CN1973836A - 一种治疗痛经的亲水性巴布剂 - Google Patents

Abstract

一种治疗痛经的亲水性巴布剂，由包括吲哚美辛、沙丁胺醇、透皮促渗剂、保湿剂、交联剂、交联调节剂及亲水型聚合物材料在内的各成分组成，其处方如下：吲哚美辛0.15～6％(g/g)、沙丁胺醇0.01～3％(g/g)、透皮促渗剂0.5～10％(g/g)、保湿剂5～40％(g/g)、亲水型聚合物材料4～20％(g/g)、交联剂0.1～3％(g/g)、交联调节剂0.01～2％(g/g)。经巴布剂成型工艺制作而成亲水型透皮制剂。该制剂的药效可维持24小时以上，使用方便，安全有效，痛经时使用一贴即可。相比传统的橡胶及脂溶性压敏胶制剂，本产品不含有机溶剂，生产过程安全无污染，载药量大，透气性好，对皮肤无刺激、过敏反应，直接作用于患处，避免肝脏首过效应，降低血浆中药物浓度，减少毒副作用，并具长效缓释作用。

Description

一种治疗痛经的亲水性巴布剂

技术领域

本发明涉及一种巴布剂，特别是一种专门针对女性痛经而研制的一种亲水性巴布剂。

背景技术

吲哚美辛(消炎痛)属非甾体抗炎镇痛药，具有很强的抗炎镇痛效果，临床上常用于女性痛经治疗，其片剂、胶囊剂、颗粒剂等广泛应用于临床，但不可避免的造成胃肠道损害及头痛、头晕等中枢神经系统的严重不良反应，使得广大患者不得不中断治疗。为了减少吲哚美辛经口服吸收造成的毒副作用，药剂工作者尝试了栓剂直肠给药方式。虽然直肠给药避免肝首过作用和胃肠道不良反应，但使用不便，同时直肠对药物的吸收很不规则，个体差异较大，可接受性差，因此在使用上受到一定限制。

沙丁胺醇(间羟舒喘宁)是选择性β2-受体激动剂。能抑制肥大细胞等致敏细胞释放过敏介质，对平滑肌有强而持久的舒张作用，沙丁胺醇易出现恶心、头痛等症状，剂量过大则引起心动过速和血压波动等不良反应。临床剂型有喷雾剂和片剂。

现代医学认为痛经机制比较复杂，痛经的痛感系多源性，子宫内膜合成和释放前列腺素(PG)增加；由子宫收缩异常，子宫缺血、缺氧；性激素周期性变化和子宫峡部神经丛的刺激等因素所致。此外还与人体内分泌及代谢因素或心理状况等众多因素有关。而该亲水性巴布剂正是应用吲哚美辛抑制前列腺素(PG)合成和沙丁胺醇松弛子宫平滑肌的作用而达到治疗效果。

发明内容

本发明的目的是为广大女性痛经患者提供一种高效、安全、方便、舒适、无不良反应的新型透皮制剂。

透皮制剂的关键在于克服皮肤屏障。皮肤角质层是药物吸收的主要屏障，它是一层相对紧密的结构，大多分子只能由细胞间的微小间隙进入体内，因此大多药物透皮性差，透皮给药后，药物的渗透速率和渗透量达不到治疗要求，所以本发明采用透皮促进剂改善皮肤的透过性，显著增加药物的透过量。

本发明由亲水性高分子聚合物做载药基质，加入透皮促渗剂、胶联剂、交联调节剂、保湿剂等共同组成水溶性巴布剂基质。该制剂的药效可维持24小时以上，使用方便，安全有效，痛经时使用一贴即可。相比传统的橡胶及脂溶性压敏胶制剂，本产品不含有机溶剂，生产过程安全无污染，载药量大，透气性好，对皮肤无刺激、过敏反应。同时该透皮制剂直接作用于患处，避免肝脏首过效应，降低血浆中药物浓度，减少毒副作用，并具长效缓释作用。

本发明的技术方案如下：

一种治疗痛经的亲水性巴布剂，由包括吲哚美辛、沙丁胺醇、透皮促渗剂、保湿剂、交联剂、交联调节剂及亲水型聚合物材料在内的各成分组成，其特征在于其处方如下：

吲哚美辛             0.15～6％(g/g)

沙丁胺醇             0.01～3％(g/g)

透皮促渗剂           0.5～10％(g/g)

保湿剂               5～40％(g/g)

亲水型聚合物材料     4～20％(g/g)

交联剂               0.1～3％(g/g)

交联调节剂           0.01～2％(g/g)

经巴布剂成型工艺制作而成亲水型透皮制剂。

所述的透皮促渗剂为包括Labrafil、Transcutol P、Labrosol、氮酮(Azone)、N-甲基-吡咯烷酮、薄荷油、油酸、氮酮+丙二醇在内的透皮促渗剂中的一种。

所述的保湿剂为甘油、丙二醇、山梨醇、聚己二醇中的一种。

所述的亲水型聚合物材料，包括羧甲基纤维素(钠)、甲基纤维素、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、NP-700、NP-600。

所述的交联剂包括氢氧化铝、氢氧化钙、甘羟铝、氯化铝、氯化钙。

所述的交联调节剂包括酒石酸、柠檬酸、依地酸钠(EDTA)、葡萄糖酸、苹果酸。

本发明中，吲哚美辛和沙丁胺醇是产生药效的主要成分，吲哚美辛的溶解度较小，为保证其充分溶解，易于透皮，加入了具增溶作用的透皮促渗剂，再与水溶性基质混合搅拌若干分钟，涂布干燥后，呈完全透明的淡黄色巴布剂。

巴布剂的制备工艺可归纳为各种基质原料过筛、混合、分散，加温溶解，均匀后再分散混合主药，采用巴布剂的通常制备方法，本发明正是按照上述制作工艺规程，精密称取相应比例处方量进行配料，将有效成分(吲哚美辛、沙丁胺醇)和基质，透皮促进剂搅拌混匀，使药物充分溶解分散，除泡，涂布，简切，包装成品。

附图说明

图1为吲哚美辛血药浓度-时间曲线

图2为沙丁胺醇血药浓度-时间曲线

具体实施方式

实施例1.

以处方：(共制巴布剂100片)

吲哚美辛            7.0g

沙丁胺醇            0.8g

甘羟铝              4.0g

柠檬酸              3.5g

N-甲基-吡咯烷酮     60g

NP-700              120g

甘油                600g

采用巴布剂的通常制备方法，精密称取相应比例处方量进行配料，将有效成分(吲哚美辛、沙丁胺醇)和基质，透皮促进剂搅拌混匀，使药物充分溶解分散，除泡，涂布，简切，包装成品。

实施例2

以处方：(共制巴布剂100片)

吲哚美辛                10g

沙丁胺醇                1.2g

氢氧化钙                6.0g

苹果酸                  5.2g

氮酮+丙二醇             80g

NP-700                  150g

山梨醇                  700g

制备方法同实施例1。

实施例3.

药代动力学试验

取体重2.5～3.0kg健康兔10只，腹部用脱毛膏脱毛，面积约为50cm²，温水洗净，饲养过夜。脱毛24小时后，将巴布剂贴于健康兔腹部脱毛处，于给药0.5，1，2，3，4，8，12，24，36小时由耳静脉抽血，用高效液相方法测定血药浓度。

其药代动力学试验结果如图1、图2所示，由药时曲线可见，吲哚美辛和沙丁胺醇在给药24小时后仍可测出较高的血药浓度，且达峰时间长和体内保留时间长，具有长效缓释作用。由此可见，本反明的治疗效果极佳，无不良反应，该产品是一种较好的治疗痛经的新剂型。

实施例4.

药效学实验

醋酸扭体法：取昆明种雄性小鼠20只，体重18～22克，随机分成2组，剔除腹部皮肤上的毛。第一组中10只小鼠腹部不用药，作为空白对照组；第二组中的10只在腹部贴该巴布剂(2*2cm²)。2小时后，腹腔注射0.7％醋酸0.2ml/只，引起小鼠扭体反应(腹部内凹，躯千与后腿肿胀，臀部翘起)。记录15分钟内小鼠产生的扭体次数。

实验结果可根据以下公式计算：

镇痛百分率(％)＝(空白组平均扭体次数-实验组平均扭体次数)×100％/空白组平均扭体次数

结果比较：

组别           15min扭体次数 x+s         镇痛百分率％

空白对照组     65.8±0.0                  0

巴布剂组       21.5±6.0                  67.3

与空白对照组比较，P＜0.001，说明该巴布剂有明显镇痛作用。

催产素所致小鼠痛经模型：

取昆明种小鼠30只，体重18～22g，其中雌性小鼠20只，雄性小鼠10只。雄性小鼠为阴性对照，另20只雌性小鼠剔除腹部皮肤上的毛，随机分为2组，第一组中10只小鼠腹部不用药，作为空白对照组；第二组中的10只在腹部贴该巴布剂(2*2cm²)。各组小鼠每d于皮下注人己烯雌酚0.2mg/只，连续3d。各组均于第三天给药后1h于小鼠腹腔注人催产素0.2u/只诱发扭体反应，观察并记录30min内每只小鼠扭体次数，计算扭体发生率。

扭体发生率(％)＝各组发生扭体动物数/各组实验动物数*100％

结果比较：

组别                  30min扭体次数 x+s       扭体发生率％

阴性对照组            0                       0

空白对照组            9.7±7.8                80

巴布剂                2.7±2.9                50

与空白对照组比较，P＜0.001，说明该巴布剂有明显抑制痛经作用。

该发明通过小鼠扭体实验和建立催产素所致小鼠痛经模型进行药效学实验，证明了该亲水性巴布剂有良好的镇痛解痉作用，对痛经的治疗效果显著。同时还对该制剂进行了皮肤刺激和皮肤过敏试验，发现该制剂对人体皮肤无任何刺激过敏反应，受试者顺应性较好，为临床推广使用奠定了一定基础。

Claims (6)

1.一种治疗痛经的亲水性巴布剂，由包括吲哚美辛、沙丁胺醇、透皮促渗剂、保湿剂、交联剂、交联调节剂及亲水型聚合物材料在内的各成分组成，其特征在于其处方如下：

吲哚美辛              0.15～6％(g/g)

沙丁胺醇              0.01～3％(g/g)

透皮促渗剂            0.5～10％(g/g)

保湿剂                5～40％(g/g)

亲水型聚合物材料      4～20％(g/g)

交联剂                0.1～3％(g/g)

交联调节剂            0.01～2％(g/g)

经巴布剂成型工艺制作而成亲水型透皮制剂。

2.按照权利要求1所述的一种治疗痛经的亲水性巴布剂，其特征在于所述的透皮促渗剂为包括Labrafil、Transcutol P、Labrosol、氮酮(Azone)、N-甲基-吡咯烷酮、薄荷油、油酸、氮酮+丙二醇在内的透皮促渗剂中的一种。

3.按照权利要求1所述的一种治疗痛经的亲水性巴布剂，其特征在于所述的保湿剂为甘油、丙二醇、山梨醇、聚已二醇中的一种。

4.按照权利要求1所述的一种治疗痛经的亲水性巴布剂，其特征在于所述的亲水型聚合物材料，包括羧甲基纤维素(钠)、甲基纤维素、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、NP-700、NP-600。

5.按照权利要求1所述的一种治疗痛经的亲水性巴布剂，其特征在于所述的交联剂包括氢氧化铝、氢氧化钙、甘羟铝、氯化铝、氯化钙。

6.按照权利要求1所述的一种治疗痛经的亲水性巴布剂，其特征在于所述的胶联调节剂包括酒石酸、柠檬酸、依地酸钠(EDTA)、葡萄糖酸、苹果酸。

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