。
实施例4注射用水飞蓟宾葡甲胺的制备
处方：
操作过程
取实施例1制备的水飞蓟宾葡甲胺500g，加PVPK12100g，搅拌均匀，加注射用水14500ml，搅拌使溶解，再加甘露醇150g，搅拌使溶解；加针用活性炭5g，搅拌15min，精密过滤，并继续加注射用水过滤至接收罐中滤液量为15000ml止，将接收罐药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装1.5m1，虚加塞，置冷冻干燥机中，于-50℃预冷3小时后，开始抽真空干燥，16小时后开始梯度升温，2小时内升温至25℃，继续在25-28℃再干燥3小时，在解除真空前，压紧胶塞，取出，加盖扎盖，贴标签、分装、包装、入库。
按临床研究用水飞蓟宾葡甲胺质量标准含量测定项下色谱条件，用HPLC法测定含水飞蓟宾葡甲胺为标示量的95.75％，水分为2.46％，其他各项指标均应符合标准规定。
实施例5水飞蓟宾葡甲胺缓控释微丸的制备
处方1 正常溶出度的微丸
工艺过程
预处理 取淀粉、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠(内加2.5g)、微晶纤维素按照等量递增的原则混匀成辅料混合物；取水飞蓟宾葡甲胺、PVPK12过120目筛并混匀。用适量75％乙醇使溶解成溶液。
制软材 将水飞蓟宾葡甲胺与PVPK12的75％乙醇液加到辅料混合物中反复搓揉制成软材。
挤压与滚圆 将软材通过挤压机挤压成条，再经过切割滚圆，即成湿微丸。
干燥 将湿微丸置真空干燥箱中于35℃以下真空干燥，去除细粉，即得微丸。
包衣 取微丸包绿色胃溶薄膜衣。
全检 取样按临床研究用质量标准全检，各检测指标应符合规定。
处方2 缓释6h的微丸
工艺过程
原辅料预处理 取乳糖、环拉酸钠、羟丙甲纤维素、卡波姆分别过80目筛并混匀得辅料混合物；将水飞蓟宾葡甲胺、聚维酮K12过120目筛并混匀，用适量75％乙醇使溶解成溶液。
制软材 取水飞蓟宾葡甲胺、聚维酮K12的75％乙醇液加到辅料混合物中，反复搓揉制成软材。
挤压与滚圆 将软材通过挤压机挤压成条，再经切割、滚圆。即得湿微丸
干燥 将湿微丸置真空干燥箱中于35℃以下真空干燥，去除细粉，即得。
包衣 取微丸包黄色丙烯酸树脂IV薄膜衣，即得微丸。
全检 取样按临床研究用质量标准全检，各检测指标应符合规定。
处方3 缓释12h的微丸
工艺过程
原辅料预处理 取羟丙甲纤维素K100M CR(HPMC K100M CR)过80目筛，备用；取水飞蓟宾葡甲胺、聚维酮K12过120目筛并混匀，用适量75％乙醇溶解制成溶液。
制软材 将水飞蓟宾葡甲胺、聚维酮K12的75％乙醇液加到羟丙甲纤维素中，反复搓揉制成软材。
挤压滚圆 通过挤压机挤压成条、再经切割、滚圆，即得湿微丸。
干燥 将湿微丸置真空干燥箱中，在35℃以下干燥，除去细粉，即得。
包衣 取微丸包红色丙烯酸树脂I薄膜衣，即得微丸。
全检 取样按临床研究用质量标准全检，各检测指标应符合规定。
水飞蓟宾葡甲胺缓控释微丸胶囊/片
混丸 分别称取处方1、2、3微丸94g、94g、130g，充分混匀。
装胶囊 取混合微丸装于适宜型号胶囊壳内，每丸内容物重318mg。
分装与包装 分装，贴标签、包装、入库。
全检 取样按临床研究用质量标准全检，各项指标均应符合规定。
水飞蓟宾葡甲胺的临床应用
本发明还涉及到水飞蓟宾葡甲胺制备成供注射用的注射用水飞蓟宾葡甲胺和供口服用的水飞蓟宾葡甲胺缓控释微丸等新剂型的临床应用：口服缓控释微丸一天1次，每次1粒，方便患者服用，疗效成倍提高，患者的顺应性好；注射用水飞蓟宾葡甲胺直接供静脉滴注，生物利用度达到极致，实现了速效、高效，是肝炎病患者的福音；近年来通过大量研究显示，本品对多种癌症有效，且与其他抗癌药合用有显著性协同作用，可以用于癌症的治疗，鉴于肝炎病人的最后死亡多是死于原发性肝癌，据此说明肝炎病人应用水飞蓟宾葡甲胺治疗，不仅可以治疗肝炎，而且可以预防肝炎病癌变，这是肝炎病患者的一大福音；目前，治疗癌症的化疗药对患者都有相当大的胃肠道和造血系统不良反应，厌食、呕吐、白细胞降到2000以下，于是停止化疗，进行升白细胞治疗，加强调理，待白细胞回复正常后再进行化疗，如此周而复始，甚至死亡。水飞蓟宾葡甲胺治疗肝炎病几十年来，未见上述副作用，因此，水飞蓟宾葡甲胺将成为癌症化疗药物领域第一个没有胃肠道和造血系统不良反应的药物。

Claims (10)

1.一种高纯度水飞蓟宾葡甲胺制备新工艺、药物组合物新剂型、临床上新用途。
2.权利要求1制备的产品纯度达到99％以上，其工艺的特点是高纯度水飞蓟宾与高纯度葡甲胺反应形成的产物没有/或很少有新的有关物质生成。
3.权利要求1制备高纯度水飞蓟宾葡甲胺的方法可在适宜的温度下应用磁搅拌反应、机械搅拌反应、微流体反应等多种方法，优选的方法是采用微流体反应器。
4.权利要求1制备高纯度水飞蓟宾葡甲胺可在5℃-35℃条件下反应生成高纯度水飞蓟宾葡甲胺，优化的反应温度是在10℃-30℃，最优化的是在10-20℃。
5.权利要求1制备高纯度水飞蓟宾葡甲胺的反应时间是5-35分钟，优化的反应时间是10-25分钟，最优化的反应时间是12-20分钟。
6.权利要求1制备高纯度水飞蓟宾葡甲胺粉末状固体的方法有低温下长时间放置析晶、低温减压浓缩后放冷析晶、低温减压浓缩至干，喷雾干燥等，优化的是方法是负压喷雾干燥。
7.权利要求1制备高纯度水飞蓟宾葡甲胺的生产工艺是采用微流体反应器与负压喷雾干燥器组成联动装置，从而保证反应完成之后立即被干燥成固体粉末，避免产品降解，产品的均一性好。
8.权利要求1制备高纯度水飞蓟宾葡甲胺的药物组合物包括注射用水飞蓟宾葡甲胺、水飞蓟宾葡甲胺微丸、缓控释微丸等新剂型以及药学上可以接受的药物组合物。
9.权利要求1制备高纯度水飞蓟宾葡甲胺的药学上可以接受的药物组合物，特别是应用各种高效低毒的助溶剂。
10.权利要求1制备高纯度水飞蓟宾葡甲胺的临床应用涉及抗肝炎用途和抗癌新用途。
CN201710102438.4A 2017-02-20 2017-02-20 一种高纯度水飞蓟宾葡甲胺的生产工艺、药物组合物及其临床应用 Pending CN108456199A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710102438.4A CN108456199A (zh) 2017-02-20 2017-02-20 一种高纯度水飞蓟宾葡甲胺的生产工艺、药物组合物及其临床应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710102438.4A CN108456199A (zh) 2017-02-20 2017-02-20 一种高纯度水飞蓟宾葡甲胺的生产工艺、药物组合物及其临床应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108456199A true CN108456199A (zh) 2018-08-28

Family

ID=63220033

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710102438.4A Pending CN108456199A (zh) 2017-02-20 2017-02-20 一种高纯度水飞蓟宾葡甲胺的生产工艺、药物组合物及其临床应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108456199A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114569538A (zh) * 2021-03-31 2022-06-03 南京宸翔医药研究有限责任公司 一种高纯度水飞蓟宾葡甲胺药物新制剂及其制备方法和应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1560046A (zh) * 2004-03-03 2005-01-05 西安理工大学 以乙醇作为单一有机溶剂的水飞蓟素提取工艺
CN1594315A (zh) * 2004-07-13 2005-03-16 邢为藩 一种水飞蓟提取物葡甲胺盐的新制备方法
CN101177424A (zh) * 2006-11-09 2008-05-14 江苏联创医药技术有限公司 一种高纯度的水飞蓟宾葡甲胺、其制备方法及其在制备治疗肝炎以及肝损害的药物中的应用
CN101691365A (zh) * 2009-11-03 2010-04-07 烟台只楚药业有限公司 水飞蓟宾葡甲胺的制备方法
CN101961319A (zh) * 2010-09-16 2011-02-02 中国药科大学 一种高生物利用度的水飞蓟宾葡甲胺肠溶制剂及其制备方法
CN102174041A (zh) * 2011-03-24 2011-09-07 江苏中兴药业有限公司 一种高纯度水飞蓟宾及其制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1560046A (zh) * 2004-03-03 2005-01-05 西安理工大学 以乙醇作为单一有机溶剂的水飞蓟素提取工艺
CN1594315A (zh) * 2004-07-13 2005-03-16 邢为藩 一种水飞蓟提取物葡甲胺盐的新制备方法
CN101177424A (zh) * 2006-11-09 2008-05-14 江苏联创医药技术有限公司 一种高纯度的水飞蓟宾葡甲胺、其制备方法及其在制备治疗肝炎以及肝损害的药物中的应用
CN101691365A (zh) * 2009-11-03 2010-04-07 烟台只楚药业有限公司 水飞蓟宾葡甲胺的制备方法
CN101961319A (zh) * 2010-09-16 2011-02-02 中国药科大学 一种高生物利用度的水飞蓟宾葡甲胺肠溶制剂及其制备方法
CN102174041A (zh) * 2011-03-24 2011-09-07 江苏中兴药业有限公司 一种高纯度水飞蓟宾及其制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张龙等: "《绿色化学》", 31 August 2014, 中国科学技术大学出版社 *
武谦虎, 中国医药科技出版社 *
礼彤等: "《化工原理实验》", 31 December 2014, 中国医药科技出版社 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114569538A (zh) * 2021-03-31 2022-06-03 南京宸翔医药研究有限责任公司 一种高纯度水飞蓟宾葡甲胺药物新制剂及其制备方法和应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1899361A (zh) 贞芪药物组合及其制备
CN111358839B (zh) 头花蓼的配方颗粒和制备方法
US20160303178A1 (en) Pharmaceutical composition, method for preparing the same and use thereof
JP2016539173A (ja) 広金銭草総フラボノイド含有経口固形製剤、及びその使用
CN1947757A (zh) 地黄叶提取物及其制备方法和用途、用该提取物制备的药物
CN103599215A (zh) 一种降糖药物
CN1939443A (zh) 一种枇杷叶提取物的制备方法与用途
CN108456199A (zh) 一种高纯度水飞蓟宾葡甲胺的生产工艺、药物组合物及其临床应用
CN102976943B (zh) 丹酚酸A的α晶型物质、制法以及药物组合物与用途
CN106361712A (zh) 一种格列美脲片剂及其制备方法
RU2409381C1 (ru) Фармацевтическая композиция для регулирования сахара и жира в крови, ее получение и применение
CN104771400A (zh) 一种双乙酰大黄酸和小檗碱的口服药物组合物及其应用
CN105963500B (zh) 一种治疗感冒的中药制剂及其制备方法和检测方法
CN1981779B (zh) 黄甘组合物及其制备方法
CN109232297A (zh) 芬乐胺晶b型、制备方法和其组合物与用途
CN101880217B (zh) 一种治疗免疫疾病的药物组合物、其制备及用途
CN101491523A (zh) 含微粉化格列喹酮的组合物
CN1931258A (zh) 一种枇杷核提取物的制备方法与用途
CN107496370A (zh) 一种枸橼酸西地那非片剂组合物及其制备方法
CN103494916A (zh) 一种具有降低血糖功效的中药组合物及其制备方法和应用
CN105412035A (zh) 一种秋水仙碱舌下片、其制备方法及其应用
CN102786521B (zh) 利培酮晶iii型物质及制备方法与在药品和保健品中应用
CN102670785B (zh) 一种治疗原发性高血压的中药组合物的制备方法
CN1308002C (zh) 三七总皂苷与曲扎芪苷的复方制剂及其制备方法
CN1228960A (zh) 血塞通软胶囊及其制备工艺

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination