CN1594315A - 一种水飞蓟提取物葡甲胺盐的新制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种水飞蓟提取物葡甲胺盐的新制备方法。本发明采用溶剂法在非回流状态下将水飞蓟提取物制备成水飞蓟提取物葡甲胺盐，与原方法相比，省去了加热回流、减压回收溶剂和长时间减压干燥的工艺过程，既节约成本，又便于工业化生产，更重要的是产品的质量得到了稳定的提高，水飞蓟宾葡甲胺含量超过99.0％，达到了注射用原料的含量要求。
Description
技术领域
本发明涉及药物的合成领域，具体涉及一种水飞蓟提取物葡甲胺盐的新制备方法。
背景技术
水飞蓟提取物是从菊科水飞蓟属植物水飞蓟(Silybum marianum Gaertin.)果实中提取分离而得到的木质素黄酮类化合物，其中包括水飞蓟素和水飞蓟宾。药理和毒理试验研究表明，两者均具有明显的保护及稳定肝细胞膜作用，并能促进肝细胞再生，对各种毒物引起的肝脏损坏有不同程度的保护和治疗作用。临床上水飞蓟宾或水飞蓟素主要用于治疗各种急慢性肝炎、初期肝硬化和肝中毒等症，是目前市场上慢性迁延性肝炎、肝硬化的主要治疗药物之一。
由于水飞蓟宾或水飞蓟素难溶于水，因此口服生物利用度低，同时难以制备成注射剂，将水飞蓟宾与葡甲胺反应制成水飞蓟宾葡甲胺盐，易溶解于水，有利于提高其口服生物利用度或制备成注射剂。目前市售制剂为水飞蓟宾葡甲胺片，水飞蓟宾葡甲胺原料中含水飞蓟素葡甲胺(即水飞蓟总提取物的葡甲胺盐)不少于96.0％；含水飞蓟宾葡甲胺仅为不少于75.0％。
目前水飞蓟宾葡甲胺盐的制备方法为：将水飞蓟宾和葡甲胺加入8-10倍量的乙醇或无水乙醇中，加热回流3小时，减压回收乙醇至尽，置真空干燥箱内于80℃减压干燥10小时，研碎过筛即得。由此方法得到的产物为棕红色浸膏状半固体，不宜干燥处理；干燥后产物为块状物，需要粉碎；最终产物含水飞蓟宾葡甲胺的含量不高，且波动很大，大多在85-94％，达不到注射用原料的标准。
发明内容
本发明公开了一种新的制备水飞蓟提取物葡甲胺盐的方法。
在对水飞蓟提取物葡甲胺盐制备方法的研究过程中，发明人惊奇地发现，突破传统的该类反应采取的常规制备方法——加热回流方法，而采用溶剂法在非回流状态下将水飞蓟提取物制备成水飞蓟提取物葡甲胺盐，不仅反应条件和后处理都得到简化，而且产品质量好。
与原方法相比，省去了加热回流、减压回收溶剂和长时间减压干燥的工艺过程，既节约成本，又便于工业化生产，更重要的是产品的质量得到了稳定的提高，水飞蓟宾葡甲胺含量超过99.0％，达到了注射用原料的含量要求。由此方法制备的对照品的含量在99.5-99.9％范围内(国家标准品的含量为97.0％)。
本发明还公开了含水飞蓟提取物葡甲胺盐新的药物制剂，将上述水飞蓟宾葡甲胺进一步制备成新的口服固体制剂或注射用制剂等，为临床提供了更多可供选择的剂型，提高了病人的顺应性。
本发明提供的水飞蓟提取物葡甲胺盐的新制备方法及其新的药物制剂，具体方案如下：
将水飞蓟提取物和葡甲胺分别溶于有机溶剂中，再将两溶液合并、搅拌，即生成水飞蓟提取物葡甲胺盐，过滤、干燥，即得。
所制得的产物再进一步制备成新的口服固体制剂或注射用制剂。
如上所述的水飞蓟提取物优选水飞蓟素、水飞蓟宾、异水飞蓟宾或其他水飞蓟提取物。
如上所述的葡甲胺为药用或非药用的化学品。
如上所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或醋酸乙酯等能使水飞蓟提取物与葡甲胺溶解的溶剂，其中优选的为无水乙醇。
如上所述的水飞蓟提取物和葡甲胺的摩尔比例优选为：1∶0.5～2，更优选的比例为：1∶1～1.1。
上述反应优选在-20℃～80℃温度下进行，更优选的反应温度为-10℃～30℃，最优选的反应温度为室温。
用本制备方法制备过程简单，制备成本低，产品后处理简单，只需常规过滤、干燥即可，适用于工业化大生产。
如上所述的新的口服固体制剂包括胶囊、分散片、口崩片、口溶片、颗粒剂、缓释片、缓释胶囊。
如上所述的注射用制剂包括无菌分装制成注射用无菌粉末或冻干制成注射用冻干粉针。
具体实施方式
实施例1
水飞蓟宾葡甲胺盐的制备
按表1所列处方称取水飞蓟宾和葡甲胺，分别以适量无水乙醇溶解，加适量针用活性炭搅拌脱色15分钟，滤过，将两滤液在室温下充分搅拌混合后室温放置4小时，过滤、干燥即得。结果得到170.6g水飞蓟宾葡甲胺，含量为99.72％。
表1水飞蓟宾葡甲胺投料量
成 分 投料量
水飞蓟宾 124g
葡甲胺 53g
无水乙醇 150ml
实施例2
水飞蓟宾葡甲胺硬胶囊的制备
称取由实施例1方法得到的水飞蓟宾葡甲胺，按表2处方加适量淀粉、预胶化淀粉、硬脂酸镁制成软材，过14目筛制粒，80℃烘干，过16目筛整粒，罐装于硬胶囊中，擦拭，全检，分装，包装。
表2水飞蓟宾葡甲胺硬胶囊的处方组成
成 分 投料量(g)
水飞蓟宾葡甲胺 500
淀粉 500
预胶化淀粉浆 Q.S.
硬脂酸镁 Q.S.
实施例3
水飞蓟宾葡甲胺分散片的制备
称取由实施例1方法得到的水飞蓟宾葡甲胺，再按表3处方加适量微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀，加适量硬脂酸镁压片，即得。
表3水飞蓟宾葡甲胺分散片的处方组成
成 分 投料量(g)
水飞蓟宾葡甲胺 500
微晶纤维素 900
交联聚乙烯吡咯烷酮 300
硬脂酸镁 Q.S.
实施例4
水飞蓟宾葡甲胺缓释片的制备
称取由实施例1方法得到的水飞蓟宾葡甲胺，再按表4处方加适量微晶纤维素、乳糖、羟丙基甲基纤维素，制成软材，过14目筛制粒，80℃烘干，过16目筛整粒，加1％硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。
表4水飞蓟宾葡甲胺缓释片的处方组成
成 分 投料量(g)
水飞蓟宾葡甲胺 500
微晶纤维素 600
乳糖 400
羟丙基甲基纤维素 150
硬脂酸镁 Q.S.
实施例5
注射用水飞蓟宾葡甲胺无菌粉末的制备
按称取由实施例1方法得到的水飞蓟宾葡甲胺，在无菌条件下直接分装于洁净无菌的安瓿中，密封即得。
表5注射用水飞蓟宾葡甲胺无菌粉的处方组成
成 分 投料量(g)
水飞蓟宾葡甲胺 500
实施例6
注射用水飞蓟宾葡甲胺冻干粉的制备
称取由实施例1方法得到的水飞蓟宾葡甲胺，再按表6加适量的右旋糖苷，用新鲜制备的注射用水搅拌溶解后再加入0.1％针用活性炭搅拌脱色15分钟，0.22微孔滤膜滤过，灌装于10ml注射用瓶中，冷冻干燥即得。
表6注射用水飞蓟宾葡甲胺冻干粉的处方组成
成 分 投料量(g)
水飞蓟宾葡甲胺 500
右旋糖苷 500
针用活性炭 100
注射用水 100,000
Claims (9)
1、一种水飞蓟提取物葡甲胺盐的制备方法，其特征在于：将水飞蓟提取物和葡甲胺分别溶于有机溶剂中，再将两溶液合并、搅拌，即生成水飞蓟提取物葡甲胺盐，过滤、干燥，即得；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或醋酸乙酯。
2、权利要求1所述的制备方法，其中水飞蓟提取物是水飞蓟素、水飞蓟宾、异水飞蓟宾或其他水飞蓟提取物。
3、权利要求1所述的制备方法，其中有机溶剂为无水乙醇。
4、权利要求1所述的制备方法，其中水飞蓟提取物和葡甲胺的摩尔比例为：1∶0.5～2。
5、权利要求4所述的制备方法，其中水飞蓟提取物和葡甲胺的摩尔比例为：1∶1～1.1。
6、权利要求1所述的制备方法，其中反应温度为-20℃～80℃。
7、权利要求1所述的制备方法，其中反应温度为-10℃～30℃。
8、权利要求1所述的制备方法，其中反应温度为室温。
9、权利要求1所述的制备方法，其中在两溶液合并反应前，先将两溶液过滤，滤液再进行反应。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102516102A (zh) * | 2011-11-01 | 2012-06-27 | 河北工业大学 | 一种葡萄糖甲胺功能丙烯酸酯单体的制备方法 |
| CN108456199A (zh) * | 2017-02-20 | 2018-08-28 | 南京宸翔医药研究有限责任公司 | 一种高纯度水飞蓟宾葡甲胺的生产工艺、药物组合物及其临床应用 |
| US11639937B2 (en) | 2006-10-06 | 2023-05-02 | Sirigen Ii Limited | Fluorescent methods and materials for directed biomarker signal amplification |
-
2004
- 2004-07-13 CN CN 200410041363 patent/CN1269815C/zh active Active
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11639937B2 (en) | 2006-10-06 | 2023-05-02 | Sirigen Ii Limited | Fluorescent methods and materials for directed biomarker signal amplification |
| CN102516102A (zh) * | 2011-11-01 | 2012-06-27 | 河北工业大学 | 一种葡萄糖甲胺功能丙烯酸酯单体的制备方法 |
| CN108456199A (zh) * | 2017-02-20 | 2018-08-28 | 南京宸翔医药研究有限责任公司 | 一种高纯度水飞蓟宾葡甲胺的生产工艺、药物组合物及其临床应用 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1269815C (zh) | 2006-08-16 |
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