PT1589956E

PT1589956E - Granisetron transdérmico

Info

Publication number: PT1589956E
Application number: PT04708393T
Authority: PT
Inventors: Peter Altenschoepfer; Adam Charles Watkinson
Original assignee: Strakan Int Ltd
Priority date: 2003-02-05
Filing date: 2004-02-05
Publication date: 2007-08-23
Also published as: RU2355387C2; DE602004007888D1; IS7997A; ATE368454T1; JP4146486B2; AU2004210181A1; CA2515094A1; GB0302662D0; CY1106811T1; ZA200506128B; JP2008195738A; US7608282B2; AU2004210181B2; RS20050600A; GEP20084390B; DE602004007888T2; CN1747724A; JP2006516601A; EP1589956B1; MXPA05008343A

Description

ΡΕ1589956 1 DESCRIÇÃO "GRANISETRON TRANSDÉRMICO" A presente invenção refere-se a emplastros transdérmicos que contêm granisetron, a utilizações para esse fim e a métodos para a sua preparação.

As náuseas e os vómitos são frequentemente os sintomas mais debilitantes e desencorajantes de medicações administradas a pacientes com cancro. Os efeitos secundários da emese não são apenas desagradáveis devido à condição, per se, podem conduzir a uma desidratação grave e mesmo à subnutrição.

Os pacientes em regimes de fármacos anti-can-cerigenos que têm um elevado potencial emetogênico associado (por exemplo cisplatina, estreptozotocina, carmustina, procarbazina, mecloretamina e dactinomicina) são particularmente afectados e, por isso, beneficiam particularmente da administração agressiva, concomitante de fármacos antieméticos para se restringirem as náuseas e os vómitos intratáveis. Outros grupos de pacientes que beneficiam de tais regimes de tratamento são aqueles que sofrem de náuseas e vómitos pós-operatórios.

Julga-se que a quimioterapia citotóxica liberta 2 ΡΕ1589956 serotonina de determinadas células do intestino delgado. A serotonina libertada pode estimular os nervos aferentes vagais através dos receptores 5-HT3 (5-hidroxitriptamina3), estimulando assim o reflexo de vómito. Por consequência, assume-se que os fármacos antagonistas do receptor 5-HT3, tais como ondansetron, granisetron e tropisetron, exercem os seus efeitos bloqueando a serotonina, perifericamente, nos terminais do nervo vagai, e centralmente, na zona de activação do quimio-receptor.

Os antieméticos antagonistas do receptor 5-ht3 são actualmente administrados de forma intravenosa, oral ou rectal. A administração intravenosa só pode ser executada sob supervisão médica, e provoca desconforto significativo no paciente, tal como vermelhidão e ardor, no local de injecção. Os problemas são intensificados na medicina pediátrica, devido à aversão das crianças às agulhas, havendo sempre preocupações relativas a picadas acidentais com agulhas. A administração oral tem as desvantagens associadas à sua frequência (até quatro vezes diárias), bem como aos aspectos que resultam da utilização de tal via de ministração num paciente que sofra de náuseas e vómitos graves e em pacientes que sofram de cancro da cabeça e do pescoço, os quais não podem frequentemente engolir convenientemente. A natureza pulsátil da administração oral pode também provocar problemas resultantes de desvios da janela terapêutica (frequentemente responsável pelos efeitos secundários). A administração rectal evita, apenas até certo ponto, a natureza pulsátil da administração oral 3 ΡΕ1589956 e não constitui a forma mais conveniente, nem mais amplamente aceitável, de administração de fármacos.

Por conseguinte, há necessidade de um sistema de administração de fármaco não oral capaz de manter constantes os níveis de agentes antieméticos no plasma durante períodos alargados de tempo. De facto, existem outras indicações para antagonistas do receptor 5-ht3 que não podem actualmente ser completamente exploradas, e isso beneficiaria de administração mais controlada do que a disponível actualmente.

Os receptores 5-HT3 estão principalmente situados em neurónios periféricos e centrais, e parecem estar envolvidos na despolarização dos neurónios periféricos, dor, e no reflexo de emese. Assim, outras indicações incluem prurido (Porzio, et ai.), enxaqueca, ansiedade, e desordens cognitivas e psicóticas, e, mais especificamente, o tratamento ou prevenção de depressão, esquizofrenia, psicose em depressão pós-natal, dor fibromiálgica, síndroma do intestino irritável, alcoolismo, respiração perturbada pelo sono obstrutivo, cinetose, perda de função cognitiva, incontinência urinária, discinesia, lúpus eritematoso sistémico, prurido induzido por fármaco, síndroma de fadiga crónica (CFS-The, et al., 2003), ejaculação precoce, e desordens alimentares, tal como bulimia. A administração transdérmica de fármacos através da pele é um método reconhecido por manter os níveis de 4 ΡΕ1589956 agentes terapêuticos no plasma relativamente constantes, enquanto evita também a dor, o desconforto e a inconveniência da administração de fármaco intravenosa, oral e rectal. Por isso, a terapia anti-emetigénica transdérmica pós-quimioterapia e pós-operatória tem o potencial de aliviar o sofrimento dos pacientes que experimentam não só náuseas e vómitos, que resultam da sua terapia principal, como também dos que sofrem de desconforto significativo associado à sua condição médica per se. Têm sido feitas várias tentativas para se proporcionar uma administração transdérmica bem sucedida de antagonistas do receptor 5-HT3. Porém, a maior parte das publicações de patente no tema inclui simplesmente a opção de administração transdérmica, como uma opção entre muitas, como uma possível via de administração.

Da mesma forma, várias publicações de patente relativas a dispositivos transdérmicos ou iontoforéticos específicos citam o ondansetron, entre outros, para possível inclusão nestes dispositivos. A patente dos EUA A-5.372.819 (Minnesota Mining e Manufacturing Company) cita, entre um grande número de outros compostos de várias classes, metoclopramida e ondansetron como antieméticos para inclusão num emplastro transdérmico. Porém, não existem exemplos específicos para nenhum dos fármacos citados que demonstre o potencial terapêutico do dispositivo, nem que aborde questões relativas à administração transdérmica destes compostos. De forma análoga, a patente 5 ΡΕ1589956 WO 94/07468 (Cygnus Inc.) cita o granisetron e o onda-nsetron como antieméticos exemplares numa lista menos extensa de compostos para inclusão noutro dispositivo transdérmico. O pedido japonês aberto ao público no. 8-34731 revela preparações percutâneas de granisetron, usando formas de formulação tais como cremes, linimentos, loções, géis, fitas e emplastros. Estas formulações incluem um veiculo e um promotor de permeação, que podem ser seleccionados de álcoois, ácidos gordos, ésteres dos mesmos e outros. Os Exemplos desta publicação usam a pele do rato calvo para se estabelecer o fluxo provável em humanos. Apesar da pele destes animais ter uma permeabilidade aproximadamente 10 vezes maior do que a pele humana, foi ainda necessário usar um emplastro de 100 cm2. Um objectivo da presente invenção é reduzir o tamanho do emplastro necessário para se conseguirem níveis de fármacos antieméticos no plasma sanguíneo. O ondansetron é um antagonista de 5HT3 amplamente usado. Devido à natureza sistémica do efeito antiemético, são necessários níveis terapêuticos relativamente elevados de ondansetron no plasma para se obter eficácia. Por isso, a administração transdérmica bem sucedida de uma quantidade terapeuticamente eficaz de ondansetron requer que o dispositivo transdérmico proporcione um fluxo relativamente elevado da fármaco através da pele. Tais fluxos elevados só podem ser mantidos durante um período de tempo clinicamente 6 ΡΕ1589956 relevante se a quantidade de fármaco dentro do emplastro for suficientemente elevada para se assegurar que a depleção de fármaco não reduza a taxa de administração com o tempo, ou seja, que seja mantido um fluxo elevado.

Uma quantidade elevada de fármaco em emplastros transdérmicos é geralmente conseguida através do uso dos denominados "emplastros reservatório". Os emplastros reservatório contêm soluções de fármaco que permitem carregamentos maiores do que os que podem ser normalmente alcançados na tecnologia alternativa de emplastros de matriz. Estas cargas elevadas de fármaco são conseguidas através do uso de volumes relativamente elevados de solventes, tais como etanol ou propilenoglicol, os quais são frequentemente irritantes para a pele. Em virtude do volume dos seus conteúdos, os emplastros reservatório são normalmente física e visualmente volumosos e, uma vez aplicados, não ficam ao nível da superfície da pele. Tais atributos tornam-nos cosmeticamente inaceitáveis para muitos pacientes.

Além disso, a aderência dos emplastros reservatório à pele pode não ser óptima, visto que o adesivo só é posicionado em redor da periferia do emplastro, o qual se pretende que permita a permeação do fármaco do reservatório central através de uma membrana controladora de velocidade em contacto com a pele.

Com intenção de contrastar, os emplastros de matriz têm a capacidade de aderirem à pele de forma muito 7 ΡΕ1589956 mais eficaz, devido ao facto da área de adesivo em contacto com a pele ser de extensão idêntica à total, área efectiva do emplastro, consolidando assim também uma máxima interface de segurança entre o emplastro e a pele. Isto tem implicações para a utilização eficaz da pele como uma via de administração do fármaco, assegurando-se também simplesmente gue o emplastro permaneça no seu lugar.

Contudo, a natureza de um emplastro de matriz estabelece um limite para a quantidade de material activo que pode ser suportado pelo emplastro, uma vez que o reservatório para o fármaco é proporcionado pela matriz adesiva, em vez de o fazer separadamente. Emplastros de matriz não são simplesmente adequados para fármacos que precisem de ser administrados em quantidades elevadas, tais como ondansetron, visto que eles não podem transportar fármaco suficiente. Por exemplo, as patentes wo 00/47208 (Sam Yang Corporation) e EP-A-1.064.939 (Novosis Pharma AG) revelam emplastros reservatório transdérmicos de ondansetron, enquanto a WO 00/47208 exclui especificamente emplastros de matriz porque a carga de fármaco obtenível é insuficiente. A patente WO 01/74338 revela uma preparação farmacêutica de lerisetron na forma de um sistema terapêutico transdérmico (TTS) que compreende uma camada de suporte, ligada a esta pelo menos uma camada única de adesivo sensível à pressão, reservatório de substância activa de lerisetron com base em adesivo(s) de silicone sensível(eis) à pressão, e uma camada protectora removível. ΡΕ1589956 A patente WO 98/53815, da 3M, revela composições que contêm tropisetron ou granisetron em adesivos acrílicos, e que são apropriadas para administração transdérmica. Contudo, adesivos que contêm metades nucleofílicas, tais como hidroxilo, são desaconselhados, uma vez que foi demonstrado que o tropisetron é instável na sua presença. Os autores especulam que esta instabilidade pode ser provocada por um aumento das ligações-cruzadas dentro do adesivo que pode também envolver a ligação do fármaco ao polímero, e que a natureza básica dos fármacos pode catalisar este processo. Tais reacções podem envolver a produção de produtos indesejáveis de degradação do fármaco e poder-se-ia esperar que qualquer ligação fármaco/polimero reduzisse o fluxo. A patente WO 00/47208 refere-se a emplastros reservatório, os quais, além disso, requerem componentes que aumentam a solubilidade para se dissolver o fármaco. O STN Chemical Abstracts, vol 20, no. 124, 13 de Maio de 1996 requer o uso de promotores de penetração na pele. A patente WO 98/37111 não se refere a granisetron ou a quaisquer outros antagonistas de 5HT3. A patente dos E.U.A. 6.312.715 Bl refere-se a um dispositivo transdérmico contendo microesferas, enquanto a patente dos E.U.A. 6.440.453 Bl explica um emplastro reservatório contendo óleo da árvore do chá como um promotor.

Porém, descobrimos agora que, ao passo que os adesivos que contêm grupos electronegativos, tais como 9 ΡΕ1589956 grupos COOH, não podem ser usados no fabrico de emplastros transdérmicos eficazes, os adesivos que contêm grupos hidroxilo são significativamente melhores do que os adesivos não nucleofílicos, electroneutros, e que tais adesivos aumentam substancialmente o fluxo de granisetron, por exemplo.

Assim, num primeiro aspecto, a presente invenção proporciona um emplastro adesivo apropriado para a administração transdérmica de granisetron, em que o adesivo é um adesivo acrílico que contém metades hidroxilo não ácidas, sendo carregada no adesivo uma quantidade fisiologicamente eficaz de granisetron. Tais emplastros, em que o ingrediente activo está contido no adesivo, são conhecidos como emplastros de matriz.

Emplastros da presente invenção têm granisetron (cloridrato de W-endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]ηοη-3-il-l-metilindazol-3-carboxamida) como ingrediente activo. É preferível que as metades hidroxilo não ácidas, ou grupos OH como são também aqui referidos, sejam proporcionadas pelo simples expediente de incorporação dos monómeros apropriados durante o fabrico do polímero adesivo. Monómeros apropriados podem incluir os acrilatos e metacrilatos substituídos de qualquer forma desejada. Acrilatos particularmente preferidos são os acrilatos de hidroximetilo, de hidroxietilo e de hidroxipropilo, especialmente hidroxietilacrilato (HEA). Metacrilatos prefe- 10 ΡΕ1589956 ridos são os metacrilatos de hidroximetilo e de hidroxietilo.

Os grupos hidroxilo dos adesivos da presente invenção preferencialmente não estão associados a qualquer outra metade polar, ou a parte de qualquer outro grupo. Em particular, é preferido que o grupo OH não faça parte de qualquer grupo COOH, NCOH e de grupos semelhantes. Embora quantidades minimas de tais grupos possam ser toleradas, é preferível que os adesivos da presente invenção não tenham quantidades detectáveis de tais grupos.

Os adesivos da presente invenção são preferencialmente sensíveis à pressão. Os adesivos acrílicos sensíveis à pressão são geralmente feitos com uma quantidade substancial de um monómero de acrilato primário que, na maioria dos adesivos acrílicos comerciais, está limitado a acrilato de 2-etil-hexilo ou acrilato de butilo. Podem ser adequados outros monómeros, desde que eles tenham uma temperatura de transição vítrea (Tg) suficientemente baixa.

Os monómeros modificadores são também vulgarmente utilizados, e podem ser virtualmente seleccionados de qualquer monómero de vinilo. Os co-monómeros modificadores podem ser seleccionados desde daqueles que têm um efeito de modificação na pegajosidade (tack), tais como acetato de vinilo e estireno em poliacrilatos, e pirrolidona de vinilo e acrilonitrilo em polimetacrilatos, até co-monómeros que contêm grupos funcionais, os quais podem incluir aqueles 11 ΡΕ1589956 acima mencionados onde é desejado incorporar um grupo OH.

Niveis tipicos de monómeros primários estão entre 50 e 90% em peso, mas até 98%, e o monómero modificador, tal como acetato de vinilo, estireno ou metacrilonitrilo, está tipicamente presente numa quantidade de cerca de 10 até 40% p/p. A funcionalidade, ou hidroxilo, do co-monómero está preferencialmente presente numa quantidade desde 0,5 até 20% p/p, preferencialmente entre 3 e 10% por peso de total de monómeros. À medida quer a funcionalidade do monómero é aumentada, os níveis dos outros constituintes são reduzidos, pro rata. Além disso, o adesivo pode conter monómeros de ligação-cruzada tal como glicidilmetacrilato a níveis entre 0,05 e 1% em peso, em vez de uma quantidade equivalente de monómero primário.

Os emplastros adesivos da presente invenção são eficazes sem terem que incorporar quaisquer plastificantes ou promotores de permeação, tal como miristato de isopropilo (IPM). Isto é vantajoso, visto que reduz o número de constituintes, e exclui uma possível fonte de irritação, e exclui também uma substância que reduz a coesão do adesivo. Os promotores de permeação são geralmente requeridos em emplastros transdérmicos. Porém, nos emplastros da presente invenção, a presença dos resíduos polares tem um efeito surpreendente no fluxo transdérmico, aumentando a permeação para um nível onde praticamente toda a carga pode ser dispensada num período de 24 horas, se desejado. 12 ΡΕ1589956

De facto, seria normalmente de esperar que qualquer forma de interacção química com o adesivo impedisse apenas o fluxo e a penetração transdérmica retardando a libertação. Nos Exemplos anexos, demonstramos que a presença de grupos hidroxilo no adesivo facilita realmente e de forma substancial a libertação, comparativamente com a libertação a partir de adesivos direc-tamente comparáveis sem grupos polares. É particularmente surpreendente que os níveis de libertação iniciais sejam várias ordens de grandeza superiores aos dos adesivos não nucleofílicos, e que possibilite que emplastros trans-dérmicos feitos com um adesivo da invenção sejam usados em circunstâncias que requerem níveis eficazes de granisetron dentro de uma questão de horas.

Os emplastros da presente invenção têm também a capacidade de dispensar o granisetron de uma forma ímpar, mas de uma forma ideal para o tratamento de emese induzida quimicamente. Tal emese pode ser dividida em aguda e tardia, resultando a emese aguda da quimioterapia e de níveis elevados de fármaco anti-neoplástico, e sendo a forma tardia uma resposta a prazo mais longo. A reacção aguda necessita de níveis mais elevados de antieméticos durante um período de cerca de 12 horas desde a administração, enquanto a forma tardia precisa de um nível inferior durante dias subsequentes. Os emplastros da presente invenção podem ser empregues para proporcionarem este tipo de regime e, se usados individualmente, terão geralmente tendência para proporcionarem tal regime. 13 ΡΕ1589956

Será compreendido que o termo "emplastro" abrange qualquer constructo adesivo adequado para aderir-se e dispensar granisetron à pele, e geralmente compreenderá uma camada de suporte com adesivo num lado, sendo carregadas, ou carregáveis, quantidades fisiologicamente eficazes de granisetron no adesivo. 0 constructo pode estar na forma de uma tira flexível que pode ser cortada em porções, por exemplo.

Em quimioterapia de dose única, são geralmente usados antagonistas de 5HT3 para a prevenção de náusea aguda e de vómitos associados à administração de quimioterapia emetógenica. Embora a eficácia destes agentes no cenário agudo seja clara, a dose mais apropriada e a relação entre eficácia e níveis no plasma não o são. Estudos publicados demonstram também claramente a eficácia dos antagonistas de 5HT3 (administrados com dexametasona) na emese tardia (Guillem et ai., 1998; Friedman et al., 2000) mas novamente não abordam as questões da dose-resposta.

Apesar da falta de informação relativamente à sua relevância terapêutica, os perfis no plasma são ainda um marcador útil na demonstração da bioequivalência quando se muda a forma de dosagem. A maioria das formas de dosagem (injecções, comprimidos e xaropes orais) dos antagonistas de 5HT3 resultam em perfis no plasma típicos de administração de fármaco pulsátil, ou seja, valores de Tmax curtos e valores de Cmax relativamente elevados seguidos por 14 ΡΕ1589956 diminuições nos níveis no plasma concomitantes com o tempo de meia vida do fármaco. 0 regime de granisetron mais comum em quimioterapia é uma dose inicial de 1 ou 2 mg antes do tratamento para a prevenção da emese aguda, seguida por uma dose diária de 2 mg durante 3 a 5 dias em combinação com dexametasona, para a prevenção de emese tardia. A dosagem contínua de 1 mg duas vezes ao dia em pacientes com cancro (Physicians Desk Reference, 2001) produz picos médios dos níveis no plasma de 6 ng/ml e um valor da clearance de 0,52 L/hr/kg. Para um paciente de 60 kg estes dados indicam que um fluxo de cerca de 190 pg/h a partir de um emplastro transdérmico seria suficiente para se manterem níveis no plasma de 6 ng/ml. Porém, não é exigida a manutenção dos níveis no plasma nestes valores de Cmax para se ter eficácia na emese tardia (Cupissol et ai., 1993) e o nível terapêutico mínimo requerido no plasma não é conhecido na emese aguda. O nível terapêutico mínimo requerido no plasma para uso eficaz de qualquer fármaco é idealmente estimado através de estudos de infusão IV prolongada, com titulação, associados à resposta clínica em pacientes. A infusão IV contínua de granisetron a uma velocidade de apenas 40 pg/h mostrou (Kalaycio et ai., 1998) aliviar a emese tardia em pacientes com cancro, sugerindo que a manutenção de um nível mais baixo no plasma (aproximadamente 1,5 ng/ml) possa ser mais apropriado a este respeito. 15 ΡΕ1589956 A limitação principal de um emplastro neste contexto é a demora em se atingirem os niveis apropriados no plasma para se ter eficácia. Enquanto os valores de Tmax associados ao granisetron oral são de aproximadamente 2 horas, os associados à sua administração transdérmica são geralmente mais longos. Os niveis associados aos emplastros da presente invenção podem já começar a mostrar eficácia por volta das 2 horas, e por isso os emplastros da invenção podem ser úteis no tratamento de emese aguda.

Em geral, os emplastros da invenção são preferencialmente aplicados ao paciente entre 2 e 48 horas antes do tratamento, sendo mais preferido um período entre 6 e 24 horas. São observados bons resultados quando o emplastro é aplicado entre 12 e 16 horas antes do tratamento, por exemplo.

No contexto das náuseas e dos vómitos, será compreendido que os emplastros da invenção são adequados para o tratamento de qualquer forma de náusea e emese associadas com a activação de receptores 5-HT3. Tais condições estão geralmente associadas a terapia de cancro, incluindo radioterapia, terapia durante vários dias, terapia fraccionada, e terapia de cancro terminal, sendo cada uma delas individualmente contemplada pela presente invenção. Outras formas de terapia de cancro são também contempladas pela invenção, incluindo aquelas aqui exemplificadas. 16 ΡΕ1589956

Quando for desejado proporcionar um nível elevado contínuo de granisetron, então os emplastros podem ser aplicados duas vezes ao dia, por exemplo, ou tão frequentemente quanto indicado pelo médico especializado.

Os níveis de granisetron podem ser até cerca de 10% em peso, embora no DuroTak 387-2287, um adesivo proporcionado pela National Starch, 8% p/p seja geralmente superior ao que é preferido, uma vez que pode ocorrer cristalização. Assim, em adesivos preferidos da invenção, os níveis de granisetron são inferiores a 8% p/p. É preferível proporcionar níveis de granisetron superiores a 4%, e preferencialmente superiores a 5% p/p. É particularmente preferível proporcionar níveis entre 6% e 7,7% p/p. No adesivo preferido, não foi observada qualquer cristalização em emplastros contendo até 7,7% após um mês. A concentração de granisetron no emplastro está entre 6 e 8%, mas está sujeita a considerações tais como a idade e peso do paciente, bem como à condição física e a outros tratamentos ou terapias concomitantes, sendo os níveis apropriados de granisetron facilmente determinados pelo médico especializado. Um nível preferido é geralmente 6% p/p· E geralmente preferível evitar a cristalização de granisetron nos emplastros da presente invenção, devido a considerações de custo. Contudo, a cristalização proporciona facilmente um reservatório de fármaco que se pode dissolver no emplastro e donde pode ser dispensada ao 17 ΡΕ1589956 paciente, uma vez esgotado o emplastro, pelo menos parcialmente, dos niveis iniciais de granisetron. Quando for pretendido um emplastro para administração rápida e imediata, por exemplo, então a cristalização não proporciona nenhuma vantagem, e acrescenta aos custos de produção.

Também será compreendido que o tamanho do emplastro pode ser um qualquer que seja adequado. Em geral, emplastros de até cerca de 100 cm2, ou mais, são adequados para administrarem quantidades eficazes de granisetron ao paciente. Se for desejado tal tamanho, então isto pode ser conseguido através de um emplastro, o qual pode ter qualquer forma desejada, tal como redonda ou quadrada, e pode ser perfurado, por exemplo, ou então podem ser usados dois ou mais emplastros. Também será compreendido que o tratamento pode começar com um ou mais emplastros na área total desejada, e que os niveis de granisetron podem então ser mantidos por aplicação regular de emplastros menores em intervalos facilmente determinados pelo médico especializado, por exemplo.

Em geral, para um teor de cerca de 6% p/p de granisetron, constatou-se que um emplastro de tamanho apropriado está entre 10 e 100 cm2, mais preferencialmente entre 15 e 50 cm2, proporcionando geralmente um emplastro com cerca de 40 cm2 os niveis no plasma equivalentes a um comprimido contendo 1 mg de granisetron. Será compreendido que os emplastros podem ser proporcionados em tamanhos 18 ΡΕ1589956 variados, ou podem ser cortados para o tamanho desejado, e que o tamanho e teor são facilmente determinados pelo médico especializado e determinarão, em grande parte, os níveis desejados no plasma. É também uma vantagem da presente invenção que o fluxo a partir do emplastro seja tão grande que os emplastros pequenos sejam prontamente empregues para um efeito substancial, e que os emplastros grandes, tais como os revelados em W098/53815, não sejam geralmente necessários, a menos que sejam requeridos fluxos muito elevados, por exemplo.

Os grupos polares nas cadeias poliméricas dos adesivos têm o benefício adicional de aumentarem a adesão à pele. A inclusão de tais grupos aumenta também as opções da formulação, visto que permite que se consiga uma ligação-cruzada dos adesivos, se requerido, melhorando-se deste modo a coesão da matriz adesiva em termos de estabilidade tridimensional.

Será compreendido que os emplastros da presente invenção podem compreender componentes que não o adesivo e o granisetron. Seguidamente são aqui descritos suportes adequados, por exemplo. Eles podem tomar qualquer forma apropriada, e podem estar na forma de filmes ou materiais, por exemplo. Os filmes podem ser seleccionados por questões de respiração e/ou devido às suas propriedades oclusivas. É possível usarem-se filmes metalizados, mas é geralmente preferível usarem-se plásticos, tal como o tereftalato de 19 ΡΕ1589956 polietileno (PET). Os materiais podem ser seleccionados de tecido (woven) e não-tecido (non-woven), com os não-tecido proporcionando geralmente um maior grau de flexibilidade. Tais materiais são geralmente altamente porosos, sendo preferível impregná-los com uma substância à prova de fármaco e, opcionalmente, com uma substância à prova de água, tal como é bem conhecido na técnica. 0 adesivo é geralmente proporcionado como uma camada, a qual é de preferência directamente laminada sobre o suporte, embora o próprio suporte possa ser multi-laminado. 0 adesivo é adequado para aderir directamente à maioria dos suportes, mas pode ser necessário, ou desejável, nalguns casos, proporcionar outros meios para se fixar o adesivo ao suporte, tal como com uma camada de ligação-cruzada.

Embora não seja geralmente preferível ou necessário incorporar outros ingredientes nos adesivos da presente invenção, será compreendido que podem ser adicionados formulantes extra, conforme desejado, e que certas formulações ou condições podem beneficiar de outros ingredientes. Por exemplo, a adição de óleos vegetais pode ser usada para se aumentar ainda mais a libertação inicial, incluindo exemplos adequados óleo de coco e óleo de amendoim. Podem também ser incluídos outros ingredientes tais como amaciadores e agentes de adesividade, mas é geralmente preferido minimizar tais ingredientes.

Os emplastros da presente invenção são também 20 ΡΕ1589956 úteis no tratamento de emese associada a quimioterapia fraccionada. Os regimes de quimioterapia fraccionada envolvem a administração de quimioterapia em dias sucessivos a taxas diárias reduzidas, pretendendo-se assim reduzir os efeitos secundários e aumentar a eficácia, infelizmente, os efeitos secundários associados à quimioterapia fraccionada incluem ainda náuseas e vómitos substanciais, e por isso os antagonistas de 5-HT3, incluindo o granisetron, são também utilizados nestes regimes de tratamento. A quimioterapia fraccionada é usualmente dada durante um período de cinco dias (embora isto possa variar) e os sintomas associados de náuseas e vómitos são evitados através de doses diárias de antieméticos - no caso do granisetron estas são geralmente de 2 mg por dia. Por isso, o padrão de administração é semelhante ao da prevenção da emese aguda e tardia associada a quimioterapia de dose única. Os emplastros para a protecção contra as náuseas e vómitos associados à quimioterapia fraccionada podem ser convenientemente construídos para libertarem de forma consistente níveis mais elevados de fármaco do que um para o tratamento de dose única de quimioterapia, e isto é facilmente conseguido por manipulação da área do emplastro e da carga de dose.

Os emplastros da invenção podem também ser usados no tratamento e profilaxia de náuseas e vómitos pós-operatórios (PONV). Será compreendido que, quando aqui usado, o tratamento inclui profilaxia, quando apropriado. O PONV permanece com uma experiência frequente e desagradável para os pacientes que são submetidos a cirurgia. Em média, 21 ΡΕ1589956 20 a 30 por cento dos indivíduos submetidos a cirurgia sofrem de sintomas de PONV, dependendo de factores associados ao indivíduo, tipo e duração da anestesia e tipo de cirurgia. O PONV pode resultar em desidratação, desequilíbrios de electrólito, prolongamento da permanência no quarto de recuperação, admissões inesperadas no hospital e perda de trabalho. Tal como com o tratamento de quimioterapia induz náuseas e vómitos, a adição de dexametasona ao regime melhora a eficácia do regime.

Os regimes usuais para se prevenirem as náuseas e vómitos pós-operatórios são administrações únicas de antagonistas de 5HT3, imediatamente pré ou pós cirurgia. Tais doses podem ser substituídas por um emplastro transdérmico aplicado antes da cirurgia, à luz dos avanços recentes na compreensão das reduções possíveis da dose requerida de granisetron para a prevenção de náuseas e vómitos pós-operatórios. Num estudo, dados clínicos sugeriram que o granisetron era eficaz na prevenção de náuseas e vómitos pós-operatórios a doses tão baixas como 0,1 mg, sendo tais doses facilmente libertadas pelos emplastros da invenção.

Outras indicações são conforme acima referido, e incluem: prurido, o tratamento e profilaxia de fibromialgia e dor a ela associada, enxaqueca, ansiedade, desordens cognitivas e psicóticas, depressão, esquizofrenia, psicose em depressão pós-natal, síndroma do intestino irritável, alcoolismo, respiração perturbada pelo sono obstrutivo, cinetose, perda de função cognitiva tal como Alzheimer, 22 ΡΕ1589956 incontinência urinária, discinesia, lúpus eritematoso sistémico, prurido induzido por fármaco, ejaculação precoce, desordens alimentares, desordem compulsiva obsessiva, desordens de motilidade gástrica (diarreia), sindroma de fadiga crónica, dispepsia e dependência de cocaina. A presente invenção é adicionalmente ilustrada pelos seguintes Exemplos não limitativos e pelas Figuras anexas, em que: A Figura 1 descreve a permeação (pg/cm2) in vitro de granisetron em pele de murino a partir de formulações de granisetron a 3% em vários adesivos; A Figura 2 mostra a permeação in vitro de granisetron em pele de murino a partir de formulações de adesivos poliméricos com diferentes funcionalidades; A Figura 3 mostra a permeação in vitro de granisetron em pele humana a partir de um adesivo preferido; A Figura 4 mostra a permeação experimental e modelada in vitro de granisetron em pele humana a partir de um adesivo preferido; A Figura 5 mostra perfis simulados de granisetron no plasma a partir de um emplastro de 10 cm2 comparativamente com os perfis experimentais no plasma em estado estacionário; e 23 ΡΕ1589956 A Figura 6 mostra o nível médio de granisetron no plasma após aplicação de um único emplastro de 15 cm2 em voluntários humanos. EXEMPLO 1

Para se averiguar a possibilidade de incorporar granisetron em adesivos que contêm monómeros nucleofílicos, o fármaco foi formulado em quatro adesivos National Starch diferentes. Conforme indicado na Tabela 1, um destes adesivos continha polímeros sem funcionalidade, dois continham polímeros com funcionalidade ácida e o quarto funcionalidade hidroxilo.

Tabela 1

Adesivo Composição química Grupos funcionais % ~ de Monómero Funcional DT 4098 Acrilato-vinilacrilato Nenhum 0 DT 2052 Acrilato-vinilacrilato COOH 5 DT 2353 Acrilato COOH 5 DT 2287 Acrilato-vinilacrilato OH 5 "% ~ de Monómero Funcional" indica o nível aproximado de monómero contendo ácido ou OH (p/p) usado na preparação do adesivo, dentro de uma tolerância de 10%. A Figura 1 anexa descreve a permeação (pg/cm2) in 24 ΡΕ1589956 vitro de granisetron em pele de murino a partir de formulações de granisetron a 3% nos adesivos indicados na Tabela 1. Cada uma destas formulações foi produzida com uma massa de revestimento de 85 g/m2 para dar um teor de fármaco de aproximadamente 260 pg/cm2. Não se observou cristalização em nenhum dos dispositivos fabricados. A Tabela 2 mostra os niveis de permeação das várias formulações a diferentes intervalos de tempo, e mostra niveis de fluxo a partir do adesivo DT 2287 30x superiores aos obtidos com o adesivo não nucleofílico e electroneutro DT 4098. A razão para a convergência a niveis mais altos é devida à depleção da fármaco do adesivo DT 2287.

Tabela 2

Adesivo Grupos Permeação (pg/cm2) funcionais 3 6 12 24 36 48 DT 4098 Nenhum 1 2,9 13, 4 48,5 n/s 129, 8 DT 2052 COOH 0, 8 2,3 16,1 15, 9 24,8 33,3 DT 2353 COOH 0,3 0, 8 1,7 3,7 5,4 7,2 DT 2287 OH 31, 7 92, 0 170, 8 256,6 282, 4 290, 4 A permeação a partir dos adesivos que contêm metades ácidas era muito inferior à obtida a partir do adesivo sem funcionalidade. A Tabela 3 mostra os mesmos dados que a Tabela 2, 25 ΡΕ1589956 mas tratados para se mostrarem fluxos médios.

Tabela 3

Adesivo Grupos Fluxo médic (pg/cm2/h) funcionais 3 6 12 24 36 48 DT 4098 Nenhum 0,33 0,48 1,1 2, 0 _ 2,7 DT 2052 COOH 0,27 0,38 1,3 0,66 0,69 0,69 DT 2353 COOH 0,10 0,13 0,14 0,15 0,15 0,15 DT 2287 OH 10,6 15,3 14,2 10, 7 7,8 6,05 A Tabela 4 mostra os mesmos dados, mas tratados para se mostrarem fluxos absolutos, que são os gradientes nos instantes temporais seleccionados, o que realça ainda mais a superioridade dos emplastros da invenção durante as seis horas iniciais. Seria de esperar que emplastros com teores substancialmente maiores poderiam proporcionar doses mais altas durante mais tempo.

Tabela 4

Adesivo Grupos Fluxo absoluto (pg/cm2/h) funcionais 3 6 12 24 36 48 DT 4098 Nenhum 0, 33 0,63 1,8 2,9 _ 3,3 DT 2052 COOH 0, 27 0,50 2,3 _ 0, 74 0,71 DT 2353 COOH 0, 10 0, 17 0, 15 0, 17 0, 15 0,15 DT 2287 OH 10,6 20, 1 13, 1 7,2 2,2 0,67 26 ΡΕ1589956

Observou-se um nível surpreendentemente elevado de permeação de granisetron a partir do adesivo contendo grupos hidroxilo (Figura 1). 0 fluxo a partir desta formulação era suficientemente elevado para esgotar o dispositivo de granisetron em apenas 24 horas (conforme indicado pelo facto da curva de permeação para a formulação DT 2287 na Figura 1 apresentar uma zona de estabilidade final - plateau) . Esta depleção completa indica que é muito improvável que tenha ocorrido qualquer interacção duradoura entre o fármaco e este adesivo. A depleção relativa, em termos percentuais, das formulações examinadas durante um periodo de 24 horas é ilustrada na Figura 2, a qual mostra a permeação (% da dose aplicada) in vítro de granisetron em pele de murino a partir de formulações de adesivos poliméricos com diferentes funcionalidades, mostrando claramente a eficiência surpreendente da formulação DT 2287. EXEMPLO 2

Investigou-se a estabilidade do fármaco na melhor formulação do Exemplo 1.

Os dados de estabilidade para os emplastros formulados em DT 2287 e armazenados a três temperaturas durante seis semanas são mostrados na Tabela 5. Não se observou diminuição no teor de granisetron dos emplastros, indicando que, mesmo sob condições aceleradas a 40 °C, o fármaco é estável nestes dispositivos. 27 ΡΕ1589956

Tabela 5

Estabilidade dos emplastros de granisetron

Temperatura de Armazenamento Período de Armazenamento % de Granisetron 4T, O o O 6 semanas 99,3 25 °C 6 semanas 99, 4 O o LO 6 semanas 99, 4 Padrão 99,5 A Figura 3 mostra a permeação in vitro de granisetron em pele humana a partir do adesivo DT 387-2287 (n=4), no qual se usa uma formulação de granisetron a 8% revestida a uma densidade de 110 g/m2. Isto corresponde a um teor de granisetron de cerca de 880 pg/cm2. Após 96 horas a permeação total perfez cerca de 600 pg/cm2, o que corresponde a cerca de 70% da carga do emplastro. Embora a permeação tenda para uma zona de estabilidade final -plateau -, supõem-se que o emplastro continuaria a libertar fármaco durante outras 24 horas. A Figura 4 é uma representação gráfica do gradiente da Figura 1 em função do tempo, ou seja, uma representação do fluxo em função do tempo. A Figura 4 mostra dados experimentais e de modelização de permeação (pg/cm2/h) de granisetron in vitro em pele humana a partir do adesivo DT 2287. Este perfil do fluxo foi modelado e usado como um dado (input) para um modelo farmacocinético simples (baseado em dados de PK de pacientes) para prever o 28 ΡΕ1589956 desempenho in vivo de um emplastro de 10 cm2, conforme ilustrado na Figura 5. A Figura 5 mostra perfis simulados de granisetron no plasma a partir de um emplastro de 10 cm2 comparativamente com os perfis experimentais no plasma em estado estacionário após administração oral repetida de 1 mg de granisetron em pacientes.

Os dados na Figura 3 são indicativos de que a formulação libertará o fármaco durante vários dias e é apropriada para um periodo de cinco dias, uma vez que é durante tal período que o granisetron é frequentemente prescrito. A Figura 3 mostra também o efeito previsto da aplicação do emplastro transdérmico a diferentes tempos, isto é, antes da quimioterapia, e mostra como é que tal dispositivo pode ser utilizado na prática para se proteger da emese aguda e tardia bem como da emese associada a quimioterapia fraccionada. EXEMPLO 3

Libertação Prolongada de Granisetron, in vivo, no Homem Preparação de emplastros

Fabricaram-se emplastros de granisetron a partir de uma solução de revestimento preparada da seguinte forma: 29 ΡΕ1589956 1. Determinou-se o teor sólido de DT 387-2287 e diluiu-se o adesivo com etilacetato até ao limite de especificação inferior de 49%. A solução foi então misturada por intermédio de um agitador durante 15 minutos. 2. Dissolveu-se a base de granisetron em dimetilacetamida (DMA) até se obter uma solução límpida (aproximadamente 67 mg/ml). 3. A solução adesiva obtida em 1 foi misturada com a solução de granisetron obtida em 2. A objectivo do processo de revestimento era obter um laminado com uma massa por área de 110 g/sqm (g/m2), um baixo nivel de solventes residuais e limitar a quantidade de degradação do fármaco durante a secagem do laminado. A solução de revestimento foi revestida no revestimento destacável (FL2000 100 pm) para se obter uma massa por área de 110 g/m2. Este foi subsequentemente laminado com a folha de suporte Hostaphan MN 15 MED. O fabrico e a estabilidade da solução de revestimento não colocaram quaisquer problemas. As soluções activa e placebo foram facilmente cobertas alcançando-se a massa por área requerida de 100 g/m2. Obtiveram-se bons resultados, revestindo-se a 90 °C com uma velocidade de revestimento de 0,1 m/min. Tiraram-se emplastros (15 cm2) do laminado os quais foram empacotados em bolsas de aluminio. Cada emplastro de 15 cm2 continha 6% em p/p de granisetron no 30 ΡΕ1589956 adesivo (um teor total de aproximadamente 10 mg por emplastro ou 660 pg/cm2) .

Efectuou-se um estudo de fase I em voluntários humanos para se avaliar a biodisponibilidade sistémica do granisetron a partir do emplastro juntamente com a tolerância local e sistémica do dispositivo. Aplicaram-se emplastros nos abdómens dos voluntários durante um periodo de 5 dias (120 horas) e retiraram-se amostras de sangue durante o periodo da aplicação. Os resultados são ilustrados na Tabela 6 e na Figura 6, mostrando-se o nivel médio de granisetron no plasma após aplicação de um único emplastro de 15 cm2 em voluntários humanos (n=ll).

Tabela 6

Assunto AAC(0-132) (h.ng/ml) C„,âx (ng/ml) Média 148 1,9 DP 117 1,3 %cv 79 72 Média geométrica 114 1,5 Média geométrica. 88 72 %CV AAC = área abaixo da curva desde o tempo zero até às 132 horas. Cmáx = concentração máxima atingida. DP = desvio-padrão. %CV = percentagem do coeficiente de variação.

Os dados na Fig. 6 são os níveis de granisetron no plasma obtidos de amostras retiradas dos voluntários. 31 ΡΕ1589956 0 estudo demonstrou a biodisponibilidade prolongada do granisetron via um emplastro transdérmico de 15 cm2. 0 emplastro demonstrou um baixo potencial de irritação dérmica e adesividade aceitável. 0 emplastro de granisetron era seguro e bem tolerado em todos os indivíduos, quer local, quer sistemicamente. A partir dos dados in vivo do estudo com voluntários humanos usando-se um emplastro de 15 cm2, e levando em linha de conta uma análise farmacocinética e a comparação com os valores de Cmáx conhecidos (3,6 ng/ml) em voluntários humanos, após uma administração única de um comprimido de 1 mg de granisetron (Physicians Desk Reference, entrada para Kytril), concluiu-se que um emplastro ligeiramente maior, na ordem dos 40 cm2, libertaria os niveis apropriados de granisetron para uma eficácia óptima. Um emplastro desta área é facilmente aceitável. Deverá ser entendido que o tamanho do emplastro pode ser determinado de acordo com as necessidades do paciente e a experiência do médico, podendo ser empregues emplastros menores ou maiores do que 40 cm2, conforme desejado. 32 ΡΕ1589956

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Lisboa, 3 de Agosto de 2007

Claims

ΡΕ1589956 ι REIVINDICAÇÕES 1. Um emplastro adesivo apropriado para a administração transdérmica de granisetron, em que o adesivo é um adesivo acrilico que contém metades hidroxilo não ácidas, e em que o adesivo é carregado com uma quantidade fisiologicamente eficaz de granisetron.
2. Um emplastro de acordo com a reivindicação 1, em que as metades hidroxilo não ácidas são proporcionadas através de co-monómeros convenientemente seleccio-nados.
3. Um emplastro de acordo com a reivindicação 2, em que os co-monómeros seleccionados são escolhidos de acrilatos e metacrilatos substituídos.
4. Um emplastro de acordo com a reivindicação 3, em que o acrilato é seleccionado dos acrilatos de hidroximetilo, de hidroxietilo e de hidroxipropilo.
5. Um emplastro de acordo com a reivindicação 3, em que o metacrilato é seleccionado dos metacrilatos de hidroximetilo e de hidroxietilo.
6. Um emplastro de acordo com qualquer reivindicação precedente, o qual é sensível à pressão. 2 ΡΕ1589956
7. Um emplastro de acordo com qualquer reivindicação precedente, contendo uma quantidade importante de um monómero de acrilato primário.
8. Um emplastro de acordo com a reivindicação 7, em que o monómero de acrilato primário é acrilato de 2-etil-hexilo ou acrilato de butilo.
9. Um emplastro de acordo com qualquer reivindicação precedente, adaptado para proporcionar uma quantidade farmacologicamente eficaz de granisetron após cerca de 2 horas.
10. Um emplastro de acordo com qualquer reivindicação precedente, contendo até cerca de 10% em peso de granisetron.
11. Um emplastro de acordo com a reivindicação 10, contendo menos do que 8% p/p de granisetron.
12. Um emplastro de acordo com qualquer reivindicação precedente, tendo um nível de granisetron superior a 4% p/p.
13. Um emplastro de acordo com a reivindicação 10, tendo um nível de granisetron entre 6% e 7,7% p/p.
14. Um emplastro de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que não se observa cristalização 3 ΡΕ1589956 após um mês de armazenamento à temperatura e pressão ambiente.
15. Um emplastro de acordo com qualquer reivindicação precedente, para o tratamento ou profilaxia de emese induzida quimicamente.
16. Um emplastro de acordo com a reivindicação 15, em que a emese é aguda.
17. Um emplastro de acordo com a reivindicação 15, em que a emese é tardia.
18. Um emplastro de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, para o tratamento ou profilaxia de emese associada a quimioterapia fraccionada.
19. Um emplastro de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, para o tratamento ou profilaxia de náuseas e vómitos pós-operatórios.
20. Um emplastro de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, para o tratamento ou profilaxia de náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia.
21. Um emplastro de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, para o tratamento ou profilaxia de náuseas e vómitos associados a radioterapia. 4 ΡΕ1589956
22. Um emplastro de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, para o tratamento ou profilaxia de náuseas e vómitos associados a terapia fraccionada do cancro.
23. Um emplastro de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, para o tratamento ou profilaxia de uma condição seleccionada de prurido, fibromialgia e dor a ela associada, enxaqueca, ansiedade, desordens cognitivas e psicóticas, depressão, esquizofrenia, psicose em depressão pós-natal, síndroma do intestino irritável, alcoolismo, respiração perturbada pelo sono obstrutivo, cinetose, perda de função cognitiva tal como Alzheimer, incontinência urinária, discinesia, lúpus eritematoso sistémico, prurido induzido por fármaco, ejaculação precoce, desordens alimentares, desordem compulsiva obsessiva, desordens de motilidade gástrica, síndroma de fadiga crónica, dispepsia e dependência de cocaína.
24. Um emplastro de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que o adesivo é carregado com entre 3 e 12% p/p de granisetron.
25. Um emplastro de acordo com a reivindicação 24, em que o adesivo é carregado com entre 4 e 10% p/p de granisetron.
26. Um emplastro de acordo com a reivindicação 24, em que o adesivo é carregado com entre 5 e 8% p/p de granisetron. 5 ΡΕ1589956
27. Um emplastro de acordo com qualquer reivindicação precedente, não incorporando plastificantes nem promotores de permeação.
28. Um emplastro de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que, para um teor de granisetron no adesivo de 6% p/p, o adesivo tem uma área superficial entre 10 e 100 cm2.
29. Um emplastro de acordo com a reivindicação 28, em que o adesivo tem uma área superficial entre 15 e 50 cm2.
30. O uso de granisetron no fabrico de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de emese associada a actividade do receptor 5-HT3, em que o medicamento é um emplastro adesivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-22 e 24-29 para aplicação na pele do paciente.
31. O uso de granisetron no fabrico de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia, em que o medicamento é um emplastro adesivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-22 e 24-29 para aplicação na pele do paciente.
32. O uso de granisetron no fabrico de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma condição 6 ΡΕ1589956 seleccionada de prurido, fibromialgia e dor a ela associada, enxaqueca, ansiedade, desordens cognitivas e psicóticas, depressão, esquizofrenia, psicose em depressão pós-natal, síndroma do intestino irritável, alcoolismo, respiração perturbada pelo sono obstrutivo, cinetose, perda de função cognitiva tal como Alzheimer, incontinência urinária, discinesia, lúpus eritematoso sistémico, prurido induzido por fármaco, ejaculação precoce, desordens alimentares, desordem compulsiva obsessiva, desordens de motilidade gástrica, síndroma de fadiga crónica, dispepsia e dependência de cocaína, em que o medicamento é um emplastro adesivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14 e 23-29 para aplicação na pele do paciente. Lisboa, 3 de Agosto de 2007