CN106905178A - 一种双氯芬酸锌的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种双氯芬酸锌的合成方法，属于药物的化学合成领域。以苯胺为原料，在乙酰氯的作用下和2,6‑二氯苯酚反应，得2‑(2,6‑二氯苯氧)‑N‑苯乙酰胺，其在无机碱的作用下制备N‑(2，6‑二氯苯基)苯胺，该化合物在氯乙酰氯作用下，再经环合反应制备1‑(2,6‑二氯苯基)‑2‑吲哚酮，1‑(2,6‑二氯苯基)‑2‑吲哚酮经水解等反应合成双氯芬酸锌。本发明成本低、收率高，总收率70％，尤其是反应条件温和、绿色环保，在反应过程所产生的盐酸气等废气均使用吸收系统被较好地吸收，因此具有良好的工业化前景。

Description

一种双氯芬酸锌的合成方法
技术领域
本发明属于药物的化学合成领域，具体是指一种非甾体抗炎镇痛药双氯芬酸锌的合成方法。
背景技术
双氯芬酸锌(Diclofenac Zinc)是非甾体抗炎药(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)双氯芬酸的锌盐，如式(I)。
双氯芬酸是一种强效非甾体类抗炎药，多年来，我国非甾体抗炎药物在风湿及类风湿性关节炎用药中一直占据主导地位，其销售额远远高于其他类药物，双氯芬酸在解热镇痛感冒用药中的用量非常大，已广泛应用于各种急性疼痛的治疗，如急性外伤性疼痛、手术后疼痛、耳鼻喉及口腔科疼痛、妇产科疼痛等，其疗效和安全性得到医学界认可。其临床特点可以总结为：①抗炎作用强：其抗炎作用比氟芬那酸、甲芬那酸强，消炎及镇痛作用比消炎痛强2～2.5倍，比阿司匹林强26～50倍；②起效迅速：服药后15～30分钟起效，1小时即达到最大血药浓度，因此有速效解热止痛药之称；③药效强，不良反应少，个体差异小；④适应症广泛：除适应于类风湿关节炎、骨关节炎、强硬性脊椎炎等症的治疗外，还可以缓解急性疼痛，用于控制疼痛和原发性疼经。另外，对拔牙、手术及妇科疼痛，牙痛创伤后疼痛及炎症都有极好的镇痛消炎作用。
双氯芬酸在临床上的应用，通常是双氯芬酸的钠盐或钾盐。但双氯芬酸钠、双氯芬酸钾刺激性较大，有致溃疡作用，胃肠道不良反应较为多见，用药后可出现胃肠道功能紊乱、恶心、呕吐及胃痛等症状。而锌具有抗溃疡活性，为开发更为安全的非甾体类抗炎药，我们合成了双氯芬酸锌，总收率为70％以上。
综合国内、外文献报道，N-(2，6-二氯苯基)苯胺(化合物III)是合成双氯芬酸锌的关键中间体，文献报道合成N-(2，6-二氯苯基)苯胺(化合物III)归纳起来主要有三种合成路线，即：
1)溴苯路线
2)环己酮路线
3)2,6-二氯苯酚路线
溴苯路线中均采用铜粉或铜离子为催化剂，由于铜的存在，导致氯-溴卤原子发生某种程度的互换，从而使N-(2，6-二氯苯基)苯胺(化合物III)被溴代物杂质污染，因为溴代物几乎不可能除去，所以如果用它制备医药产品将是非常有害的。而且该路线采用的原料价格较贵，反应收率较低，生产成本较高，三废处理又困难。环己酮路线中以环己酮为起始原料，虽然可以制得纯度较高的N-(2，6-二氯苯基)苯胺(化合物III)，但是工艺复杂，污染严重，三废处理困难。
发明内容
本发明提供一种双氯芬酸锌的合成方法，目的是提供一种收率高、成本低、反应环境好的双氯芬酸锌的合成方法。
本发明采取的技术方案是：包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，在乙酰氯的和催化剂聚乙二醇作用下，苯胺与2,6-二氯苯酚反应制得2-(2,6-二氯苯氧)-N-苯乙酰胺(II)；
(2)在有机溶剂中化合物II在无机碱的作用下制得N-(2，6-二氯苯基)苯胺(III)；
(3)在有机溶剂中，化合物III在乙酰氯的作用下，经三氯化铝环合反应制备1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮(IV)；
(4)化合物IV在无机碱水溶液中与Zn2+反应即得双氯芬酸锌(I)。
由苯胺计算，总收率为70％。其合成路线如下：
本发明所述所述步骤(1)中所用的乙酰氯为氯乙酰氯、或溴乙酰氯。
本发明所述的一种双氯芬酸锌的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中所用的有机溶剂是苯、或甲苯、或二甲苯中的一种或一种以上的溶剂。
本发明所述的一种双氯芬酸锌的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中所用的聚乙二醇型号是400-600。
本发明所述的一种双氯芬酸锌的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中所用的苯胺与2,6-二氯苯酚的摩尔比为1:1.0～2.6，反应温度为80～140℃。
本发明所述的一种双氯芬酸锌的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中所用的无机碱为氢氧化钠、或氢氧化钾、或氢氧化锂、或氢化钠、或氢化钾、或氢化锂。
本发明所述的一种双氯芬酸锌的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中化合物II与无机碱的摩尔比为1:1.2～3.5，反应温度为90～120℃。
本发明所述的一种双氯芬酸锌的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中所用的酰化反应试剂乙酰氯为氯乙酰氯，化合物III与氯乙酰氯的摩尔比为1:1.2～3.5。
本发明所述的一种双氯芬酸锌的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)所用的环合反应剂为三氯化铝，化合物III与三氯化铝的摩尔比为1:0.6～2.0，反应温度为100～140℃。
本发明所述的一种双氯芬酸锌的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中所用的无机碱为氢氧化钾、氢氧化锌、或氢氧化锂，化合物IV与Zn2+的摩尔比为1:1.0～3.0，反应温度为85～100℃。
经检索国内外报道均是对双氯芬酸锌在抗炎、镇痛方面简单的药效学研究，其在抗炎、镇痛、解热药物中的应用国内外尚无报道，被应用于抗炎、镇痛、解热药物的开发尚属首次。
初步的药效学实验结果表明，该化合物与已知的非甾体抗炎药物双氯芬酸钠、双氯芬酸钾相比，其抗炎、镇痛效果更好，且毒副作用低，且具有明显的抗溃疡活性，其镇痛效果尤为明显。
由于它是双氯芬酸的锌盐，所以吸收率较高，也较为迅速。因其口服吸收迅速完全，所以在止痛效果上显效较快，必将成为双氯芬酸钠和双氯芬酸钾的升级换代产品。
本发明在2,6-二氯苯酚路线的基础上，经过优化合成工艺，其中以乙酰氯和苯胺为原料经酰化和醚化反应一锅法合成N-(2，6-二氯苯基)苯胺(化合物III)，N-(2，6-二氯苯基)苯胺(化合物III)再经环合、水解等反应合成双氯芬酸锌(化合物I)，总收率70％。
本发明成本低、收率高，尤其是反应条件温和、绿色环保(在反应过程所产生的盐酸气等废气均使用吸收系统被较好地吸收)，因此具有良好的工业化前景。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
1)2-(2,6-二氯苯氧)-N-苯乙酰胺(化合物II)的制备
将苯胺(100g，1.07mol)、苯(626.5g，8.02mol)置干燥四口瓶中，于20℃搅拌下，将氯乙酰氯(122g，1.08mol)滴入反应液中，回流反应3小时，再向反应液中补苯(127g，1.63mol)，搅拌下依次加入催化剂(PEG-400)19g，2,6-二氯苯酚(175g，1.07mol)，碳酸钠(78g，0.74mol)，慢升温至80℃左右保温反应24小时得醚化反应液，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得淡黄色固体289.1g(化合物II：2-(2,6-二氯苯氧)-N-苯乙酰胺)，收率91％。Mp：92～94℃；
2)N-(2，6-二氯苯基)苯胺(化合物III)的制备
将化合物II(272g，0.92mol)，甲苯(800g，8.7mol)置干燥四口瓶中，加热至90℃，在搅拌情况下分三次加入氢氧化钠，每次加入14.8g(0.37mol)。然后回流反应3小时，再降温至80℃以下，向反应瓶中加入184mL蒸馏水，升温至90℃保温搅拌1小时，将反应液移入分液漏斗，分去下层碱水。再向反应液中加入46mL水和28mL盐酸，分去酸水，将反应液移入蒸馏瓶中，减压蒸馏，蒸除甲苯得淡黄色固体203.4g(化合物III：N-(2，6-二氯苯基)苯胺)，收率93％，Mp：50～52℃；
3)1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮(化合物IV)的制备
将化合物III(221g，0.93mol)投入四口瓶中，然后一次加入氯乙酰氯(124g，1.1mol)，升温至100℃保温反应3小时，降温后加入三氯化铝(74.5g，0.56mol)，搅拌均匀，接好盐酸气吸收系统，慢慢升温至100℃保温反应1小时，将反应液慢慢倒入1000ml水中，边倒边搅拌，过滤，加少量水洗，得淡黄色固体229.6g(化合物IV：1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮)，收率89％，Mp：126～128℃；
4)化合物IV经水解等反应合成双氯芬酸锌(化合物I)的制备
向四口瓶中依次加入化合物IV(233g，0.84mol)、氢氧化钾(94.3g，1.68mol)、10％的盐酸668mL、氢氧化锌(167g，1.68mol)，升温至85℃反应8小时，降温至60～65℃，真空抽滤，滤饼加少量水洗，得固体499.5g(化合物I：双氯芬酸锌)，收率91％，Mp：275-276℃。
实施例2
1)2-(2,6-二氯苯氧)-N-苯乙酰胺(化合物II)的制备
将苯胺(100g，1.07mol)、甲苯(739g，8.02mol)置干燥四口瓶中，于30℃搅拌下，将氯乙酰氯(122g，1.08mol)滴入反应液中，回流反应3小时，再向反应液中补甲苯(150g，1.63mol)，搅拌下依次加入催化剂(PEG-600)19g，2,6-二氯苯酚(315g，1.93mol)，碳酸钠(78g，0.74mol)，慢升温至110℃左右保温反应24小时得醚化反应液，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得淡黄色固体292.3g(化合物II：2-(2,6-二氯苯氧)-N-苯乙酰胺)，收率92％。Mp：92～94℃；
2)N-(2，6-二氯苯基)苯胺(化合物III)的制备
将化合物II(272g，0.92mol)，甲苯(800g，8.7mol)置干燥四口瓶中，加热至105℃，在搅拌情况下分三次加入氢氧化钾，每次加入41.3g(0.74mol)，然后回流反应3小时，再降温至80℃以下，向反应瓶中加入184mL蒸馏水，升温至105℃保温搅拌1小时，将反应液移入分液漏斗，分去下层碱水，再向反应液中加入46mL水和28mL盐酸，分去酸水。将反应液移入蒸馏瓶中，减压蒸馏，蒸除甲苯得淡黄色固体205.6g(化合物III：N-(2，6-二氯苯基)苯胺)，收率94％，Mp：50～52℃；
3)1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮(化合物IV)的制备
将化合物III(221g，0.93mol)投入四口瓶中，然后一次加入氯乙酰氯(252g，2.23mol)，升温至120℃保温反应3小时，降温后加入三氯化铝(161.4g，1.21mol)，搅拌均匀，接好盐酸气吸收系统，慢慢升温至120℃保温反应1小时，将反应液慢慢倒入1000ml水中，边倒边搅拌，过滤，加少量水洗，得淡黄色固体234.8g(化合物IV：1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮)，收率91％，Mp：126～128℃；
4)化合物IV经水解等反应合成双氯芬酸锌(化合物I)的制备
向四口瓶中加入668ml水，然后加入化合物IV(233g，0.84mol)、氢氧化钾(94.3g，1.68mol)，升温至100℃反应5小时。降温至60～65℃，真空抽滤，加少量水洗，滤饼在85℃的水中溶解后，加入ZnSO4(270g,1.68mol)水溶液，85℃反应1小时，降温，过滤得白色固体494.0g(化合物I：双氯芬酸锌)，收率90％，Mp：275-276℃。
实施例3
1)2-(2,6-二氯苯氧)-N-苯乙酰胺(化合物II)的制备
将苯胺(100g，1.07mol)、二甲苯(851g，8.02mol)置干燥四口瓶中，于20℃搅拌下，将氯乙酰氯(122g，1.08mol)滴入反应液中，回流反应3小时，再向反应液中补二甲苯(173g，1.63mol)，搅拌下依次加入催化剂(PEG-400)19g，2,6-二氯苯酚(421g，2.6mol)，碳酸钠(78g，0.74mol)，慢升温至140℃左右保温反应24小时得醚化反应液，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得淡黄色固体289.1g(化合物II：2-(2,6-二氯苯氧)-N-苯乙酰胺)，收率91％。Mp：92～94℃；
2)N-(2，6-二氯苯基)苯胺(化合物III)的制备
将化合物II(272g，0.92mol)，二甲苯(924g，8.7mol)置干燥四口瓶中，加热至120℃，在搅拌情况下分三次加入氢氧化钠，每次加入42.8g(1.07mol)，然后回流反应3小时，再降温至80℃以下，向反应瓶中加入184mL蒸馏水，升温至120℃保温搅拌1小时，将反应液移入分液漏斗，分去下层碱水。再向反应液中加入46mL水和28mL盐酸，分去酸水。将反应液移入蒸馏瓶中，减压蒸馏，蒸除甲苯得淡黄色固体203.4g(化合物III：N-(2，6-二氯苯基)苯胺)，收率93％，Mp：50～52℃；
3)1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮(化合物IV)的制备
将化合物III(221g，0.93mol)投入四口瓶中，然后一次加入氯乙酰氯(368g，3.26mol)，升温至140℃保温反应3小时，降温后加入三氯化铝(248.3g，1.86mol)，搅拌均匀，接好盐酸气吸收系统，慢慢升温至140℃保温反应1小时，将反应液慢慢倒入1000ml水中，边倒边搅拌，过滤，加少量水洗，得淡黄色固体232.2g(化合物IV：1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮)，收率90％，Mp：126～128℃；
4)化合物IV经水解等反应合成双氯芬酸锌(化合物I)的制备
向四口瓶中加入668ml水，然后加入化合物IV(233g，0.84mol)、氢氧化钾(94.3g，1.68mol)，升温至100℃反应5小时，降温至60～65℃，真空抽滤，加少量水洗，滤饼在85℃的水中溶解后，加入氯化锌(229g,1.68mol)水溶液，85℃反应1小时，降温，过滤得白色固体488.5g(化合物I：双氯芬酸锌)，收率89％，Mp：275-276℃。

Claims (10)

1.一种双氯芬酸锌的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，在乙酰氯的和催化剂聚乙二醇作用下，苯胺与2,6-二氯苯酚反应制得2-(2,6-二氯苯氧)-N-苯乙酰胺(II)；
(2)在有机溶剂中化合物II在无机碱的作用下制得N-(2，6-二氯苯基)苯胺(III)；
(3)在有机溶剂中，化合物III在乙酰氯的作用下，经三氯化铝环合反应制备1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮(IV)；
(4)化合物IV在无机碱水溶液中与Zn2+反应即得双氯芬酸锌(I)。
2.根据权利要求1所述的一种双氯芬酸锌的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中所用的乙酰氯为氯乙酰氯、或溴乙酰氯。
3.根据权利要求1所述的一种双氯芬酸锌的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中所用的有机溶剂是苯、或甲苯、或二甲苯中的一种或一种以上的溶剂。
4.根据权利要求1所述的一种双氯芬酸锌的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中所用的聚乙二醇型号是400-600。
5.根据权利要求1所述的一种双氯芬酸锌的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中所用的苯胺与2,6-二氯苯酚的摩尔比为1:1.0～2.6，反应温度为80～140℃。
6.根据权利要求1所述的一种双氯芬酸锌的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中所用的无机碱为氢氧化钠、或氢氧化钾、或氢氧化锂、或氢化钠、或氢化钾、或氢化锂。
7.根据权利要求1所述的一种双氯芬酸锌的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中化合物II与无机碱的摩尔比为1:1.2～3.5，反应温度为90～120℃。
8.根据权利要求1所述的一种双氯芬酸锌的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中所用的酰化反应试剂乙酰氯为氯乙酰氯，化合物III与氯乙酰氯的摩尔比为1:1.2～3.5。
9.根据权利要求1所述的一种双氯芬酸锌的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)所用的环合反应剂为三氯化铝，化合物III与三氯化铝的摩尔比为1:0.6～2.0，反应温度为100～140℃。
10.根据权利要求1所述的一种双氯芬酸锌的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中所用的无机碱为氢氧化钾、氢氧化锌、或氢氧化锂，化合物IV与Zn2+的摩尔比为1:1.0～3.0，反应温度为85～100℃。
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