CN107334932B - 含黄芪的中药颗粒剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供含黄芪的中药颗粒剂的制备方法，中药颗粒剂由作为活性成分的中药原料与药用辅料制成。所述活性成分由下列重量配比的中药原料组成：黄芪750g、川芎750g、麦冬750g、葛根500g、黄芩500g，制成1000袋。本发明方法包括下列步骤：提取、浓缩、醇沉、制备浸膏和制粒等。本发明方法操作简单，条件易于控制，中药颗粒剂质量稳定，剂型便于患者服用，有良好的临床应用前景。本发明方法安全有效，宜于工业化生产，有较大的应用价值。

Description

含黄芪的中药颗粒剂的制备方法
技术领域
本发明涉及中药，具体涉及中药制剂的制备方法，尤其涉及一种含黄芪的中药颗粒剂(葛芪颗粒剂)的制备方法。
背景技术
“葛芪”颗粒的配方源于上海交通大学医学院附属瑞金医院的临床经验方,配方：黄芪750g、川芎750g、麦冬750g、葛根500g、黄芩500g。用于治疗动脉粥样硬化。本方以黄芪为君药，补脾益气，使脾气散精，升清降浊，配以葛根荣养清窍，麦冬益胃生津清热，川芎活血行气解郁，黄芩清肝泻火，共奏益气养阴，清热活血之功效。
动脉粥样硬化属于中医“痰凝”、“血瘀”范畴，可通过活血通脉、益气养心的方法改善症状。在本院的临床观察中发现，使用本方联合阿托伐他汀钙治疗动脉粥样硬化的6个月后，颈动脉内膜中层厚度(IMT)减小，动脉粥样斑块面积缩小，较单独使用阿托伐他汀钙，在IMT、斑块面积差异有统计学意义(P〈0.05)，说明长期联合用药可以达到较好的稳定和消退斑块的作用，值得在临床推广使用。葛芪配方：黄芪750g、川芎750g、麦冬750g、葛根500g、黄芩500g。
长期以来，葛芪配方以传统水煎汤剂入药，临床效果最佳，但汤剂在制备和使用上有诸多不便，故研究设计与汤剂相应的新的口服剂型，以适应临床需要。本发明人曾将其试制成口服液，但口服液制剂会产生严重沉淀，影响使用。本发明人又制成胶囊剂或片剂，但是服用量较大，为此，改进制剂有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计服用方便、操作简单，适于临床应用的含黄芪的中药颗粒剂。
本发明提供了含黄芪的中药颗粒剂(葛芪颗粒剂)的制备方法。
本发明所述含黄芪的中药颗粒剂由作为活性成分的中药原料与药用辅料制成。
所述活性成分由下列重量配比的中药原料组成：
黄芪750g、川芎750g、麦冬750g、葛根500g、黄芩500g。
制成1000袋
本发明所述药用辅料为填充剂剂、粘合剂或润滑剂。
所述填充剂选自乳糖、糊精、蔗糖或甘露醇,优选乳糖或糊精；粘合剂选自淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、蔗糖或羟丙基甲基纤维素，优选羟丙基甲基纤维素；润滑剂选自二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁或滑石粉的一种或多种。
本发明提供了含黄芪的中药颗粒剂的制备方法，该方法包括下列步骤：
(1)提取：
黄芪、川芎、麦冬、葛根、黄芩五味中药原料，加水煎煮提取1-4次，每次 1-2小时，每次加水量为中药原料总重量的6-16倍量，滤过，合并滤液，滤过；
(2)浓缩：
滤液减压薄膜浓缩,真空度-0.08～-0.09Mpa,浓缩至相对密度为1.10～ 1.20(60～70℃)，得浓缩液，放冷至10～30℃；
(3)醇沉：
加入1～3倍体积量的70％-99％乙醇，至醇沉液含醇量为50～80％，搅匀，静置8～16小时，滤过；
(4)制备浸膏：
滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.2～1.40(50～80℃)的清膏，干燥，得干浸膏；所述浓缩方法选自减压薄膜浓缩、直接加热敞口浓缩、单效浓缩器或双效浓缩器浓缩；所述干燥方法选自热风循环干燥、真空干燥、流化床沸腾干燥、喷雾干燥或微波干燥。
(5)制粒：
干浸膏打粉，加入1％-60％填充剂，0.01％-1％润滑剂，用0.1-15％粘合剂配制成溶液，制粒，经干燥40～100℃，0.5～10小时，整粒，依次过10目和40目筛，制成颗粒，即得。
本发明方法所述步骤(3)浓缩方法选自减压薄膜浓缩、直接加热敞口浓缩、单效浓缩器或双效浓缩器浓缩；所述干燥方法选自热风循环干燥、真空干燥或流化床沸腾干燥。
本发明的效果：本发明方法操作简单，条件易于控制，适于普通设备，本方法制备的含黄芪的中药颗粒剂质量稳定，剂型便于患者服用，克服了原有汤剂的不足，有良好的临床应用前景。本发明方法安全有效，宜于工业化生产，有较大的应用价值。
具体实施方式
以下实施例中药原料与药用辅料市售得到。
乳糖 Meggle 中国药典2015年版
糊精 安徽山河 中国药典2015年版
羟丙甲纤维素 陶氏化学 中国药典2015年版
实施例1
制备含黄芪的中药颗粒剂(葛芪颗粒)
配方：黄芪750g、川芎750g、麦冬750g、葛根500g、黄芩500g
制成1000袋。
制备：
(1)提取：
黄芪、川芎、麦冬、葛根、黄芩五味中药原料，加水提取3次，每次1小时，第一次加水39Kg，后两次加水，每次26Kg，合并煎液，滤过；
(2)浓缩：
滤液减压浓缩，真空度-0.08MPa，浓缩至相对密度为1.10(60℃)，得浓缩液，放冷至25℃；
(3)醇沉：
加入20Kg，醇沉液含醇量为60％，搅匀，静置16小时，滤过；
(4)制备浸膏：
滤液回收乙醇，减压浓缩，真空度-0.08MPa，浓缩至相对密度1.30(65℃) 的清膏，60℃真空干燥，得干浸膏；
(5)制粒：
干浸膏打粉，加入305g糊精、214g乳糖和用16g羟丙甲纤维素配成的水溶液，制粒，经流化床55℃沸腾干燥1小时，整粒，依次过10目和40目筛，制成颗粒，分装成1000袋(12g/袋)。即得。
实施例2
制备含黄芪的中药颗粒剂(葛芪颗粒)
配方：黄芪750g、川芎750g、麦冬750g、葛根500g、黄芩500g
制备：
(1)提取：
黄芪、川芎、麦冬、葛根、黄芩五味中药原料，加水提取2次，每次2小时，第一次加水32.5Kg，第二次加水26Kg，合并煎液，滤过；
(2)浓缩：
滤液敞口浓缩，浓缩至相对密度为1.20(60℃)，得浓缩液，放冷至20℃；
(3)醇沉：
加入7Kg95％乙醇，醇沉液含醇量为50％，搅匀，静置12小时，滤过；
(4)制备浸膏：
滤液回收乙醇，敞口浓缩，浓缩至相对密度1.30(60℃)的清膏，60℃沸腾干燥，得干浸膏粉；
(5)制粒：
干浸膏粉，加入250g蔗糖、272g乳糖、5g微粉硅胶，用8g聚维酮配成粘合剂溶液，制粒，经流化床55℃沸腾干燥0.5小时，整粒，依次过10目和40目筛，制成颗粒，分装成1000袋(12g/袋)。即得。
实施例3：
制备含黄芪的中药颗粒剂(葛芪颗粒)
配方：黄芪750g、川芎750g、麦冬750g、葛根500g、黄芩500g
制备：
(1)提取：
黄芪、川芎、麦冬、葛根、黄芩五味中药原料，加水提取4次，每次1小时，第一次加水26Kg，后三次每次加水19.5Kg，滤过，合并滤液；
(2)浓缩：
滤液单效浓缩(蒸汽压力0.10-0.25MPa，真空度0.04-0.08MPa)，浓缩至相对密度为1.15(70℃)，得浓缩液，放冷至15℃
(3)醇沉：
加入24Kg95％乙醇，醇沉液含醇量约为75％，搅匀，静置8小时，滤过；
(4)制备浸膏：
滤液回收乙醇，减压浓缩，真空度-0.08MPa，浓缩至相对密度1.35(65℃)的清膏，60℃热风循环干燥，得干浸膏；
(5)制粒：
干浸膏打粉，加入495g甘露醇、5g硬脂酸镁和35g羧甲基纤维素钠配成的水溶液，制粒，经流化床50℃沸腾干燥1小时，整粒，依次过10目和40目筛，制成颗粒，分装成1000袋(12g/袋)。即得。
本发明的用量和规格
处方中药材总量为3250g，制成1000g颗粒。根据工艺考察结果可知，干浸膏收率约为500g，加辅料量在500g左右。按照葛芪颗粒用量(口服，12g/包，每日一次)，每日服用干浸膏量6g，折合生药量约为39g。颗粒剂较之片剂、胶囊剂，最大的优势在于载药量大，不受给药量制约；与口服液相比，易于携带且稳定性好，储存时间长。
实施例4本发明制剂稳定性研究
本发明实施例1制得的产品用于下列试验。
葛芪颗粒长期试验
Figure BDA0001383175310000051
Figure BDA0001383175310000061
葛芪颗粒加速试验 批号：20150501
Figure BDA0001383175310000062
Figure BDA0001383175310000071
Figure BDA0001383175310000081
葛芪颗粒加速试验 批号：20150502
Figure BDA0001383175310000082
Figure BDA0001383175310000091
葛芪颗粒在18个月的稳定性试验考察期间，颗粒性状、水分和含量等各方面都没有发生变化，表明其稳定性良好。
实施例5
(一)本发明提取工艺的优化试验
本发明人采用水煎煮中药原料时，在提取出方中药物的有效成分，同时也溶出不少淀粉、粘液质、蛋白质、树脂鞣制等无效成分。这些成分若不除去，颗粒的不溶物及溶化性检查结果就较差。醇沉法可去除这些杂质。
本发明采用水提醇沉法的中药制剂比较常用的提取方法，但是对加水量、提取时间、提取次数等工艺参数进行优化；醇沉对乙醇加入量、浸膏相对密度和静置时间等工艺参数进行优化，分别以浸膏得率和黄芪甲苷含量为评价指标，按 L9(34)进行正交试验，实验方案及实验结果见下表。
表1试验因素水平表
Figure 1
表2水提取正交试验设计表及结果
Figure BDA0001383175310000102
Figure BDA0001383175310000111
综合考虑上述两种方差分析结果，考虑大生产节约成本和能源的因素，确定了水提取工艺。
表3醇沉工艺因素水平表
Figure 2
表4醇沉工艺正交试验设计表及结果
Figure BDA0001383175310000113
Figure BDA0001383175310000121
结果显示，以浸膏得率和黄芪甲苷含量为指标为指标进行方差分析，选择确定了工艺参数，
表5验证实验结果
Figure BDA0001383175310000122
(二)本发明制剂工艺研究
(1)配方筛选
颗粒剂常用的辅料有糖粉、糊精、乳糖、甘露醇等。葛芪方临床用于动脉粥样硬化(AS)，在AS患者中糖耐量减低为常见临床表现，因此蔗糖粉不适用于本颗粒；甘露醇吸湿性较高，不适用于中药颗粒剂。
本实验拟将干浸膏粉与一定比例的糊精或乳糖混合，以1.5％羟丙甲纤维素溶液作为粘合剂，制成软材，过筛，干燥，以颗粒流动性、细粉率和吸湿性等为考察指标，筛选最佳的辅料比例。
表5不同辅料与浸膏粉的处方筛选
Figure BDA0001383175310000131
表6配方筛选结果
Figure BDA0001383175310000132
通过以上试验获得本发明配方。
(2)制粒工艺
以配方3作为基本配方，对高速搅拌制粒的工艺参数进行优化。将干浸膏、糊精和乳糖分别投入高速搅拌制粒机种，低速搅拌均匀，注入1.5％羟丙甲纤维素溶液高速剪切制粒，至软材中有明显颗粒时，停止搅拌。
表7不同制粒时间
Figure BDA0001383175310000141
在上述试验的基础上确定了本发明制粒工艺。
(3)干燥工艺筛选
颗粒干燥常用工艺有热风循环(烘箱)干燥和沸腾干燥，两者各具优缺点。热风循环干燥工艺简单，但是存在时间长、效率低的缺点；而沸腾干燥是动态的过程，因此效率高，但同时也可能因为颗粒之间的碰撞影响到颗粒性状。本实验拟对两种干燥方式进行比较，从而选择合适的工艺。
按照干浸膏粉：糊精：乳糖：HPMC＝10：5.7：4：0.3的比例，取干浸膏粉 500g和糊精285g，乳糖200g，混匀，加入1.5％羟丙甲纤维素溶液，制成软材，过14目筛，分别以热风循环干燥箱和沸腾干燥制粒机进行颗粒干燥。以细粉率和水分作为考察指标。
表8干燥方法
序号 干燥方法 干燥时间
样品1 沸腾干燥制粒机 30分钟
样品2 沸腾干燥制粒机 30分钟
样品3 热风循环烘箱 2小时
样品4 热风循环烘箱 2小时
表9不同干燥方法结果比较
Figure BDA0001383175310000142
Figure BDA0001383175310000151
比较上述结果，选择沸腾干燥作为颗粒干燥的工艺。
(三)、中试研究情况
为进一步考察工艺稳定性和工业生产的可行性，进行中试生产，共制备3 批浸膏，生产结果见表10。
表10中试情况汇总
Figure BDA0001383175310000152
*注：浸膏相对密度1.30～1.35
三批中试浸膏的得率和黄芪甲苷的含量较为稳定，成品得率平均95％以上。
表11中试检验结果汇总
Figure BDA0001383175310000153
Figure BDA0001383175310000161
结果说明本方法制备的含黄芪的中药颗粒剂质量稳定。
实施例6
本发明的中药颗粒剂疗效观察。
本发明人选取在2012-2015年瑞金医院中医科及内分泌科门诊就诊的患者 80例进行观察，分为两组，每组各40例，其中对照组予以西药二甲双胍治疗，治疗组在西药治疗的基础上加用葛芪颗粒(实施例1制得产品)，每日两次。观察治疗前后两组空腹血糖，餐后血糖，糖化血红蛋白，体重指数，肝功能，肾功能，血脂，CRP，胰岛素等方面的变化。
两组治疗前后空腹血糖比较
Figure BDA0001383175310000162
Figure BDA0001383175310000171
自身治疗后与前次比较(▲P〈0.05，▲▲P〈0.01)两组间比较(*P〈0.05，**P〈0.01)
治疗前，两组空腹血糖指标相似，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后第 14天、第28天，两组空腹血糖均逐步降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后第42天、第56天两组空腹血糖均逐步降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后第70天，治疗组空腹血糖比前次降低，且差异有统计学意义(P<0.05)；对照组空腹血糖均比前次降低不明显，差异无统计学意义 (P>0.05)；两组间比较，差异有显著统计学意义(P<0.01)。治疗后第84天，治疗组空腹血糖比前次降低，且差异有统计学意义(P<0.05)；对照组空腹血糖均比前次降低不明显，差异无统计学意义(P>0.05)；两组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。说明治疗组空腹血糖呈持续下降，对照组在第70天起下降速度放缓。其中，在治疗第42天后两组差异逐渐凸显，治疗组空腹血糖下降明显优于对照组，效果更好。
两组治疗前后餐后2h血糖比较
Figure BDA0001383175310000172
Figure BDA0001383175310000181
自身治疗后与前次比较(▲P〈0.05，▲▲P〈0.01)两组间比较(*P〈0.05，**P〈0.01)
治疗前，两组餐后2h血糖指标相似，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后第 14天，两组餐后2h血糖较治疗前明显降低，差异有显著统计学意义(P<0.01)；两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后第28天，两组餐后2h血糖均较前稍有降低，差异无统计学意义(P>0.05)；两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后第42天、第56天，治疗组餐后2h血糖较前次稍有降低，差异无统计学意义(P>0.05)；对照组餐后2h血糖均较前次降低，差异有统计学意义(P<0.05)；两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后第70天，治疗组餐后2h血糖比前次降低，且差异有统计学意义(P<0.05)；对照组餐后 2h血糖比前次降低不明显，差异无统计学意义(P>0.05)；两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后第84天，治疗组餐后2h血糖比前次降低，差异无统计学意义(P>0.05)；对照组餐后2h血糖比前次稍有升高，差异无统计学意义(P>0.05)；两组间比较，差异有显著统计学意义(P<0.01)。说明经治疗14 天后，两组餐后2h血糖均较前有明显下降，而后治疗组餐后2h血糖下降趋于稳定，而对照组下降速度优于治疗组，但第70天后，治疗组餐后2h血糖持续性下降，明显优于对照组。
两组治疗前后糖化血红蛋白比较
Figure BDA0001383175310000182
自身治疗后与前次比较(▲P〈0.05，▲▲P〈0.01)两组间比较(*P〈0.05，**P〈0.01)
治疗前，两组糖化血红蛋白指标相似，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组糖化血红蛋白较治疗前明显降低，差异有显著统计学意义(P<0.01)；两组间比较，差异有显著统计学意义(P<0.01)。说明经中西药物治疗后，两组糖化血红蛋白均有所降低，两药物治疗有效。
两组治疗体重指数比较
Figure BDA0001383175310000191
自身治疗后与前次比较(▲P〈0.05，▲▲P〈0.01)两组间比较(*P〈0.05，**P〈0.01)
治疗前，两组体重指数相似，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后第14天，；两组体重指数降低，较治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后第28天，治疗组体重指数降低，较前次比较，差异有显著统计学意义(P<0.01)；对照组体重指数稍有降低，差异有统计学意义(P<0.05)；两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后第42、 56天体重指数降低，差异均有显著统计学意义(P<0.01)；两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后第70天，治疗组体重指数降低，差异有显著统计学意义(P<0.01)；对照组体重指数稍有降低，差异有统计学意义(P<0.05)；两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后第84天，治疗组体重指数降低，差异有显著统计学意义(P<0.01)；对照组体重指数无明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)；两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
胰岛素
Figure BDA0001383175310000192
自身治疗后与前次比较(▲P〈0.05，▲▲P〈0.01)两组间比较(*P〈0.05，**P〈0.01) 治疗前，两组胰岛素相似，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组胰岛素较治疗前明显降低，差异有显著统计学意义(P<0.01)；两组间比较，差异有显著统计学意义(P<0.01)。

Claims (4)

1.一种具有降糖功效的含黄芪的中药颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述含黄芪的中药颗粒剂由作为活性成分的中药原料与药用辅料制成；所述活性成分由下列重量配比的中药原料组成：
黄芪750g、川芎750g、麦冬750g、葛根500g、黄芩500g，制成1000袋；所述药用辅料为填充剂、粘合剂或润滑剂；所述填充剂选自乳糖或糊精；粘合剂为羟丙基甲基纤维素；
该方法包括下列步骤：
（1）提取：
黄芪、川芎、麦冬、葛根、黄芩五味中药原料，加水煎煮提取1-4次，每次1-2小时，每次加水量为中药原料总重量的6-16倍量，滤过，合并滤液，滤过；
（2）浓缩：
滤液减压薄膜浓缩, 真空度-0.08～-0.09Mpa,浓缩至60～70℃时相对密度为1.10～1.20的浓缩液，放冷至10～30℃；
（3）醇沉：
加入1～3倍体积量的70%-99%乙醇，至醇沉液含醇量为50～80％，搅匀，静置8～16小时，滤过；
（4）制备浸膏：
滤液回收乙醇，浓缩至50～80℃时相对密度为1.2～1.40的清膏，干燥，得干浸膏；所述浓缩方法选自减压薄膜浓缩、直接加热敞口浓缩、单效浓缩器或双效浓缩器浓缩；所述干燥方法选自热风循环干燥、真空干燥、流化床沸腾干燥、喷雾干燥或微波干燥；
（5）制粒：
干浸膏打粉，加入1%-60%填充剂，用0.1-15%粘合剂配制成溶液，制粒，经干燥40～100℃，0.5～10小时，整粒，依次过10目和40目筛，制成颗粒，即得。
2.根据权利要求1所述的含黄芪的中药颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）浓缩方法选自单效浓缩器或双效浓缩器浓缩；所述干燥方法选自热风循环干燥、真空干燥或流化床沸腾干燥。
3.一种具有降糖功效的含黄芪的中药颗粒剂的制备方法，其特征在于，制备含黄芪的中药颗粒剂
配方：黄芪750g、川芎750g、麦冬750g、葛根500g、黄芩500g
制备：
（1）提取：
黄芪、川芎、麦冬、葛根、黄芩五味中药原料，加水提取2次，每次2小时，第一次加水32.5Kg，第二次加水26Kg，合并煎液，滤过；
（2）浓缩：
滤液敞口浓缩，浓缩至60℃时相对密度为1.20的浓缩液，放冷至20℃；
（3）醇沉：
加入7Kg95%乙醇，醇沉液含醇量为50％，搅匀，静置12小时，滤过；
（4）制备浸膏：
滤液回收乙醇，敞口浓缩，浓缩至60℃时相对密度为1.30的清膏，60℃沸腾干燥，得干浸膏粉；
（5）制粒：
干浸膏粉，加入250g蔗糖、272g乳糖、5g微粉硅胶，用8g聚维酮配成粘合剂溶液，制粒，经流化床55℃沸腾干燥0.5小时，整粒，依次过10目和40目筛，制成颗粒，分装成1000袋，12g/袋，即得。
4.一种具有降糖功效的含黄芪的中药颗粒剂的制备方法，其特征在于，制备含黄芪的中药颗粒剂
配方：黄芪750g、川芎750g、麦冬750g、葛根500g、黄芩500g
制备：
（1）提取：
黄芪、川芎、麦冬、葛根、黄芩五味中药原料，加水提取4次，每次1小时，第一次加水26Kg，后三次每次加水19.5Kg，滤过，合并滤液；
（2）浓缩：
滤液单效浓缩，蒸汽压力0.10-0.25MPa，真空度0.04-0.08MPa，浓缩至70℃时相对密度为1.15的浓缩液，放冷至15℃；
（3）醇沉：
加入24Kg95%乙醇，醇沉液含醇量为75％，搅匀，静置8小时，滤过；
（4）制备浸膏：
滤液回收乙醇，减压浓缩，真空度-0.08MPa，浓缩至65℃时相对密度为1.35的清膏，60℃热风循环干燥，得干浸膏；
（5）制粒：
干浸膏打粉，加入495g甘露醇、5g硬脂酸镁，用35g羧甲基纤维素钠配成的水溶液，制粒，经流化床50℃沸腾干燥1小时，整粒，依次过10目和40目筛，制成颗粒，分装成1000袋，12g/袋，即得。
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