CN1785203A - 黄芪甲苷环糊精包合物、制剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及天然药物黄芪甲苷的环糊精包合物、制剂及其制备方法。本发明通过将黄芪甲苷用环糊精包合，使溶解度从22.2μg/ml增加至188.4－386.8μg/ml。生物利用度由3％提高到11％。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及天然药物黄芪甲苷的环糊精包合物、制剂及其制备方法。
背景技术
黄芪Astragalus membranacevs(Fisch.)Bge.Var.mongolicus(Bge.)Hsiao为常用中药，主产于山西、甘肃、黑龙江、内蒙古等地，具有补气固表，利尿托毒，排脓，敛疮生肌的功效。黄芪甲苷是黄芪中的主要活性成分，英文名为Astragaloside IV，其分子式为C41H68O14。现代药理及中药化学研究表明，黄芪甲苷具有增强机体免疫功能，抗炎，增强心脏正性肌力作用，降压等多种药理作用，临床用于治疗气滞血瘀心脑血管病，如心气虚损、血脉瘀阻、病毒性心肌炎、心功能不全、脾虚困湿之肝炎的治疗，也可作为肿瘤，免疫功能低下等的辅助治疗，疗效显著，是一种极有前途的药物，具有极大的开发价值。
文献报道的黄芪甲苷的提取方法有多种，如“蒙古黄芪中黄芪甲苷的提取工艺”(袁天烁《医药导报》2005年7月第24卷第7期)等。由于黄芪甲苷在水中溶解度很小，因此口服生物利用度很低，同时难以制备成注射剂，因此限制了它的广泛使用。
发明内容
本发明运用现代制剂学技术，采用新型包合材料环糊精或其衍生物将其包合形成黄芪甲苷环糊精包合物，大大提高了黄芪甲苷在水中的溶解度和生物利用度，并制成各种剂型，丰富了这类药物的制剂品种，拓展了黄芪甲苷的应用前景。
本发明的技术方案如下：
本发明的黄芪甲苷组合物，其特征是将黄芪甲苷和环糊精制成环糊精包合物后再与药用辅料混合制成。
本发明中，所述的黄芪甲苷可以是单体成分，也可以是以黄芪甲苷为主要成分的黄芪提取物。如果是黄芪提取物，则黄芪甲苷含量超过40％，提取物还含有一些其它皂苷、黄酮、多糖、氨基酸等的混合物。
同样地，本发明所述环糊精优选β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺酸基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精等环糊精衍生物。进一步优选的是β-环糊精或羟丙基-β-环糊精。
所述的药用辅料可以是稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、赋形剂、缓释材料中的一种或几种。所用药用辅料根据所要制备的剂型选择相应的药用辅料。
其中稀释剂选自淀粉、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素中的一种或几种；崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或几种；粘合剂选自淀粉浆、聚维酮、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；润湿剂为水或淀粉浆；润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉；赋形剂选自甘露醇、右旋糖苷、山梨醇中的一种或几种；缓释材料选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素或羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
本发明的黄芪甲苷组合物的制备方法，先制得黄芪甲苷环糊精包合物：黄芪甲苷溶于甲醇或乙醇中，环糊精溶于水中，加热搅拌下或加热超声下将黄芪甲苷醇溶液滴加到环糊精溶液中，冷却，干燥，即得包合物。再将包合物与药用辅料混合制成各种剂型。剂型可以是多种，如：片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸剂、合剂、注射液、无菌粉针、冻干粉针、输液、栓剂或喷雾剂等。
上述制备方法中，黄芪甲苷和环糊精所用重量比优选为1∶1～20。
更优选的黄芪甲苷和环糊精所用重量比为1∶2～8。
上述制备方法中加热温度优选为30～60℃。由于有余温及甲醇和乙醇易挥发，因此，在不加温条件下，当黄芪甲苷醇溶液滴加完后继续搅拌或超声能使溶剂挥发、溶液浓缩。优选当溶液浓缩至剩余到原来的1/20至1/3体积，停止搅拌或超声，进行干燥，即得包合物。
在环糊精包合物的制备技术中，一般采用饱和水溶液法，包合结束后需要冷藏过夜、过滤、洗涤、干燥等工序，而本工艺包合后无需冷藏、过滤和洗涤，只需要干燥去除溶剂即可，大大简化了包合制备过程。
干燥方法可采用烘干法、减压干燥法、冷冻干燥法或喷雾干燥法等干燥方法，优选的是减压干燥。
黄芪甲苷难溶于水，水中溶解度约为22.2μg·ml-1。将黄芪甲苷用环糊精制备成包合物后，溶解度有了明显的提高。当环糊精或其衍生物与黄芪甲苷的重量比为1～20∶1进行包合时，所得黄芪甲苷环糊精包合物的溶解度为80.5～386.8μg·ml-1，平均溶解度为223.1μg·ml-1，生物利用度由3.0％提高到11.6％；而当环糊精或其衍生物与黄芪甲苷的重量比为2～8∶1进行包合时，包合物的溶解度为188.4～365.7μg·ml-1，平均溶解度306.1μg·ml-1，生物利用度提高到18.0％。
下面是本发明不同的环糊精与黄芪甲苷比例包合后的部分溶解度试验及数据：
以不同的环糊精与黄芪甲苷的重量比，按照所述制备方法制备包合物。称取过量包合物，加入2ml经煮沸并放冷的蒸馏水，涡旋振荡并在25±2℃下放置2h，离心取上清液，用0.45μm微孔滤膜滤过，测定其溶解度。结果见表1：
表1不同的环糊精∶黄芪甲苷比例包合后及原药溶解度
| 投料比 | 原药 | 0.5∶1 | 1∶1 | 1.5∶1 | 2∶1 | 4∶1 | 8∶1 | 15∶1 | 20∶1 |
| 溶解度(μg·ml-1) | 22.2 | 38.1 | 80.5 | 93.7 | 188.4 | 329.5 | 356.9 | 350.4 | 359.0 |
由表1数据可见，环糊精与黄芪甲苷的重量比在1～20∶1范围内溶解度明显大于原药，有利于提高其生物利用度。又由于在1～2∶1范围内溶解度明显小于2～8∶1范围内的溶解度，而大于8∶1后溶解度不再明显增加，基本维持在一个范围内上下波动，而过多的环糊精含量会导致含药量下降，故而更优选的比例为2～8∶1。
我们还对本发明的黄芪甲苷包合物及原药溶出度进行了对比，方法是：
取过60目筛的两种黄芪甲苷包合物适量(含黄芪甲苷30mg)和黄芪甲苷原药30mg，分别等分为6份，依照浆法测定，溶出介质为经脱气处理的人工肠液(无酶，pH7.5)900ml，转速为100r·min-1，水温为37±0.5℃。分别在5，10，20，40，70，100，160min时吸取溶液适量，立即用0.8μm微孔滤膜滤过，同时添加等量新鲜介质，试样经测定含量后计算不同时间的累积溶出度，结果显示本发明的黄芪甲苷包合物溶出速率明显高于黄芪甲苷原药的溶出速率。部分数据见表2和图1：
表2黄芪甲苷原药与黄芪甲苷包合物累积溶出百分比(％)
| 样品 | 5min | 10min | 20min | 40min | 70min | 100min | 160min |
| 原药 | 1.14 | 9.32 | 24.81 | 50.85 | 65.43 | 78.01 | 88.50 |
| 包合物1 | 12.86 | 27.80 | 51.44 | 68.31 | 78.25 | 84.20 | 92.27 |
| 包合物2 | 27.71 | 55.03 | 72.32 | 81.82 | 88.50 | 95.33 | 98.79 |
包合物1为实施例4方法制备的黄芪甲苷环糊精包合物，包合物2为实施例5方法制备的黄芪甲苷环糊精包合物。
生物利用度试验：
实验方法：以SD大鼠(190-210g)为实验动物，适应性饲养一周，随机分为对照组和实验组，每组6只。对照组口服给以黄芪甲苷原药，实验组同法口服给以包合物(按照实施例6方法制备)，均为单剂量20mg·kg-1，分别于给药后0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，3，4，6，8，12和24小时取血。血样经处理后测定各时间下的血药浓度，计算口服给药AUCT。原药以同样方法静脉注射给药(单剂量1.5mg·kg-1)，测定各时间点的血药浓度，同法计算静注给药AUCiv，并按下面的公式计算口服给药生物利用度F。其中D为给药剂量。
所制备的包合物口服给药生物利用度可达到18.0％，可满足临床治疗需要。而原药口服给药的生物利用度仅为3.0％。
本发明所制成的黄芪甲苷环糊精包合物可制备成各种剂型，如口服制剂(包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、合剂、滴丸剂等)，注射剂(包括注射液、无菌粉针或冻干粉针及输液等)，还可制成栓剂、喷雾剂等。
如果制备成口服制剂，可以含有淀粉、乳糖、可压性淀粉、糖粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、硬脂酸镁、滑石粉等药用辅料。
本发明所述的注射液主要由黄芪甲苷环糊精包合物和注射用水，经制备而得。
如果制备成注射剂，还可以添加抗氧剂，抗氧剂为亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠、半胱氨酸等。
本发明所述的注射剂中，可以含有3-20％的赋形剂，如甘露醇、右旋糖苷、山梨醇中的一种或几种。
制备成冻干粉针主要由黄芪甲苷环糊精包合物以及支持剂或赋形剂，通过冷冻干燥而得。
制备成无菌粉针主要由黄芪甲苷环糊精包合物以及适当支持剂或赋形剂，通过冷冻干燥或喷雾干燥得到的粉末进行无菌分装而得。
当制备成输液时，主要由黄芪甲苷环糊精包合物、注射用水及适量的等渗物，如氯化钠、葡萄糖和其他药剂学上的可接受的等渗调节物，经制备而得。
本发明解决了黄芪甲苷在水中溶解度很小的问题，稳定性提高。本发明的黄芪甲苷包合物可用于制成各种制剂，具有高效的优点。所制成的口服制剂具有生物利用度高，安全高效的特点；所制成的注射剂无需添加有机溶媒或表面活性剂等增溶剂，以及药物含量高、疗效好、毒副作用低的优点。本发明制备黄芪甲苷包合物方法简便，可自动控制，易于工业化。
附图说明
图1是黄芪甲苷原药与黄芪甲苷包合物溶出曲线
具体实施方式
实施例1
黄芪甲苷β-环糊精包合物的制备
称取黄芪甲苷5.0g，加入1250ml乙醇加热使其溶解；另称取β-环糊精7.2g加入360ml蒸馏水，加热搅拌溶解；搅拌下缓慢滴加黄芪甲苷乙醇溶液，维持温度在50℃，继续搅拌半小时，停止加热，使其逐渐降低至室温，继续搅拌至溶液剩余1/5，减压干燥，即得。该包合物溶解度达82.5μg/ml。
实施例2
黄芪甲苷β-环糊精包合物的制备
称取黄芪甲苷5.0g，加入950ml甲醇加热使其溶解；另称取β-环糊精7.2g加入360ml蒸馏水，加热溶解；超声下缓慢滴加黄芪甲苷甲醇溶液，维持温度在40℃，继续超声半小时，停止加热，使其逐渐降低至室温，继续超声至溶液剩余1/5，减压干燥，即得。该包合物溶解度达80.9μg/ml。
实施例3
黄芪甲苷β-环糊精包合物的制备
称取黄芪甲苷5.0g，加入大约1250ml乙醇加热使其溶解；另称取β-环糊精14.4g加入720ml蒸馏水，加热搅拌溶解；搅拌下缓慢滴加黄芪甲苷乙醇溶液，维持温度在50℃，继续搅拌1小时，停止加热，使其逐渐降低至室温，继续搅拌至溶液剩余1/10，减压干燥，即得。该包合物溶解度达195.6μg/ml。
实施例4
黄芪甲苷羟丙基-β-环糊精包合物的制备
称取黄芪甲苷5.0g，加入大约1250ml乙醇加热使其溶解；另称取羟丙基-β-环糊精8.0g加40ml蒸馏水，加热搅拌溶解；搅拌下缓慢滴加黄芪甲苷乙醇溶液，维持温度在50℃，继续搅拌1小时，停止加热，使其逐渐降低至室温，继续搅拌至溶液剩余1/5，减压干燥，即得。该包合物溶解度达120.3μg/ml。
实施例5
黄芪甲苷羟丙基-β-环糊精包合物的制备
称取黄芪甲苷5.0g，加入大约1250ml乙醇加热使其溶解；另称取羟丙基-β-环糊精20.0g加80ml蒸馏水，加热搅拌溶解；搅拌下缓慢滴加黄芪甲苷乙醇溶液，维持温度在50℃，继续搅拌1小时，停止加热，使其逐渐降低至室温，继续搅拌至溶液剩余1/10，减压干燥，即得。该包合物溶解度达329.5μg/ml。
实施例6
黄芪甲苷羟丙基-β-环糊精包合物的制备
称取黄芪甲苷5.0g，加入大约1250ml乙醇加热使其溶解；另称取羟丙基-β-环糊精40.0g加160ml蒸馏水，加热搅拌溶解；搅拌下缓慢滴加黄芪甲苷乙醇溶液，维持温度在50℃，继续搅拌1小时，停止加热，使其逐渐降低至室温，继续搅拌至溶液剩余1/10，减压干燥，即得。该包合物溶解度达356.9μg/ml。
实施例7
黄芪甲苷羟丙基-β-环糊精包合物的制备
称取黄芪甲苷5.0g，加入1250ml乙醇加热使其溶解；另称取羟丙基-β-环糊精75.0g加300ml蒸馏水，加热搅拌溶解；在搅拌下缓慢滴加黄芪甲苷乙醇溶液，维持温度在50℃，继续搅拌1小时，停止加热，使其逐渐降低至室温，继续搅拌至溶液剩余1/10，减压干燥，即得。该包合物溶解度达350.4μg/ml。
实施例8
黄芪甲苷环糊精包合物片剂
称取30.0g黄芪甲苷环糊精包合物(实施例5方法制得)，加入6.8g淀粉，混匀，滴加10％淀粉浆，制成软材，过14目筛制粒，70℃烘干，过16目筛整粒，加1％硬脂酸镁压片，共制100片，得片剂。
实施例9
黄芪甲苷环糊精包合物胶囊剂
称取30.0g黄芪甲苷环糊精包合物(实施例5方法制得)，与10.0g淀粉混匀，装胶囊，共100粒，得胶囊剂。
实施例10
黄芪甲苷环糊精包合物缓释片
称取30.0g黄芪甲苷环糊精包合物(实施例5方法制得)，加入1.0g淀粉，6.0g羟丙基甲基纤维素，混匀，滴加10％淀粉浆，制成软材，过14目筛制粒，70℃烘干，过16目筛整粒，加1％硬脂酸镁混合均匀，压片，共制100片，即得缓释片。
实施例11
黄芪甲苷环糊精包合物注射剂
取约800ml热注射用水，加入0.72g黄芪甲苷环糊精包合物(实施例6方法制得)以及9.0g氯化钠，搅拌使溶解，再加0.15％的活性炭脱色，过滤至澄明，补加注射用水至1000ml，灌封于200ml输液瓶内，于115℃热压灭菌30min，即得输液。
Claims (10)
1、一种黄芪甲苷组合物，其特征是将黄芪甲苷和环糊精制成环糊精包合物后再与药用辅料混合制成，所述的黄芪甲苷是单体成分或以黄芪甲苷为主要成分的黄芪提取物。
2、权利要求1的黄芪甲苷组合物，其中环糊精是β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺酸基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精。
3、权利要求2的黄芪甲苷组合物，其中环糊精是β-环糊精或羟丙基-β-环糊精。
4、权利要求1的黄芪甲苷组合物，其中药用辅料选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、赋形剂、缓释材料中的一种或几种。
5、权利要求4的黄芪甲苷组合物，其中稀释剂选自淀粉、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素中的一种或几种；崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或几种；粘合剂选自淀粉浆、聚维酮、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；润湿剂为水或淀粉浆；润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉；赋形剂选自甘露醇、右旋糖苷、山梨醇中的一种或几种；缓释材料选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素或羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
6、权利要求1至5中任一项的黄芪甲苷组合物的制备方法，其特征是：黄芪甲苷溶于甲醇或乙醇中，环糊精溶于水中，加热搅拌下或加热超声下将黄芪甲苷醇溶液滴加到环糊精溶液中，冷却，干燥，即得包合物，再将包合物与药用辅料混合制成各种剂型。
7、权利要求6的制备方法，其中黄芪甲苷和环糊精所用重量比为1∶1～20。
8、权利要求6的制备方法，其中黄芪甲苷和环糊精所用重量比为1∶2～8。
9、权利要求6的制备方法，其中的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸剂、合剂、注射液、无菌粉针、冻干粉针、输液、栓剂或喷雾剂。
10、权利要求6的制备方法，其中加热温度为30～60℃，黄芪甲苷醇溶液滴加完后继续搅拌或超声至溶液剩余到原来的1/20至1/3体积时，停止搅拌或超声，冷却干燥即得包合物，其中干燥是减压干燥。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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Granted publication date: 20080611 Termination date: 20091208 |