CN1101802C - 氯索洛芬钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种氯索洛芬钠的制备方法。现有文献的制备方法存在工艺复杂，成本高等诸多不足。本发明用2-氯丙酰氯为起始原料，进行Friedel-Crafts反应，得2-氯-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮，再与新戊二醇在对甲苯磺酸催化下，甲苯共沸脱水得到缩酮，在氧化锌、氧化亚铜的催化下，水解、酸化得到2-(4-甲基苯基)丙酸，溴化后得2-(4-溴甲基苯基)丙酸。由己二酸二乙酯得2-乙氧羰基环戊酮，该物与2-(4-溴甲基苯基)丙酸反应得到的化合物酯水解、脱羧后与氢氧化钠、乙醇作用，即得本发明产品。
Description
本发明是一种氯索洛芬钠的制备方法，它的化学名是2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸钠二水合物，是一种药物。
氯索洛芬钠(Loxoprofen sodium)是一种苯丙酸类非甾体抗炎药，其结构式如下：
氯索洛芬钠，1氯索洛芬钠的合成路线很多，现将已发表的合成路线列举如下：
1、以2-乙氧羰基环戊酮为原料制备氯索洛芬钠
2-乙氧羰基环戊酮(2)可由己二酸二乙酯在乙醇钠作用下，经Dieckmann反应制备。
2-乙氧羰基环戊酮在氢氧化钾作用下，与2-[4-溴(或氯)甲基苯基]丙酸或其酯(3，X＝Cl或Br；R＝H，CH3，C2H5)进行烃化，得化合物4，4在48％氢溴酸存在下水解脱羧后，与氢氧化钠成盐即得目的物氯索洛芬钠(1)。反应式如下：
2、以环戊酮为原料制备氯索洛芬钠
(1)通过烯胺中间体
环戊酮与四氢吡咯反应，转变为烯胺(5)后，与2-[4-溴(或氯)甲基苯基]丙酸或其酯(3)进行烃化得化合物6，6水解后成盐即得1。
(2)通过肟中间体
环戊酮与盐酸羟胺反应，生成环戊酮肟(7)，再与化合物3进行烃化得中间体8，8水解后成盐即得1。
(3)通过stock反应
烯胺9与2-(对甲酰基苯基)丙酸酯(10)缩合得α，β-不饱和酮11，化合物11经双键还原后，水解成盐即得1。
(4)通过中间体氰基磷酸酯
环戊酮为原料制得2-苄基环戊酮(12)，与乙酰氯、无水三氯化铝进行Friedel-Crafts反应得化合物13，13与氰化锂，DEPC反应，生成氰基磷酸酯，接着催化氢化得腈化物14，14与氢氧化钠水解、成盐制得氯索洛芬钠1。
本发明的目的是研制一种原料易得、工艺稳定、得率高、产品价格不高的氯索洛芬钠的制备方法。
本发明的目的是研制一种药用氯索洛芬钠的制备方法。
以2-氯丙酰氯(I)为起始原料，与甲苯在无水三氯化铝催化下，进行Friedel-Crafts反应，得2-氯-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮(II)。化合物II与新戊二醇在对甲苯磺酸催化下，甲苯共沸脱水得到缩酮(III)；化合物III在氧化锌及氧化亚铜的催化下，进行1，2-芳基迁移，接着水解、酸化得到2-(4-甲基苯基)丙酸(IV)。化合物IV与溴、过氧化苯甲酰在光照下，发生溴化反应得2-(4-溴甲基苯基)丙酸(V)。
己二酸二乙酯(VI)在金属钠作用下，进行Dieckmann酯缩合，得2-乙氧羰基环戊酮(VII)。化合物VII与化合物V在氢氧化钠的作用下，发生烃化反应，得2-[4-(1-乙氧羰基-2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(VIII)。化合物VIII在硫酸、醋酸催化下发生酯水解、脱羧反应，得2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(IX)；化合物IX与氢氧化钠、含水乙醇作用，即得目的产物氯索洛芬钠(1)。
本发明方法的各步骤现有技术人员根据本领域知识均能实现，本发明综合考虑了各种因素，如成本、原料、得率和产品价格等因素，实现了以2-氯丙酰氯为起始原料最终得到氯索洛芬钠产品的目的。
为进一步理解本发明的内容，各步骤过程描述如下：
1、2-氯-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮(化合物II)的制备
反应式
该步骤是酰化反应，将化合物I加至充分搅拌的无水甲苯、无水三氯化铝中，反应温度0～5℃，滴加完毕，继续搅拌反应8～10小时。分离得化合物II。
2、2-(4-甲基苯基)丙酸(化合物IV)的制备
反应式
该步反应有缩酮化、重排、碱解、酸化。加入化合物II、新戊二醇、对甲苯磺酸、甲苯，在装有分水器的反应器中，加热共沸脱水，约反应18～20小时。分离，洗涤。再加入氧化锌和氧化亚铜，加热搅拌反应8～10小时。除去氧化锌和氧化亚铜，洗涤。在上述重排液中加NaOH，加热搅拌6～8小时(NaOH可配制成25～35％的溶液加入)。水解后盐酸酸化，得白色固体为化合物IV。
3、2-(4-溴甲基苯基)丙酸(化合物V)的制备
反应式
在干燥的反应器中，加入化合物IV、石油醚、过氧化苯甲酰，光照，搅拌，在15～20℃下滴加溴，反应至溶液无色。分离、纯化。
4、2-乙氧羰基环戊酮(化合物VII)的制备
反应式
在干燥的反应器中，加入无水甲苯、搅拌下加入金属钠，以1∶1摩尔比滴加己二酸二乙酯，在40～50℃下反应3～5小时，分离收集得化合物VII。该步骤必须保证所有原料无水。
5、2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(化合物IX)的制备
反应式
在干燥反应器中，加入化合物VII、N，N-二甲基甲酰胺、无水乙醇，搅拌溶解后加入氢氧化钠或氢氧化钾，在35～40℃下反应，反应至黄色溶液。将化合物V溶于N，N-二甲基甲酰胺，在15～30分钟内将此溶液滴加至有黄色溶液的上述反应器内，在50～60℃下搅拌反应8～10小时，除水，减压蒸馏得红色液体为化合物VIII。在液体中加入冰醋酸、硫酸(25％)，加热搅拌回流反应10～12小时，分离，洗涤，减压回收甲苯，得化合物IX。
6、2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸钠二水合物(氯索洛芬钠1)的制备
反应式
将化合物IX溶于95％乙醇，搅拌和冰水冷却下向氯索洛芬钠乙醇溶液中滴加NaOH，控制内温低于25℃，室温搅拌反应2～3小时。脱色、分离，得氯索洛芬钠产品。
为了使本发明各步骤既节约原料，又反应完全，使反应过程恰到好处，本发明各步骤反应化合物的投料比(摩尔比)是：
甲苯∶化合物I∶AlCl3＝(4～6)∶1∶(1.2～1.3)；
化合物II∶新戊二醇＝1∶(1.7～2.0)；
化合物IV∶溴＝1∶(1.1～1.15)；
化合物V∶化合物VII＝1∶(1.4～1.5)；
化合物IX∶氢氧化钠＝1∶(1.1～1.15)。
在上述投料比范围内，各步骤的反应收率较高。
本发明制备化合物II酰化反应时，是在干燥反应器中加入无水甲苯、无水三氯化铝，降温至0℃或更低；将化合物I滴加至上述反应器中，反应温度0～5℃，反应时间7～10小时。如此方法，以化合物I计，收率80％左右。
化合物IV制备时，缩酮化反应可以用薄层色谱法跟踪，展开剂为正己烷∶乙醚＝9∶1，碘显色。
化合物V制备时，在有化合物IV的干燥反应器中，加入石油醚及过氧化苯甲酰，于15～20℃下搅拌，用紫外光照射，滴加溴。与此同时，可用水泵抽除生成的溴化氢气体。
化合物VIII制备时，在干燥反应器中，加入化合物VII、N，N-二甲基甲酰胺、无水乙醇，溶解后加入NaOH，控制温度35～40℃，继续搅拌得黄色溶液，回收溶剂后将溶有化合物V的N，N-二甲基甲酰胺在15～30分钟内滴加入上述反应器，于50～55℃下搅拌反应8～10小时。
化合物VIII酯水解、脱羧反应，90～100℃加热搅拌回流，时间10～12小时，减压蒸馏，得化合物IX。
精制本发明最终产物1时，用乙醇溶解产物，加入活性炭，回流，趁热过滤，滤液加热回流，趁热加入乙酸乙酯至刚好有固体析出。
将本发明产物制成片剂或颗粒剂，是一种副作用小，消炎镇痛效果良好的化学药品。
本发明方法原料来源广泛，工艺独特、新颖、稳定，每一步骤产物得率较高；在合成过程中使用得多种溶剂均可回收，重复使用，大大降低了生产成本。经试验检测，本发明所获得产品质量可靠，性能稳定。本发明产品制成片剂或颗粒剂药物，具有消炎、解热、镇痛的良好效果，且胃肠道副作用较其它同类药物低，是我国医药科技发展规划推荐的品种。
实施例：
各反应步骤投料和反应如下：
1、2-氯-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮(化合物II)的制备原料规格及投料量
投料比(摩尔)甲苯∶原料I∶AlCl3＝5∶1∶1.2
| 原料(分子量) | 规格 | 投料量 |
| 无水甲苯(92.142) | GB2284-8.0无色液体比重0.867 | 1.1L(反应)0.9L(提取) |
| 2-氯丙酰氯(126.971) | 无色或淡黄色液体有强烈催泪性和腐蚀性含量≥98.5％ | 254g(1.970摩尔) |
| 无水三氯化铝(133.341) | 工业一级品含量≥98.5％易潮解 | 320g(2.364摩尔) |
该步骤投料如前所述，滴加化合物I约需4～5小时，0～5℃搅拌9小时，将反应物倒入碎冰中，然后分出有机层，水洗至pH＝5～6，回收甲苯，收集产物。
2、原料规格及投料量
投料比(摩尔)中间体II∶新戊二醇＝1∶1.7
| 原料(分子量) | 规格 | 投料量 |
| 中间体II(182.652) | 有催泪性 | 200g(1.095摩尔) |
| 新戊二醇(104.150) | 白色结晶含量≥97％ | 193g(1.853摩尔) |
| 对甲苯磺酸(172.204) | 白色结晶含量≥95％ | 21.8g(0.127摩尔) |
| 氧化锌(81.369) | 白色粉末含量≥99％ | 5.5g(0.068摩尔) |
| 氧化亚铜(143.091) | 灰棕色粉末含量≥99.5％ | 2g(0.014摩尔) |
| 氢氧化钠 | GB209-63含量≥98.5％ | 54g(1.35摩尔) |
| 甲苯 | GB2284-8.0无色液体比重0.867 | 1.3L(反应)1.5L(提取) |
| 30％盐酸 | GB320-64含量≥30％ | 200ml |
如前所述投料，反应18小时完成，分出有机层，用温水洗涤5次，共沸脱水，得化合物III。在化合物III中加入氧化锌和氧化亚铜，反应9小时，冷却至室温。除去催化剂，加入NaOH54g(配制成30％的溶液)，加热搅拌6～7小时，然后脱色，分离。母液用30％盐酸调至pH＝1～2，分出油层，回收甲苯，收集馏分，得化合物IV，为白色固体。以化合物II计算，三步总收率为70～80％。
3、原料规格及投料量
投料比(摩尔)中间体IV∶溴＝1∶1.1
| 原料(分子量) | 规格 | 投料量 |
| 中间体IV(164.206) | 无色或微黄色液体含量≥98％mp≥37℃ | 50g(0.298摩尔) |
| 溴(159.814) | QB349-63含量≥98.5％有强烈腐蚀性切勿接触皮肤 | 55g(0.339摩尔) |
| 石油醚 | 无色液体沸程60-90℃含量≥99.5％ | 200ml |
| 过氧化苯甲酰 | 白色粉末含量≥98.5％ | 1g |
如前所述投料，16℃下紫外光照，同时用水泵抽除生成的溴化氢气体，滴加时间4～5小时，继续保温搅拌反应至溶液无色。过滤，洗涤，重结晶，得产物V。
4、原料规格及投料量
投料比(摩尔)己二酸二乙酯∶金属钠＝1∶1
| 原料(分子量) | 规格 | 投料量 |
| 己二酸二乙酯(202.253) | 无色油状液体含量≥98.5％ | 2.04Kg(9.935摩尔) |
| 甲苯 | 同前 | 10L(反应)5L(提取) |
| 金属钠(22.9898) | 遇水燃烧含量≥99.5％ | 230g(9.954摩尔) |
如前所述投料。金属钠加入后成微粒状稍冷却即可滴加化合物VI，约6小时，若搅拌困难，可补加无水甲苯，滴毕，继续搅拌反应3小时，分离、冷却，调节Ph＝5～6，洗涤，干燥，得化合物VII，收率65～70％。
5、原料规格及投料量
投料比(摩尔) 中间体V∶中间体VII＝1∶1.4～1.5
| 原料(分子量) | 规格 | 投料量 |
| 中间体V(243.105) | 淡黄色或白色粉末mp114-120℃含量≥95％ | 50g(0.206摩尔) |
| 中间体VII(156.183) | 无色无味液体bp86-88℃/5mmHg含量≥98.5％ | 46g(0.295摩尔) |
| N，N-二甲基甲酰 | 工业一级品无色油状液体bp150-155℃水份≤0.2％ | 220ml |
| 无水乙醇 | GB678-65含量≥99.5％ | 100ml |
| 氢氧化钠 | GB209-63含量≥98.5％ | 11.8g(0.291摩尔) |
| 浓硫酸 | GB534-65含量≥98％ | 25ml |
| 冰醋酸 | HG2-403-77含量≥99％ | 140g |
如前所述投料，加入NaOH后，控温37℃左右，搅拌得黄色溶液，回收溶剂。再将化合物V溶于N，N-二甲基甲酰胺中，15～30分钟内滴入上述反应器中，50～55℃搅拌反应9小时，回收N，N-二甲基甲酰胺，冷却，调节pH＝7，回收甲苯，得化合物VIII。向化合物VIII中加入冰乙酸、25％硫酸160g，在95～100℃回流10小时，分离，水洗，回收甲苯后得化合物IX。
6、原料规格及投料量
投料比(摩尔)中间体IX∶氢氧化钠＝1∶1.1
| 原料(分子量) | 规格 | 投料量 |
| 中间体IX(230.310) | 230-240℃/1-2mmHg | 50g(0.203摩尔) |
| 氢氧化钠 | GB209-63含量≥98.5％ | 9.5g(0.234摩尔) |
| 95％乙醇 | GB/T679-94含量≥95％ | 400ml |
如前所述投料。投料后室温搅拌2小时，回流，脱色，分离，得本发明最终产物。
精制方法
取本品50g，加入95％乙醇200ml，加热回流至固体全部溶解。稍冷，加入活性炭1g，回流5分钟，趁热过滤。滤液加热回流，趁热加入乙酸乙酯，至刚好有固体析出，约需300ml。再补加少量乙醇，回流得澄清透明溶液。冷却，抽滤，得白色结晶固体。用少量冷的乙醇洗涤。于50～60℃烘干，得精品，收率约80％。
Claims (8)
1、一种氯索洛芬钠的制备方法，其特征是以化合物I，2-氯丙酰氯为起始原料，与甲苯在无水三氯化铝催化下，进行Friedel-Crafts反应，得化合物II，2-氯-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮；化合物II与新戊二醇在对甲苯磺酸催化下，甲苯共沸脱水得到化合物III，缩酮；化合物III在氧化锌及氧化亚铜的催化下，进行1，2-芳基迁移，接着水解、酸化得到化合物IV，2-(4-甲基苯基)丙酸；化合物IV与溴、过氧化苯甲酰在光照下，发生溴化反应得化合物V，2-(4-溴甲基苯基)丙酸；化合物VI，己二酸二乙酯在金属钠作用下，进行Dieckmann酯缩合，得化合物VII，2-乙氧羰基环戊酮；化合物VII与化合物V在氢氧化钠的作用下，发生烃化反应，得化合物VIII，2-[4-(1-乙氧羰基-2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸；化合物VIII在硫酸、醋酸催化下发生酯水解、脱羧反应，得化合物IX，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸；化合物IX与氢氧化钠、含水乙醇作用，得氯索洛芬钠。
2、根据权利要求1所述的氯索洛芬钠的制备方法，其特征是各步骤中化合物的投料比是下述摩尔比：
甲苯∶化合物I∶AlCl3＝(4～6)∶1∶(1.2～1.3)；
化合物II∶新戊二醇＝1∶(1.7～2.0)；
化合物IV∶溴＝1∶(1.1～1.15)；
化合物V∶化合物VII＝1∶(1.4～1.5)；
化合物IX∶氢氧化钠＝1∶(1.1～1.15)。
3、根据权利要求1所述的氯索洛芬钠的制备方法，其特征是化合物I是滴加到无水甲苯、无水三氯化铝中去，控制反应温度0～5℃，反应时间7～10小时。
4、根据权利要求1所述的氯索洛芬钠的制备方法，其特征是缩酮反应用薄层色谱法跟踪。
5、根据权利要求1所述的氯索洛芬钠的制备方法，其特征是化合物IV与石油醚，过氧化苯甲酰在15～20℃下搅拌，光照下滴加溴。
6、根据权利要求1所述的氯索洛芬钠的制备方法，其特征是制备化合物VIII时先将化合物VII在N，N-二甲基甲酰胺、无水乙醇中溶解，反应温度是35～40℃，再将溶有化合物V的N，N-二甲基甲酰胺滴入，于50～55℃下反应8～10小时。
7、根据权利要求1所述的氯索洛芬钠的制备方法，其特征是化合物VIII酯水解、脱羧反应是在90～100℃，时间10～20小时，得化合物IX。
8、根据权利要求1所述的氯索洛芬钠的制备方法，其特征是氯索洛芬钠精制是用乙醇溶解，加入活性炭，回流过滤，趁热加入乙酸乙酯至刚好有固体析出。
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