CN102370631A - 一种治疗痛经的皮肤外用贴剂 - Google Patents

Abstract

一种非甾体抗炎药和肾上腺受体激动剂联合用药治疗痛经的皮肤外用贴剂及其制备方法。其中，制剂处方中含有作为必需成分的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物（SIS）、增粘性树脂、软化剂、温感刺激物。本发明的贴剂能够有效抑制有效成分向粘合剂层产生结晶析出，达到长期稳定且高剂量释放进行经皮给药的效果；同时可避免胃肠道副反应，避免冰凉刺激、产生温热感，提高患者临床顺应性，对痛经患者起到有效的治疗作用。

Description

一种治疗痛经的皮肤外用贴剂

技术领域

本发明主要涉及局部给药的皮肤外用贴剂，具体而言，本发明涉及一种非甾体抗炎药和肾上腺受体激动剂联合用药治疗痛经的皮肤外用贴剂及其制备方法。 

背景技术

痛经是指妇女在经期及其前后，出现小腹或腰部疼痛，甚至痛及腰骶。每随月经周期而发，严重者可伴恶心呕吐、冷汗淋漓、手足厥冷，甚至昏厥，给工作及生活带来影响。痛经的原因很多，主要与病人分泌期子宫内膜内前列腺素含量过高，子宫肌壁收缩痉挛，使子宫内压力增高，局部血流量减少，缺血、缺氧，从而引起疼痛。 

传统的止痛药物如非甾体抗炎药，通过抑制环氧合酶阻断花生四烯酸代谢成前列腺素G2而具有镇痛抗炎作用,但由于其同时抑制COX两种异构体(COX-1和COX-2),口服使用可能会带来胃肠道副作用如胃黏膜损伤及胃肠道出血等。另一类药物为肾上腺受体激动剂，能抑制肥大细胞等致敏细胞释放过敏介质，对平滑肌有强而持久的舒张作用。现已有将以上两种药物联合用药治疗痛经的药物上市，如吲哚美辛沙丁胺醇栓剂，但由于其使用不便，个体差异大，因此在临床应用受到了一定的限制。 

申请号为200610118973.0的专利公开了一种将吲哚美辛和沙丁胺醇联合用药的外用亲水性巴布剂，旨在减少子宫内膜内前列腺素含量，同时松弛子宫平滑肌而达到治疗痛经的作用。但是巴布剂中含水量很高（可高达60%），水分挥发的同时会吸收皮肤表面的热量，使痛经患者在使用时腹部产生冰凉的感觉，加重了不舒适感。据报道，如果腹部着凉，会直接导致女性宫寒，从而加重痛经的症状，而痛经的女性如果能够暖腰的话，那么很大程度上会缓解痛经的程度和深度，对痛经症状的治疗会起到辅助作用。 

申请号为200410027648.4的专利公开了一种采用固体分散体技术，将吲哚美辛和沙丁胺醇分散于亲水性高分子丙烯酸共聚物乳液中制成外用贴剂。因吲哚美辛和沙丁胺醇为亲脂性药物，水溶性不好，分散于亲水性聚合物中药物的溶解度和稳定性较差，放置一段时间后药物会有结晶析出，进而会影响药物的透皮吸收的效率及生物利用度，临床上的治疗效果也不能够令人满意。 

因此，本发明拟在提供一种将非甾体抗炎药和肾上腺受体激动剂联合用药，避免胃肠道副反应，稳定性良好，无结晶析出，避免冰凉刺激、产生温热感，提高患者临床顺应性的治疗痛经的外用贴剂。 

为解决上述课题，本发明者进行了深入研究，结果发现通过在以苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物（简称SIS）、增粘性树脂、软化剂和温感刺激剂作为必需成分的基质（粘合剂层）中，混合作为有效成分的非甾体抗炎药和肾上腺受体激动剂，能够有效抑制有效成分向粘合剂层产生结晶析出，达到长期稳定且高剂量释放进行经皮给药的效果，另外基质中不含水分，又加入了温感刺激剂，可以产生温热的感觉，从而提高了患者的顺应性，完成本发明。 

发明内容

本发明提供了一种非甾体抗炎药和肾上腺受体激动剂联合用药，避免胃肠道副反应，稳定性良好，避免冰凉刺激感，有温热感觉，提高患者临床顺应性，对妇女痛经的治疗起到双重治疗作用的外用贴剂。本发明通过以下技术方案实现： 

一种治疗痛经的皮肤外用贴剂，其特征在于处方中含有作为必需成分的20~40 重量份的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物（SIS）、30~60 重量份的增粘性树脂、15~25重量份的软化剂、温感刺激物、非甾体抗炎药、肾上腺受体激动剂；其中，非甾体抗炎药为0.2~8重量份，优选0.5~3重量份；肾上腺受体激动剂为0.01~3重量份，优选0.05~1重量份。

其中，所述的增粘性树脂为松香类树脂或石油类树脂。 

其中，所述的松香类树脂为松香酯或氢化松香或松香甘油酯或氢化松香甘油酯或松香酸或聚合松香或改性松香水溶性醇酸树脂中的一种或几种，优选为改性松香水溶性醇酸树脂。 

其中，所述的石油类树脂为异戊二烯、环戊二烯、1,3-戊二烯、双环戊二烯、苯乙烯、α-甲基苯乙烯中的一种或几种。 

其中，所述的软化剂为石蜡类油或硅油或高级脂肪酸或植物油或聚丁烯中的一种或几种，优选为液体石蜡。 

其中，所述的温感刺激剂为辣椒粉或辣椒酊或辣椒碱或烟酸卞酯或香草壬酰胺中的一种或几种，优选为辣椒碱或香草壬酰胺。 

其中，单独使用辣椒碱时为0.1~1.0重量份，优选0.2~0.7重量份；单独使用香草壬酰胺或几种温感刺激剂合用时为0.003~0.03重量份，优选0.007~0.02重量份。 

其中，所述的非甾体抗炎药为醋氯芬酸（及其盐）、双氯芬酸（及其盐）、奥沙普秦、非诺洛芬钙、洛索洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、芬布芬、萘普生、氯诺昔康、吡罗昔康、美洛昔康、吲哚美辛、阿西美辛、萘丁美酮、舒林酸、依托度酸、依托芬那酯、酮洛酸氨丁三醇、阿司匹林、保泰松、托美丁钠、塞来昔布、依托考昔中的一种或几种。 

其中，所述的肾上腺受体激动剂为福莫特罗、异丙肾上腺素、（硫酸）沙丁胺醇、（盐酸）班布特罗、（盐酸）丙卡特罗、（氢溴酸）非诺特罗、（富马酸）福莫特罗、阿福特罗、妥洛特罗、克伦特罗、沙美特罗、沙美特罗替卡松、（硫酸）特布他林、（硫酸）奥西那林、氯丙那林中的一种或几种。 

该制剂中还可以含有填充剂、抗氧化剂、防腐剂、吸收促进剂中的一种或几种。 

所述的填充剂为高岭土、氧化钛、氧化锌、水合二氧化硅、碳酸钙、硅酸镁、硅藻土中的一种或几种。 

所述的抗氧化剂为二丁基羟基甲苯（BHT）、抗坏血酸、没食子酸丙酯、丁羟基苯甲醚、维生素E中的一种或几种。 

所述的吸收促进剂为油酸、月桂酸、肉豆蔻酸、甘油单月桂酸酯、甘油单油酸酯、癸二酸二乙酯、氮酮、尿素、薄荷醇、桉叶油、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。 

所述的防腐剂为苯甲酸、苯甲酸酯、山梨酸盐、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、氯丁醇中的一种或几种。 

一种制备治疗痛经的皮肤外用贴剂的制备方法，如下所示： 

（1）采用热熔法将构成粘合剂层的处方量的SIS、软化剂、增粘剂和温感刺激物以及其他附加剂在120℃~160℃条件下进行热熔制得粘合剂层；

（2）在上述粘合层剂中加入作为处方量的非甾体抗炎药和肾上腺受体激动剂，搅拌混合，调制成用于贴剂的膏体；

（3）将膏体均匀层压在支持体上，冷冻干燥后经裁断、包装，制得成品。

附图说明

图1本发明实施例1-4与比较例3透皮累积释放百分数-时间曲线。 

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明的内容所实现的技术均属于本发明的范围。显然，根据本发明的内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明的基本技术思想的前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。 

实施例1 处方组成如下： 

SIS                           20重量份 

改性松香水溶性醇酸树脂          40重量份

液体石蜡                        15重量份

辣椒碱                        0.2重量份

氧化钛                        7.8重量份

尼泊金甲酯                     1 重量份

尼泊金丙酯                   0.5重量份

氮酮                         12重量份

吲哚美辛                      3重量份

沙丁胺醇                     0.5重量份   

制备方法：称取处方量的原辅料，采用热熔法在120℃的条件下将其热熔混合，搅拌均匀后作为粘合剂；在上述粘合剂层中加入处方量的吲哚美辛和沙丁胺醇，搅拌混合，调制成用于贴剂的膏体；将膏体均匀层压在支持体上，冷冻干燥后经裁断、包装，制得成品。

实施例2处方组成如下： 

SIS                           40重量份 

氢化松香                        30重量份

液体石蜡                        15重量份

辣椒碱                        0.7重量份

氧化钛                        5.8重量份

苯甲酸                         1 重量份

N-甲基吡咯烷酮                  5重量份

氟吡洛芬                      1.5重量份

克罗特罗                       1重量份   

制备方法：称取处方量的原辅料，采用热熔法在130℃的条件下将其热熔混合，搅拌均匀后作为粘合剂；在上述粘合剂层中加入处方量的氟吡洛芬和克罗特罗，搅拌混合，调制成用于贴剂的膏体；将膏体均匀层压在支持体上，冷冻干燥后经裁断、包装，制得成品。

实施例3处方组成如下： 

SIS                           25重量份 

松香甘油酯                      50重量份

硅油                            18重量份

香草壬酰胺                   0.007重量份

高岭土                       3.44重量份

尼泊金甲酯                     1 重量份

尿素                           2重量份

布洛芬                        0.5重量份

异丙肾上腺素                 0.05重量份   

制备方法：称取处方量的原辅料，采用热熔法在140℃的条件下将其热熔混合，搅拌均匀后作为粘合剂；在上述粘合剂层中加入处方量的布洛芬和异丙肾上腺素，搅拌混合，调制成用于贴剂的膏体；将膏体均匀层压在支持体上，冷冻干燥后经裁断、包装，制得成品。

实施例4处方组成如下： 

SIS                           25重量份 

改性松香水溶性醇酸树脂          40重量份

高级脂肪酸                      25重量份

香草壬酰胺                   0.02重量份

BHT                           1重量份

苯甲酸酯                       1 重量份

肉豆蔻酸                      3.9重量份

萘普生                         4重量份

沙丁胺醇                     0.08重量份   

制备方法：称取处方量的原辅料，采用热熔法在140℃的条件下将其热熔混合，搅拌均匀后作为粘合剂；在上述粘合剂层中加入处方量的萘普生和沙丁胺醇，搅拌混合，调制成用于贴剂的膏体；将膏体均匀层压在支持体上，冷冻干燥后经裁断、包装，制得成品。

实施例5处方组成如下： 

SIS                           35重量份 

松香酸                          30重量份

液体石蜡                        20重量份

香草壬酰胺                   0.015重量份

烟酸卞酯                     0.015重量份

硅藻土                        3.97重量份

苯甲酸                         1 重量份

桉叶油                          3重量份

双氯芬酸钠                      5重量份

妥洛特罗                        2重量份   

制备方法：称取处方量的原辅料，采用热熔法在140℃的条件下将其热熔混合，搅拌均匀后作为粘合剂；在上述粘合剂层中加入处方量的双氯芬酸钠和妥洛特罗，搅拌混合，调制成用于贴剂的膏体；将膏体均匀层压在支持体上，冷冻干燥后经裁断、包装，制得成品。

实施例6 

处方组成如下：

SIS                           20重量份 

松香甘油酯                      60重量份

液体石蜡                        15重量份

香草壬酰胺                   0.001重量份

辣椒碱                       0.002重量份

碳酸钙                        2.45重量份

尼泊金甲酯                     0.5重量份

氮酮                           1.5重量份

酮洛芬                         0.5重量份

特布他林                      0.05重量份

制备方法：称取处方量的原辅料，采用热熔法在160℃的条件下将其热熔混合，搅拌均匀后作为粘合剂；在上述粘合剂层中加入处方量的酮洛芬和特布他林，搅拌混合，调制成用于贴剂的膏体；将膏体均匀层压在支持体上，冷冻干燥后经裁断、包装，制得成品。

比较例1 处方组成如下： 

SIS                           26重量份 

松香树脂                        15重量份

液体石蜡                        46重量份

氧化钛                        4.5重量份

尼泊金甲酯                     1 重量份

尼泊金丙酯                    0.5重量份

氮酮                           5重量份

吲哚美辛                      1.5重量份

沙丁胺醇                      0.5重量份   

制备方法：称取处方量的原辅料，采用热熔法在140℃的条件下将其热熔混合，搅拌均匀后作为粘合剂；在上述粘合剂层中加入处方量的吲哚美辛和沙丁胺醇，搅拌混合，调制成用于贴剂的膏体；将膏体均匀层压在支持体上，冷冻干燥后经裁断、包装，制得成品。

比较例2根据申请号为200610118973.0的专利所公开的技术制备了含吲哚美辛1.5%，沙丁胺醇0.5%的亲水性巴布剂。 

比较例3根据申请号为200410027648.4的专利，采用固体分散的技术，制备了含吲哚美辛3%，沙丁胺醇1%的外用贴剂。 

试验例1 结晶析出试验 

实施例1-4与比较例1、比较例3中获得的各制剂，裁成适当尺寸，用层压铝袋一一进行包装。在不同的温度条件下保存该层压铝袋，通过目视和显微镜观察粘合剂层随时间的变化，观察作为有效成分的吲哚美辛和沙丁胺醇向粘合剂层中的结晶析出状态。其结果如表1所示。

表1 实施例与比较例的结晶析出结果比较 

—：没有发现结晶析出

*：发现结晶析出

从表中的结果判断，即使在3个月的保存中，本发明实施例1-4的贴剂在粘合剂层中也没有观察到作为有效成分的吲哚美辛和沙丁胺醇的结晶析出。而比较例1和3均在1个月后观察到有效成分析出。由以上结果判断，本发明的外用贴剂是非常稳定的制剂。

试验例2 大鼠体外透皮试验 

将实施例1-4与比较例3制剂在常温条件下密封保存1个月后进行大鼠体外透皮试验。

方法详见陆彬主编《药物新剂型与新技术》中的经皮给药新剂型。采用改良Franz扩散池，将大鼠皮肤固定在扩散池上，真皮面向接受室，角质层面向供给室。将自制制剂（实施例）或市售品贴敷在角质层面，接受池（18ml）内置于一磁性搅拌子，加入PH7.4的等渗磷酸盐缓冲液（PBS液）至刻度，将离体透皮装置水浴保温于37℃，启动磁力搅拌器恒速搅拌（300转/分），分别于在2、4、6、8、10、12、16、24小时于侧管内取样2ml，同时补充等体积接收液。将样品过滤后进样20μl，记录色谱图和主峰面积，测定样品浓度。实验结果如表2所示，累积释放百分数-时间曲线如图1所示。 

表2累计释放百分数与时间关系 

时间h	0	2	4	6	8	10	12	16	24
										比较例3（%）	0	2.63	3.25	3.91	4.21	5.04	6.1	7.24	10.9
实施例1（%）	0	2.74	4.17	5.71	6.59	8.53	11.34	14.02	17.16
										实施例2（%）	0	5.5	7.91	10.27	15.35	18.6	20.56	25.25	31.3
实施例3（%）	0	4.61	4.02	6.63	8.91	11.58	14.12	18.34	22.58
										实施例4（%）	0	3.76	5.59	8.27	11.21	15.23	17.91	21.34	24.07

由上述结果可知，本发明实施例1-4中， 2、4、6、8、10、12、16、24小时的累计释放百分数显著高于比较例3，与实施例比较，比较例3由于在保存中会在粘合剂层中析出有效成分结晶，因此药物透过量会低很多。

由以上结果可以确认，本发明是一种可以有效抑制有效成分吲哚美辛和沙丁胺醇向粘合剂层结晶化，从而兼备稳定和高药物释放性的贴剂。 

试验例3动物药效学试验 

大鼠痛经模型：

试验动物：Wistar ♀ 大鼠40只，体重200-220g，随机分为3组，每组10只，剔除腹部皮肤上的毛。将实施例2和比较例3贴剂裁成3×3cm²的小片备用。第一组为空白对照组，第二组在腹部贴实施例2贴剂，第三组在腹部贴比较例3贴剂。各组贴剂分别以长度合适的橡皮筋捆扎胸部固定,对照药以油纸覆盖,再以单层纱布包裹,胶布固定，每日更换,连续4天。各组大鼠分别皮下注射（sc）乙烯雌酚，连续4天，每天剂量为8mg·kg^-1，以提高子宫敏感度。各组再于第4天给药2h后腹腔注射缩宫素2 IU/只，使大鼠子宫收缩，诱发其扭体反应，观察并记录随后40min内每只大鼠的扭体次数，计算扭体发生率。

扭体发生率（%）=各组发生扭体动物数/各组试验动物数×100% 

结果如表3所示：

表3 大鼠痛经疗效结果比较

组别	40min扭体次数	扭体发生率（%）
			空白对照组	12.5±4.9	90
实施例5	4.2±3.7	40
			比较例3	6.1±4.8	60

与空白组和比较例3相比，实施例5能显著减缓大鼠的扭体反应，说明本发明制剂有明显的抑制痛经作用。

试验例4 人体药效学试验 

受试患者：女性12人，年龄22-45岁，随机分为2组，每组6人，一组于经期疼痛时腹部贴敷实施例2制剂，一组贴敷比较例2制剂，结果如表4所示：

表4 人体药效学试验结果

★★★表示疼痛显著减轻，★★表示疼痛中度减轻，★表示疼痛减轻程度不明显

舒适度指对皮肤的温热感觉，☆☆☆表示舒适度良好，☆☆表示舒适度一般，☆表示不舒适

    由结果可见，本发明制剂相对水性巴布剂，显著减轻了冰凉刺激感，增加了温热感觉，大大提高了痛经患者的使用舒适度和顺应性，从而提高了治疗疗。

  

Claims (10)

1.一种治疗痛经的皮肤外用贴剂，其特征在于处方中含有作为必需成分的20~40 重量份的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物（SIS）、30~60 重量份的增粘性树脂、15~25重量份的软化剂、温感刺激物、非甾体抗炎药、肾上腺受体激动剂；其中，非甾体抗炎药为0.2~8重量份，优选0.5~3重量份；肾上腺受体激动剂为0.01~3重量份，优选0.05~1重量份。

2.根据权利要求1所述的一种治疗痛经的皮肤外用贴剂，其中所述的增粘性树脂为松香类树脂或石油类树脂。

3.根据权利要求1至2所述的一种治疗痛经的皮肤外用贴剂，其中所述的松香类树脂为松香酯或氢化松香或松香甘油酯或氢化松香甘油酯或松香酸或聚合松香或改性松香水溶性醇酸树脂中的一种或几种，优选为改性松香水溶性醇酸树脂。

4.根据权利要求1至2所述的一种治疗痛经的皮肤外用贴剂，其中所述的石油类树脂为异戊二烯、环戊二烯、1,3-戊二烯、双环戊二烯、苯乙烯、α-甲基苯乙烯中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的一种治疗痛经的皮肤外用贴剂，其中所述的软化剂为石蜡类油或硅油或高级脂肪酸或植物油或聚丁烯中的一种或几种，优选为液体石蜡。

6.根据权利要求1所述的一种治疗痛经的皮肤外用贴剂，其中所述的温感刺激剂为辣椒粉或辣椒酊或辣椒碱或烟酸卞酯或香草壬酰胺中的一种或几种，优选为辣椒碱或香草壬酰胺。

7.根据权利要求1-6所述的一种治疗痛经的皮肤外用贴剂，特征在于单独使用辣椒碱时为0.1~1.0重量份，优选0.2~0.7重量份；单独使用香草壬酰胺或几种温感刺激剂合用时为0.003~0.03重量份，优选0.007~0.02重量份。

8.根据权利要求1所述的一种治疗痛经的皮肤外用贴剂，其中所述的非甾体抗炎药为醋氯芬酸（及其盐）、双氯芬酸（及其盐）、奥沙普秦、非诺洛芬钙、洛索洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、芬布芬、萘普生、氯诺昔康、吡罗昔康、美洛昔康、吲哚美辛、阿西美辛、萘丁美酮、舒林酸、依托度酸、依托芬那酯、酮洛酸氨丁三醇、阿司匹林、保泰松、托美丁钠、塞来昔布、依托考昔中的一种或几种。

9.根据权利要求1所述的一种治疗痛经的皮肤外用贴剂，其中所述的肾上腺受体激动剂为福莫特罗、异丙肾上腺素、（硫酸）沙丁胺醇、（盐酸）班布特罗、（盐酸）丙卡特罗、（氢溴酸）非诺特罗、（富马酸）福莫特罗、阿福特罗、妥洛特罗、克伦特罗、沙美特罗、沙美特罗替卡松、（硫酸）特布他林、（硫酸）奥西那林、氯丙那林中的一种或几种。

10.一种制备治疗痛经的皮肤外用贴剂的制备方法，如下所示：

（1）采用热熔法将构成粘合剂层的处方量的SIS、软化剂、增粘剂和温感刺激物以及其他附加剂在120℃~160℃条件下进行热熔制得粘合剂层；

（2）在上述粘合层剂中加入作为处方量的非甾体抗炎药和肾上腺受体激动剂，搅拌混合，调制成用于贴剂的膏体；

（3）将膏体均匀层压在支持体上，冷冻干燥后经裁断、包装，制得成品。

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