PL218351B1 - Plaster do podawania przezskórnego granisetronu i jego zastosowanie - Google Patents

Plaster do podawania przezskórnego granisetronu i jego zastosowanie

Info

Publication number
PL218351B1
PL218351B1 PL379027A PL37902704A PL218351B1 PL 218351 B1 PL218351 B1 PL 218351B1 PL 379027 A PL379027 A PL 379027A PL 37902704 A PL37902704 A PL 37902704A PL 218351 B1 PL218351 B1 PL 218351B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
granisetron
patch
adhesive
patch according
vomiting
Prior art date
Application number
PL379027A
Other languages
English (en)
Other versions
PL379027A1 (pl
Inventor
Peter Altenschöpfer
Adam Charles Watkinson
Original Assignee
Strakan Int Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9952502&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL218351(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Strakan Int Ltd filed Critical Strakan Int Ltd
Publication of PL379027A1 publication Critical patent/PL379027A1/pl
Publication of PL218351B1 publication Critical patent/PL218351B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy plastrów przezskórnych, zawierających granisetron, ich zastosowania.
Nudności i wymioty są często najbardziej wyniszczającymi i zniechęcającymi objawami leczenia stosowanego pacjentom chorym na raka. Działanie uboczne wymiotów jest nie tylko nieprzyjemne z powodu stanu samego w sobie, lecz mogą one prowadzić do poważnego odwodnienia i nawet niedożywienia.
Pacjenci przyjmujący leki przeciwrakowe, które mają związany z nimi wysoki potencjał powodowania wymiotów (np. cisplatyna, streptozotocyna, karmustyna, prokarbazyna, mechloroetamina i daktynomycyna), są szczególnie na to narażeni, dlatego szczególnie oni odnoszą korzyść z agresywnego, jednoczesnego podawania leków przeciwwymiotnych celem ograniczenia nudności i wymiotów.
Uważa się, że cytotoksyczna chemioterapia uwalnia serotoninę z pewnych komórek jelita cienkiego. Uwolniona serotonina może stymulować aferentne (doprowadzające) nerwy błędne przez receptory 5-HT3 (5-hydroksytryptamina3), w ten sposób stymulując odruch wymiotny. Odpowiednio, przypuszcza się, że leki antagonistyczne receptora 5-HT3, takie jak ondansetron, granisetron i tropisetron, wywierają swoje działanie przez blokowanie serotoniny, zarówno obwodowo, na terminalach nerwu błędnego, jak i centralnie, w strefie wyzwalającej chemorecepcyjnej.
Leki przeciwwymiotne antagoniści 5-HT3 receptora są obecnie podawane dożylnie, doustnie lub doodbytniczo. Podawanie dożylne może być zrealizowane tylko pod nadzorem medycznym, i wywołuje ono znaczny dyskomfort u pacjenta, taki jak zaczerwienienie i pieczenie, w miejscu wstrzyknięcia. Problemy są spotęgowane w pediatrii, ze względu na to, że dzieci nie lubią igieł, i że istnieją zawsze obawy związane z urazami pochodzącymi od wkłucia igły. Podawanie doustne ma wady, związane z jego częstością (do czterech razy dziennie), jak również rezultatami wynikającymi z wykorzystania takiej drogi dostarczania u pacjenta, doświadczającego poważnych nudności i wymiotów i pacjentów cierpiących na raka głowy i szyi, którzy nie mogą prawidłowo przełykać. Pulsacyjny charakter dostarczania doustnego może również wywoływać problemy, wynikające z odchyleń od okna terapeutycznego (często odpowiedzialne za działania uboczne). Dostarczanie doodbytnicze w pewien sposób omija, do pewnego zakresu tylko, pulsacyjny charakter dostarczania doustnego i nie jest najbardziej dogodnym, ani powszechnie akceptowanym, podejściem dostarczania leku.
Z tego względu istnieje zapotrzebowanie na układ dostarczania na drodze nie doustnej, zdolny do utrzymania stałych poziomów środków przeciwwymiotnych, w rozszerzonych okresach czasu. Rzeczywiście, istnieją inne wskazania dla antagonistów 5-HT3 receptora, które nie mogą być obecnie w pełni użytkowane, i które można byłoby wykorzystać przy bardziej kontrolowanym dostarczaniu, niż to dostępne obecnie.
Receptory 5-HT3 są umieszczone głównie w neuronach obwodowych i centralnych, i wydają się być zaangażowane w depolaryzację neuronów obwodowych, bólu i odruchu wymiotnym. W ten sposób inne wskazania obejmują świąd (Porzio, i inni), migrenę, lęk, i poznawcze i psychotyczne zaburzenia, i, bardziej konkretnie, leczenie lub zapobieganie depresji, schizofrenii, psychozie w poporodowej depresji, bólu fibromialgicznego, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, alkoholizmu, bezdechu zaporowego we śnie, kinetozy, utraty funkcji poznawczych, nietrzymania moczu, dyskinezji, liszaju rumieniowatego uogólnionego, świądu wywołanego lekiem, zespołu przewlekłego zmęczenia (CFSThe, i inni., 2003), przedwczesnego wytrysku, i zaburzeń jedzenia, takich jak bulimia.
Dostarczanie przezskórne leków przez skórę jest docenianym sposobem utrzymania względnie ustalonych poziomów w osoczu środków terapeutycznych, jednocześnie również sposobem omijającym ból, dyskomfort i niedogodność dostarczania leku na drodze dożylnej, doustnej i doodbytniczej. Z tego względu przezskórna terapia przeciwwymiotna po chemioterapii i po operacjach chirurgicznych ma możliwość złagodzenia cierpień pacjentów, którzy nie tylko doświadczają nudności i wymiotów, będących wynikiem ich głównej terapii, lecz również doświadczają znacznego dyskomfortu związanego z ich stanem medycznym, jako takim.
Wykonano różne próby celem dostarczenia pomyślnego, przezskórnego podawania antagonistów receptora 5-HT3. Jednakże większość publikacji patentowych na ten temat po prostu obejmuje wybór dostarczania przezskórnego, jako jeden z wielu wyborów możliwej drogi podawania.
Podobnie, różne publikacje patentowe dotyczące specyficznych przezskórnych lub jontoforetycznych urządzeń cytują ondansetron, wśród innych, jako możliwy do zastosowania w tych urządzeniach. US-A-5 372 819 (Minnesota Mining i Manufacturing Company) cytuje, wśród dużej liczby innych związków licznych klas, metoklopramid i ondansetron jako leki przeciwwymiotne do włączenia do plastra
PL 218 351 B1 przezskórnego. Jednakże nie istnieją konkretne przykłady jakichkolwiek z leków cytowanych, które demonstrują terapeutyczny potencjał urządzenia, ani które dotyczą dostarczania przezskórnego tych związków. Podobnie, WO 94/07468 (Cygnus Inc.) cytuje granisetron i ondansetron jako przykładowe leki przeciwwymiotne w mniej obszernej liście związków do włączenia w innym urządzeniu przezskórnym.
Japoński opis wyłożeniowy nr 8-34731 ujawnia przezskórne preparaty granisetronu, stosujące takie postacie preparatu jak kremy, płyny do wcierania, lotiony, żele, taśmy i plastry. Te preparaty zawierają podłoże i środek wzmagający przenikanie, który może być wybrany spośród alkoholi, kwasów tłuszczowych, ich estrów, i innych. Przykłady z tej publikacji stosują skórę myszy pozbawioną sierści, celem ustalenia prawdopodobnego przepływu u ludzi. Mimo, że skóra tych zwierząt posiada 2 około 10 krotnie większą przepuszczalność niż ludzka skóra, niezbędne było zastosowanie 100 cm2 plastra. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zmniejszenie wymiaru plastra, niezbędnego do osiągnięcia przeciw-wymiotnych poziomów leku w osoczu krwi.
Ondansetron jest szeroko stosowanym antagonistą 5HT3. Dzięki ogólnoukładowemu charakterowi działania przeciwwymiotnego, wymagane są względnie wysokie poziomy terapeutyczne w osoczu ondansetronu, pozwalające osiągnąć względnie wysoki przepływ leku przez skórę. Takie wysokie przepływy mogą być tylko utrzymane w klinicznie stosownym okresie czasu, jeśli ładunek leku w plastrze jest dostatecznie duży, aby zapewnić, że ubytek leku nie zmniejszy szybkości dostarczania w czasie, to znaczy utrzymany jest wysoki przepływ.
Wysoki ładunek leku w plastrach przezskórnych na ogół jest osiągany dzięki zastosowaniu tak zwanych plastrów zbiorniczkowych. Plastry zbiorniczkowe zawierają roztwory leku, co umożliwia zastosowanie wyższych ładunków, niż normalnie osiągane w alternatywnej technologii plastra matrycowego (matrix patch). Takie wysokie ładunki leku osiąga się dzięki zastosowaniu względnie dużych objętości rozpuszczalników, takich jak etanol lub glikol propylenowy, które są często drażniące dla skóry. Z powodu objętości ich zawartości, plastry zbiorniczkowe są zwykle fizycznie i wizualnie obszerne i po zastosowaniu nie są zrównane z powierzchnią skóry. Takie cechy czynią je kosmetycznie nie akceptowalnymi dla wielu pacjentów.
Ponadto, przyleganie plastrów zbiorniczkowych do skóry może być zasadniczo optymalne, z powodu umieszczenia kleju tylko na obrzeżach plastra, co jest zamierzone, aby umożliwić przenikanie leku z centralnego zbiorniczka przez kontrolującą szybkość membranę w kontakcie ze skórą.
Plastry matrycowe, przeciwnie, mają zdolność przylegania do skóry znacznie bardziej skutecznie, dzięki temu, że powierzchnia klejąca w kontakcie ze skórą pokrywa się z całkowitą efektywną powierzchnią plastra, tym samym również zapewniając maksymalną powierzchnię przylegania pomiędzy plastrem i skórą. To ma swoje implikacje dla skutecznego wykorzystania skóry jako drogi dostarczania leku, jak również po prostu daje pewność, że plaster pozostaje na miejscu.
Jednakże, ten właśnie charakter plastra matrycowego ogranicza ilość materiału czynnego, która może być naniesiona na plaster, ponieważ lek jest dostarczany w samej matrycy klejącej a nie oddzielnie. Plastry matrycowe po prostu nie są odpowiednie do leków, które muszą być podawane w dużych ilościach, takich jak ondansetron, ponieważ nie mogą one przenieść wystarczającej ilości leku. Na przykład, WO 00/47208 (Sam Yang Corporation) i EP-A-1064939 (Novosis Pharma AG) ujawniają przezskórne plastry zbiorniczkowe ondansetronu, podczas gdy WO 00/47208 specyficznie wykluczają plastry matrycowe, ze względu na to, że uzyskane obciążenie lekiem jest nie wystarczające.
WO 01/74338 ujawnia preparat farmaceutyczny Ierisetronu w postaci przezskórnego systemu terapeutycznego (TTS), zawierającego warstwę podkładową, związaną z nią co najmniej pojedynczą warstwę kleju samoprzylepnego, zbiorniczek substancji czynnej lerisetronu, oparty na silikonowym kleju (klejach) samoprzylepnym, i usuwalnej warstwie ochronnej.
WO 98/53815 ujawnia kompozycje zawierające tropisetron lub granisetron w klejach akrylowych, i które są odpowiednie dla podawania przezskórnego. Jednakże, kleje zawierające ugrupowania nukleofilowe, takie jak hydroksyl, są niekorzystne, ponieważ zademonstrowano, że tropisetron jest nietrwały w ich obecności. Autorzy spekulują, że ta nie-trwałość może być spowodowana przez zwiększone sieciowanie w kleju, co może również obejmować wiązanie leku z polimerem, i że zasadowy charakter leków może katalizować ten proces. Takie reakcje mogą obejmować tworzenie niepożądanych produktów rozkładu leku i można oczekiwać, że jakiekolwiek wiązanie lek/polimer zmniejszy przepływ.
Jednakże obecnie stwierdziliśmy, że chociaż kleje zawierające grupy elektroujemne, takie jak grupy COOH, nie mogą być stosowane w wytwarzaniu skutecznych plastrów przezskórnych, kleje zawierające grupy hydroksylowe są znacznie lepsze niż, na przykład, kleje nie-nukleofilowe, kleje elektroobojętne, i że takie kleje zasadniczo zwiększają przepływ granisetronu.
PL 218 351 B1
Przedmiotem wynalazku jest plaster odpowiedni do podawania przezskórnego granisetronu osobnikowi tego wymagającemu, który zawiera warstwę przylepną zawierającą klej akrylowy składający się z:
do 98% wagowych głównego monomeru akrylanowego, przy czym głównym monomerem akrylanowym jest albo akrylan 2-etyloheksylowy albo akrylan butylowy, oraz
0,5 do 20% wagowych monomeru akrylanowego zawierającego niekwasowe ugrupowania hydroksylowe, oraz fizjologicznie skuteczną ilość granisetronu załadowanego do kleju akrylowego, przy czym granisetron zawarty w plastrze pozostaje niezmieniony podczas przechowywania w temperaturze 25°C przez co najmniej sześć tygodni.
Korzystnie, gdy monomer zawierający nie-kwasowe ugrupowania hydroksylowe jest wybrany z grupy składającej się z akrylanów hydroksymetylowego, hydroksyetylowego i hydroksypropylowego. Korzystnie, gdy monomer zawierający nie-kwasowe ugrupowania hydroksylowe jest wybrany z grupy składającej się z metakrylanu hydroksymetylowego i hydroksyetylowego.
Korzystnie, gdy plaster jest samoprzylepny.
Korzystnie, gdy plaster zawiera 50 do 90% wagowych głównego monomeru akrylanowego. Korzystnie, plaster przystosowany jest do dostarczenia farmakologicznie skutecznej ilości granisetronu wspomnianemu osobnikowi po około 2 godzinach po podaniu.
Korzystnie plaster zawiera do około 10% wagowych granisetronu. Korzystnie plaster zawiera mniej niż 8% wagowych granisetronu. Korzystnie plaster zawiera poziom granisetronu powyżej 4% wagowych.
Korzystnie plaster zawiera poziom granisetronu pomiędzy 6% i 7,7% wagowych.
Korzystnie nie jest dostrzegana krystalizacja po jednym miesiącu przechowywania w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem otoczenia.
Kolejnym aspektem wynalazku jest plaster jak opisany powyżej do zastosowania w leczeniu i/lub profilaktyce (i) chemicznie wywołanych wymiotów;
(ii) wymiotów związanych z chemioterapią frakcjonowaną;
(iii) pooperacyjnych nudności i wymiotów;
(iv) nudności i wymiotów związanych z radioterapią;
(v) nudności i wymiotów związanych z frakcjonowaną terapią rakową;
(vi) stanu wybranego spośród: świądu, fibromialgii i bólu z nią związanego, migreny, lęku, zaburzeń poznawczych i psychotycznych, depresji, schizofrenii, psychozy w poporodowej depresji, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, alkoholizmu, bezdechu zaporowego we śnie, kinetozy, utraty funkcji poznawczych, tak jak w chorobie Alzheimera, nietrzymania moczu, dyskinezji, liszaju rumieniowatego uogólnionego, świądu wywołanego lekiem, przedwczesnego wytrysku, zaburzeń jedzenia, zaburzenia natręctw myślowych i czynności przymusowych, zaburzeń gastrycznej ruchliwości (biegunka), zespołu przewlekłego zmęczenia, dyspepsji i uzależnienia od kokainy;
(vii) jakiejkolwiek formy nudności lub wymiotów związanych z działaniem receptora 5-HT3; lub (viii) nudności i wymiotów indukowanych chemioterapią.
Korzystnie, plaster znajduje zastosowanie gdy wymioty są ostre.
Korzystnie, plaster znajduje zastosowanie gdy wymioty są opóźnione.
Korzystnie do kleju załadowano pomiędzy 3 i 12% wagowych granisetronu.
Korzystnie do kleju załadowano pomiędzy 4 i 10% wagowych granisetronu.
Korzystnie do kleju załadowano pomiędzy 5 i 8% wagowych granisetronu.
Plaster korzystnie nie wprowadza plastyfikatorów lub wzmacniaczy przenikania.
Korzystnie, gdy przy ładunku w kleju 6% wagowych składnika czynnego, klej zajmuje po2 wierzchnię pomiędzy 10 i 100 cm2.
2
Korzystnie, gdy klej zajmuje powierzchnię pomiędzy 15 i 50 cm2.
Korzystnie, gdy granisetron zawarty w plastrze pozostaje niezmieniony podczas przechowywania w temperaturze 40°C przez co najmniej sześć tygodni.
Plastry według niniejszego wynalazku korzystnie zawierają jako składnik czynny granisetron (chlorowodorek N-endo-9-metylo-9-azabicyklo[3.3.1]non-3-ylo-1-metyloindazolo-3-karboksamidu) lub ramosetron [chlorowodorek (R)-5-[(1-metylo-3-indolilo)karbonylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazolu)], lub ich mieszaninę, chociaż mieszaniny są mniej korzystne. Należy zauważyć, że niniejszym wszystkie odnośniki dla granisetronu obejmują odnośnik dla ramosetronu i ich mieszanin, o ile inaczej nie stwierdzono lub jest to oczywiste.
PL 218 351 B1
Jest korzystne, jeśli nie kwasowe ugrupowania hydroksylowe lub grupy OH, jak są one również nazywane niniejszym, są dostarczone przez proste wprowadzenie właściwych monomerów podczas wytwarzania polimeru klejowego. Odpowiednie monomery mogą obejmować akrylany i metakrylany podstawione w jakikolwiek żądany sposób. Szczególnie korzystnymi akrylanami są akrylany hydroksymetylowy, hydroksyetyIowy i hydroksypropylowy, szczególnie akrylan hydroksyetylowy (HEA). Korzystnymi metakrylanami są metakrylany hydroksymetylowy i hydroksyetylowy.
Hydroksylowe grupy klejów według niniejszego wynalazku korzystnie nie są związane z jakimkolwiek innym ugrupowaniem polarnym, lub częścią jakiejkolwiek innej grupy. W szczególności jest korzystne, jeśli grupa OH nie jest częścią jakichkolwiek grup COOH, NCOH i podobnych. Jest korzystne, jeśli kleje stosowane według niniejszego wynalazku posiadają zasadniczo nie wykrywalne poziomy takich grup, chociaż minimalne poziomy takich grup mogą być tolerowane.
Akrylowe kleje samoprzylepne na ogół otrzymywane ze znaczną ilością głównego monomeru akrylanowego, który w większości handlowych klejów akrylowych, ogranicza się do albo akrylanu 2-etyloheksylowego lub akrylanu butylowego. Inne monomery mogą być odpowiednie, jeśli posiadają wystarczająco niską temperaturę zeszklenia (Tg).
Monomery modyfikujące są również powszechnie stosowane, i mogą być wybrane spośród zasadniczo jakiegokolwiek monomeru winylowego. Ko-monomery modyfikujące mogą być wybrane spośród tych posiadających modyfikujący wpływ na przylepność, takich jak octan winylu i styren w poliakrylanach, i winylopirolidon i akrylonitryl w polimetakrylanach, do ko-monomerów, zawierających grupy funkcyjne, które mogą obejmować te wspomniane powyżej, gdzie jest pożądane włączenie grupy OH.
Typowe poziomy głównego monomeru wynoszą pomiędzy 50 i 90% wagowo, lecz do 98%, i modyfikujący monomer, taki jak octan winylu, styren lub metakrylonitryl, jest typowo obecny w ilości około 10 do 40% wag./wag. Ko-monomer, funkcyjny lub hydroksylowy, jest korzystnie obecny w ilości od 0,5 do 20% wag./wag., korzystnie pomiędzy 3 i 10% wag./wag. względem wagi całości monomerów. Jeśli zwiększa się monomer funkcyjny, wtedy poziomy innych składników są proporcjonalnie (pro rata) zmniejszane. Dodatkowo, klej może zawierać monomery sieciujące, takie jak glicydylometakrylan na poziomach pomiędzy 0,05 i 1% wagowo, zamiast równoważnej ilości głównego monomeru.
Plastry przylepne według niniejszego wynalazku są skuteczne bez konieczności wprowadzania jakichkolwiek plastyfikatorów lub środków wzmagających przenikanie, takich jak mirystynian izopropylu (IPM). Jest to korzystne, ponieważ zmniejsza to liczbę składników, i wyklucza możliwe źródło podrażnienia, jak również wyklucza substancję, która zmniejsza spoistość kleju. Środki wzmagające przenikanie są na ogół wymagane w plastrach przezskórnych. Jednakże, w plastrach według niniejszego wynalazku, obecność reszt polarnych ma nieoczekiwany wpływ na przepływ przezskórny, zwiększając przenikanie do poziomu, gdzie zasadniczo cały ładunek może być dozowany w 24 godzinnym okresie czasu, jeśli to żądane.
Rzeczywiście, powinno się oczekiwać, że jakakolwiek postać chemicznego oddziaływania z klejem będzie tylko hamować przepływ i przezskórne przenikanie, opóźniając uwalnianie. W towarzyszących przykładach, pokazujemy, że obecność grup hydroksylowych w kleju, właściwie zasadniczo ułatwia uwalnianie, w porównaniu z uwalnianiem z bezpośrednio porównywalnymi klejami bez grup polarnych. Jest szczególnie nieoczekiwane, że początkowe poziomy uwalniania są kilka rzędów wielkości wyższe niż te z nienukleofilowych klejów, i umożliwiają zastosowanie plastrów przezskórnych, otrzymanych z klejem według wynalazku, w okolicznościach wymagających skutecznych poziomów granisetronu w czasie kilku godzin.
Plastry według niniejszego wynalazku również mają zdolność dozowania granisetronu w zasadniczo niejednolitej postaci, lecz w sposób idealny do leczenia chemicznie wywołanych wymiotów. Takie wymioty mogą być podzielone na ostre i opóźnione, z ostrymi wymiotami będącymi wynikiem chemioterapii i wysokich poziomów leku przeciwnowotworowego i postać opóźniona, będąca odpowiedzią w dłuższym czasie. Ostra reakcja wymaga wyższych poziomów leku przeciwwymiotnego w okresie czasu około 12 godzin od podania, podczas gdy postać opóźniona potrzebuje niższego poziomu w ciągu następnych dni. Plastry według niniejszego wynalazku mogą być zastosowane celem zapewnienia takiego trybu i jeśli używane indywidualnie, na ogół zapewniają taki tryb.
Uważa się, że termin „plaster” obejmuje jakikolwiek przylepny konstrukt, odpowiedni do przylegania, i do dozowania granisetronu do skóry, i na ogół zawierający warstwę podkładową z klejem na jednej stronie, załadowaną lub dającą się załadować fizjologicznie skutecznymi ilościami granisetronu, w kleju. Konstrukt może być w postaci elastycznego paska, który może być pocięty na części, na przykład.
PL 218 351 B1
W chemioterapii pojedynczej dawki, antagoniści 5HT3 są zwykle stosowani do zapobiegania ostrym nudnościom i wymiotom związanym z zastosowaniem chemoterapii, powodującej wymioty. Chociaż skuteczność tych środków w sytuacji ostrej jest wyraźna, to nie są jasne: najbardziej odpowiednia dawka i zależność pomiędzy skutecznością i poziomami w osoczu. Opublikowane badania również wyraźnie demonstrują skuteczność antagonistów 5HT3 (podawanych z deksametazonem) w opóźnionych wymiotach (Guillem i inni, 1998; Friedman i inni, 2000), lecz ponownie nie informują o rezultatach odpowiedzi na dawkę.
Mimo braku informacji dotyczących ich terapeutycznego powiązania, profile w osoczu są stale użytecznym markerem w demonstrowaniu biorównoważności, podczas zmiany postaci dawki. Większość postaci dawek (iniekcje, tabletki, i syropy doustne) antagonistów 5HT3 prowadzi do profili osocza, typowych dla pulsacyjnego dostarczania leku, to znaczy małych wartości Tmax, i względnie wysokich wartości Cmax, z następującym obniżeniem poziomów w osoczu, współistniejącym z czasem pół- trwania leku.
Najbardziej typowym trybem podawania granisetronu w chemoterapii jest początkowa dawka 1 lub 2 mg przed leczeniem, dla zapobiegania ostrym wymiotom, z następującą potem dawką 2 mg dziennie przez 3 do 5 dni w połączeniu z deksametazonem, do zapobiegania opóźnionym wymiotom. Ciągłe dawkowanie dwa razy dziennie 1 mg u pacjentów z rakiem (Physicians Desk Reference, 2001) daje średnie poziomy szczytowych wartości 6 ng/ml i wartość klirensu 0,52 l/godz/kg. Dla 60 kg pacjenta te dane wskazują, że przepływ około 190 μg/godz. z przezskórnego plastra byłby wystarczający do utrzymania poziomów w osoczu 6 ng/ml. Jednakże, utrzymanie poziomów w osoczu dla tych wartości Cmax nie jest wymagane dla skuteczności w opóźnionych wymiotach (Cupissol i inni., 1993) i minimum wymaganego terapeutycznego poziomu w osoczu w ostrych wymiotach nie jest znane.
Minimum wymaganego terapeutycznego poziomu w osoczu dla skutecznego użycia jakiegokolwiek leku jest idealnie oszacowane za pomocą badań miareczkowanej, przedłużonej infuzji dożylnej połączonej z odpowiedzią kliniczną u pacjentów. Wykazano, że ciągła infuzja dożylna granisetronu z szybkością tylko 40 μg/godz. (Kalaycio i inni., 1998) łagodzi opóźnione wymioty u pacjentów z rakiem, sugerując, że utrzymanie niższego poziomu w osoczu (w przybliżeniu 1,5 ng/ml) może być bardziej odpowiednie w tym względzie.
Głównym ograniczeniem plastra w takim układzie jest opóźnienie w osiąganiu w osoczu poziomów odpowiednich dla skuteczności. Chociaż wartości Tmax związane z doustnym granisetronem wynoszą w przybliżeniu 2 godziny, te związane z jego podawaniem przezskórnym są na ogół wyższe. Poziomy związane z plastrami według niniejszego wynalazku mogą odpowiadać poziomom odpowiednim dla skuteczności już po około 2 godzinach tak, że plastry według wynalazku mogą być użyteczne w leczeniu ostrych wymiotów.
Plastry według wynalazku na ogół są korzystnie stosowane pacjentowi pomiędzy 2 i 48 godzin przed leczeniem, z bardziej korzystnym okresem pomiędzy 6 i 24 godzin. Dobre wyniki można zauważyć, jeśli plaster jest stosowany pomiędzy 12 i 16 godzin przed leczeniem, na przykład.
W kontekście nudności i wymiotów, uważa się, że plastry według wynalazku są odpowiednie do leczenia jakiejkolwiek postaci nudności i wymiotów, związanych z aktywacją receptorów 5-HT3. Takie stany są na ogół związane z terapią rakową, obejmując radioterapię, terapię wielodniową, terapię frakcjonowaną, i terapię raka terminalnego, z których każdy jest indywidualnie rozważany przez niniejszy wynalazek. Inne postacie terapii rakowej są również rozważane przez wynalazek, obejmując te ilustrowane przykładami niniejszym.
Jeśli żądane jest zapewnienie ustalonego, wysokiego poziomu granisetronu, wtedy plastry można stosować dwa razy dziennie, na przykład, lub tak często, jak wskazane przez lekarza specjalistę.
Poziomy granisetronu mogą wynosić do około 10% wagowo, chociaż w DuroTak 387-2287, kleju dostarczonym przez National Starch, 8% wag./wag. jest na ogół wyższy niż korzystny, ponieważ może zachodzić krystalizacja. Zatem w korzystnych klejach stosowanych według wynalazku, poziomy granisetronu są poniżej 8% wag./wag. Jest korzystne dostarczenie poziomów granisetronu powyżej 4%, i korzystnie powyżej 5% wag./wag. Jest szczególnie korzystne dostarczenie poziomów pomiędzy 6% i 7,7% wag./wag. W korzystnym kleju, nie zaobserwowano krystalizacji po jednym miesiącu w plastrach zawierających do 7,7%. Stężenie granisetronu w plastrze wynosi pomiędzy 6 i 8%, lecz jest poddane takim rozważaniom jak wiek i waga pacjenta, jak również stan fizyczny i inne towarzyszące leczenia lub terapie, właściwe poziomy granisetronu są łatwo określone przez lekarza specjalistę. Korzystny poziom wynosi obecnie 6% wag./wag.
Jest na ogół korzystne unikanie krystalizacji granisetronu w plastrach według niniejszego wynalazku, ze względu na koszty. Jednakże krystalizacja łatwo dostarcza zbiorniczek leku, który może
PL 218 351 B1 rozpuszczać się do plastra, skąd może być dozowany pacjentowi, jeśli plaster został opróżniony, co najmniej częściowo, z początkowych poziomów granisetronu. Jeśli plaster, na przykład, jest zamierzony do natychmiastowego, szybkiego dostarczania, wtedy krystalizacja nie jest korzystna i przyczynia się do wzrostu kosztów produktu.
Należy również rozumieć, że wymiar plastra może być jakikolwiek, który jest odpowiedni. Na 2 ogół, plastry do około 100 cm2, lub większe, są odpowiednie do dostarczania skutecznych ilości granisetronu pacjentowi. Jeśli żądany jest taki wymiar, wtedy można to uzyskać stosując jeden plaster, który może posiadać jakikolwiek żądany kształt, taki jak okrągły lub kwadratowy, i który może być na przykład perforowany, lub można zastosować dwa lub więcej plastrów. Należy również rozumieć, że leczenie może rozpocząć się z jednym lub więcej plastrów na całkowitą żądaną powierzchnię, i że poziomy granisetronu można następnie utrzymać, na przykład, dzięki regularnemu stosowaniu mniejszych plastrów, w przedziałach czasowych łatwo określonych przez lekarza specjalistę.
Na ogół, dla ładunku około 6% wag./wag. granisetronu, stwierdzono, że odpowiedni wymiar 22 plastra wynosi pomiędzy 10 i 100 cm2, bardziej korzystnie pomiędzy 15 i 50 cm2, z plastrem około 2 cm2 ogólnie dostarczającym poziomów w osoczu równoważnych tym w tabletce, zawierającej 1 mg granisetronu. Należy rozumieć, że plastry mogą być dostarczone w różnych wymiarach, lub mogą być przycięte do odpowiedniego wymiaru, i że wymiar i ładunek są łatwo określone przez lekarza specjalistę i w dużej mierze określają żądane poziomy w osoczu.
Jest również zaletą niniejszego wynalazku, że wypływ z plastra jest tak duży, że stosuje się chętnie małe plastry, aby uzyskać istotny efekt, i że duże plastry, takie jak te ujawnione w W098/53815, nie są na ogół konieczne, o ile na przykład nie są wymagane bardzo duże przepływy.
Polarne grupy w łańcuchach polimerowych klejów mają dodatkową zaletę zwiększania przylegania do skóry. Włączenie takich grup również rozszerza wybór preparatu, ponieważ umożliwia osiągnięcie sieciowania klejów, jeśli to żądane, dzięki czemu polepsza się spoistość (kohezję) matrycy w kategoriach trójwymiarowej trwałości.
Należy rozumieć, że plastry według niniejszego wynalazku mogą zawierać komponenty inne niż klej i granisetron. Odpowiednie podkłady, na przykład, są opisane niniejszym poniżej. Mogą one przybierać jakąkolwiek odpowiednią postać, i mogą być w postaci filmów lub materiałów, na przykład. Filmy mogą być wybrane ze względu na zdolność „oddychania” i/lub ich własności okluzyjne. Jest możliwe zastosowanie metalizowanych filmów, lecz ogólnie jest korzystne stosowanie tworzyw sztucznych, takich jak tereftalan polietylenowy (PET). Materiały mogą być wybrane spośród tkanych i nietkanych, nietkane na ogół dostarczają większego stopnia elastyczności. Takie materiały są na ogół wysoce porowate, i jest korzystne zaimpregnowanie ich z substancją Iekoodporną, i ewentualnie wodoodporną, jak to jest dobrze znane w tej dziedzinie.
Klej jest na ogół dostarczony jako warstwa, która jest korzystnie laminowana bezpośrednio na podkład, chociaż podkład sam w sobie może być wielowarstwowy. Klej jest odpowiedni tak, aby bezpośrednio przylegać do większości podkładów, lecz może być konieczne, lub żądane, w pewnych przykładach, dostarczenie dalszych środków dla kleju celem przytwierdzenia go do podkładu, tak jak za pomocą warstwy sieciującej.
Podczas gdy na ogół nie jest korzystne lub konieczne wprowadzenie innych składników w klejach stosowanych według niniejszego wynalazku, należy również rozumieć, że dodatkowe składniki preparatu można dodać, jeśli jest to pożądane, i że pewne preparaty lub warunki mogą odnieść korzyść z innych składników. Na przykład, można zastosować dodatek olejów roślinnych celem dalszego wzmocnienia wczesnego uwalniania. Odpowiednie przykłady obejmują olej kokosowy i olej z orzeszków ziemnych.
Mogą być również zawarte inne składniki, takie jak środki zmiękczające i lepiszcza, lecz na ogół jest korzystne zminimalizowanie takich składników.
Plastry według niniejszego wynalazku są również użyteczne w leczeniu wymiotów związanych z chemioterapią frakcjonowaną. Tryby leczenia chemioterapią frakcjonowaną obejmują podawanie chemioterapii przez kolejne dni, w zmniejszonych dawkach dziennych, co ma na celu zmniejszenie działań ubocznych i zwiększenie skuteczności. Niestety, działania uboczne związane z chemioterapią frakcjonowaną wciąż obejmują znaczne nudności i wymioty, i z tego powodu antagoniści 5-HT3, obejmujący granisetron, są również wykorzystywani w tych trybach leczenia. Chemioterapia frakcjonowana jest zazwyczaj podawana przez okres pięciu dni (chociaż to może ulegać zmianie) i zapobiega się związanym z nią objawom nudności i wymiotów podając dzienne dawki środków przeciw wymiotnych, w przypadku granisetronu wynosi to na ogół 2 mg na dzień. Skutkiem tego schemat podawania jest podobny do tego stosowanego w zapobieganiu ostrym i opóźnionym wymiotom, związanym z poje8
PL 218 351 B1 dynczą dawką chemioterapii. Plastry do zapobiegania nudnościom i wymiotom, związanym z chemioterapią frakcjonowaną mogą być odpowiednio zbudowane tak, aby dostarczać spójnie wyższych poziomów leku, niż te do leczenia pojedynczą dawką chemioterapii, i jest to łatwo osiągalne przez manipulowanie powierzchnią plastra i załadowaną dawką.
Plastry według wynalazku mogą być również używane w leczeniu i profilaktyce występujących po zabiegach chirurgicznych nudności i wymiotów (PONV). Należy rozumieć, że jeśli stosowane niniejszym, leczenie obejmuje profilaktykę, gdzie jest to odpowiednie. PONV pozostaje częstym i nieprzyjemnym doświadczeniem dla pacjentów poddanych zabiegom chirurgicznym. Przeciętnie 20 do 30 procent osobników poddanych zabiegom chirurgicznym doświadcza objawów PONV, w zależności od indywidualnych czynników osobnika, typu i czasu trwania znieczulenia i rodzaju zabiegu chirurgicznego. PONV może prowadzić do odwodnienia, zachwiania równowagi elektrolitowej, przedłużenia pobytu w sali pooperacyjnej, nieoczekiwanych przyjęć do szpitala i utraty pracy. Podobnie jak w przypadku leczenia nudności i wymiotów, wywołanych chemioterapią, dodatek deksametazonu w trybie leczenia poprawia skuteczność trybu leczenia.
Zwykłe tryby leczenia zapobiegającego pooperacyjnym nudnościom I wymiotom są pojedynczym podawaniem antagonistów 5HT3, natychmiast przed lub po zabiegu chirurgicznym. Takie dawki mogą być zastąpione przezskórnym plastrem, stosowanym tuż przed zabiegiem chirurgicznym, w świetle najnowszych osiągnięć w rozumieniu przyczyn zmniejszenia wymaganej dawki granisetronu, do zapobiegania pooperacyjnym nudnościom I wymiotom. W jednym badaniu dane kliniczne sugerowały, że granisetron był skuteczny w zapobieganiu pooperacyjnym nudnościom i wymiotom w dawkach tak niskich jak 0,1 mg, takie dawki są łatwo dozowane przez plastry według wynalazku.
Inne wskazania są jak wykazano powyżej, i obejmują: świąd, leczenie i profilaktykę fibromialgii i bólu z nią związanego, migrenę, lęk, poznawcze i psychotyczne zaburzenia, depresję, schizofrenię, psychozy w poporodowej depresji, zespół nadwrażliwości jelita grubego, alkoholizm, bezdech zaporowy we śnie, kinetozę, utratę funkcji poznawczych, tak jak w chorobie Alzheimera, nietrzymanie moczu, dyskinezję, liszaj rumieniowaty uogólniony, świąd wywołany lekiem, przedwczesny wytrysk, zaburzenia jedzenia, zaburzenia natręctw myślowych i czynności przymusowych, zaburzenia gastrycznej ruchliwości (biegunka), zespół przewlekłego zmęczenia, dyspepsja i uzależnienie od kokainy.
Niniejszy wynalazek zilustrowano dalej poniższymi, nie ograniczającymi zakresu, przykładami oraz załączonymi rysunkami, na których;
2 fig. 1 opisuje przenikanie ^g/cm ) przez skórę myszy in vitro granisetronu z 3% preparatów granisetronu w różnych klejach;
fig. 2 przedstawia przenikanie przez skórę myszy in vitro granisetronu z preparatów o różnej funkcyjności polimeru klejowego;
fig. 3 przedstawia przenikanie przez skórę ludzką in vitro granisetronu z korzystnego kleju; fig. 4 przedstawia doświadczalne i modelowe przenikanie in vitro przez ludzką skórę granisetronu z korzystnego kleju;
2 fig. 5 przedstawia symulowane profile osocza granisetronu z 10 cm2 plastra, w porównaniu z doświadczalnym profilem osocza w stanie ustalonym; oraz 2 fig. 6 przedstawia średni poziom w osoczu granisetronu po zastosowaniu pojedynczego 15 cm2 plastra ludzkim ochotnikom.
P r z y k ł a d 1
Celem zbadania możliwości wprowadzenia granisetronu do klejów, które zawierają monomery nukleofilowe, lek przygotowano w czterech różnych klejach National Starch. Jak zestawione w tablicy 1, jeden z tych klejów zawierał polimery bez funkcyjności, dwa zawierały polimery z funkcyjnością kwasową i czwarty z funkcyjnością hydroksylową.
T a b l i c a 1
Klej Skład chemiczny Grupy funkcyjne ~% Monomeru funkcyjnego
DT4098 Akrylan-winyloakrylan Brak 0
DT 2052 Akrylan-winyloakrylan COOH 5
DT 2353 Akrylan COOH 5
DT 2287 Akrylan-winyloakrylan OH 5
PL 218 351 B1 „~% Monomeru funkcyjnego” wskazuje przybliżony poziom monomeru kwasowego lub zawierającego OH (wag./wag.), zastosowanego do otrzymania kleju, z 10% tolerancją.
2
Załączona fig. 1 przedstawia przenikanie ^g/cm ) przez skórę myszy in vitro granisetronu z preparatów 3% granisetronu w klejach, zestawionych w tablicy 1. Każdy z tych preparatów wytwo22 rzono z ciężarem powlekania 85 g/m uzyskując ładunek leku w przybliżeniu 260 μg/cm . Krystalizacji nie zaobserwowano w żadnym z wytwarzających urządzeń.
Tablica 2 przedstawia poziomy przenikania z różnych preparatów w różnych przedziałach czasowych, i przedstawia poziomy przepływu z DT 2287, większe 30x niż te otrzymane z nienukleofilowego i elektroobojętnego DT 4098. Przyczyną tej zbieżności na wyższych poziomach jest ubytek leku z kleju w DT 2287.
T a b l i c a 2
Klej Grupy funkcyjne Przenikanie ^g/cm2)
3 6 12 24 36 48
DT 4098 Brak 1 2,9 13,4 48,5 n/s 129,8
DT 2052 COOH 0,8 2,3 16,1 15,9 24,8 33,3
DT 2353 COOH 0,3 0,8 1,7 3,7 5,4 7,2
DT 2287 OH 31,7 92,0 170,8 256,6 282,4 290,4
Przenikanie z klejów zawierających ugrupowania kwasowe było znacznie niższe niż to z kleju bez funkcyjności.
Tablica 3 przedstawia takie same dane jak w tablicy 2, lecz potraktowane tak, aby pokazać średni przepływ.
T a b l i c a 3
Klej Grupy funkcyjne Średni przepływ ^g/cm2/godz.)
3 6 12 24 36 48
DT 4098 Brak 0,33 0,48 1,1 2,0 - 2,7
DT 2052 COOH 0,27 0,38 1,3 0,66 0,69 0,69
DT2353 COOH 0,10 0,13 0,14 0,15 0,15 0,15
DT 2287 OH 10,6 15,3 14,2 10,7 7,8 6,05
Tablica 4 przedstawia takie same dane, lecz potraktowane tak, aby pokazać bezwzględny przepływ, który jest przyjęty jako gradient w wybranym punkcie czasu, i dodatkowo podkreśla wyższość plastrów według wynalazku w okresie początkowych sześciu godzin. Można oczekiwać, te plastry z zasadniczo wyższym ładunkiem dostarczają wyższych dawek przez dłuższy czas.
T a b l i c a 4
Klej Grupy funkcyjne Bezwzględny przepływ ^g/cm2/godz.)
3 6 12 24 36 48
DT 4098 Brak 0,33 0,63 1,8 2,9 - 3,3
DT 2052 COOH 0,27 0,50 2,3 - 0,74 0,71
DT 2353 COOH 0,10 0,17 0,15 0,17 0,15 0,15
DT 2287 OH 10,6 20,1 13,1 7,2 2,2 0,67
Zaobserwowano nieoczekiwanie wysoki stopień przenikania granisetronu z kleju zawierającego grupy hydroksylowe (fig. 1). Przepływ z tego preparatu był wystarczająco wysoki do wyczerpania
PL 218 351 B1 granisetronu z urządzenia po jedynie 24 godzinach (jak wskazano przez ustabilizowanie się krzywej przenikania dla preparatu DT 2287 na fig. 1). Taki całkowity ubytek wskazuje, że jest bardzo nie prawdopodobne, że zaszło jakiekolwiek utrzymujące się oddziaływanie pomiędzy lekiem i tym klejem. Względny ubytek, w kategoriach %, preparatów badanych w 24 godzinnym okresie czasu opisano na fig. 2, przedstawiającym przenikanie przez skórę myszy in vitro (% zastosowanej dawki) granisetronu z preparatów o różnej funkcyjności polimeru klejowego; i wyraźnie pokazuje nieoczekiwaną skuteczność preparatu DT 2287.
P r z y k ł a d 2
Zbadano trwałość leku w najlepszym preparacie z przykładu 1.
Dane trwałości dla plastrów przygotowanych w DT 2287 i przechowywanych w trzech temperaturach przez sześć tygodni przedstawiono w tablicy 5. Nie zaobserwowano zmniejszenia zawartości granisetronu w plastrach, co wskazuje, że nawet w przyspieszonych warunkach w 40°C, lek jest trwały w tych urządzeniach.
T a b l i c a 5
Trwałość plastrów granisetronu
Temperatura przechowywania Okres przechowywania % Granisetronu
40°C 6 tygodni 99,3
25°C 6 tygodni 99,4
5°C 6 tygodni 99,4
Standardowa 99,5
Fig. 3 przedstawia przenikanie przez skórę ludzką in vitro granisetronu z DT 387-2287 kleju (n=4), 2 i opisuje zastosowania 8% preparatu granisetronu, powlekanego dla ciężaru 110 g/m2. To równa się ła2 dunkowi granisetronu około 880 μg/cm . Po 96 godzinach całkowite przenikania wzrasta w przybliżeniu do 2 około 600 μg/cm , co równa się około 70% ładunku plastra. Chociaż przenikania jest ustabilizowane po 96 godzinach, zakłada się, że plaster będzie ciągle dostarczał lek przez kolejne 24 godziny.
Fig. 4 jest wykresem zależności gradientu z fig. 1, względem czasu, to znaczy opisuje przepływ w czasie. Fig. 4 przedstawia doświadczalne i modelowe przenikanie in vitro przez ludzką skórę grani2 setronu z kleju DT 2287 ^g/cm /godz.). Ten profil przepływu modelowano i zastosowano jako wejściowy do prostego modelu farmakokinetycznego (opartego na PK danych od pacjentów) celem prze2 widywania in vivo działania 10 cm2 plastra jak pokazano na fig. 5.
2
Fig. 5 przedstawia symulowane profile osocza granisetronu z 10 cm2 plastra, w porównaniu z doświadczalnym profilem osocza w stanie ustalonym po powtarzanym doustnym podawaniu pacjentom 1 mg granisetronu.
Dane na fig. 3 wskazują, że preparat dostarcza lek w czasie kilku dni i jest odpowiedni dla pięciodniowego okresu czasu, takiego jak ten, w którym granisetron jest często przepisywany. Fig. 3 również przedstawia przewidywany efekt po zastosowaniu przezskórnego plastra w różnych okresach czasu, to znaczy przed chemioterapią, i pokazuje jak takie urządzenie można wykorzystać w praktyce, aby zapobiec ostrym i opóźnionym wymiotom, jak również wymiotom związanym z chemioterapią frakcjonowaną.
P r z y k ł a d 3
Przedłużone dostarczanie granisetronu, in vivo, u człowieka.
Przygotowanie plastrów
Plastry granisetronu wytwarzano z roztworu powlekającego, otrzymanego w następujący sposób:
1. Określono stałą zawartość DT 387-2287 i klej rozcieńczono octanem etylu do niższej wartości dopuszczalnej 49%. Roztwór następnie mieszano za pomocą mieszadła przez 15 minut.
2. Granisetron bazowy rozpuszczono w dimetyloacetamidzie (DMA) do uzyskania przezroczystego roztworu (w przybliżeniu 67 mg/ml).
3. Roztwór kleju otrzymany z 1 powyżej zmieszano z roztworem granisetronu otrzymanym z 2.
Celem procesu powlekania było otrzymanie laminatu z ciężarem powierzchniowym (gramaturą) 2
110 g/m2, niskim poziomem resztkowych rozpuszczalników oraz ograniczenie zakresu degradacji leku podczas suszenia laminatu.
PL 218 351 B1
Roztwór powlekający nanoszono powierzchniowo na warstwę zabezpieczającą (release liner 2
FL2000 100 μm) tak, aby osiągnąć ciężar powierzchniowy 110 g/m . Następnie laminowano to z folią podkładową Hostaphan MN 15 MED. Wytwarzanie i trwałość roztworu powlekającego nie stwarzało problemów. Roztwory substancji czynnej i placebo były łatwo nanoszone powierzchniowo, osiągając 2 wymagany ciężar powierzchniowy 110 g/m2. Dobre wyniki otrzymano, powlekając w 90°C z szybko2 ścią powlekania 0,1 m/min. Plastry (15 cm2) wycinano z laminatu za pomocą stempla i pakowano 2 w aluminiowe torebki. Każdy 15 cm2 plaster zawierał 6% wag./wag. granisetronu w kleju (całość ła2 dunku w przybliżeniu 10 mg na plaster lub 660 μg/cm ).
Badanie I fazy u ochotników ludzi przeprowadzono celem oszacowania ogólnoustrojowej biodostępności granisetronu z plastra, łącznie z miejscową i ogólnoustrojową tolerancją urządzenia. Plastry zastosowano na brzuchy ochotników na okres 5 dni (120 godzin) i pobierano próbki krwi podczas okresu stosowania. Wyniki przedstawiono w tablicy 6 i na fig. 6, przedstawiających średni poziom 2 w osoczu granisetronu po zastosowaniu pojedynczego 15 cm2 plastra ochotnikom ludziom (n=11).
T a b l i c a 6
Podmiot AUC(0-132) (h-ng/ml) Cmax (ng/ml)
Średnia 148 1,9
SD 117 1,3
%CV 79 72
Średnia geometryczna 114 1,5
Średnia geometryczna %CV 88 72
AUC = powierzchnia pod krzywą od czasu zero do 132 godzin;
Cmax = maksymalne stężenie osiągnięte;
SD = standardowe odchylenie;
% CV = procentowy współczynnik zmienności.
Dane na fig. 6 są poziomami granisetronu w osoczu, otrzymanymi dzięki pobieraniu próbek od ochotników.
2
Badanie zademonstrowało przedłużoną biodostępność granisetronu przez 15 cm2 plaster przezskórny. Plaster wykazywał niski potencjał podrażnienia skórnego i akceptowalną przylepność. Plaster granisetronu był bezpieczny i dobrze tolerowany u wszystkich osobników, zarówno miejscowo, jak i ogólnoustrojowo.
2
Przyjmując dane in vivo z badań ochotników ludzi z zastosowaniem plastra 15 cm2, i biorąc pod uwagę analizę farmakodynamiczną i porównując ze znanym Cmax (3,6 ng/ml) u ochotników ludzi, po pojedynczym podaniu 1 mg tabletki granisetronu (Physicians Desk Reference, zobacz KytriI), wywnio2 skowano, że nieco większy plaster, w rejonie 40 cm2, dostarczałby odpowiednich poziomów granisetronu dla optimum skuteczności. Plaster o takiej powierzchni jest łatwo akceptowalny. Jest zrozumiałe, że wymiar plastra może być określony zgodnie z wymaganiami pacjenta i doświadczeniem lekarza prak2 tykującego i że można zastosować, jeśli to żądane, plastry zarówno mniejsze jak i większe niż 40 cm2.
Referencje
Porzio G, Aielli F, Narducci F, Cannita K, Pieeolo D, Marchetti P., Pruritus in a patient with advaneed eaneer sueeessfully treated with continuous infusion of granisetron; Support Care Caneer, (2004), 21 stycznia.
Biswas BN i Rudra A., Comparison of granisetron and granisetron plus dexamethasone for the prevention of postoperative nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy: Aeta Anaesthesiol. Seand., 47, 79-83 (2003).
The, GK, Prins J., Bleijenberg, G., van der Meer, J.W., Neth. J. Med., 2003, wrzesień; 61(9); 285-9.
Cupissol D, Bressolle F, Adenis L, Carmichael J, Bessell E, Allen A, Wargenau M i Roman D., Evaluation of the bioequivalence of tablet and capsule formulations of granisetron in patients undergoing cytotoxic chemotherapy for a malignant disease; J. Pharm. Sci., 82, 1281-1284 (1993).
Friedman CJ, Burris HAI, Yocom K Blackburn LM i Gruben, Oral granisetron for the prevention of acute late onset nausea and vomiting in patients treated with moderately emetogenic chemotherapy; Oncologist, 5, 136-143 (2000).
PL 218 351 B1
Gralla RJ, Osaba D, Kris MG, Kirkbride P, Hesketh PJ, Chinnery LW, Clark-Snow R, Gill DP, Groshen S, Grunberg S, Koeller JM, Morrow GR, Perez BA, Silber JH i Pfister DG., Recommendations for the use of antiemetics: evidence-based, clinical practice guidelines; J. of Clinical Oncology, 17, 2971-2994 (1999).
Guillem V, Carrato A, Rifa J., High efficacy of oral granisetron in the total control of cyclophosphamide-induced prolonged emesis; Proceedings of American Society of Oncology, 17, 46(1998).
Haus U, Varga B, Stratz Τ, Spath Μ, Muller W., Oral treatment of fibromyalgia with tropisetron given over 28 days: influence on functional and vegetative symptoms, psychometric parameters and pain; Scand. J. Rheumatol. 113,55-8 (2000).
Kalaycio M, Mendez Z, Pohlman B, Overmoyer B, Boparai N, Jones E i Bolwell B. Continuousinfusion granisetron compared to ondansetron for the prevention of nausea and vomiting after highdose chemotherapy: J. Cancer Res. Clin. Oncol., 124, 265-269 (1998).
Macciocchi A, Chernoff SB i Gallagher SC., A phase Il dose- ranging study to assess single intravenous doses of palonosetron for the prevention of highly emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting; Proceedings of American Society of Oncology, 21,1480 (2002).
Noble A, Bremer K, Goedhals L, Cupissol D i Dilly SG., A doubleblind, randomised, crossover comparison of granisetron and ondansetron in 5-day fractionated chemotherapy: assessment of efficacy, safety and patient preference; Eur. J. Cancer., 30, 1083-1088 (1994).
Physicians Desk Reference (2001). Pozycja: Kytril®.
VanDenBerg CM, Kazmi Y, Stewart J, Weidler DJ, Tenjarla SN, Ward ES, Jann MW., Pharmacokinetics of three formulations of ondansetron hydrochloride in healthy volunteers: 24-mg oral tablet, rectal suppository, and i.v. infusion., Am. J. Health Syst. Pharm., 57, 1046-50, (2000).
de Wit R, Beijnen JH, van Tellingen O, Schellen, de Boer-Dennert M, Venweij, J. Pharmacokinetic profile and clinical efficacy of a once- daily ondansetron suppository in cyclophosphamide-induced emesis: a double blind comparative study with ondansetron tablets; Br. J. Cancer, 74, 323-6 (1996).

Claims (21)

1. Plaster odpowiedni do podawania przezskórnego granisetronu osobnikowi tego wymagającemu, który to plaster zawiera warstwę przylepną zawierającą klej akrylowy składający się z:
50 do 98% wagowych głównego monomeru akrylanowego, przy czym głównym monomerem akrylanowym jest albo akrylan 2-etyloheksylowy albo akrylan butylowy, oraz
0,5 do 20% wagowych monomeru akrylanowego zawierającego nie-kwasowe ugrupowania hydroksylowe, oraz fizjologicznie skuteczną ilość granisetronu załadowanego do kleju akrylowego, przy czym granisetron zawarty w plastrze pozostaje niezmieniony podczas przechowywania w temperaturze 25°C przez co najmniej sześć tygodni.
2. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że monomer zawierający nie-kwasowe ugrupowania hydroksylowe jest wybrany z grupy składającej się z akrylanów hydroksymetylowego, hydroksyetylowego i hydroksypropylowego.
3. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że monomer zawierający nie-kwasowe ugrupowania hydroksylowe jest wybrany z grupy składającej się z metakrylanu hydroksymetylowego i hydroksyetylowego.
4. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że jest samoprzylepny.
5. Plaster według zastrz. 1, zawierający 50 do 90% wagowych głównego monomeru akrylanowego.
6. Plaster według zastrz. 1 przystosowany do dostarczenia farmakologicznie skutecznej ilości granisetronu wspomnianemu osobnikowi po około 2 godzinach po podaniu.
7. Plaster według zastrz. 1, zawierający do około 10% wagowych granisetronu.
8. Plaster według zastrz. 7, zawierający mniej niż 8% wagowych granisetronu.
9. Plaster według zastrz. 1, zawierający poziom granisetronu powyżej 4% wagowych.
10. Plaster według zastrz. 7, zawierający poziom granisetronu pomiędzy 6% i 7,7% wagowych.
11. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że nie jest dostrzegana krystalizacja po jednym miesiącu przechowywania w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem otoczenia.
12. Plaster określony w zastrz. 1, do zastosowania w leczeniu i/lub profilaktyce
PL 218 351 B1 (i) chemicznie wywołanych wymiotów;
(ii) wymiotów związanych z chemioterapią frakcjonowaną;
(iii) pooperacyjnych nudności i wymiotów;
(iv) nudności i wymiotów związanych z radioterapią;
(v) nudności i wymiotów związanych z frakcjonowaną terapią rakową;
(vi) stanu wybranego spośród: świądu, fibromialgii i bólu z nią związanego, migreny, lęku, zaburzeń poznawczych i psychotycznych, depresji, schizofrenii, psychozy w poporodowej depresji, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, alkoholizmu, bezdechu zaporowego we śnie, kinetozy, utraty funkcji poznawczych, tak jak w chorobie Alzheimera, nietrzymania moczu, dyskinezji, liszaju rumieniowatego uogólnionego, świądu wywołanego lekiem, przedwczesnego wytrysku, zaburzeń jedzenia, zaburzenia natręctw myślowych i czynności przymusowych, zaburzeń gastrycznej ruchliwości (biegunka), zespołu przewlekłego zmęczenia, dyspepsjl i uzależnienia od kokainy;
(vii) jakiejkolwiek formy nudności lub wymiotów związanych z działaniem receptora 5-HT3; lub (viii) nudności i wymiotów indukowanych chemioterapią.
13. Plaster według zastrz. 12(i), znamienny tym, że wymioty są ostre.
14. Plaster według zastrz. 12(i), znamienny tym, że wymioty są opóźnione.
15. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że do kleju załadowano pomiędzy 3 i 12% wagowych granisetronu.
16. Plaster według zastrz. 15, znamienny tym, że do kleju załadowano pomiędzy 4 i 10% wagowych granisetronu.
17. Plaster według zastrz. 15, znamienny tym, że do kleju załadowano pomiędzy 5 i 8% wagowych granisetronu.
18. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że nie wprowadza plastyfikatorów lub wzmacniaczy przenikania.
19. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że przy ładunku w kleju 6% wagowych składnika 2 czynnego, klej zajmuje powierzchnię pomiędzy 10 i 100 cm2.
2
20. Plaster według zastrz. 19, znamienny tym, że klej zajmuje powierzchnię pomiędzy 15 i 50 cm2.
21. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że granisetron zawarty w plastrze pozostaje niezmieniony podczas przechowywania w temperaturze 40°C przez co najmniej sześć tygodni.
PL 218 351 B1
Rysunki
Przenikanie (%) Przenikanie (ug/cm2)
PL379027A 2003-02-05 2004-02-05 Plaster do podawania przezskórnego granisetronu i jego zastosowanie PL218351B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0302662.2A GB0302662D0 (en) 2003-02-05 2003-02-05 Transdermal granisetron

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL379027A1 PL379027A1 (pl) 2006-06-26
PL218351B1 true PL218351B1 (pl) 2014-11-28

Family

ID=9952502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL379027A PL218351B1 (pl) 2003-02-05 2004-02-05 Plaster do podawania przezskórnego granisetronu i jego zastosowanie

Country Status (33)

Country Link
US (3) US7608282B2 (pl)
EP (1) EP1589956B1 (pl)
JP (2) JP4146486B2 (pl)
KR (1) KR100893158B1 (pl)
CN (3) CN102526043A (pl)
AT (1) ATE368454T1 (pl)
AU (1) AU2004210181B2 (pl)
BR (1) BRPI0407280A (pl)
CA (1) CA2515094C (pl)
CR (1) CR7923A (pl)
CY (1) CY1106811T1 (pl)
DE (1) DE602004007888T2 (pl)
DK (1) DK1589956T3 (pl)
EC (1) ECSP055953A (pl)
ES (1) ES2287695T3 (pl)
GB (1) GB0302662D0 (pl)
GE (1) GEP20084390B (pl)
HK (1) HK1082199A1 (pl)
HR (1) HRP20050695B1 (pl)
IL (1) IL169881A (pl)
IS (1) IS7997A (pl)
MA (1) MA27616A1 (pl)
MX (1) MXPA05008343A (pl)
NO (1) NO331441B1 (pl)
NZ (1) NZ541103A (pl)
PL (1) PL218351B1 (pl)
PT (1) PT1589956E (pl)
RS (1) RS51696B (pl)
RU (1) RU2355387C2 (pl)
SI (1) SI1589956T1 (pl)
UA (1) UA83362C2 (pl)
WO (1) WO2004069141A2 (pl)
ZA (1) ZA200506128B (pl)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5160018B2 (ja) 2002-06-25 2013-03-13 アクルックス・ディ・ディ・エス・プロプライエタリー・リミテッド 非晶質医薬組成物を用いる経皮送達速度調節
GB0302662D0 (en) * 2003-02-05 2003-03-12 Strakan Ltd Transdermal granisetron
KR20070072867A (ko) * 2004-09-01 2007-07-06 넥스메드 홀딩스 인코포레이티드 경피성 항구토 전달 시스템, 이의 방법 및 조성물
US20060263421A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Abeille Pharmaceuticals Inc Transdermal Method and Patch for Nausea
CN102091079B (zh) 2005-06-03 2014-03-12 艾克若克斯Dds有限公司 用于透皮给药的方法和组合物
CN100464752C (zh) * 2005-11-01 2009-03-04 中国人民解放军第二军医大学 格拉司琼巴布剂及其制法
EP1842541A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-10 G.I.M.-Gesellschaft Für Innovative Medizin Gmbh Nfg Ohg Plant components and extracts and uses thereof
WO2008115599A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of a 5-hydroxytrytamine antagonist
US20080242696A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Chemagis Ltd. Crystalline granisetron base and production process therefor
JP2008297277A (ja) * 2007-06-01 2008-12-11 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk 注射剤の安定化法
KR100929560B1 (ko) * 2008-01-09 2009-12-03 에코 퍼시픽 엘티디 그라니세트론을 함유한 매트릭스 형태의 경피 흡수제
CN101721394B (zh) * 2008-10-29 2013-04-17 大连理工大学 一种格拉司琼和/或其盐酸盐贴剂
TW201021856A (en) 2008-12-01 2010-06-16 Genovate Biotechnology Co Ltd Antiemetic patch
CN101716163B (zh) * 2009-12-24 2013-07-31 沈阳药科大学 一种来曲唑靶向定位缓释透皮贴剂及其制备方法
CN101836949A (zh) * 2010-02-11 2010-09-22 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 含有止吐活性药物的透皮凝胶制剂及制备方法
US20110288115A1 (en) * 2010-05-24 2011-11-24 Avmedis Llc Treatment of vagally-mediated spectrum disorders
CN102293761B (zh) * 2010-06-22 2014-01-08 浙江省医学科学院 含止吐剂成份的透皮吸收贴剂
CN102462672B (zh) * 2010-11-17 2013-12-04 汪晴 一种雷莫司琼透皮贴剂及其制备方法
CN102178660B (zh) * 2011-04-19 2012-08-08 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 微孔型盐酸格拉司琼透皮贴膜及其制法
WO2013005760A1 (ja) 2011-07-07 2013-01-10 帝國製薬株式会社 セロトニン受容体拮抗薬含有貼付剤
CN102908345A (zh) * 2011-08-01 2013-02-06 河南康倍得药业有限公司北京技术开发中心 适于透皮给药的含格拉司琼的药物组合物及其制备与应用
WO2014051055A1 (ja) * 2012-09-28 2014-04-03 東レ株式会社 キヌクリジンウレア誘導体及びその医薬用途
AU2015253253B2 (en) 2014-04-30 2019-09-12 Sorrento Therapeutics, Inc. Transdermal drug delivery apparatus and methods
CN105520921B (zh) * 2015-01-09 2018-12-25 中国科学院理化技术研究所 一种含有格拉司琼的长效透皮贴剂
EP3338768B1 (en) 2016-12-20 2019-10-30 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Transdermal therapeutic system containing asenapine
BR112019012573A2 (pt) 2016-12-20 2019-11-19 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag sistema terapêutico transdérmico que contém asenapina e polissiloxano ou poli-isobutileno
WO2019002204A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM CONTAINING ASENAPINE AND SILICONE-TYPE ACRYLIC HYBRID POLYMER
BR112020026099A2 (pt) 2018-06-20 2021-03-23 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag sistema terapêutico transdérmico que contém asenapina
WO2020118091A1 (en) 2018-12-05 2020-06-11 Starton Therapeutics, Inc. Ondansetron in-adhesive transdermal patch
KR102537845B1 (ko) 2020-02-19 2023-05-30 신신제약 주식회사 그라니세트론을 함유하는 경피흡수제제

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3269994A (en) * 1963-09-30 1966-08-30 Catalin Corp Of America Solvent-resistant pressure-sensitive adhesive coating and method of producing the same
US5656286A (en) * 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
GB9214184D0 (en) * 1992-07-03 1992-08-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5989586A (en) 1992-10-05 1999-11-23 Cygnus, Inc. Two-phase matrix for sustained release drug delivery device
JPH10167956A (ja) * 1996-12-11 1998-06-23 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc セロトニン受容体拮抗薬含有経皮投与製剤
WO1998037111A1 (en) * 1997-02-21 1998-08-27 Adhesives Research, Inc. Transdermal pressure sensitive adhesive drug delivery system and pressure sensitive adhesive used therein
WO1998053815A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal drug delivery device for the delivery of tropisetron or granisetron
US6312715B1 (en) * 1998-05-01 2001-11-06 3M Innovative Properties Company Adhesive microsphere drug delivery composition
US6136807A (en) * 1998-11-10 2000-10-24 3M Innovative Properties Company Composition for the transdermal delivery of lerisetron
ES2261178T3 (es) * 1999-02-09 2006-11-16 Samyang Corporation Una composicion transdermal de un agente anti-vomito y una preparacion de la misma.
DE60012396T2 (de) * 1999-04-13 2005-07-21 Nitto Denko Corp., Ibaraki Perkutan absorbierbare Zubereitung
JP4378028B2 (ja) * 1999-04-13 2009-12-02 日東電工株式会社 経皮吸収型製剤
AU5325000A (en) * 1999-06-05 2000-12-28 David Houze Solubility enhancement of drugs in transdermal drug delivery systems and methodsof use
DE19929197A1 (de) * 1999-06-25 2000-12-28 Novosis Pharma Ag Transdermalsysteme zur Abgabe von 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten und ihre Verwendung zur antiemitischen Behandlung
DE10015783C2 (de) 2000-03-30 2003-12-04 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Lerisetron und seine Verwendung
KR100433614B1 (ko) 2000-06-16 2004-05-31 주식회사 태평양 친수성 또는 염의 형태로 된 약물을 함유하는 경피흡수제제
US20020172712A1 (en) 2001-03-19 2002-11-21 Alan Drizen Antiemetic, anti-motion sustained release drug delivery system
GB0119012D0 (en) * 2001-08-03 2001-09-26 Strakan Group Plc Transdermal delivery of drugs
GB0302662D0 (en) * 2003-02-05 2003-03-12 Strakan Ltd Transdermal granisetron

Also Published As

Publication number Publication date
US7608282B2 (en) 2009-10-27
CA2515094A1 (en) 2004-08-19
HK1082199A1 (en) 2006-06-02
US20100008974A1 (en) 2010-01-14
ES2287695T3 (es) 2007-12-16
EP1589956A2 (en) 2005-11-02
NZ541103A (en) 2007-01-26
CN102416009A (zh) 2012-04-18
DK1589956T3 (da) 2007-10-01
IS7997A (is) 2005-08-24
NO20053663D0 (no) 2005-07-28
IL169881A0 (en) 2007-07-04
KR20050116365A (ko) 2005-12-12
WO2004069141A2 (en) 2004-08-19
RU2005127599A (ru) 2006-01-20
ATE368454T1 (de) 2007-08-15
GB0302662D0 (en) 2003-03-12
JP4146486B2 (ja) 2008-09-10
PT1589956E (pt) 2007-08-23
RU2355387C2 (ru) 2009-05-20
HRP20050695A2 (en) 2006-02-28
US20120258164A1 (en) 2012-10-11
US20060177493A1 (en) 2006-08-10
DE602004007888T2 (de) 2008-04-17
JP2006516601A (ja) 2006-07-06
CY1106811T1 (el) 2012-05-23
BRPI0407280A (pt) 2006-01-31
AU2004210181A1 (en) 2004-08-19
WO2004069141B1 (en) 2004-12-23
RS20050600A (en) 2007-12-31
CN1747724A (zh) 2006-03-15
IL169881A (en) 2011-12-29
MXPA05008343A (es) 2006-01-31
GEP20084390B (en) 2008-06-10
SI1589956T1 (sl) 2007-10-31
NO331441B1 (no) 2012-01-02
AU2004210181B2 (en) 2009-11-19
JP2008195738A (ja) 2008-08-28
HRP20050695B1 (hr) 2013-11-08
EP1589956B1 (en) 2007-08-01
UA83362C2 (uk) 2008-07-10
CR7923A (es) 2008-10-29
CN102526043A (zh) 2012-07-04
KR100893158B1 (ko) 2009-04-16
ZA200506128B (en) 2006-12-27
WO2004069141A3 (en) 2004-10-07
RS51696B (en) 2011-10-31
ECSP055953A (es) 2006-01-16
CN102416009B (zh) 2013-09-11
PL379027A1 (pl) 2006-06-26
DE602004007888D1 (en) 2007-09-13
AU2004210181A2 (en) 2004-08-19
MA27616A1 (fr) 2005-11-01
NO20053663L (no) 2005-11-04
CA2515094C (en) 2008-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL218351B1 (pl) Plaster do podawania przezskórnego granisetronu i jego zastosowanie
JP5037831B2 (ja) 凝集力向上及び徐放化の外用貼付剤
JP5950704B2 (ja) フェンタニルを投与するための経皮的張り付け剤
AU2016359706B2 (en) Topical film-forming spray
KR101725832B1 (ko) 경피 흡수형 제제
KR20160014064A (ko) 경피 전달 시스템
KR20120107153A (ko) 펜타닐 경피 패치제
US20090130190A1 (en) Transdermal System for the Delivery of Sufentanil and Its Analogs
JP5813652B2 (ja) 経皮吸収型製剤
US20180235903A1 (en) Fentanyl Transdermal Delivery System
TWI687219B (zh) 貼附劑
TW201811318A (zh) 一種包含葛蘭他命或其醫藥用鹽類的穿皮釋放系統
JP2010024223A (ja) オキシブプロカイン含有鎮痛・鎮痒用外用剤
CN116056689A (zh) 艾司氯胺酮-混悬剂-tts
JP2009534343A (ja) スフェンタニル及びその類似体を含んでなる経皮送達システム
JPWO2017164381A1 (ja) ゾニサミド含有経皮吸収型貼付製剤
WO2004087209A9 (ja) 鎮痛剤活性増強剤の治療上有効な血中濃度を維持するための製剤
TW200820996A (en) Transdermal method and patch for emesis