CN113402408A - 一种双氯芬酸钠的合成方法 - Google Patents

一种双氯芬酸钠的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113402408A
CN113402408A CN202110603208.2A CN202110603208A CN113402408A CN 113402408 A CN113402408 A CN 113402408A CN 202110603208 A CN202110603208 A CN 202110603208A CN 113402408 A CN113402408 A CN 113402408A
Authority
CN
China
Prior art keywords
heating
diclofenac sodium
dichlorophenyl
carrying
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110603208.2A
Other languages
English (en)
Inventor
李文杰
孔芹芹
罗礼帅
郭琦
周从旭
白金钟
曹文英
张君
郭贺威
王洋洋
王中华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Henan Kangda Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Henan Kangda Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Henan Kangda Pharmaceutical Co ltd filed Critical Henan Kangda Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202110603208.2A priority Critical patent/CN113402408A/zh
Publication of CN113402408A publication Critical patent/CN113402408A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/60—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by condensation or addition reactions, e.g. Mannich reaction, addition of ammonia or amines to alkenes or to alkynes or addition of compounds containing an active hydrogen atom to Schiff's bases, quinone imines, or aziranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种双氯芬酸钠的合成方法，包括以下步骤：（1）在甲苯、苯胺和催化剂溶液中搅拌滴加氯乙酰氯，保温回流，然后加入2,6‑二氯苯酚和碳酸钠，保温回流，再用水萃取得油层，在油层中加碱保温反应，制得2,6‑二氯二苯胺；（2）将步骤（1）制得的2,6‑二氯二苯胺升温熔化，滴加氯乙酰氯，升温后进行保温反应，水解后结晶，制得N‑(2,6‑二氯苯基)‑苯基‑氯乙酰胺；（3）步骤（2）中制得的N‑(2,6‑二氯苯基)‑苯基‑氯乙酰胺与三氯化铝升温反应，抽干得固体1‑(2,6‑二氯苯基)‑2‑二氢吲哚酮；（4）将步骤（3）中制得的1‑(2,6‑二氯苯基)‑2‑二氢吲哚酮加入碱液中，搅拌升温回流，制得双氯芬酸钠。本发明的合成方法稳定、易于操作、成本低、收率高，适用于工业化生产。

Description

一种双氯芬酸钠的合成方法
技术领域
本发明属于双氯芬酸钠合成技术领域，尤其涉及一种双氯芬酸钠的合成方法。
背景技术
双氯芬酸钠（双氯灭痛），化学名：2-[（2,6-二氯苯基）氨基]-苯乙酸钠，由瑞士汽巴-嘉基公司（Ciba-Geigy Ltd.）研制并在1974年上市的一种第三代强效消炎镇痛非甾体抗炎药。临床用于治疗各种类风湿性和骨关节炎，缓解手术、劳损、创伤疼痛。其作用比消炎痛强2～2.5倍，比阿司匹林强26～50倍。有显著的镇痛、消炎、抗风湿和退热作用，副作用不明显，还有很好的耐受性，且口服吸收迅速。
非甾体类抗炎镇痛药（NSAIDs）是全球发展最快的药物。自昔布类药物因副作用相继被曝光后，其市场变化跌宕起伏，特别是许多产品专利陆续失效，通用名药物已成为这类药物的主体。我国抗炎镇痛药产业的主要特点是规模大、产量高、品种全。在产品价格占尽优势的竞争中，我国已成为亚洲最大、世界第二大的抗炎镇痛药生产、出口国，从而为我国医药化工对外贸易市场奠定了良好的基础。在医院用药方面，NSAIDs已成为增幅最大的品类。
双氯芬酸钠首次合成成功是在1975年初，随后英、德、日、法等国家相继研究生产，并成功投入市场。截止到目前，国内外文献所公布的已经有几十种工艺合成方法，如：（1）邻卤苯甲酸法，是国内药厂最早用于生产的工艺：以邻卤苯甲酸与2，6-二氯苯胺为原料，缩合得到2-（2,6-二氯苯氨基）苯甲酸，经高温脱羧后与氯乙酰氯进行酰化，付-克烷基化反应，最后水解得到产物双氯芬酸钠。该方法原料易得，但步骤繁琐，收率低。（2）荷兰专利6604752与日本专利23418提出溴苯与2，6-二氯苯胺为原料直接Ullmann缩合得到2，6-二氯二苯胺，经氯乙酰化、分子内付-克烷基化、碱性水解得到产物。收率有所提高，但产生的副产物难以分离，且该副产物有较强副作用。（3）陈芬儿等（中国专利：CN 1580039A）发明以环己酮为起始原料，氯代反应得2，2，6，6-四氯环己酮，与苯胺缩合形成相应Schiff碱，经脱氯化氢、异构化反应生成2，6-二氯二苯胺，经酰化、付克烷基化水解获得最终产物。收率提高，但该法所用物料有机磷、钯催化剂等对环境污染较严重。（4）1979年，日本专利72152、87748、108844呈现了用邻卤苯乙酸与2,6-二氯苯胺在碘化亚铜催化下进行Ullmann缩合一步制得产物的方法。我国学者也曾对此法改进，但收率仍普遍较低，且原料不易得，成本较高，三废污染严重。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备方便、易于操作的双氯芬酸钠的合成方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种双氯芬酸钠的合成方法，包括以下步骤：
（1）在甲苯、苯胺和催化剂溶液中搅拌滴加氯乙酰氯，保温回流进行酰化反应，然后加入2,6-二氯苯酚和碳酸钠，保温回流进行醚化反应，再用水萃取得油层，在油层中加碱保温进行重排反应，先常压后减压蒸馏，制得2,6-二氯二苯胺（化合物Ⅱ）；
（2）将步骤（1）制得的2,6-二氯二苯胺升温熔化，滴加氯乙酰氯，升温后进行保温反应，水解后结晶，制得N-(2,6-二氯苯基)-苯基-氯乙酰胺（化合物Ⅲ）；
（3）步骤（2）中制得的N-(2,6-二氯苯基)-苯基-氯乙酰胺与三氯化铝升温反应，转料于水中，搅拌，水洗，抽干得固体1-(2,6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮（化合物Ⅳ）；
（4）将步骤（3）中制得的1-(2,6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮加入碱液中，搅拌升温回流，降温后析晶，制得双氯芬酸钠（化合物Ⅰ）。
进一步地，所述步骤（1）中催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵中的一种或几种。
进一步地，所述步骤（1）中重排反应的碱为三乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种。
进一步地，所述步骤（1）中2,6-二氯苯酚、苯胺、氯乙酰氯、催化剂、碱和甲苯的质量比为1：0.5～0.8：0.6～1.0：0.005～0.5：0.4～2.0：2～8。
进一步地，所述步骤（1）中酰化反应温度为80～100℃，醚化反应温度为80～120℃，重排反应温度为80～110℃。
进一步地，所述步骤（1）中减压蒸馏的温度为180～260℃。
进一步地，所述步骤（2）中2,6-二氯二苯胺升温熔化的温度为50～60℃，保温反应温度为120～130℃。
进一步地，所述步骤（3）中保温反应温度为140～180℃，N-(2,6-二氯苯基)-苯基-氯乙酰胺与三氯化铝质量比为1：0.6～1.2。
进一步地，所述步骤（4）中升温回流的温度为90～105℃，碱液为浓度10%～40%的NaOH溶液。
进一步地，一种双氯芬酸钠的合成方法，包括以下步骤：
（1）2～8份的甲苯、0.5～0.8份的苯胺和0.005～0.5份的催化剂投入干燥四颈瓶中，催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵中的一种或几种，开启尾气吸收，在溶液中搅拌滴加0.6～1.0份的氯乙酰氯，滴加时间为1.5h左右，控温15～25℃，滴毕缓慢升温至80～100℃，回流保温4h后补加少量甲苯，降温至60～70℃。然后加入1份的2,6-二氯苯酚和0.6份的碳酸钠，升温至80～120℃，保温18h后冷却至75℃。加纯化水，升温至80～100℃继续搅拌保温1h，静置，萃取得油层，加入0.4～2.0份的碱，80～110℃保温6h，重排反应的碱为三乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种。水洗，分离油层，先常压后减压蒸馏，回收甲苯，减压蒸馏收集180～260℃馏分，制得2,6-二氯二苯胺。
（2）将步骤（1）制得的2,6-二氯二苯胺加入干燥反应瓶，升温至50～60℃熔化，滴加0.5～0.8份的氯乙酰氯，升温至120～130℃，保温反应3h。反应后加入水中，搅拌，结晶，降温后抽滤，抽干，用少量甲苯洗料，烘干，制得N-(2,6-二氯苯基)-苯基-氯乙酰胺。
（3）步骤（2）中制得的N-(2,6-二氯苯基)-苯基-氯乙酰胺与0.6～1.2份的三氯化铝投入干燥反应瓶，连接HCl尾气回收系统，加热，升温至140～180℃，保温反应1.5h。然后转料于纯化水中，搅拌，水洗使pH值接近中性，抽干得棕褐色固体1-(2,6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮。
（4）将步骤（3）中制得的1-(2,6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮加入1～4份的碱液中，碱液为浓度10%～40%的NaOH溶液，搅拌升温至90～105℃，回流4h，而后加入0.005～0.02份的保险粉，继续回流2h。降至室温，真空抽滤，水洗至pH值7-8，抽干，制得双氯芬酸钠。
本发明具有的优点是：
（1）本发明提供的双氯芬酸钠的合成方法，先经萃取得油层，再加碱三乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种进行重排反应。先萃取即先去除杂质，再令醚化目标产物进行重排反应，减少了副产物的产生，提高产品纯度。
（2）本发明除步骤（1）中以甲苯为溶剂外，无其他有机溶剂参与，且甲苯易分离，后处理简单，可循环套用，不仅降低成本，还提高了收率。
（3）本发明在水解得到双氯芬酸钠过程中，并未采用现有技术中相转移催化剂与NaOH溶液在二甲苯或高级醇中共沸脱水的方法，我们采用化合物Ⅲ与水、NaOH回流，还可加入保险粉继续回流，过程监控表明反应完全，抽滤，水洗，烘干得粗品。该方法不仅节省溶剂还缩短了反应时间，简化反应步骤，降低成本且便于后续处理，提高生产效率。
（4）本发明首先由苯胺与2,6-二氯苯酚经缩合反应制得化合物Ⅱ，然后由化合物Ⅱ与氯乙酰氯经酰氯化反应制备化合物Ⅲ，再由化合物Ⅲ在路易斯酸的催化下经分子内环化制得化合物Ⅳ，最后由化合物Ⅳ经水解开环和成盐反应最终制得双氯芬酸钠（化合物Ⅰ）。以2,6-二氯苯酚计，总摩尔收率达到80.2 %。本发明不仅原料来源丰富，所用溶剂单一，操作过程简便，而且合成方法稳定、成本低、收率高，适用于工业化生产，具体反应机理如下：
Figure 619590DEST_PATH_IMAGE001
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明，另外，此处描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种双氯芬酸钠的合成方法，包括以下步骤：
（1）2份的甲苯、0.5份的苯胺和0.005份的苄基三乙基氯化铵投入干燥四颈瓶中，开启尾气吸收，在溶液中搅拌滴加0.6份的氯乙酰氯，滴加时间为1.5h左右，控温15℃，滴毕缓慢升温至80℃，回流保温4h后补加少量甲苯，降温至60℃。然后加入1份的2,6-二氯苯酚和0.6份的碳酸钠，升温至80℃，保温18h后冷却至75℃。加纯化水，升温至80℃继续搅拌保温1h，静置，萃取得油层，加入0.4份的三乙胺，80℃保温6h。水洗，分离油层，先常压后减压蒸馏，回收甲苯，减压蒸馏收集180～260℃馏分，制得2,6-二氯二苯胺。
（2）将步骤（1）制得的2,6-二氯二苯胺加入干燥反应瓶，升温至50～60℃熔化，滴加0.5份的氯乙酰氯，升温至120℃，保温反应3h。反应后加入水中，搅拌，结晶，降温后抽滤，抽干，用少量甲苯洗料，烘干，制得N-(2,6-二氯苯基)-苯基-氯乙酰胺。
（3）步骤（2）中制得的N-(2,6-二氯苯基)-苯基-氯乙酰胺与0.6份的三氯化铝投入干燥反应瓶，连接HCl尾气回收系统，加热，升温至140℃，保温反应1.5h。然后转料于纯化水中，搅拌，水洗使pH值接近中性，抽干得棕褐色固体1-(2,6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮。
（4）将步骤（3）中制得的1-(2,6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮加入1份的浓度10%的NaOH溶液中，搅拌升温至90℃，回流4h，而后加入0.005份的保险粉，继续回流2h。降至室温，真空抽滤，水洗至pH值7，抽干，制得双氯芬酸钠。经HPLC检测，双氯芬酸钠含量为99.8%，熔点：288-290℃。
实施例2
（1）8份的甲苯、0.8份的苯胺和0.5份的四丁基溴化铵投入干燥四颈瓶中，开启尾气吸收，在溶液中搅拌滴加1.0份的氯乙酰氯，滴加时间为1.5h左右，控温25℃，滴毕缓慢升温至100℃，回流保温4 h后补加少量甲苯，降温至70℃。然后加入1份的2,6-二氯苯酚和0.6份的碳酸钠，升温至120℃，保温18h后冷却至75℃。加纯化水，升温至100℃继续搅拌保温1h，静置，萃取得油层，加入2.0份的甲醇钠，升温至110℃保温6h。水洗，分离油层，先常压后减压蒸馏，回收甲苯，减压蒸馏收集180～260℃馏分，制得2,6-二氯二苯胺。
（2）将步骤（1）制得的2,6-二氯二苯胺加入干燥反应瓶，升温至50～60℃熔化，滴加0.8份的氯乙酰氯，升温至130℃，保温反应3h。反应后加入水中，搅拌，结晶，降温后抽滤，抽干，用少量甲苯洗料，烘干，制得N-(2,6-二氯苯基)-苯基-氯乙酰胺。
（3）步骤（2）中制得的N-(2,6-二氯苯基)-苯基-氯乙酰胺与1.2份的三氯化铝投入干燥反应瓶，连接HCl尾气回收系统，加热，升温至180℃，保温反应1.5h。然后转料于纯化水中，搅拌，水洗使pH值接近中性，抽干得棕褐色固体1-(2,6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮。
（4）将步骤（3）中制得的1-(2,6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮加入4份的浓度40%的NaOH溶液中，搅拌升温至105℃，回流4h，而后加入0.02份的保险粉，继续回流2h。降至室温，真空抽滤，水洗至pH值8，抽干，制得双氯芬酸钠。经HPLC检测，双氯芬酸钠含量为99.8%，熔点：288-290℃。
实施例3
（1）5份的甲苯、0.6份的苯胺和0.25份的催化剂投入干燥四颈瓶中，催化剂为四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵，开启尾气吸收，在溶液中搅拌滴加0.8份的氯乙酰氯，滴加时间为1.5h左右，控温20℃，滴毕缓慢升温至90℃，回流保温4h后补加少量甲苯，降温至65℃。然后加入1份的2,6-二氯苯酚和0.6份的碳酸钠，升温至100℃，保温18h后冷却至75℃。加纯化水，升温至90℃继续搅拌保温1h，静置，萃取得油层，加入1.2份的乙醇钠和叔丁醇，95℃保温6h。水洗，分离油层，先常压后减压蒸馏，回收甲苯，减压蒸馏收集180～260℃馏分，制得2,6-二氯二苯胺。
（2）将步骤（1）制得的2,6-二氯二苯胺加入干燥反应瓶，升温至50～60℃熔化，滴加0.65份的氯乙酰氯，升温至125℃，保温反应3h。反应后加入水中，搅拌，结晶，降温后抽滤，抽干，用少量甲苯洗料，烘干，制得N-(2,6-二氯苯基)-苯基-氯乙酰胺。
（3）步骤（2）中制得的N-(2,6-二氯苯基)-苯基-氯乙酰胺与0.9份的三氯化铝投入干燥反应瓶，连接HCl尾气回收系统，加热，升温至160℃，保温反应1.5h。然后转料于纯化水中，搅拌，水洗使pH值接近中性，抽干得棕褐色固体1-(2,6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮。
（4）将步骤（3）中制得的1-(2,6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮加入2.5份的浓度25%的NaOH溶液中，搅拌升温至97℃，回流4h，而后加入0.01份的保险粉，继续回流2h。降至室温，真空抽滤，水洗至pH值7，抽干，制得双氯芬酸钠。经HPLC检测，双氯芬酸钠含量为99.8%，熔点：288-290℃。

Claims (9)

1.一种双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
在甲苯、苯胺和催化剂溶液中搅拌滴加氯乙酰氯，保温回流进行酰化反应，然后加入2,6-二氯苯酚和碳酸钠，保温回流进行醚化反应，再用水萃取得油层，在油层中加碱保温进行重排反应，先常压后减压蒸馏，制得2,6-二氯二苯胺；
将步骤（1）制得的2,6-二氯二苯胺升温熔化，滴加氯乙酰氯，升温后进行保温反应，水解后结晶，制得N-(2,6-二氯苯基)-苯基-氯乙酰胺；
步骤（2）中制得的N-(2,6-二氯苯基)-苯基-氯乙酰胺与三氯化铝升温反应，转料于水中，搅拌，水洗，抽干得固体1-(2,6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮；
将步骤（3）中制得的1-(2,6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮加入碱液中，搅拌升温回流，降温后析晶，制得双氯芬酸钠。
2.根据权利要求1所述的双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中重排反应的碱为三乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中2,6-二氯苯酚、苯胺、氯乙酰氯、催化剂、碱和甲苯的质量比为1：0.5～0.8：0.6～1.0：0.005～0.5：0.4～2.0：2～8。
5.根据权利要求1所述的双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中酰化反应温度为80～100℃，醚化反应温度为80～120℃，重排反应温度为80～110℃。
6.根据权利要求1所述的双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中减压蒸馏的温度为180～260℃。
7.根据权利要求1所述的双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中2,6-二氯二苯胺升温熔化的温度为50～60℃，保温反应温度为120～130℃。
8.根据权利要求1所述的双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于：所述步骤（3）中保温反应温度为140～180℃，N-(2,6-二氯苯基)-苯基-氯乙酰胺与三氯化铝质量比为1：0.6～1.2。
9.根据权利要求1所述的双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于：所述步骤（4）中升温回流的温度为90～105℃，碱液为浓度10%～40%的NaOH溶液。
CN202110603208.2A 2021-05-31 2021-05-31 一种双氯芬酸钠的合成方法 Pending CN113402408A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110603208.2A CN113402408A (zh) 2021-05-31 2021-05-31 一种双氯芬酸钠的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110603208.2A CN113402408A (zh) 2021-05-31 2021-05-31 一种双氯芬酸钠的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113402408A true CN113402408A (zh) 2021-09-17

Family

ID=77675491

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110603208.2A Pending CN113402408A (zh) 2021-05-31 2021-05-31 一种双氯芬酸钠的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113402408A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114516813A (zh) * 2022-02-25 2022-05-20 复旦大学 一种双氯芬酸钠的连续流制备方法
CN114539086A (zh) * 2022-02-25 2022-05-27 复旦大学 一种双氯芬酸钠的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992022522A1 (en) * 1991-06-11 1992-12-23 Laboratorio Chimico Internazionale S.P.A. A process for the preparation of n-(2,6-dichlorophenyl)-n-phenyl-n-(chloroacetyl)-amine
CN103113236A (zh) * 2013-03-15 2013-05-22 河南东泰制药有限公司 一种2,6-二氯二苯胺的制备方法
CN106905178A (zh) * 2017-04-14 2017-06-30 吉林大学 一种双氯芬酸锌的合成方法
CN111116391A (zh) * 2019-12-17 2020-05-08 浙江工业大学 一种2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钠的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992022522A1 (en) * 1991-06-11 1992-12-23 Laboratorio Chimico Internazionale S.P.A. A process for the preparation of n-(2,6-dichlorophenyl)-n-phenyl-n-(chloroacetyl)-amine
CN103113236A (zh) * 2013-03-15 2013-05-22 河南东泰制药有限公司 一种2,6-二氯二苯胺的制备方法
CN106905178A (zh) * 2017-04-14 2017-06-30 吉林大学 一种双氯芬酸锌的合成方法
CN111116391A (zh) * 2019-12-17 2020-05-08 浙江工业大学 一种2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钠的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
李桂英 等: "2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钾的合成", 《长春工业大学学报》 *
陈芬儿 等: "双氯芬酸钠合成工艺研究Ⅱ.取代乙酰苯胺重排法", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114516813A (zh) * 2022-02-25 2022-05-20 复旦大学 一种双氯芬酸钠的连续流制备方法
CN114539086A (zh) * 2022-02-25 2022-05-27 复旦大学 一种双氯芬酸钠的合成方法
CN114539086B (zh) * 2022-02-25 2023-10-03 复旦大学 一种双氯芬酸钠的合成方法
CN114516813B (zh) * 2022-02-25 2024-05-28 复旦大学 一种双氯芬酸钠的连续流制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113402408A (zh) 一种双氯芬酸钠的合成方法
CN105330586A (zh) 一种阿普斯特的制备方法
CN111892507A (zh) 一种高纯度盐酸多巴胺的合成方法
CN105348172A (zh) (s)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备及阿普斯特的制备方法
JP2020026424A (ja) ジクロフェナクナトリウムの合成方法 塩素酸
CN107353195B (zh) 一种洛索洛芬钠开环杂质的制备方法
CN105820186A (zh) 一种草甘膦生产连续水解蒸汽冷凝水回收方法
CN109553518B (zh) 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
US3878043A (en) Method for preparing L-dopa and novels compounds useful therein
CN113372293A (zh) 一种2-苯基苯并噻唑衍生物的制备方法
CN1101802C (zh) 氯索洛芬钠的制备方法
CN115260045A (zh) 一种高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺
Hill et al. A new synthesis of methionine and a scheme relating certain α-amino-acids
CN106478422A (zh) 一种对硝基苯乙酸的制备方法
CN107151246A (zh) 一种(r)-吡喹酮胺盐及左旋吡喹酮的制备方法
CN108129414B (zh) 一种枸橼酸莫沙必利中间体的制备方法
CN101941900A (zh) 光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法
EP1397335A1 (en) Resolution process for (r)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlorophenyl)acetic acid
CN103102260B (zh) 一种合成s-扁桃酸的工艺
CN101293841B (zh) (1r,2r)-(-)-2-苯甲氧基环己胺的合成方法
WO2024077796A1 (zh) 一种8-氯辛酸乙酯的生产方法
CN114539086B (zh) 一种双氯芬酸钠的合成方法
CN113527090B (zh) 一种对溴甲基异苯丙酸的合成方法
CN104876806A (zh) 一种比索洛尔重要中间体的合成新方法
CN112341340B (zh) 一种治疗阿尔兹海默症药物的绿色高效制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination