CS254744B1 - Způsob přípravy 2,6-dichlordifenylaminu - Google Patents

Abstract

Řešení se týká přípravy 2,6-dichlordifenylaminu, která je realizována ve třech syntézních stupních: reakcí N-fenylbenzimidoylchloridu s 2,6-dichloťfenolátem alkalického kovu v dvoufázové soustavě za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu vznikne N-fenylbenzimino-2,6- -dichlordifenylamin, který zmýdelněním poskytne 2,6-dichlordifenylamin. Uvedený způsob přípravy 2,6-dichlordífenylamin. Uvedený způsob přípravy 2,6-dichlordifenylaminu je technologicky snadno realizovatelný, umožňuje dosahovat vysokých výtěžků žádaného produktu, zajištuje jeho vysokou kvalitu a využívá snadno dostupných surovin a meziproduktů; získaný 2,6- -dichlordifenylamin je Stěžejním meziproduktem pro přípravu sodné soli diclofenacu, široce používaného léčiva s protibolestivým a protizánětlivým účinkem.

Description

Vynález řeší způsob přípravy 2,6-dichlordifenylaminu vzorce I,

Cl

O-^nh-^5) 'ci (I), který je klíčovým meziproduktem pro přípravu o-(2,6-dichloranilino)-fenyloctové kyseliny, jejíž Sodná sůl (diclofenac natrium) je rozšířeným léčivem s protibolestivým a:protizánětlivým účinkem.

Známý způsob přípravy 2,6-dichlordifenylaminu, založený na Gombergově reakci brombenzenu (případně .jodbenzenu) s 2,6-dichlor-N-acetanilidem podle následující rovnice

Cl

_I (1) kde X reprezentuje atom bromu nebo jodu, je předmětem nebo součástí řady patentů, jako např. Brit. Pat. 1 132 318, NDR pat. 141 306, Jap. pat. 57 167 947 a další. Autoři vynálezu zjistili, že průběh Gombergovy reakce je komplikován následujícími disproporcionačními (2a, 2b) a vedlejšími (2c) reakcemi

NH-COCH,

Cl

Cl +

(2a) / CO-CH3 ⁺

O 'ci

(2b)

(2c) jimiž vznikající 2-brom-(resp. 2-jod.)6-chlor-N-acetanilid a 2-brom-(resp. 2-jod-)6-chlor-N-acetyldifenylamin významnou měrou znečištují klíčovou komponentu i produkt reakce (1). Příprava sodné soli diclofenacu lékopisné čistoty však vyžaduje 2,6-dichlordifenylamin dokonale zbavený 2-brom-(resp. 2-jod-)6-chlordifenylaminu, což je vzhledem k jejich chemické příbuznosti, záležitost velmi nesnadná a ztrátová.

Uvedené nevýhody doposud známých postupů odstraňuje způsob přípravy 2,6-dichlordifenylaminu podle vynálezu, jehož podstata'spočívá třístupňové transformaci 2,6-dichlorfenolu v 2,6-dichlordifenylamin. V prvním synthesnim stupni zreaguje 2,6-dichlorfenolát alkalického kovu s N-fenylbenzimídoylchloridem v dvoufázové soustavě voda— aprotické nebo protofilní s vodou nemísitelné rozpouštědlo (toluen, ethylbenzen, xylen, technický benzín, chlorované alifatické nebo aromatické uhlovodíky, difenylether apod.) za přítomnosti kvarterní amoniové soli jako katalyzátoru fázového přenosu (tetrabutylamóniumjodid, tripthylbenzylamoniumehlorid apod.) v teplotním rozmezí 5 až 80 °C. Připravený N-fenylbenzimino-2,6-dichlorfenylether, získaný separací organické fáze, se ve druhém synthesním stupni termicky přesmykne při teplotě 175 až 300 °C, případně za přítomnosti vysokovroucího rozpouštědla nebo média tepelného přenosu (chlorované aromatické uhlovodíky, alifatické glykoly a polyoly, difenylether apod.) v N-benzoy1-2,6-dichlordifenylamin.

Ve třetím synthesním stupni vznikne zmýdelněním N-benzoyl-2,6-dichlordifenylaminu vodnš-alkoholickým roztokem hydroxidu alkalického kovu nebo vodným roztokem hydroxidu alkalického kovu v přítomnosti kvarterní amoniové soli jako katalyzátoru fázového přenosu (tetrabutylamoniumsulfát, triethylbenzylamoniumchlorid apod.) 2,6-dichlordifenylamin v celkovém výtěžku přes 80 % teorie; zmýdelnění N-benzoyl-2,6-dichlordifenylaminu probíhá v teplotním rozmezí 40 až 105 °C, případně za přítomnosti s vodou nemísitelného rozpouštědla (toluen, ethylbenzen, xylen, technický benzín, chlorované alifatické nebo aromatické uhlovodíky apod.).

Způsob přípravy 2,6-dichlordifenylaminu podle vynálezu má ve srovnání se známými postupy tyto přednosti:

- získaný produkt je chemicky velmi čistý;

- výtěžky produktu jsou zřetelně vyšší a jsou velmi stabilní (tj. jsou málo závislé na odchylkách od optimálního režimu reakce);

- meziprodukty připravené v jednotlivých synthesních stupních jsou použitelné přímo v surovém stavu;

- surovinová, aparaturní a manipulační nenáročnost postupu umožňuje zvýšení produktivity práce a dokonalejší využití technologického zařízení.

V následujícím příkladu provedení je způsob přípravy 2,6-dichlordifenylaminu podle vynálezu blíže ilustrován; uvedený příklad však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad

K roztoku 151,0 g (0,70 mol) N-fenylbenzimidoylohloridu ve 400 ml dichlormethanu se přidá vodný roztok 2,6-dichlorfenolátu sodného, připravený rozpuštěním 114,2 g (0,70 mol)

2,6-dichlorfenolu v 80 ml 30% vodného roztoku hydroxidu sodného. Do intenzivně míchané dvoufázové reakční směsi teploty 20 °C se během 5 minut vnese roztok 10,0 g triethylbenzylamoniumchloridu ve 100 ml dichlormethanu a reakční směs se ponechá míchat 1 hod při 30 °C. Specificky těžší organická vrstva se oddělí, promyje se 1 x 5% vodným roztokem hydroxidu sodného, 2 x destilovanou vodou a vysuší se stáním s bezvodým síranem sodným.

Oddestilováním dichlormethanu se získá 228 g, tj. 95,2 % teorie surového N-fenylbenzimino-2 , 6-dichlor feny letheru čistoty cca 95% (stanoveno plynovou chromatografii), okrově zbarvené olejovité látky, která stáním krystalicky ztuhne. Krystalizaci surového produktu z petroletheru se získá 210,g N-fenylbenzimino-2,6-dichlordífenyletheru, nažloutlé krystalické látky t.t. 73,5 až 75,0 °C, čistoty 98 až 99% (stanoveno plynovou chromatografii).

Tavenina 210 g (0,60 mol) 98% N-fenylbenzimino-2,6-dichlordifenyletheru se za stálého mícháni vyhřeje na 250 °C a na této teplotě se udržuje 15 minut; termickým přesmykem se získá v kvantitativním výtěžku surový N-benzoy1-2,6-dichlordifenylamin který ochlazením taveniny na laboratorní teplotu pryskyřičnatě ztuhne. Krystalizaci surového produktu ze směsi ethanol-voda se získá 193 g,'tj. 91,9 % teorie bílého krystalického N-benzoyl-2,6-dichlorfenylaminu t.t. 130 až 132 °C, čistoty 98 až 99% (stanoveno plynovou chromatografii).

Do roztoku 80 g (2,0 mol) hydroxidu sodného v 200 ml destilované vody se vnese 192 g (0,55 mol) 98% N-benzoyl-2,6-dichlordifenylaminu a roztok 10,0 g triethylbenzylamoniumohloridu v 300 ml toluenu. Vzniklá heterogenní reakční směs se intenzivně míchá 2 hod při teplotě 50 °C, specificky lehčí organická fáze se oddělí, promyje se 1% vodným roztokem hydroxidu sodného a toluen se zbytky vlhkosti se. oddestiluje; oddestilováním toluenu se získá 124 g, tj. 94,7 % teorie surového 2,6-dichlordifenylaminu čistoty 97 áž 98% (stanoveno plynovou chromatografií) ve formě hnědého oleje, který stáním pryskyřičnatě ztuhne. Surový 2,6-dichlordifenylamin se přečistí vakuovou destilací; zachycením frakce 145 až 155 °C při tlaku 160 Pa se získá 115 g,medově žlutého viskózního oleje, který stáním za laboratorní teploty ztuhne. Destilovaný 2,6-dichlordifenylamin vykazuje t.t. 56 až 58 °C a je minimálně 99% čistoty (stanoveno plynovou chromatografií).

Claims (1)

1. PŘEDMĚT

   VYNÁLEZU

   1. Způsob přípravy 2,6-dichlordifenylaminu vzorce I, .Cl (I)

   Cl vyznačující se tím, že se nechá reagovat N-fenylbenzimidoylchlorid s 2,6-diohlorfenolátem alkalického kovu v dvoufázové soustavě voda - aprotické popřípadě protofilní s vodou neutišitelné rozpouštědlo nebo pevná fáze - aprotické popřípadě protofilní rozpouštědlo za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu typu kvartérní amoniové soli v teplotním rozmezí 5 až 80 °C za vzniku N-fenylbenzimino-2,6-dichlorfenyletheru vzorce II, který termickým přesmykem při teplotě 175 až 300 °C, případně v přítomnosti vysokovrouoích rozpouštědle nebo teplosměnných přísad, poskytne N-benzoyl-2,6-dichlordifenylamin vzorce III, (III) a ten alkalickou hydrolýzou benzoylové skupiny v přítomnosti alifatického alkoholu nebo katalyzátoru fázového přenosu typu kvartérní amoniové soli uvolní 2,6-dichlordifenylamin vzorce I.