CN102716768B

CN102716768B - 一种2-芳基丙酸锌催化剂及其制备方法和应用

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Publication number: CN102716768B
Application number: CN201210227246.3A
Authority: CN
Inventors: 陈芬儿; 何秋琴; 熊方均; 陈文学
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2012-07-03
Filing date: 2012-07-03
Publication date: 2014-04-02
Anticipated expiration: 2032-07-03
Also published as: CN102716768A

Abstract

本发明属于化工催化剂技术领域，具体涉及一种2-芳基丙酸锌催化剂及其制备方法和应用。本发明2-芳基丙酸锌催化剂的结构式为下述之一种。该催化剂可用于均相催化相应的α-卤代芳基缩酮的1,2-芳基重排反应中，尤其可合成产率高和环境友好的2-芳基丙酸类非甾体抗炎镇痛药物，例如：布洛芬、酮基布洛芬、洛索洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬或萘普生等。

Description

一种2-芳基丙酸锌催化剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于化工催化剂技术领域，具体涉及一种2-芳基丙酸锌催化剂及其制备方法和应用，尤其在合成2-芳基丙酸类非甾体抗炎镇痛药物中的应用。

背景技术

2-芳基丙酸类非甾体抗炎镇痛药物如布洛芬、酮基布洛芬、洛索洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、萘普生等，在临床上广泛用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎，以及多种发热和疼痛症状的缓解。

在催化剂存在下，α-卤代芳基缩酮的1, 2-芳基重排是制备2-芳基丙酸类非甾体抗炎镇痛药物的经典方法。Giordano用AgBF₄催化α-卤代芳基缩酮的1, 2-芳基重排反应，但AgBF₄价格昂贵，不适合工业化生产（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1982, 11，2575；Tetrahedron, 1982, 23, 1385）。有文献报道路易斯酸如无水ZnCl₂、ZnBr₂或SnCl₄等可催化α-卤代芳基缩酮的1, 2-芳基重排，但反应过程中有胶状黑色不溶物产生，分离操作较繁琐 (欧洲专利EP0035305、0034871、0163338；美国专利4414405；J. Org. Chem. 1983, 48, 4658；医药工业，1988，19, 483)。陈芬儿等（中国专利ZL00127293.4；中国医药工业杂志，1998, 29，531；华西药学杂志，1995, 10，129）、Piccolo（J. Org. Chem., 1987, 52, 10）及欧洲专利0174844描述用ZnO、ZnS或Zn(OH)₂催化这一重排反应，重排收率较高，但由于非均相催化剂存在，该反应需要较高温度，容易冲料，且产品质量较差。美国专利US4623736披露2-乙基己酸锌催化α-氯代对异丁苯基缩酮重排制备布洛芬，但这一反应条件苛刻，在几乎无溶剂存在下反应，产物是黑色油状物，质量较差。中国专利ZL92106667.8采用对甲苯磺酸锌或其与ZnO的混合物催化分子重排制备布洛芬，需140-150℃高温进行。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术不足，提供一种2-芳基丙酸锌均相催化剂及其制备方法和应用，尤其该催化剂在合成2-芳基丙酸类非甾体抗炎镇痛药物中的应用。

本发明提供的这类2-芳基丙酸锌催化剂，具有如下结构式之一种：

其中，R₁，R₂分别选自氢，C₁-C₄烷基，甲氧基，三氟甲基，卤素，苯基，苄基；R₁为邻、间、对位取代，单取代或多取代；R₂为C-5, 6, 7, 8位取代，单取代或多取代。

本发明所述的这类2-芳基丙酸锌催化剂的合成路线如下：

具体步骤为：

(1) 在室温下，将碱土氢氧化物溶于C₁-C₄醇中，加入2-芳基丙酸，室温至100℃反应0.5-2 h，得2-芳基丙酸碱土盐溶液。所述的碱土氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙，2-芳基丙酸与碱土氢氧化物的摩尔比为1:0.8—1:1.5。

(2) 在上述2-芳基丙酸碱土盐溶液中，加入锌盐或氧化锌，室温至100℃反应0.5-20 h，得2-芳基丙酸锌；所述锌盐为氯化锌、硫酸锌或醋酸锌；所述的锌盐或氧化锌，与2-芳基丙酸碱土盐的摩尔比为0.5:1- 0.5:1.2。

本发明较佳反应条件为：步骤(1)中，碱土氢氧化物为氢氧化钠，C₁-C₄醇为甲醇或乙醇，反应温度为45--55℃，反应时间为0.5-2 h，2-芳基丙酸、碱土氢氧化物的摩尔比为1:1—1:1.1。步骤(2) 中，所用的锌盐为醋酸锌，反应温度为50--80℃，反应时间为6-10 h，醋酸锌与2-芳基丙酸钠的摩尔比为0.5:1--0.5:1.1 。

本发明所述的2-芳基丙酸锌催化剂可用于催化相应的α-卤代芳基缩酮（III）的1, 2-芳基重排反应。尤其是通过所述重排反应，催化合成2-芳基丙酸类非甾体抗炎镇痛药物。具体说来，2-芳基丙酸锌与α-卤代芳基缩酮在单一的或混合的芳香烃类溶剂中，80-160 ℃反应1-10 h。所述的芳香烃类溶剂为苯、单取代苯或多取代苯等。2-芳基丙酸锌催化剂与α-卤代芳基缩酮的摩尔比为0.01:1-0.5:1。

本发明中，重排反应较佳反应条件为：芳香烃类溶剂为甲苯，反应温度为110--120 ℃，催化剂、α-卤代芳基缩酮的摩尔比为0.02:1-0.1:1。α-卤代芳基缩酮可参考如下文献方法制备：US4623736；J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1986, 1983；陈芬儿等，中国医药工业杂志，1996， 27，195；中国医药工业杂志，1998，29，531；华西药学杂志，1995,10，129；熊贤强等，中国医药工业杂志，2000, 31，436。α-卤代芳基缩酮可选自下述结构式之一种：

其中，Ar为、

，X为Cl、Br或I。

本发明所述的2-芳基丙酸锌催化剂合成简单，并可高产率、条件温和地均相催化合成2-芳基丙酸类非甾体抗炎镇痛药物。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不限于此。

实施例1、2-苯基丙酸锌的合成

于100 mL圆底烧瓶中，加入氢氧化钠0.4 g (0.01 mol)，甲醇15 mL，室温搅拌溶解后，加入2-苯基丙酸1.5 g (0.01 mol)，50 ℃反应0.5 h，冷却至室温。滴加二水醋酸锌1.1 g (0.005 mol)溶于甲醇（10 mL）的溶液，滴毕，50 ℃反应1 h，回收大部分溶剂，过滤出白色固体，甲醇溶液洗，于减压下150 ℃干燥7 h, 得2-苯丙酸锌1.81 g，收率99.5%，m.p.262-264 ℃。

实施例2、2-对甲苯基丙酸锌的合成

于100 mL圆底烧瓶中，加入氢氧化钠0.44 g (0.011 mol)，甲醇15 mL，室温搅拌溶解后，加入2-对甲苯基丙酸1.64 g (0.01 mol)，50 ℃反应2 h，冷却至室温。滴加二水醋酸锌1.1 g (0.005 mol)溶于甲醇（10 mL）的溶液，滴毕，回流反应7 h，回收大部分溶剂，过滤出白色固体，甲醇溶液洗，于减压下150 ℃干燥7 h,得2-对甲苯基丙酸锌1.66 g，收率84.7%，m.p.256-258 ℃。

实施例3、2-对异丁苯基丙酸锌的合成

于25 mL圆底烧瓶中，加入氢氧化钠44 mg (1.1 mmol)，甲醇8 mL，室温搅拌溶解后，加入2-对异丁苯基丙酸206 mg (1 mmol)，50 ℃反应2 h，冷却至室温。滴加二水醋酸锌110 mg (0.5 mmol)溶于甲醇（2 mL）的溶液，滴毕，回流反应10 h，回收大部分溶剂，过滤出白色固体，甲醇溶液洗，于减压下150 ℃干燥7 h,得2-对异丁苯基丙酸锌192 mg，收率80.8%，m.p.203-206 ℃。

实施例4、2-(6-甲氧萘基)丙酸锌的合成

于25 mL圆底烧瓶中，加入氢氧化钠40 mg (1 mmol)，甲醇8 mL，室温搅拌溶解后，加入2-(6-甲氧萘基-2-基)丙酸230 mg (1 mmol)，50 ℃反应2 h，冷却至室温。滴加二水醋酸锌110 mg (0.5 mmol)溶于甲醇（2 mL）的溶液，滴毕，回流反应7 h，回收大部分溶剂，过滤出白色固体，甲醇溶液洗，于减压下150 ℃干燥7 h,得2-(6-甲氧萘基-2-基)丙酸锌183 mg，收率69.8%，m.p.205-207 ℃。

下面是2-芳基丙酸锌在催化相应的α-卤代芳基缩酮的1, 2-芳基重排反应中的应用的例子。

实施例5、2-（6-甲氧基-2-基）萘基丙酸锌催化合成2-（6-甲氧基-2-基）萘基丙酸（（±）-萘普生）

于500 mL圆底烧瓶中，加入2-（1-溴乙基）-2-（6-甲氧萘-2-基）-5,5-二甲基-1,3-环氧己烷16.7 g (0.05 mol)、2-（6-甲氧基-2-基）萘基丙酸锌0.523 g（0.001 mol）、甲苯50 mL, 回流反应5.5 h，加入30%氢氧化钠溶液（50 mL），搅拌回流3.5 h后，冷却至50℃，加入水（30 mL）和少量活性碳，继续搅拌回流0.5 h。冷却，过滤、静置，分出水层，甲苯层用水洗（50 mL×3），合并水层，用浓盐酸调pH至1-2，析出白色固体，过滤，水洗，干燥的粗品。用乙醇-水重结晶，得白色粉末11.14 g，收率96.9%。mp 152-154 ℃。

实施例6、2-（4-甲基苯基）丙酸锌催化合成2-（4-甲氧基苯基）丙酸（洛索洛芬关键中间体）

于500 mL圆底烧瓶中，加入2-（1-氯乙基）-5,5-二甲基-2-对甲苯基-1,3-环氧己烷13.4 g (0.05 mol)、2-(6-甲氧萘基)丙酸锌0.523 g （0.001 mol）、甲苯50 mL, 回流反应3.5 h，加入30%氢氧化钠溶液（50 mL），搅拌回流3.5 h后，冷却至50 ℃，加入水（30 mL）和少量活性碳，继续搅拌回流0.5 h。冷却，过滤、静置，分出水层，甲苯层用水洗（50 mL×3），合并水层，用浓盐酸调pH至1-2，氯仿提取（30 mL×3），无水硫酸钠干燥，蒸去氯仿，得无色固体7.92 g，收率96.6%。mp 37-38 ℃。

实施例7、2-（4-异丁基苯基）丙酸锌催化合成2-（4-异丁基苯基）丙酸（布洛芬）

于500 mL圆底烧瓶中，加入2-（1-溴乙基） -2-对异丁苯基-1,3-环氧戊烷15.6 g (0.05 mol)、2-(6-甲氧萘基)丙酸锌0.784 g（0.0015 mol）、甲苯50 mL, 回流反应3.0 h，加入30%氢氧化钠溶液（50 mL），搅拌回流3.5 h后，冷却至50 ℃，加入水（30 mL）和少量活性碳，继续搅拌回流0.5 h。冷却，过滤、静置，分出水层，甲苯层用水洗（50 mL×3），合并水层，用浓盐酸调pH至1-2，析出白色固体，过滤，水洗，干燥的粗品。用乙醇-水重结晶，得白色粉末10.01 g，收率97.2%。mp 74-75 ℃。

实施例8、2-（3-苯氧基）丙酸锌催化合成2-（3-苯氧基）丙酸（非诺洛芬）

于500 mL圆底烧瓶中，加入1-（1,1-二乙氧基-2-碘丙基）-3-苯氧苯8.52 g (0.02 mol)、2-(6-甲氧萘基)丙酸锌0.219 g（0.0004 mol）、甲苯30 mL, 回流反应3.5 h，加入30%氢氧化钠溶液（50 mL），搅拌回流3.5 h后，冷却至50 ℃，加入水（15 mL）和少量活性碳，继续搅拌回流0.5 h。冷却，过滤、静置，分出水层，甲苯层用水洗（30 mL×3），合并水层，用浓盐酸调pH至1-2，氯仿提取（30 mL×3），无水硫酸钠干燥，蒸去氯仿，得浅黄色液体4.48 g，收率92.5%。¹H NMR（CDCl₃）δ 1.49 (d, 3 H, CH₃)、3.71 (q, 1 H, CH)、6.87-7.37 (m, 9 H, ArH)、7.50-8.40 (brs, COOH)。

实施例9、2-（3-氟-4-苯基）苯丙酸锌催化合成2-（3-氟-4-苯基）苯丙酸（氟比洛芬）

于500 mL圆底烧瓶中，加入2-（1-溴乙基）-2-（2-氟-(1,1’-联二苯-4-基)-5,5-二甲基-1,3-二氧环己烷7.84 g (0.02 mol)、2-(6-甲氧萘基)丙酸锌0.276 g（0.0005 mol）、甲苯30 mL, 回流反应3.5 h，加入30%氢氧化钠溶液（50 mL），搅拌回流3.5 h后，冷却至50 ℃，加入水（15 mL）和少量活性碳，继续搅拌回流0.5 h。冷却，过滤、静置，分出水层，甲苯层用水洗（30 mL×3），合并水层，用浓盐酸调pH至1-2，析出白色固体，过滤，水洗，干燥的粗品。用乙醇-水重结晶，得白色粉末4.45 g，收率91.2%。mp 110-112 ℃。

Claims

1. 一种2-芳基丙酸锌催化剂在均相催化α-卤代芳基缩酮的1, 2-芳基重排反应中的应用，其中所述2-芳基丙酸锌催化剂是2-（6-甲氧基-2-基）萘基丙酸锌；所述α-卤代芳基缩酮为2-（1-溴乙基）-2-（6-甲氧萘-2-基）-5,5-二甲基-1,3-环氧己烷，

其特征在于，于500 mL圆底烧瓶中，加入2-（1-溴乙基）-2-（6-甲氧萘-2-基）-5,5-二甲基-1,3-环氧己烷16.7 g、2-（6-甲氧基-2-基）萘基丙酸锌0.523 g、甲苯50 mL, 回流反应5.5 h，加入30%氢氧化钠溶液50 mL，搅拌回流3.5 h后，冷却至50℃，加入水30 mL和少量活性碳，继续搅拌回流0.5 h；冷却，过滤、静置，分出水层，甲苯层用50 mL水洗3次，合并水层，用浓盐酸调pH至1-2，析出白色固体，过滤，水洗，干燥得粗品；用乙醇-水重结晶，得白色粉末11.14 g，收率96.9%。