CN103193620B - 一种制备氯索洛芬关键中间体2-对氯甲基苯基丙酸的方法 - Google Patents
一种制备氯索洛芬关键中间体2-对氯甲基苯基丙酸的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种制备氯索洛芬关键中间体2-对氯甲基苯基丙酸的方法。所述方法以甲苯为起始原料，经与丙酰氯缩合得到对甲基苯丙酮，再经一步法溴化、羰基甲氧基化，水解得到2-对甲苯基丙酸，最后氯代得到2-对氯甲基苯基丙酸。本发明从甲苯得到对甲基苯丙酮，可直接一步一锅煮法得到关键中间体2-对甲苯基丙酸，该中间体在石油醚中，光照定量通氯气氯化得到2-对氯甲基苯基丙酸，最终合成氯索洛芬，生产过程非常短，废水量少。<pb pnum="1" />
Description
技术领域
本发明涉及氯索洛芬的合成方法技术领域，尤其涉及一种制备氯索洛芬关键中间体2-对氯甲基苯基丙酸的方法。
背景技术
氯索洛芬是日本三共公司1986年上市的非甾体类抗炎镇痛药（NSAIDS），用于治疗风湿性关节炎、肩周炎等镇痛消炎，临床应用广泛。氯索洛芬具有显著的镇痛、抗炎及解热作用，尤其是镇痛作用明显优于其他丙酸类药物；同时氯索洛芬为前体药物，经消化道吸收后转化为活性代谢物而发挥作用，与其他NSAIDS相比其对于胃肠粘膜的损伤更轻。
2-对氯甲基苯基丙酸是合成氯索洛芬的关键中间体。Terada于1984年报道了氯索洛芬的几种合成工艺，国内目前采用的大规模合成方法是以甲苯为起始原料，经融化、缩酮、重排、水解等步骤合成2-对甲苯基丙酸，再经溴化得到2-对溴甲苯基丙酸，最终得到氯索洛芬。使用以上路线步骤长，合成收率低，纯化2-溴甲苯基丙酸中间体非常困难，产生大量有机废水和氢溴酸废液，不符合目前的制药工业清洁生产的发展方向。
CN1294115A涉及一种氯索洛芬钠的制备方法。该发明用2-氯丙酰氯为起始原料，进行Friedel-Crafts反应，得2-氯-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮，再与新戊二醇在对甲苯磺酸催化下，甲苯共沸脱水得到缩酮，在氧化锌、氧化亚铜的催化下，水解、酸化得到2-(4-甲基苯基)丙酸，溴化后得2-(4-溴甲基苯基)丙酸。由己二酸二乙酯得2-乙氧羰基环戊酮，该物与2-(4-溴甲基苯基)丙酸反应得到的化合物酯水解、脱羧后与氢氧化钠、乙醇作用，即得产品。该方法并未提供2-对氯甲基苯基丙酸的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提出一种收率高、生产过程短、废水量少的氯索洛芬关键中间体2-对氯甲基苯基丙酸的制备方法。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一种制备氯索洛芬关键中间体2-对氯甲基苯基丙酸的方法，以甲苯为起始原料，经与丙酰氯缩合得到对甲基苯丙酮，再经一步法溴化、羰基甲氧基化，水解得到2-对甲苯基丙酸，最后氯代得到2-对氯甲基苯基丙酸。
本发明所述的方法可以用以下的化学反应式表示：
经本发明获得的2-对氯甲基苯基丙酸得到氯索洛芬的结构式为：
本发明所述方法具体包括以下步骤：
（1）将甲苯和三氯化铝混合搅拌后，滴加丙酰氯，控制温度不超过5℃；
（2）滴加结束后，在0～2℃下反应，然后滤出固体，水洗、干燥得到对甲基苯丙酮；
（3）将步骤（2）得到的对甲基苯丙酮和甲醇混合搅拌，在搅拌过程中滴加溴素，滴完后升温至50～75℃反应，依次加入原甲酸三甲酯、二氯甲烷，在25～45℃下回流反应；
（4）加入碱液，搅拌升温至95～115℃时保温；结束后调节pH为1.8～3，滤出固体，水洗、干燥得到2-对甲苯基丙酸；
（5）将步骤（4）得到的2-对甲苯基丙酸、石油醚、过氧化苯甲酰混合搅拌，通入氯气，待无绿色气体，料液呈乳白色后，反应结束，滤出固体，醋酸乙酯重结晶得到2-对氯甲基苯基丙酸。
本发明所述步骤（1）中，将甲苯冷却至8～15℃时投入三氯化铝，优选为10℃。所述温度可选择8.01～14.96℃，8.2～14.5℃，8.56～12.8℃，9.2～11.4℃，9.8～10.7℃，10.2℃等。
进一步地，所述搅拌温度为10℃以下，进一步优选为8℃。所述搅拌温度可选择1.3℃，2℃，2.2℃，3.5℃，4℃，4.7℃，5.3℃，5.6℃，6℃，6.8℃，7.5℃，8.4℃，9.5℃，9.9℃等。
进一步地，所述搅拌时间为13～25min，进一步优选20min。所述搅拌时间可选择13.01～24.9min，13.7～24.3min，14.2～23.5min，15～22min，16.4～21.7min，17～20.8min，18～19.8min，18.6min等。
进一步地，所述搅拌后冷却至0～2℃滴加丙酰氯。所述温度为0.02～1.98℃，0.2～1.86℃，0.28～1.7℃，0.4～1.56℃，0.6～1.35℃，0.84～1.2℃，0.95～1.13℃，1.05℃等。
本发明所述步骤（2）中，反应时间为1.5～2.3h，优选2h。所述反应时间可选择1.51～2.28h，1.58～2.2h，1.62～2.14h，1.8～2.07h，1.86～2h，1.93h等。
进一步地，反应后倒入冰水中，滤出固体，水洗、干燥得到对甲基苯丙酮。
本发明所述步骤（3）中，在5～15℃下滴加溴素，优选为10℃。所述温度可选择5.02～14.8℃，5.3～13.7℃，5.9～13℃，6.5～11.8℃，8～10.2，9.2℃等。
进一步地，滴完溴素后升温至60℃反应。所述温度可选择50.1～74.6℃，53～72℃，55.6～70.8℃，58～68.9℃，60.3～66.7℃，62.5～65℃，63℃。反应时间为0.6～1.3h，优选为1h。所述反应时间可选择0.62～1.29h，0.7～1.25h，0.76～1.2h，0.85～1.13h，0.96～1.07h，1.03h等。
进一步地，在60～73℃下加入原甲酸三甲酯，优选为70℃。所述温度可选择60.1～72.8℃，63～70.7℃，65.5～68.8℃，67℃等。
进一步地，在25～35℃下加入二氯甲烷，优选为30℃。所述温度可选择25.02～34.8℃，25.8～33.7℃，28～32℃，28.8～30.9℃，29～30.4℃等。
进一步地，所述回流反应温度为40℃。所述温度可选择25.01～44.7℃，26.8～43.5℃，28～40.5℃，31.5～38℃，33～36.4℃，34.7℃等。回流反应时间为1.6～2.2h，优选2h。所述时间可选择1.62～2.17h，1.75～2.12h，1.86～2.07h，1.96～2h等。
本发明所述步骤（4）中，所述碱液为氢氧化钠溶液，所述氢氧化钠溶液的浓度为20wt%。
进一步地，搅拌升温至102℃时保温。所述温度可选择95.1～114.98℃，97～112.5℃，97.9～110℃，98.5～107℃，103℃等。保温时间为8～11h，优选为10h。所述保温时间为8.01～10.8h，8.2～10.6h，8.5～10h，8.8～9.68h，9.2～9.5h，9.38h等。
进一步地，结束后调节pH为2。所述pH可选择1.81～2.98，1.88～2.7，1.96～2.57，2～2.4，2.25等。冷却至10℃后滤出固体，水洗、干燥得到2-对甲苯基丙酸。
本发明所述步骤（5）中，在28～45℃下缓慢通入氯气，优选为40℃。所述温度可选择28.02～44.7℃，28.7～44.2℃，30～42.5℃，33.2～40℃，34～38.5℃，36℃等。
进一步地，反应结束后，在8～15℃下滤出固体，进一步优选10℃。所述温度可选择8.01～14.7℃，8.3～12.7℃，8.8～11.5℃，9.3～10.7℃，9.45～10.2℃，9.8℃等。
本发明所述的一种制备氯索洛芬关键中间体2-对氯甲基苯基丙酸的方法，所述方法包括以下步骤：
（1）将甲苯冷却至8～15℃时与三氯化铝混合，在10℃以下搅拌13～25min后，冷却至0～2℃，滴加丙酰氯，控制温度不超过5℃；
（2）滴加结束后，在0～2℃下反应1.5～2.3h，然后倒入冰水中，滤出固体，水洗、干燥得到对甲基苯丙酮；
（3）将步骤（2）得到的对甲基苯丙酮和甲醇混合搅拌，在搅拌过程中5～15℃下滴加溴素，滴完后升温至50～75℃反应0.6～1.3h，依次在60～73℃下加入原甲酸三甲酯、25～35℃下加入二氯甲烷，在25～45℃下回流反应1.6～2.2h；
（4）加入20wt%的氢氧化钠溶液，搅拌升温至95～115℃时保温8～11h；结束后调节pH为1.8～3，冷却至10℃后滤出固体，水洗、干燥得到2-对甲苯基丙酸；
（5）将步骤（4）得到的2-对甲苯基丙酸、石油醚、过氧化苯甲酰混合搅拌，在28～45℃下缓慢通入氯气，待无绿色气体，料液呈乳白色后，反应结束，在8～15℃下滤出固体，醋酸乙酯重结晶得到2-对氯甲基苯基丙酸。
作为本发明最优选的技术方案，一种制备氯索洛芬关键中间体2-对氯甲基苯基丙酸的方法，所述方法包括以下步骤：
（1）将甲苯冷却至10℃时与三氯化铝混合，在8℃搅拌20min后，冷却至0～2℃，滴加丙酰氯，控制温度不超过5℃；
（2）滴加结束后，在0～2℃下反应2h，然后倒入冰水中，滤出固体，水洗、干燥得到对甲基苯丙酮；
（3）将步骤（2）得到的对甲基苯丙酮和甲醇混合搅拌，在搅拌过程中10℃下滴加溴素，滴完后升温至60℃反应1h，依次在70℃下加入原甲酸三甲酯、30℃下加入二氯甲烷，在30℃下回流反应2h；
（4）加入20wt%的氢氧化钠溶液，搅拌升温至102℃时保温10h；结束后调节pH为2，冷却至10℃后滤出固体，水洗、干燥得到2-对甲苯基丙酸；
（5）将步骤（4）得到的2-对甲苯基丙酸、石油醚、过氧化苯甲酰混合搅拌，在40℃下缓慢通入氯气，待无绿色气体，料液呈乳白色后，反应结束，在10℃下滤出固体，醋酸乙酯重结晶得到2-对氯甲基苯基丙酸。
在说明书和权利要求书中使用的所有表示工艺参数、反应条件等在所有情况下都应当被理解为加上术语“约”的修饰。因此，除非相反指出，在说明书和权利要求书中所给出的数值都可以根据本发明所希望得到的性质的不同而变化。在最低限度，并不用于将等价物原则的应用限定为权利要求的范围，每个数值都应当至少依照所报道的有效数字的值通过使用普通的舍入方法进行解释。而且，所有在此公布的范围都应当被理解为包含范围的起点和终点值，包含任意和所有包含在其中的小范围。例如，一定的范围“1-10”应当被认为包含最小值1和最大值10之间（包括在内）的任何和所有小范围；即所有以大于或等于1的最小值起始，而且以小于或等于10的最大值结束的所有小范围，例如4-9，3.3-10，或2.5-7.8。
与已有技术方案相比，本发明具有以下有益效果：
本发明从甲苯得到对甲基苯丙酮，可直接一步一锅煮法得到关键中间体2-对甲苯基丙酸，该中间体在石油醚中，光照定量通氯气氯化得到2-对氯甲基苯基丙酸，最终合成氯索洛芬，生产过程非常短，废水量少。采用氯气替代溴素符合化学合成的原子节约原则，且原料便宜，节约成本。
用本发明方法合成的2-对氯甲基苯基丙酸产品纯度高且质量稳定，为简单高效地进一步合成高纯度的洛索洛芬奠定了良好基础。
下面对本发明进一步详细说明。但下述的实例仅仅是本发明的简易例子，并不代表或限制本发明的权利保护范围，本发明的保护范围以权利要求书为准。
具体实施方式
为更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，本发明的典型但非限制性的实施例如下：
实施例1
将92g甲苯投入洁净干燥的反应瓶中，冷却至10℃时投入160g三氯化铝，10℃以下搅拌20min后，冷至0～2℃，滴加100g丙酰氯，控制温度不超过5℃；滴加结束后，在0～2℃下反应2h，倒入500ml冰水中，滤出固体，水洗至中性，烘干得对甲基苯丙酮110g。
将74g对甲基苯丙酮投入反应瓶中，投入300ml甲醇，在搅拌过程中10℃下滴加93g溴素，滴完后升温至60℃反应1h，开始升温并同时蒸出甲醇至100℃。冷却至70℃，投入原甲酸三甲酯94g，搅拌冷却至30℃时，投二氯甲烷200ml，在40℃下回流反应2h，再加入20wt%氢氧化钠溶液300ml，搅拌升温并同时蒸出有机溶剂，升温至102℃时保温10h。反应结束，冷却后用盐酸调pH=2，冷却至10℃，滤出固体，水洗、干燥得到2-对甲苯基丙酸70g。
将82g2-对甲苯基丙酸、300ml石油醚、5g过氧化苯甲酰，投入反应瓶中，搅拌，在40℃下定量缓慢通入40g氯气。待反应瓶内无绿色气体，料液显乳白色后，反应结束，在10℃下滤出固体，醋酸乙酯重结晶得2-对氯甲基苯基丙酸75g，其含量为99.6%。
实施例2
将92g甲苯投入洁净干燥的反应瓶中，冷却至8℃时投入160g三氯化铝，8℃以下搅拌25min后，冷至0～2℃，滴加100g丙酰氯，控制温度不超过5℃；滴加结束后，在0～2℃下反应2.3h，倒入500ml冰水中，滤出固体，水洗至中性，烘干得对甲基苯丙酮110g。
将74g对甲基苯丙酮投入反应瓶中，投入300ml甲醇，在搅拌过程中5℃下滴加93g溴素，滴完后升温至50℃反应1.3h，开始升温并同时蒸出甲醇至100℃。冷却至60℃，投入原甲酸三甲酯94g，搅拌冷却至25℃时，投二氯甲烷200ml，在25℃下回流反应2.2h，再加入20wt%氢氧化钠溶液300ml，搅拌升温并同时蒸出有机溶剂，升温至115℃时保温8h。反应结束，冷却后用盐酸调pH=3，冷却至10℃，滤出固体，水洗、干燥得到2-对甲苯基丙酸70g。
将82g2-对甲苯基丙酸、300ml石油醚、5g过氧化苯甲酰，投入反应瓶中，搅拌，在45℃下定量缓慢通入40g氯气。待反应瓶内无绿色气体，料液显乳白色后，反应结束，在8℃下滤出固体，醋酸乙酯重结晶得2-对氯甲基苯基丙酸75g，其含量为99.6%。
实施例3
将92g甲苯投入洁净干燥的反应瓶中，冷却至15℃时投入160g三氯化铝，10℃以下搅拌13min后，冷至0～2℃，滴加100g丙酰氯，控制温度不超过5℃；滴加结束后，在0～2℃下反应1.5h，倒入500ml冰水中，滤出固体，水洗至中性，烘干得对甲基苯丙酮110g。
将74g对甲基苯丙酮投入反应瓶中，投入300ml甲醇，在搅拌过程中15℃下滴加93g溴素，滴完后升温至75℃反应0.6h，开始升温并同时蒸出甲醇至100℃。冷却至73℃，投入原甲酸三甲酯94g，搅拌冷却至35℃时，投二氯甲烷200ml，在45℃下回流反应1.6h，再加入20wt%氢氧化钠溶液300ml，搅拌升温并同时蒸出有机溶剂，升温至95℃时保温11h。反应结束，冷却后用盐酸调pH=1.8，冷却至10℃，滤出固体，水洗、干燥得到2-对甲苯基丙酸70g。
将82g2-对甲苯基丙酸、300ml石油醚、5g过氧化苯甲酰，投入反应瓶中，搅拌，在28℃下定量缓慢通入40g氯气。待反应瓶内无绿色气体，料液显乳白色后，反应结束，在15℃下滤出固体，醋酸乙酯重结晶得2-对氯甲基苯基丙酸75g，其含量为99.6%。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的制备步骤，但本发明并不局限于上述制备步骤，即不意味着本发明必须依赖上述制备步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (35)
1.一种制备氯索洛芬关键中间体2-对氯甲基苯基丙酸的方法，其特征在于，以甲苯为起始原料，经与丙酰氯缩合得到对甲基苯丙酮，再经一步法溴化、羰基甲氧基化，水解得到2-对甲苯基丙酸，最后氯代得到2-对氯甲基苯基丙酸；所述方法包括以下步骤：
(1)将甲苯和三氯化铝混合搅拌后，滴加丙酰氯，控制温度不超过5℃；
(2)滴加结束后，在0～2℃下反应，然后滤出固体，水洗、干燥得到对甲基苯丙酮；
(3)将步骤(2)得到的对甲基苯丙酮和甲醇混合搅拌，在搅拌过程中滴加溴素，滴完后升温至50～75℃反应，依次加入原甲酸三甲酯、二氯甲烷，在25～45℃下回流反应；
(4)加入碱液，搅拌升温至95～115℃时保温；结束后调节pH为1.8～3，滤出固体，水洗、干燥得到2-对甲苯基丙酸；
(5)将步骤(4)得到的2-对甲苯基丙酸、石油醚、过氧化苯甲酰混合搅拌，通入氯气，待无绿色气体，料液呈乳白色后，反应结束，滤出固体，醋酸乙酯重结晶得到2-对氯甲基苯基丙酸。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，将甲苯冷却至8～15℃时投入三氯化铝。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，将甲苯冷却至10℃时投入三氯化铝。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述搅拌温度为10℃以下。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述搅拌温度为8℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述搅拌时间为13～25min。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述搅拌时间为20min。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述搅拌后冷却至0～2℃滴加丙酰氯。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，反应时间为1.5～2.3h.
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，反应时间为2h。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，反应后倒入冰水中，滤出固体，水洗、干燥得到对甲基苯丙酮。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，在5～15℃下滴加溴素。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，在10℃下滴加溴素。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，滴完溴素后升温至60℃反应；
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，反应时间为0.6～1.3h。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，反应时间为1h。
17.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，在60～73℃下加入原甲酸三甲酯。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，在70℃下加入原甲酸三甲酯。
19.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，在25～35℃下加入二氯甲烷。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，在30℃下加入二氯甲烷。
21.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述回流反应温度为40℃。
22.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，回流反应时间为1.6～2.2h。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，回流反应时间为2h。
24.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述碱液为氢氧化钠溶液，所述氢氧化钠溶液的浓度为20wt％。
25.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中，搅拌升温至102℃时保温。
26.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中，保温时间为8～11h。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中，保温时间为10h。
28.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中，结束后调节pH为2；冷却至10℃后滤出固体，水洗、干燥得到2-对甲苯基丙酸。
29.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(5)中，在28～45℃下缓慢通入氯气。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述步骤(5)中，在40℃下缓慢通入氯气。
31.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(5)中，反应结束后，在8～15℃下滤出固体。
32.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述步骤(5)中，反应结束后，在10℃下滤出固体。
33.如权利要求1-32之一所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将甲苯冷却至8～15℃时与三氯化铝混合，在10℃以下搅拌13～25min后，冷却至0～2℃，滴加丙酰氯，控制温度不超过5℃；
(2)滴加结束后，在0～2℃下反应1.5～2.3h，然后倒入冰水中，滤出固体，水洗、干燥得到对甲基苯丙酮；
(3)将步骤(2)得到的对甲基苯丙酮和甲醇混合搅拌，在搅拌过程中5～15℃下滴加溴素，滴完后升温至50～75℃反应0.6～1.3h，依次在60～73℃下加入原甲酸三甲酯、25～35℃下加入二氯甲烷，在25～45℃下回流反应1.6～2.2h；
(4)加入20wt％的氢氧化钠溶液，搅拌升温至95～115℃时保温8～11h；结束后调节pH为1.8～3，冷却至10℃后滤出固体，水洗、干燥得到2-对甲苯基丙酸；
(5)将步骤(4)得到的2-对甲苯基丙酸、石油醚、过氧化苯甲酰混合搅拌，在28～45℃下缓慢通入氯气，待无绿色气体，料液呈乳白色后，反应结束，在8～15℃下滤出固体，醋酸乙酯重结晶得到2-对氯甲基苯基丙酸。
34.如权利要求1-32之一所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将甲苯冷却至10℃时与三氯化铝混合，在8℃搅拌20min后，冷却至0～2℃，滴加丙酰氯，控制温度不超过5℃；
(2)滴加结束后，在0～2℃下反应2h，然后倒入冰水中，滤出固体，水洗、干燥得到对甲基苯丙酮；
(3)将步骤(2)得到的对甲基苯丙酮和甲醇混合搅拌，在搅拌过程中10℃下滴加溴素，滴完后升温至60℃反应1h，依次在70℃下加入原甲酸三甲酯、30℃下加入二氯甲烷，在30℃下回流反应2h；
(4)加入20wt％的氢氧化钠溶液，搅拌升温至102℃时保温10h；结束后调节pH为2，冷却至10℃后滤出固体，水洗、干燥得到2-对甲苯基丙酸；
(5)将步骤(4)得到的2-对甲苯基丙酸、石油醚、过氧化苯甲酰混合搅拌，在40℃下缓慢通入氯气，待无绿色气体，料液呈乳白色后，反应结束，在10℃下滤出固体，醋酸乙酯重结晶得到2-对氯甲基苯基丙酸。
35.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将甲苯冷却至10℃时与三氯化铝混合，在8℃搅拌20min后，冷却至0～2℃，滴加丙酰氯，控制温度不超过5℃；
(2)滴加结束后，在0～2℃下反应2h，然后倒入冰水中，滤出固体，水洗、干燥得到对甲基苯丙酮；
(3)将步骤(2)得到的对甲基苯丙酮和甲醇混合搅拌，在搅拌过程中10℃下滴加溴素，滴完后升温至60℃反应1h，依次在70℃下加入原甲酸三甲酯、30℃下加入二氯甲烷，在30℃下回流反应2h；
(4)加入20wt％的氢氧化钠溶液，搅拌升温至102℃时保温10h；结束后调节pH为2，冷却至10℃后滤出固体，水洗、干燥得到2-对甲苯基丙酸；
(5)将步骤(4)得到的2-对甲苯基丙酸、石油醚、过氧化苯甲酰混合搅拌，在40℃下缓慢通入氯气，待无绿色气体，料液呈乳白色后，反应结束，在10℃下滤出固体，醋酸乙酯重结晶得到2-对氯甲基苯基丙酸。
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