CN1899361A - 贞芪药物组合及其制备 - Google Patents
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Abstract
本发明是贞芪药物组合及其制备，它是由女贞子、黄芪加适量附加剂制备而成；所得产品含有多糖成分、苷类成分、黄酮类成分以及中小分子活性成分，其中：多糖成分的含量在制剂中占总提取物干燥品的5.0％～90％、苷类成分的含量在制剂中占总提取物干燥品的5.0％～30％、黄酮类成分的含量在制剂中占总提取物干燥品的1.0％～20％；制成的产品具有补气养阴，用于久病虚损，气阴不足，配合手术、放射治疗、化学治疗，促进正常功能的恢复；所得产品稳定性好，安全性高，疗效显著，与现有技术相比，本发明工艺更加合理可行、制剂可靠有效，产品生产成本低廉。
Description
技术领域
本发明涉及贞芪药物组合及其制备，属于药品的技术领域。
背景技术
贞芪扶正药物制剂是以传统中药黄芪和女贞子为原料制成，具有补气养阴的功能，用于久病虚损，气阴不足，配合手术、放射治疗、化学治疗，促进正常功能的恢复。根据现代药理学实验表明，其药理作用有：1、提高机体免疫功能；2、升高血细胞，保护骨髓、肾上腺皮质和肝脏功能；3、促进干扰素产生。在临床上适应症：1、机体免疫功能低下者；2、各种疾病引起的虚损，气阴不足，年老体弱多病患者，慢性病患者；3、各种手术后，产后病人恢复期治疗；4、配合肿瘤患者放、化疗，减轻病人放、化疗期间的毒副作用，提高病人的远期疗效和生存质量；5、用于急、慢性肝炎，结核病，糖尿病等久病患者；6、治疗慢性萎缩性胃炎；7、长期服用亦有抗衰老，预防感冒的作用。国内很多研究人员进行了大量的研究工作，如：专利申请号为“200310118934.7”，名称为“贞芪扶正药物制备方法改进”的申请、专利申请号为“200510038192.6”名称为“注射用贞芪扶正冻干粉针制剂及其制备方法”的申请以及专利申请号为“200510012502.7”，名称为“贞芪扶正注射用制剂及其制备方法”的申请，其产品在临床上虽然有一定的临床效果，但是在制备方法中都存在提取有效成分不全面的，或者是提取物中存在的大分子成分杂质如粘液质、树胶较多等，使产品单位剂量的载药量较低，导致药效不能充分发挥出来或药效降低，通常使患者要达到治疗目的，必须加大服用剂量，导致患者服用过多的辅料，给患者带来不必要的负担和痛苦，同时带来用药安全的隐患；根据最新研究结果，黄芪、女贞子含有大量的多糖成分、苷类成分、黄酮类成分以及中小分子活性成分，黄芪、女贞子多糖具有增强免疫功能的作用、黄芪总皂苷、总黄酮、氨基酸类物质具有多种生物活性，具有抗疲劳、抗炎、补气的作用，也是黄芪的主要活性成分；女贞子含有的齐墩果酸、熊果酸、槲皮素等醇溶性成分具有明显的抗衰老作用、增强T细胞活性、抗肿瘤的作用，结果表明：黄芪、女贞子多糖成分、苷类成分、黄酮类成分以及中小分子物质均有较强的药理作用，由此，显示上述制备工艺不合理；而在专利申请号为“200310122216.7”，名称为“贞芪扶正药制备方法改进”的申请，采用大孔吸附树脂富集有效成分的工艺，除去较多的杂质，方法虽好，但是，要进行规模化生产的应用非常困难，大大增加了工艺成本，市场竞争力差；而且提取工艺只是选用女贞子提取醇溶性成分，而没有对黄芪进行醇溶性成分的提取，大大的降低了药物的疗效；多数研究人员采用了大孔吸附树脂来精制药物，但是其有机物残留物会带来许多毒性、安全性问题；鉴于这种情况，急需一种质量更加稳定，工艺合理可行的产品。
发明内容
本发明提供一种质量更加稳定、用药更加安全、工艺合理可行的贞芪药物组合及其制备方法，以解决现有技术存在的问题。本发明是这样构成的，以重量百分比计算：女贞子10％～90％、黄芪90％～10％，所述药物组合制成的制剂中含有多糖成分、苷类成分、黄酮类成分以及中小分子活性成分，其中：多糖成分的含量在制剂中占总提取物干燥品的5.0％～90％、苷类成分的含量在制剂中占总提取物干燥品的5.0％～30％、黄酮类成分的含量在制剂中占总提取物干燥品的1.0％～20％。具体来说，以重量百分比计算：女贞子33.3％、黄芪66.6％，所述药物组合制成的制剂中含有多糖成分、苷类成分、黄酮类成分以及中小分子活性成分，其中：多糖含量在制剂中占总提取物干燥品的20％～60％、苷类成分的含量在制剂中占总提取物干燥品的10％～20％、黄酮类成分的含量在制剂中占总提取物干燥品的5.0％～10％。
贞芪药物组合的制备，以重量百分比计算，取女贞子、黄芪提取物或者是女贞子和黄芪提取物及适当的附加剂制成各种不同制剂，包括：注射液、粉针、冻干粉针、凝胶剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂等药剂学上所有可以接受的剂型。
所述的贞芪药物组合的制备：按重量百分比计算，取处方量的女贞子、黄芪或者是女贞子和黄芪粉碎，用乙醇提取黄酮类成分、中小分子活性成分等水不溶性成分，收集这些水不溶性成分提取物，精制，浓缩，备用；药渣用水提取苷类成分、多糖成分等水溶性成分，收集这些水溶性成分提取物，精制，浓缩，备用；取女贞子、黄芪提取物或者是女贞子和黄芪提取物，混匀，以常规的方法制成相应的药物制剂。
所述的贞芪药物组合的制备：按重量百分比计算，取处方量的女贞子、黄芪或者是女贞子和黄芪粉碎成粗粉，用乙醇提取1～5次，每次1～5小时，合并乙醇提取液，减压浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.30的稠膏，备用；药渣挥尽乙醇，加8倍量的水提取1～5次，每次1～3小时，滤过，合并滤液，浓缩至60℃测定相对密度1.10～1.15，加入95％乙醇进行醇沉，使含醇量达80％，滤过，滤液减压回收乙醇后加水搅匀，静置，滤过，得水沉上清液，将醇沉的沉淀加水溶解，静置，4℃以下冷藏12小时，滤过，得水溶上清液，将水沉上清液和水溶上清液合并，一并浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.30的稠膏，备用；取女贞子、黄芪提取物或者是女贞子和黄芪提取物，混匀，以常规的方法制成相应的药物制剂。
所述的贞芪药物组合的制备：按重量百分比计算，取处方量的女贞子、黄芪或者是女贞子和黄芪粉碎成粗粉，用乙醇提取1～5次，每次0～5小时，合并乙醇提取液，减压浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.30的稠膏，备用；药渣挥尽乙醇，加8倍量的水煎煮1～5次，每次1～3小时，滤过，合并滤液，滤液用装有能切割5万-1000分子量超滤膜的超滤装置过滤，将膜上液与膜下液分离，膜上液弃去，膜下液备用；膜下液用装有能切割100-300分子量的纳滤膜的纳滤器过滤，将膜上液与膜下液分离，膜下液弃去，收集膜上液，浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.30的稠膏，备用；取女贞子、黄芪提取物或者是女贞子和黄芪提取物，混匀，以常规的方法制成相应的药物制剂。
所述的贞芪药物组合的制备：按重量百分比计算，取处方量的女贞子、黄芪或者是女贞子和黄芪粉碎成粗粉，用乙醇提取1～5次，每次0～5小时，合并乙醇提取液，减压浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.30的稠膏，备用；药渣挥尽乙醇，加8倍量的水煎煮1～5次，每次1～3小时，滤过，合并滤液，滤液用凝胶滤过色层柱进行分离，用水进行洗脱，流速是60～600ml/h，每30～100ml收集1管，分别浓缩成60℃测定相对密度为1.25～1.30的稠膏，在相同的条件下用标准葡聚糖T-10(Mw.10000)、T-40(40000)和T-70(70000)制作分子量标准曲线图，根据样品的洗脱体积求出分子量，选则5万分子量以下的多糖，备用；取女贞子、黄芪提取物或者是女贞子和黄芪提取物，混匀，以常规的方法制成相应的药物制剂。
上述贞芪药物组合的制备，女贞子、黄芪采用乙醇提取的方法可以选用回流提取、微波提取以及二氧化碳超临界流体萃取中的一种，其中，回流提取是提取3次，每次2小时；微波提取是调整功率420～350W，每次提取2～8分钟；二氧化碳超临界流体萃取是加乙醇萃取，萃取温度为52～55℃，萃取压力为30～32MPa，循环萃取4小时；具体的乙醇提取取方法是：按重量百分比，取处方量女贞子、黄芪粉碎成粗粉，分别置于二氧化碳超临界流体萃取机的萃取釜中乙醇循环萃取，萃取温度为52～55℃，萃取压力为30～32MPa，萃取4小时，收集萃取液，减压回收乙醇，备用；具体的乙醇提取取方法也可以是：按重量百分比，取处方量女贞子、黄芪或者是女贞子和黄芪粉碎成粗粉，置于微波反应器中，用乙醇微波连续提取，调整功率500～350W，提取时间2～8分钟，收集乙醇提取液，减压浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.30的稠膏，备用；具体的乙醇提取方法还可以是：按重量百分比计算，取处方量的女贞子、黄芪或者是女贞子和黄芪粉碎成粗粉，用乙醇回流提取3次，每次2小时，合并乙醇提取液，减压浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.30的稠膏，备用；
本发明中，多糖成分包括：女贞子多糖、黄芪多糖；苷类成分包括：黄芪皂苷；黄酮类成分包括：熊竹素、山奈黄素、槲皮素、异鼠李素、鼠李柠檬素、山奈酚、异鼠李素-3-葡萄糖甙、芦丁、槲皮黄甙芒、柄花素、毛蕊异黄酮、木犀草素、芹菜素、女贞子甙等成分；中小分子物质包括：齐墩果酸、女贞子酸、熊果酸、萎陵菜酸、对羟基苯乙基-A-D-葡萄糖甙、A-乌索酸甲酯、羽毛豆醇、B-谷甾醇、白桦脂醇等以及氨基酸和微量元素，其中含组氨酸、赖氨酸、天门冬氨酸、亮氨酸等15种氨基酸，其中谷氨酸含量最高，8种是人体必需的氨基酸，有Mg、Ca、Fe、Zn等11种元素，5种是人体必需元素。经含量检测，贞芪提取物中总多糖成分含量以干燥品计算为：＞40％、总苷成分含量以干燥品计算为：＞20％、总黄酮类成分以干燥品计算为：＞10％。
与已有技术相比较，本发明工艺更加合理可行、制成制剂安全有效，产品生产成本低廉。本申请人经过大量实验研究发现，现有技术中有女贞子、黄芪用乙醇回流提取后再用水常压提取的工序，虽然提取成分比较完全，但是提取物没有进行精制，提取物中的杂质如粘液质、树胶等大分子物质并未去除，使提取物中主要有效成分含量降低、制成的制剂单位剂量载药量低，药理作用不明显、还具有刺激性；同时，质量标准中没有相关控制含量的方法，工艺明显不合理，浪费人力物力，增加成本，所得产品疗效并未提高；另外，一些研究人员在研究中采用的提取方法没有对黄芪进行乙醇提取，丢失大量的中小分子活性成分；或者是没有对女贞子采取使用水提取的工艺，女贞子多糖没有被提取出来，制成的制剂的增强免疫功能的作用降低；或者采用大孔吸附树脂来精制药物，而采用大孔吸附树脂进行吸附精制，没有精制纯化的目标成分物质，且大孔吸附树脂的有机残留物会带来许多毒性、造成安全性问题；本发明解决了这些问题，女贞子、黄芪分别或者是混合，首先用乙醇采用回流提取，或者采用二氧化碳超临界萃取，或者采用微波提取提取它们中含有的醇溶性成分物质；药渣加水提取水溶性成分物质，水提取物浓缩后用乙醇沉淀，沉淀再用水返溶，由于大分子物质溶解性质的不可逆，可以除去大分子物质如粘液质、树胶等；或者药渣加水提取水溶性成分物质，然后采用膜分离技术分离5万分子量以上的大分子物质，使有效成分纯化；申请人在研究中发现，贞芪多糖其分子量在1000～50000分子量是产生有效作用的物质，因此，本发明选用1000～50000分子量的膜分离装置分离分子量在50000分子量以上的大分子物质，使制备而成的制剂单位载药量有较为明显的提高，患者服用量减少，药效增强，用药安全得到保证。本发明提供的贞芪药物组合，可以制备成不同的制剂，以供临床医务人员选择，患者根据自已的特点选择服用，本发明还提供了该药物组合的制备方法，可以直接指导实际生产。
本发明提供的制备方法中提到的常规方法、现有技术等是指公开的技术、该领域的专业技术人员可以查阅、实施的方法。
为了证实本发明的有效性，本申请人作了大量的实验：
实验例I主要有效成分含量测定
一、黄芪甲苷的含量
1.样品：样品1贞芪扶正颗粒(市售，吉林省通化白山药业股份有限公司)；样品2贞芪扶正颗粒(由贵州信邦制药股份有限公司提供)：取处方量女贞子、黄芪分别粉碎成粗粉，分别加8倍量乙醇，提取3次，每次2小时，合并乙醇回流提取液，减压浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.30的稠膏，备用；药渣挥尽乙醇，再加8倍量的水提取3次，每次2小时，滤过，合并滤液，滤液用装有能切割5万分子量超滤膜的超滤装置过滤，将膜上液与膜下液分离，膜上液弃去，膜下液备用；膜下液用装有能切割100分子量的纳滤膜的纳滤器过滤，将膜上液与膜下液分离，膜下液弃去，收集膜上液，备用；取女贞子乙醇提取物、水提取物，黄芪乙醇提取物、水提取物，混合均匀，备用；取乳糖200g、可溶性淀粉200g、阿斯帕坦7g置混合机中混合20分钟，加入上述提取物继续混合20分钟，14目筛制粒，70℃干燥，14目筛整粒，用振荡筛筛出40目以下细粉及12目以上粗颗粒，共制成1000g，包装，每袋6g，即得。
2.试剂与仪器：正丁醇、乙醇、甲醇、香草醛、氨试液均为分析纯，水为纯净水、黄芪甲苷对照品(中国药品生物制品检定所提供)、紫外分光光度计。
3.含量测定方法：
3.1对照品溶液 精密称取黄芪甲苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，即得。
3.2标准曲线制备 精密取对照品上述溶液0.1、0.3、0.5、0.7、0.9ml，分别置于10ml比色管中，挥去甲醇，各加入8％(W/V)香草醛无水乙醇试剂0.5ml，摇匀，置冰水浴中缓缓加入50％硫酸5ml，摇匀，于60℃水浴保温20min，取出后立即置冰水浴中冷却至室温，在紫外可见分光光度计上，于538nm处测定溶液的吸收度，以黄芪甲苷的浓度对吸收度做图。
3.3样品溶液的制备 分别取样品细粉2.0g，精密称定，置索氏提取器中，加入100ml甲醇提取至提取液无色，回收甲醇至干，用25ml蒸溜水溶解残渣后，在用水饱和的正丁醇中萃取4次，用量分别为25、20、20、20ml，再用氨试液提取3次，用量分别为20、20、20ml，合并正丁醇液挥去溶剂，残留物用甲醇溶解并定容于5ml量瓶中，制得样品溶液，备用。
3.4测定方法 精密吸取样品溶液0.05ml，按照标准曲线的制备项下操作，依法测定吸光度，即得。结果见表1。
表1 贞芪扶正颗粒黄芪甲苷含量比较
| 批号 | 吸收度A | 浓度C(mg/ml) | 含量(mg/g) | 平均值 | RSD |
| 200512022006020120060302 | 0.37090.37570.31260.31230.24010.2370 | 0.21190.21470.17760.17740.13490.1331 | 57.9158.6848.5148.4836.6236.13 | 58.3048.5036.38 | 0.94％0.05％0.96％ |
二、多糖的含量
1.样品：样品1贞芪扶正胶囊(市售，甘肃扶正制药有限公司)；样品2贞芪扶正胶囊(由贵州信邦制药股份有限公司提供)：取处方量女贞子和黄芪粉碎成粗粉，加入8倍量乙醇回流提取3次，每次2小时，合并乙醇提取液，减压浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.30的稠膏，备用；药渣挥尽乙醇，再加8倍量的水提取3次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩至60℃测定相对密度1.10～1.15，加入95％乙醇进行醇沉，使含醇量达80％，滤过，滤液减压回收乙醇后加水搅匀，静置，滤过，得水沉上清液，将醇沉的沉淀加水溶解，静置，4℃以下冷藏12小时，滤过，得水溶上清液，将水沉上清液和水溶上清液合并，一并浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.30的稠膏，备用；取稠膏置微波干燥箱中，70℃以下干燥，粉碎过40目筛，加入5％的微粉硅胶，混合均匀，填充胶囊，制成每粒0.25g，即得。
2.试剂与仪器：葡萄糖对照品(中国药品生物制品检定所)，苯酚、H2SO4、均为分析纯，水为纯净水；UV260紫外分光光度仪。
3.含量测定方法：
3.1对照品溶液 精密取105℃干燥至恒重的葡萄糖对照品适量，加水制成每1ml含0.1mg的溶液，即得。
3.2标准曲线的制备 分别精密吸取对照品溶液0.3、0.6、0.9、1.2、1.5ml，置10ml比色管中，各加水至2.0ml，精密加入4％苯酚溶液1ml，混匀，缓缓加入硫酸7ml，摇匀，于40℃水浴保温30min，取出于冰浴置5min，取出，以相应试剂为空白，照紫外-可见分光光度法，在490nm的波长处测定吸光度，以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。
3.3样品溶液的制备 取贞芪扶正胶囊内容物1.0g，置锥形瓶中，加水100ml，于电热套内加热回流2小时，用大孔树脂滤过，再用50ml水洗脱，合并滤液，移至200ml容量瓶中，加水至刻度，摇匀，精密量取10ml，加入100ml乙醇，摇匀，于冷处放置过夜，离心，取沉淀加水溶解，置50ml容量瓶中，并加水至刻度摇匀，备用。
3.4测定方法 精密量取1.0ml，照标准曲线的制备项下的方法，自“各加至2.0ml”起，依法测定吸光度，从标准曲线上读出供试品溶液中无水葡萄糖的浓度，计算即得。结果见表2。
表2 贞芪扶正胶囊贞芪多糖含量比较
| 批号 | 吸收度A | 浓度C(mg/ml) | 含量(mg/g) | 平均值(mg/g) | RSD(％) |
| 2006030120060403 | 0.46280.44110.3974.04002 | 0.08560.08160.07360.0738 | 85.2581.2773.1773.37 | 83.2673.27 | 3.380.19 |
三、总黄酮的含量
1.样品：样品1贞芪扶正颗粒(市售，吉林省通化白山药业股份有限公司)；样品2贞芪扶正分散片(由贵州信邦制药股份有限公司提供)：取女贞子、黄芪粉碎成粗粉，分别置于二氧化碳超临界流体萃取机的萃取釜中循环萃取，收集萃取物，备用；药渣分别或混合，再加8倍量的水提取3次，每次2小时，滤过，合并滤液，滤液用装有能切割5万分子量超滤膜的超滤装置过滤，将膜上液与膜下液分离，膜上液弃去，膜下液备用；膜下液用装有能切割100分子量的纳滤膜的纳滤器过滤，将膜上液与膜下液分离，膜下液弃去，收集膜上液，备用；取女贞子、黄芪萃取物、水提物，混合均匀，备用；取乳糖80g、微晶纤维素70g、交联聚维酮6g、甜蜜素3g、聚维酮12g、碳酸氢钠7g，按等量递加法使各种辅料混合均匀，加入上述提取物，混合均匀，用加入10％的聚乙二醇6000 75％乙醇溶液适量，制成软材，20目筛制湿颗粒，湿颗粒置恒温干燥箱中，70℃通风干燥2小时，加入硬脂酸镁12g及交联聚维酮6g，混匀后，压制成分散片，每片约350mg，包装，即得。
2.试剂与仪器：芦丁对照品(中国药品生物制品检定所)、甲醇为色谱纯，水、冰醋酸为分析纯；紫外分光光度计。
3.含量测定方法：
3.1对照品溶液的制备 精密称取在120℃减压干燥至恒重的芦丁对照品200mg，置100ml量瓶中，加甲醇70ml，置水浴上微热使溶解，放冷，加甲醇稀释至刻度，摇匀。精密吸取10ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml中含无水芦丁0.2mg)。
3.2标准曲线的制备 精密量取对照品溶液0.0、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0与6.0ml，分别置25ml量瓶中，各加水至6ml，加5％亚硝酸钠溶液1ml，使混匀，放置6分钟，加10％硝酸铝溶液1ml，摇匀，放置6分钟，加氢氧化钠试液10ml，再加水至刻度，摇匀，放置15分钟，照分光光度法(附录VB)，在500nm的波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。
3.3测定法 取本品细粉约2.0g，于60℃干燥6小时，精密称定，置索氏提取器中，加乙醚120ml，加热回流至提取液无色，放冷，弃去乙醚液。再加甲醇90ml，加热回流至提取液无色，移置100ml量瓶中，用甲醇少量洗涤容器，洗液并入量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀。精密量取10ml，置25ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。精密量取5ml，置25ml量瓶中，照标准曲线制备项下的方法，自“加水至6ml”起依法测定吸收度，从标准曲线上读出供试品溶液中芦丁的重量(μg)，计算，即得本品中芦丁(C27H30O16)的百分含量。
表3 贞芪扶正颗粒和分散片总黄酮含量比较
| 批号 | 吸收度A | 浓度C(mg/ml) | 含量(mg/g) |
| 200512022006020120060302 | 0.34210.35870.2754 | 0.030240.031740.02425 | 17.7918.4414.33 |
从以上实验数据表明，采用本发明贞芪药物组合制成的制剂，贞芪多糖含量、黄芪甲苷含量以及齐墩果酸含量均高于已有技术即现市售贞芪扶正制剂中上述有效成分的含量，表明制备工艺合理。
实验例II 主要药效学试验
一、抗疲劳作用
1.实验材料贞芪扶正颗粒(同黄芪甲苷含量测定制备的样品2)，由贵州信邦制药股份有限公司提供，批号为20050512，每袋6g，成人剂量2袋/天(相当于原生药25g)；贞芪扶正冲剂，吉林通化白山制药厂生产，批号20030702，每袋15g，成人剂量2袋/天。昆明种小鼠100只，由贵州省药品检验所实验动物中心提供。
2.实验方法
2.1对正常雄性小鼠游泳时间的影响 取体重22～26g雄性昆明种小鼠50只，随机分成5组，每组10只，贞芪扶正颗粒剂3组剂量分别为每天2.2g/kg，4.3g/kg，8.6g/kg(相当于成人剂量5、10、20倍)；贞芪扶正冲剂组，剂量每天4.3g/kg；对照组，给予等体积的生理盐水。连续给药15d，未次给药前称体重和禁食12h，给药后半小时，将鼠尾根部缚以动物自身体重10％的铅块，投入水深20cm、水温为25℃的恒温水槽中游泳，以沉于水面下6s不再上升为死亡指标，记录游泳时间，统计分析采用q检验。
2.2对成年小鼠耐常压缺氧作用的影响 取昆明种小鼠50只，雌雄各半，体重22～26g，分组方法、给药剂量及给药时间同2.1项，最后1次给药30min后小鼠分别单个放入250ml的广口瓶内，内加适量钠石灰并加盖，用凡士林密封瓶口，观察记录动物死亡时间，统计分析采用q检验。
3.结果
小鼠游泳时间的试验表明，贞芪扶正颗粒可显著地延长成年雄性小鼠游泳时间(P＜0.01)，提示该药有抗疲劳作用，且呈一定的量效关系。小鼠耐常压缺氧的试验表明，贞芪扶正颗粒可使成年小鼠耐缺氧的时间明显延长(P＜0.01)，结果见表4。
表4 贞芪扶正颗粒对小鼠游泳和耐缺氧时间的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 游泳 | 耐缺氧 | ||
| n | 时间(min) | n | 时间(min) | ||
| 对照组扶正冲剂扶正颗粒扶正颗粒扶正颗粒 | 生理盐水4.308.64.32.2 | 1010101010 | 3.80±1.465.20±1.11△14.25±6.02△△※8.98±4.06△△4.47±1.60※ | 1010101010 | 33.8±3.0530.8±11.543.1±7.06△△44.8±6.09△△31.0±11.7 |
注与对照组比较△△P＜0.01；与扶正颗粒4.3剂量组比较※P＜0.01
4.讨论
贞芪扶正颗粒低剂量组与贞芪扶正冲剂比较，小鼠游泳时间和耐缺氧时间基本相同，而中剂量组和高剂量组的小鼠游泳时间和耐缺氧时间经比贞芪扶正冲剂有明显提高，说明贞芪扶正颗粒抗疲劳效果优于贞芪扶正冲剂。
二、抗炎免疫作用
1.实验材料
动物：昆明种小鼠，幼鼠14±8g，成年鼠20±2g，雌雄各半，由贵州省药品检验所实验动物中心提供。
药品：新贞芪扶正胶囊(同多糖含量测定制备的样品2)，由贵州信邦制药股份有限公司提供，批号为20051002，每粒0.5g(相当于原生药6.25g，)，成人剂量2粒/次、2次/日；贞芪扶正胶囊，甘肃扶正制药有限公司生产，批号20030702，每粒0.25g，成人剂量6粒/次、2次/日。RPMI-1640完全培养基，美国GIBCO公司产品。环磷酰胺(CY)，上海第十二制药厂，批号：920602。左旋咪唑(LMS)，广东华南制药厂，批号：910205。
2.方法与结果
2.1对小鼠免疫器官胸腺和脾脏重量的影响。取幼鼠50只，随机分成5组，每组10只，雌雄各半，分别灌胃新贞芪扶正胶囊10g生药/kg、5g生药/kg，贞芪扶正胶囊10g生药/kg，CY100mg/kg及等容量NS，每天1次，连续给药7天。于末次给药后24小时，摘眼球放血处死，称体重，摘出胸腺及脾脏称重，以胸腺或脾脏重量(mg)与体重(g)之比作为胸腺或脾脏指数。实验结果表明，新贞芪扶正胶囊大小剂量和贞芪扶正胶囊均可明显增加幼鼠胸腺和脾脏重量。见表5。
表5 贞芪扶正胶囊胶对小鼠免疫器官重量的影响(
x±s，n＝10)
| 组别 | 剂量g/kg×d | 胸腺指数 | 脾脏指数 |
| NSCY新贞芪贞芪 | 等容量×70.1×75.0×710×710×7 | 3.16±0.292.23±0.333.50±0.474.11±0.513.95±0.61 | 4.26±0.543.12±0.414.51±0.535.34±0.475.03±5.03 |
2.2对小鼠腹腔巨噬细胞(MΦ)吞噬鸡红细胞(CRBC)能力的影响 取成年鼠50只，随机分为5组，每组10只，雌雄各半，分别灌胃新贞芪扶正胶囊10g生药/kg、5g生药/kg，贞芪扶正冲剂10g生药/kg，LMS100mg/kg及等容量NS，共7天。停药后2小时每鼠腹腔注射5％(V/V)CRBC 0.4ml，12小时后将小白鼠脱臼处死，仰位固定于鼠板。剪开腹部皮肤，经腹腔注入NS 2ml；转动鼠板1分钟，然后吸取腹腔洗液1ml，滴于载玻片上；每片0.2ml置于37℃孵暖箱内温育30分钟，干后用4％姬姆萨-瑞特氏液染色5小时，油镜下每片计数100个MΦ，按下式计算其吞噬指数与吞噬率。
实验表明，新贞芪扶正胶囊大小剂量和贞芪扶正胶囊均可明显增加小鼠腹腔MΦ吞噬CRBC的吞噬功能，与免疫增强剂LMS的作用近似。见表6。
表6 贞芪扶正胶囊对小鼠腹腔MΦ吞噬功能的影响(
x±s，n＝10)
| 组别 | 剂量g/kg×d | 胸腺指数 | 脾脏指数 |
| NSCY新贞芪贞芪 | 等容量×70.1×75.0×710×710×7 | 30.6±3.4170.6±4.3763.2±1.9165.3±3.8464.1±1.20 | 0.495±0.0451.218±0.2920.824±0.0741.088±0.0531.070±0.023 |
3.新贞芪扶正胶囊10g生药/kg、5g生药/kg，灌胃每天1次，连续给药4天，可使幼鼠的胸腺和脾脏增重。胸腺为初级淋巴器官，游走的造血干细胞进入胸腺原基，在此分化增殖成T淋巴细胞，与细胞免疫有关。脾脏为次级淋巴细胞，免疫活性细胞移行于此，并在此处因受免疫过程中异体抗原刺放而进一步增殖分化和成熟，脾脏中有T淋巴细胞和B淋巴细胞，还有MΦ，与体液免疫和细胞免疫均有密切关系。根据实验结果可初步认为新贞芪扶正胶囊有免疫功能增强作用。
新贞芪扶正胶囊与贞芪扶正胶囊均具有强大的吞噬CRBC能力。CRBC对小鼠是一种较强的抗原性异物，当其注入小鼠腹腔内，可引起腹腔MΦ聚集并吞噬，为机体非特异性免疫功能指标，实验结果表明了新贞芪扶正胶囊有提高机体防御能力的作用。
具体实施例
实施例1 胶囊剂的制备：
取处方量女贞子和黄芪粉碎成粗粉，加入8倍量乙醇回流提取3次，每次2小时，合并乙醇提取液，减压浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.30的稠膏，备用；药渣挥尽乙醇，加8倍量的水煎煮3次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩至60℃测定相对密度1.10～1.15，加入95％乙醇进行醇沉，使含醇量达80％，滤过，滤液减压回收乙醇后加水搅匀，静置，滤过，得水沉上清液，将醇沉的沉淀加水溶解，静置，4℃以下冷藏12小时，滤过，得水溶上清液，将水沉上清液和水溶上清液合并，一并浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.30的稠膏，备用；取稠膏置微波干燥箱中，70℃以下干燥，粉碎过40目筛，加入5％的微粉硅胶，混合均匀，填充胶囊，制成每粒0.25g，即得。
实施例2 颗粒剂的制备：
取处方量女贞子、黄芪分别粉碎成粗粉，分别加8倍量乙醇，回流提取3次，每次2小时，合并乙醇回流提取液，减压浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.30的稠膏，备用；药渣挥尽乙醇，加8倍量的水煎煮3次，每次2小时，滤过，合并滤液，滤液用装有能切割5万分子量超滤膜的超滤装置过滤，将膜上液与膜下液分离，膜上液弃去，膜下液备用；膜下液用装有能切割100分子量的纳滤膜的纳滤器过滤，将膜上液与膜下液分离，膜下液弃去，收集膜上液，备用；取女贞子乙醇提取物、水提取物，黄芪乙醇提取物、水提取物，混合均匀，备用；取乳糖200g、可溶性淀粉200g、阿斯帕坦7g置混合机中混合20分钟，加入上述提取物继续混合20分钟，14目筛制粒，70℃干燥，14目筛整粒，用振荡筛筛出40目以下细粉及12目以上粗颗粒，共制成1000g，包装，每袋6g，即得。
实施例3 片剂的制备：
取处方量女贞子、黄芪粉碎成粗粉，分别置于二氧化碳超临界流体萃取机的萃取釜中乙醇循环萃取，萃取温度为52～55℃，萃取压力为30～32MPa，萃取4小时，收集萃取物，备用；药渣分别或混合，加8倍量的水煎煮3次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩至60℃测定相对密度1.10～1.15，加入95％乙醇进行醇沉，使含醇量达80％，滤过，滤液减压回收乙醇后加水搅匀，静置，滤过，得水沉上清液，将醇沉的沉淀加水溶解，静置，4℃以下冷藏12小时，滤过，得水溶上清液，将水沉上清液和水溶上清液合并，一并浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.30的稠膏，备用；取女贞子、黄芪萃取物、水提物，混合均匀，备用；取上述提取物加100g倍他环糊精混合均匀，用胶体磨研磨60分钟，低温干燥，粉碎，加入预胶化淀粉100g，混匀，用70％乙醇制粒，低温干燥，整粒，加入适量硬脂酸镁，混匀，压制成片剂，300mg/片，用5％胃溶型丙烯酸树脂溶液包裹薄膜包衣片，包装、即得。
实施例4 分散片的制备：
取女贞子、黄芪粉碎成粗粉，分别置于二氧化碳超临界流体萃取机的萃取釜中乙醇循环萃取，萃取温度为52～55℃，萃取压力为30～32MPa，萃取4小时，收集萃取物，备用；药渣分别或混合，加8倍量的水煎煮3次，每次2小时，滤过，合并滤液，滤液用装有能切割1000分子量超滤膜的超滤装置过滤，将膜上液与膜下液分离，膜上液弃去，膜下液备用；膜下液用装有能切割100分子量的纳滤膜的纳滤器过滤，将膜上液与膜下液分离，膜下液弃去，收集膜上液，备用；取女贞子、黄芪萃取物、水提物，混合均匀，备用；取乳糖80g、微晶纤维素70g、交联聚维酮6g、甜蜜素3g、聚维酮12g、碳酸氢钠7g，按等量递加法使各种辅料混合均匀，加入上述提取物，混合均匀，用加入10％的聚乙二醇600075％乙醇溶液适量，制成软材，20目筛制湿颗粒，湿颗粒置恒温干燥箱中，70℃通风干燥2小时，加入硬脂酸镁12g及交联聚维酮6g，混匀后，压制成分散片，每片约350mg，包装，即得。
实施例5 咀嚼片的制备：
取处方量女贞子和黄芪粉碎成粗粉，加入8倍量乙醇回流提取3次，每次2小时，合并乙醇提取液，减压浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.30的稠膏，备用；药渣挥尽乙醇，加水微波连续提取，整功率630～350W，反应时间15分钟，收集水提取液，滤过，滤液浓缩至60℃测定相对密度1.10～1.15，加入95％乙醇进行醇沉，使含醇量达80％，滤过，滤液减压回收乙醇后加水搅匀，静置，滤过，得水沉上清液，将醇沉的沉淀加水溶解，静置，4℃以下冷藏12小时，滤过，得水溶上清液，将水沉上清液和水溶上清液合并，一并浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.30的稠膏，备用；取女贞子、黄芪提取物或者是女贞子和黄芪提取物，混匀，滤过，备用；取上述提取物加100g倍他环糊精混合均匀，用胶体磨研磨60分钟，低温干燥，粉碎，加入乳糖50g、甘露醇50g、旦白糖0.5g，混匀，用80％乙醇制粒，低温干燥，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压制成咀嚼片，约600mg/片，即得。
实施例6 颊含片的制备：
取处方量女贞子、黄芪粉碎成粗粉，分别置于二氧化碳超临界流体萃取机的萃取釜中乙醇循环萃取，萃取温度为52～55℃，萃取压力为30～32MPa，萃取4小时，收集萃取物，备用；药渣挥尽乙醇，用水微波连续提取，整功率630～350W，反应时间10分钟，收集水提取液，滤过，滤液用装有能切割1万分子量超滤膜的超滤装置过滤，将膜上液与膜下液分离，膜上液弃去，膜下液备用；膜下液用装有能切割200分子量的纳滤膜的纳滤器过滤，将膜上液与膜下液分离，膜下液弃去，收集膜上液，备用；取女贞子、黄芪提取物或者是女贞子和黄芪提取物，混匀，滤过，备用；取女贞子、黄芪提取物，混合均匀，备用；取羟丙基甲基纤维素(E-50)80g、羟丙基甲基纤维素(E-4M)50g与羟丙基纤维素20g混合，以等量递加法边混合边加上述提取物、微粉硅胶3g和硬脂酸镁7g，直接压制成颊含片，每片约350mg，包装，即得。
实施例7 滴丸的制备：
取女贞子、黄芪粉碎成粗粉，置于微波反应器中，用乙醇微波连续提取，调整功率500～350W，反应时间2分钟，收集乙醇提取液，减压浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.30的稠膏，备用；药渣挥尽乙醇，用水微波连续提取，整功率630～350W，反应时间10分钟，收集水提取液，滤过，滤液用装有能切割1万分子量超滤膜的超滤装置过滤，将膜上液与膜下液分离，膜上液弃去，膜下液备用；膜下液用装有能切割200分子量的纳滤膜的纳滤器过滤，将膜上液与膜下液分离，膜下液弃去，收集膜上液，备用；取女贞子、黄芪萃取物、水提物，混合均匀，备用；取聚乙二醇4000 120g、聚乙二醇6000180g，置于容器中，加热至70～80℃，待全部熔融，温度降到50℃左右时，将上述提取物加入，温度控制在40～50℃，到入滴丸机中滴制，滴入液体石蜡中，制成滴丸，即得。
实施例8 缓释制剂的制备：
取处方量女贞子、黄芪分别粉碎成粗粉，分别加8倍量乙醇，回流提取3次，每次2小时，合并乙醇提取液，减压浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.30的稠膏，备用；药渣挥尽乙醇，加8倍量的水煎煮3次，每次2小时，滤过，合并滤液，滤液用装有能切割4万分子量超滤膜的超滤装置过滤，将膜上液与膜下液分离，膜上液弃去，膜下液备用；膜下液用装有能切割150分子量的纳滤膜的纳滤器过滤，将膜上液与膜下液分离，膜下液弃去，收集膜上液，备用；取女贞子乙醇提取物、水提取物，黄芪乙醇提取物、水提取物，混合均匀，备用；上述提取物与低取代羧丙基纤维素6.5g混合均匀后，加至5％(W/V)的羟丙基甲基纤维素水溶液中，揉搓，于50℃干燥4小时，过筛32目得小丸，所得小丸与熔融的巴西棕榈蜡100g混合，冷却至室温，过20目筛，得蜡处理小丸，装入胶囊或压制成片剂，每粒(或每片)460mg。
实施例9 软胶囊的制备：
取女贞子、黄芪粉碎成粗粉，分别置于二氧化碳超临界流体萃取机的萃取釜中乙醇循环萃取，萃取温度为52～55℃，萃取压力为30～32MPa，萃取4小时，收集萃取物，备用；药渣分别或混合，再加8倍量的水常压煎煮3次，每次2小时，滤过，合并滤液，滤液用装有葡聚糖凝胶过滤色谱柱分离，用去离子水进行洗脱，流速是100ml/h，每80ml收集1管，在相同的条件下用标准葡聚糖T-10(Mw.10000)、T-40(40000)和T-70(70000)制作分子量标准曲线图，根据样品的洗脱体积求出分子量，合并5万分子量以下的多糖浓缩成稠膏，备用；取女贞子、黄芪萃取物、水提物，混合均匀，备用；称取明胶18g加入反应罐中，在搅拌状态下加入适量水，密闭，待明胶完全溶解后，再加入甘油60g，搅拌均匀，抽真空脱气2小时，放入保温桶中，保温静置过夜，待用。将豆油48g、甲壳糖6g、蜂蜡6g加入，混匀，称取上述提取物，加入搅拌均匀，室温静置。将药液倒入软胶囊机中，调整软胶囊重量，制成软胶囊，干燥24小时，剔除外观质量差的胶丸，将胶丸洗涤，再干燥24小时，即得。
实施例10 冻干粉针的制备：
取处方量女贞子和黄芪粉碎成粗粉，加入8倍量乙醇回流提取3次，每次2小时，合并乙醇提取液，减压浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.30的稠膏，备用；药渣挥尽乙醇，加8倍量的水煎煮3次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩至60℃测定相对密度1.10～1.15，加入95％乙醇进行醇沉，使含醇量达80％，滤过，滤液减压回收乙醇后加水搅匀，静置，滤过，得水沉上清液，将醇沉的沉淀加水溶解，静置，4℃以下冷藏12小时，滤过，得水溶上清液，将水沉上清液和水溶上清液合并，一并浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.30的稠膏，备用；上述乙醇提取物、水提取物加入注射用水至200ml，搅匀，冷藏，滤过，滤液加适量活性碳煮沸30分钟，稍冷，过滤至澄明，补充注射用水至300ml，用碳酸钠溶液调节PH值至6.0～8.0，加入甘露醇36g、乳糖12g，按注射剂的要求进行高压消毒灭菌，采用微孔滤膜过滤，滤液按每只3ml进行分装，冷冻干燥，每分钟降低10～15℃，直至溶液降温到-40℃左右，维持2～3小时，再加温至-27℃，进行升华干燥，在升华过程中，真空度保持在0.12托以上，将制品取出，进行封口即得到成品。
实施例11 注射液的制备：
取女贞子、黄芪粉碎成粗粉，分别置于微波反应器中，用乙醇微波连续提取，调整功率500～350W，反应时间5分钟，收集乙醇提取液，减压浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.30的稠膏，备用；药渣挥尽乙醇，用水微波连续提取，整功率630～350W，反应时间20分钟，收集水提取液，滤过，滤液用装有能切割2万分子量超滤膜的超滤装置过滤，将膜上液与膜下液分离，膜上液弃去，膜下液备用；膜下液用装有能切割150分子量的纳滤膜的纳滤器过滤，将膜上液与膜下液分离，膜下液弃去，收集膜上液，备用；取女贞子、黄芪提取物混匀，滤过，备用；取上述提取物加入注射用水至200ml，搅匀，冷藏，滤过，滤液加适量活性碳煮沸30分钟，稍冷，过滤至澄明，加注射用水至1000ml，调节药液pH值至7.5，滤过，灌封，灭菌，即得。
实施例12 口服液的制备：
取处方量女贞子、黄芪分别粉碎成粗粉，分别加8倍量乙醇，回流提取3次，每次2小时，合并乙醇提取液，减压浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.30的稠膏，备用；药渣挥尽乙醇，用水微波连续提取，整功率630～350W，反应时间10分钟，收集水提取液，滤过，合并滤液，滤液用装有能切割5万分子量超滤膜的超滤装置过滤，将膜上液与膜下液分离，膜上液弃去，膜下液备用；膜下液用装有能切割100分子量的纳滤膜的纳滤器过滤，将膜上液与膜下液分离，膜下液弃去，收集膜上液，备用；取女贞子乙醇提取物、水提取物，黄芪乙醇提取物、水提取物，混合均匀，备用；取纯化水适量，加入上述提取液，加入甜菊苷10g，混匀，过滤，滤液煮沸1小时，冷却至室温，加入山梨酸钠使溶解，加橙油及纯化水至1000ml，制成口服液，10ml/瓶，即得。
Claims (8)
1.贞芪药物组合，它是由女贞子、黄芪及适当的辅料制备而成的；其特征在于：以重量百分比计算：女贞子10％～90％、黄芪90％～10％，所述药物组合制成的制剂中含有多糖成分、苷类成分、黄酮类成分以及中小分子活性成分，其中：多糖成分的含量在制剂中占总提取物干燥品的5.0％～90％、苷类成分的含量在制剂中占总提取物干燥品的5.0％～30％、黄酮类成分的含量在制剂中占总提取物干燥品的1.0％～20％。
2.根据权利要求1所述的贞芪药物组合，其特征在于：以重量百分比计算：女贞子33.3％、黄芪66.6％，所述药物组合制成的制剂中含有多糖成分、苷类成分、黄酮类成分以及中小分子活性成分，其中：多糖含量在制剂中占总提取物干燥品的20％～60％、苷类成分的含量在制剂中占总提取物干燥品的10％～20％、黄酮类成分的含量在制剂中占总提取物干燥品的5.0％～10％。
3.根据权利要求1、2任意一项所述的贞芪药物组合的制备，其特征在于：取女贞子、黄芪提取物或者是女贞子和黄芪提取物及适当的附加剂制成各种不同制剂，包括：注射液、粉针、冻干粉针、凝胶剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂等药剂学上所有可以接受的剂型。
4.根据权利要求3所述的贞芪药物组合的制备，其特征在于：按重量百分比计算，取处方量的女贞子、黄芪或者是女贞子和黄芪粉碎，用乙醇提取黄酮类成分、中小分子活性成分等水不溶性成分，收集这些水不溶性成分提取物，精制，浓缩，备用；药渣用水提取苷类成分、多糖成分等水溶性成分，收集这些水溶性成分提取物，精制，浓缩，备用；取女贞子、黄芪提取物或者是女贞子和黄芪提取物，混匀，以常规的方法制成相应的药物制剂。
5.根据权利要求3或4所述的贞芪药物组合的制备，其特征在于：按重量百分比计算，取处方量的女贞子、黄芪或者是女贞子和黄芪粉碎成粗粉，用乙醇提取1～5次，每次1～5小时，合并乙醇提取液，减压浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.30的稠膏，备用；药渣挥尽乙醇，加8倍量的水提取1～5次，每次1～3小时，滤过，合并滤液，浓缩至60℃测定相对密度1.10～1.15，加入95％乙醇进行醇沉，使含醇量达80％，滤过，滤液减压回收乙醇后加水搅匀，静置，滤过，得水沉上清液，将醇沉的沉淀加水溶解，静置，4℃以下冷藏12小时，滤过，得水溶上清液，将水沉上清液和水溶上清液合并，一并浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.30的稠膏，备用；取女贞子、黄芪提取物或者是女贞子和黄芪提取物，混匀，以常规的方法制成相应的药物制剂。
6、根据权利要求3或4所述的贞芪药物组合的制备，其特征在于：按重量百分比计算，取处方量的女贞子、黄芪或者是女贞子和黄芪粉碎成粗粉，用乙醇提取1～5次，每次0～5小时，合并乙醇提取液，减压浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.30的稠膏，备用；药渣挥尽乙醇，加8倍量的水煎煮1～5次，每次1～3小时，滤过，合并滤液，滤液用装有能切割5万-1000分子量超滤膜的超滤装置过滤，将膜上液与膜下液分离，膜上液弃去，膜下液备用；膜下液用装有能切割100-300分子量的纳滤膜的纳滤器过滤，将膜上液与膜下液分离，膜下液弃去，收集膜上液，浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.30的稠膏，备用；取女贞子、黄芪提取物或者是女贞子和黄芪提取物，混匀，以常规的方法制成相应的药物制剂。
7、根据权利要求3或4所述的贞芪药物组合的制备，其特征在于：按重量百分比计算，取处方量的女贞子、黄芪或者是女贞子和黄芪粉碎成粗粉，用乙醇提取1～5次，每次0～5小时，合并乙醇提取液，减压浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.30的稠膏，备用；药渣挥尽乙醇，加8倍量的水煎煮1～5次，每次1～3小时，滤过，合并滤液，滤液用凝胶滤过色层柱进行分离，分别收集洗脱液，合并5万分子量以下的多糖溶液，浓缩至60℃测定相对密度为1.25～1.30的稠膏，备用；取女贞子、黄芪提取物或者是女贞子和黄芪提取物，混匀，以常规的方法制成相应的药物制剂。
8、根据权利要求5、6、7所述的贞芪药物组合的制备，其特征在于：乙醇提取的方法可以选用回流提取、微波提取以及二氧化碳超临界流体萃取中的一种，其中，回流提取是提取3次，每次2小时；微波提取是调整功率420～350W，每次提取2～8分钟；二氧化碳超临界流体萃取是加乙醇萃取，萃取温度为52～55℃，萃取压力为30～32MPa，循环萃取4小时。
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