CN103113236A

CN103113236A - 一种2,6-二氯二苯胺的制备方法

Info

Publication number: CN103113236A
Application number: CN2013100816655A
Authority: CN
Inventors: 苗青; 刘康; 宋晓星; 李志江; 杨向阳; 刘发光; 李恒远
Original assignee: HENAN DONGTAI PHARM CO Ltd
Current assignee: HENAN DONGTAI PHARM CO Ltd
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2013-03-15
Publication date: 2013-05-22

Abstract

本发明涉及一种2,6-二氯二苯胺的制备方法，属于化学制药领域。该方法包括步骤：（a）将苯胺、氯乙酰氯在甲苯溶剂中，经酰化反应，得2-氯乙酰苯胺甲苯溶液；（b）在步骤（a）完成的体系中直接加入2,6-二氯苯酚、碳酸钠或碳酸钾、季铵盐类相转移催化剂，进行醚化反应，得N-苯基-2-（2,6-二氯苯氧基）乙酰胺的甲苯溶液；（c）在步骤（b）完成的体系中加入强碱加热回流，所述的强碱为氢氧化钠或氢氧化钾，进行重排反应，经后处理，得到2,6-二氯二苯胺。本方法醚化反应使用季铵盐类相转移催化剂，催化效果好，具有反应时间短，高收率，低成本、环境污染小的优点。

Description

一种2,6-二氯二苯胺的制备方法

技术领域

本发明涉及一种制备双氯芬酸钠的主要中间体的制备方法，具体涉及一种2,6-二氯二苯胺的制备方法，属于化学制药领域。

背景技术

2,6-二氯二苯胺是合成强效非甾体抗炎解热镇痛药双氯芬酸钠的关键中间体,文献报道的2,6-二氯二苯胺制备方法主要有以下几种:

(1)以溴苯和2,6-二氯苯胺为原料,通过乌尔曼芳胺化反应制得;

(2)以邻氯苯甲酸和2,6-二氯苯胺为原料,经乌尔曼反应和脱羧反应制得;

(3)以环己酮为起始原料,有机磷化合物催化氯化,生成2,2,6,6-四氯环己酮,然后与苯胺缩合成相应Schiff碱,再经脱氯化氢、芳构化制得;

(4)2,6-二氯苯酚与氯乙酸甲酯在甲醇钠溶液中，经醚化反应制得2,6-二氯苯氧基乙酸甲酯，再与苯胺经酰胺化反应得N-苯基-2-（2,6-二氯苯氧基）乙酰胺，再经重排反应制得2,6-二氯二苯胺。以上几种方法，在上世纪八九十年代，曾先后用于小规模工业化生产。存在反应条件苛刻,生产周期长,收率低,成本高,产品纯度差及环境污染严重等缺点,不宜大规模生产,投产不久即相继被淘汰。

以苯胺、氯乙酰氯和2,6-二氯苯酚为主要原料,经酰化、醚化制得2,6-二氯苯氧基乙酰苯胺。然后在强碱性条件下进行Smiles重排和水解反应，制取2,6-二氯二苯胺的合成路线。具有原料易得，收率高、质量好、成本低、容易进行大规模工业生产的显著优势，逐渐取代了上述落后的老工艺，在工业上得到推广使用。该路线最早由（WO9222522，1992）报道。2,6-二氯苯酚与氯乙酰苯胺在碳酸钾存在下，甲苯溶剂中进行醚化反应，得到N-苯基-2-（2,6-二氯苯氧基）乙酰胺。在相同溶剂中，在氢氧化钾强碱性条件下，经重排反应，得到2,6-二氯二苯胺。（CN 109140，1994）报道，在甲苯-二甲基甲酰胺-水混合溶剂中，用2,4，6-三甲基酚做催化剂，2,6-二氯苯酚与氯乙酰苯胺反应，制得本品。取得90%收率。所用溶剂系统复杂，后处理困难，产品质量很差。（USP 5475139，1995）也报道，采用类似的方法得到90%的较高收率。据（长春工业大学学报，461-463页，2007）报道，2,6-二氯苯酚与氯乙酰苯胺溶于甲苯中，加入碳酸钠，聚乙二醇-400回流醚化反应，制得N-苯基-2-（2,6-二氯苯氧基）乙酰胺（本名称见《化学研究与应用》2009年7月第21卷第7期，“2,6-二氯二苯胺的新合成法”）再加入氢氧化钾碱解重排，得到N-苯基-2,6-二氯苯胺。收率达到95%。据 (CN 101230007, 2008)报道，将氢氧化钠溶解在乙醇中，制成乙醇钠溶液。再加入2,6-二氯苯酚，制成2,6-二氯苯酚钠的乙醇溶液。加入氯乙酰苯胺，回流醚化反应。得到N-苯基-2-（2,6-二氯苯氧基）乙酰胺的乙醇溶液。加入氢氧化钠重排反应制得2,6-二氯二苯胺。此法优点是不用催化剂。此方法醚化反应不完全，最终产品质量较差，并无太大工业价值。以上这些方案在醚化反应步骤中，均不使用催化剂或使用低效的聚乙二醇类催化剂，在甲苯中进行醚化重排反应。这种方法仍明显存在催化剂用量大，生产周期长，催化作用弱，影响物料后处理。去除困难，不易降解，成本高等缺点。

发明内容

本发明为提供一种2,6-二氯二苯胺的制备方法。

本发明所提供的一种2,6-二氯二苯胺的制备方法，一种2,6-二氯二苯胺的制备方法，采用一锅煮反应制备，包括以下步骤：

（a）将苯胺、氯乙酰氯在甲苯溶剂中，经酰化反应，得2-氯乙酰苯胺甲苯溶液；

（b）在步骤（a）完成的体系中直接加入2,6-二氯苯酚、碳酸钠或碳酸钾、季铵盐类相转移催化剂，进行醚化反应，得N-苯基-2-（2,6-二氯苯氧基）乙酰胺的甲苯溶液；

（c）在步骤（b）完成的体系中加入强碱加热回流，所述的强碱为氢氧化钠或氢氧化钾，进行重排反应，经后处理，得到2,6-二氯二苯胺。

所述的步骤（b）中所述的季铵盐类相转移催化剂通式为R₄N⁺X^-，其中R为烃基，R中小于等于14个碳原子，X为卤素，可以为苄基三乙基氯化铵或四丁基溴化铵或四丁基氯化铵或四丁基硫酸氢铵或三辛基甲基氯化铵或十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基溴化铵或四丁基氟化铵，所述的步骤（b）中所述的季铵盐类相转移催化剂用量按苯胺计质量比为苯胺：催化剂=1：0.02-0.08，所述的步骤（a）所用甲苯溶剂投料质量比按苯胺计为苯胺：甲苯=1:3-8，所述的步骤（a）酰化反应温度为50-95℃，反应时间为2-6小时，所述的步骤（b）醚化反应温度为85-95℃，反应时间为6-16小时，所述的步骤（b）重排反应温度为85-95℃，反应时间为2-6小时，所述的物料投料摩尔比为：苯胺：氯乙酰氯：2,6-二氯苯酚：碳酸钠/碳酸钾：强碱=1 : 1.02-1.2 : 0.95-1.1 ：1.5-:3 ：3-6。

本发明所提供的一种2,6-二氯二苯胺的制备方法，采用一锅煮的合成方案。处理简单，醚化反应使用季铵盐类相转移催化剂，催化剂用量少、催化作用强、易分解易去除。本技术方案具有反应时间短，操作简单，高收率，低成本、环境污染小的优点。

具体实施方式

为了更充分的解释本发明的实施，提供本发明的实施实例，这些实施实例仅仅是对本发明的阐述，不限制本发明的范围。本发明步骤（b）中碳酸钠或碳酸钾指碳酸钠或碳酸钾中的一种，碳酸钠/碳酸钾的表示为碳酸钠或碳酸钾中的一种，本发明中季铵盐类相转移催化剂通式为R₄N⁺X^-，，R₄代表4个烃基，X为卤素，所述的2-氯乙酰苯胺CAS号: 587-65-5 ，又称2ˊ-氯乙酰苯胺;2-氯-N-苯基乙酰胺。本制备方法的反应式如下，其中第一步为酰化反应，第二步为醚化反应，第三步为重排反应。

具体实施例如下

实施例1：

将甲苯1000Kg，苯胺186.2 Kg 投入3000升反应罐中，25-60温度下，搅拌缓慢滴加氯乙酰氯118.6 Kg。滴加完毕，加热至88-90℃，搅拌反应5小时降温至70℃左右。得到的2-氯乙酰苯胺甲苯溶液，直接供下步反应使用。将2,6-二氯苯酚163Kg ，碳酸钠200Kg ，苄基三乙基氯化铵9.3Kg依次投入2-氯乙酰苯胺甲苯溶液中。搅拌加热至90℃，反应10小时，醚化反应完毕。随即缓慢加入200Kg氢氧化钠，加热升温至回流反应5小时。重排反应完毕，降温至60℃，加入水1000Kg，继续搅拌30分钟。静置分层，弃去水层。蒸馏回收甲苯，得2,6二氯二苯胺粗品476Kg。再减压精馏得精品467Kg.，收率98.1% 。HPLC含量99.9%。

实施例2：

将甲苯1000Kg，苯胺186.2 Kg 投入3000升反应罐中，25-60温度下，搅拌缓慢滴加氯乙酰氯118.6 Kg。滴加完毕，加热至88-90℃，搅拌反应5小时降温至70℃左右。得到的2-氯乙酰苯胺甲苯溶液，直接供下步反应使用。将2,6-二氯苯酚163Kg ，碳酸钠200Kg ，苄基三乙基氯化铵3.8Kg依次投入2-氯乙酰苯胺甲苯溶液中。搅拌升温至85℃，反应15小时。醚化反应完毕。随即缓慢加入200Kg氢氧化钾，加热升温至回流反应5小时。重排反应完毕。降温至60℃，加入水1000Kg，继续搅拌30分钟。静置分层，弃去水层。蒸馏回收甲苯，得2,6二氯二苯胺粗品477Kg。再减压精馏得精品470Kg。.收率99% 。HPLC含量99.92%。

实施例3：

将甲苯1000Kg，苯胺186.2 Kg 投入3000升反应罐中，25-60℃温度下，搅拌缓慢滴加氯乙酰氯118.6 Kg。滴加完毕，加热至88-90℃，搅拌反应5小时降温至70℃左右。得到的2-氯乙酰苯胺甲苯溶液，直接供下步反应使用。将2,6-二氯苯酚163Kg ，碳酸钠200Kg ，十二烷基三甲基氯化铵12Kg依次投入2-氯乙酰苯胺甲苯溶液中。搅拌升温至95℃，反应10小时。醚化反应完毕。随即缓慢加入200Kg氢氧化钾，加热升温至回流反应3小时。重排反应完毕。降温至60℃，加入水1000Kg，继续搅拌30分钟。静置分层，弃去水层。蒸馏回收甲苯，得2,6二氯二苯胺粗品466Kg。再减压精馏得精品460Kg..收率96.6% 。HPLC含量99.88%。

实施例4：

将甲苯1000Kg，苯胺186.2 Kg 投入3000升反应罐中，25-60℃温度下，搅拌缓慢滴加氯乙酰氯118.6 Kg。滴加完毕，加热至88-90℃，搅拌反应5小时降温至70℃左右。得到的2-氯乙酰苯胺甲苯溶液，直接供下步反应使用。将2,6-二氯苯酚163Kg ，碳酸钠200Kg ，十四烷基三甲基溴化铵10Kg依次投入2-氯乙酰苯胺甲苯溶液中。搅拌升温至95℃，反应12小时。醚化反应完毕。随即缓慢加入200Kg氢氧化钾，加热升温至回流反应3小时。重排反应完毕。降温至60℃，加入水1000Kg，继续搅拌30分钟。静置分层，弃去水层。蒸馏回收甲苯，得2,6二氯二苯胺粗品456Kg。再减压精馏得精品448Kg..收率94% 。HPLC含量99.38%。

在详细说明本发明的实施方式之后，熟悉该项技术的人士可清楚地了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围，且本发明亦不受限于说明书中所举实例的实施方式。

Claims

1.一种2,6-二氯二苯胺的制备方法，采用一锅煮反应制备，包括以下步骤：

（b）在步骤（a）完成后的体系中直接加入2,6-二氯苯酚、碳酸钠或碳酸钾、季铵盐类相转移催化剂，进行醚化反应，得N-苯基-2-（2,6-二氯苯氧基）乙酰胺的甲苯溶液；

（c）在步骤（b）完成后的体系中加入强碱加热回流，所述的强碱为氢氧化钠或氢氧化钾，进行重排反应，经后处理，得到2,6-二氯二苯胺。

2.根据权利要求1所述的一种2,6-二氯二苯胺的制备方法，其特征在于：所述的步骤（b）中所述的季铵盐类相转移催化剂通式为R₄N⁺X^-，其中R为烃基，R中小于等于14个碳原子，X为卤素，可以为苄基三乙基氯化铵或四丁基溴化铵或四丁基氯化铵或四丁基硫酸氢铵或三辛基甲基氯化铵或十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基溴化铵或四丁基氟化铵。

3. 根据权利要求1所述的一种2,6-二氯二苯胺的制备方法，其特征在于：所述的步骤（b）中所述的季铵盐类相转移催化剂用量按苯胺计质量比为苯胺：催化剂=1：0.02-0.08。

4.根据权利要求1所述的一种2,6-二氯二苯胺的制备方法，其特征在于：所述的步骤（a）所用甲苯溶剂投料质量比按苯胺计为苯胺：甲苯=1:3-8。

5.根据权利要求1所述的一种2,6-二氯二苯胺的制备方法，其特征在于：所述的步骤（a）酰化反应温度为50-95℃，反应时间为2-6小时。

6.根据权利要求1所述的一种2,6-二氯二苯胺的制备方法，其特征在于：所述的步骤（b）醚化反应温度为85-95℃，反应时间为6-16小时。

7.根据权利要求1所述的一种2,6-二氯二苯胺的制备方法，其特征在于：所述的步骤（b）重排反应温度为85-95℃，反应时间为2-6小时。

8.根据权利要求1所述的一种2,6-二氯二苯胺的制备方法，其特征在于：所述的物料投料摩尔比为：苯胺：氯乙酰氯：2,6-二氯苯酚：碳酸钠/碳酸钾：强碱=1 : 1.02-1.2 : 0.95-1.1 ：1.5-:3 ：3-6。