CN101019850A - 外用醋氯芬酸凝胶剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种外用醋氯芬酸凝胶剂及其制备方法，它是以100重量份计由下述各组份按重量配比组成的药剂：醋氯芬酸0.5－8份、有机溶剂5－50份、抑菌剂0.001－10份、pH调节剂0.01－2份、卡波姆0.5－8份和抗氧剂0.01－5份，余量为水。制备方法是将上述各组份按照重量配比取卡波姆撒于水面，静置后搅拌均匀得到凝胶基质备用，按重量配比取有机溶剂、抑菌剂和抗氧剂加入适量水搅拌或超声溶解后与凝胶基质混合均匀，加入pH调节剂调pH为3.5－7调成凝胶，最后按重量配比将醋氯芬酸加入凝胶中搅拌或研磨均匀即成本发明醋氯芬酸凝胶剂。本发明可直接涂抹在关节或病灶部位，通透性好，疗效显著，不易变质，适于长期贮存，无油腻感，无毒副作用，使用安全方便等。
Description
技术领域
本发明涉及药品，是一种外用醋氯芬酸凝胶剂及其制备方法。
背景技术
醋氯芬酸是苯乙酸类非甾体抗炎镇痛药，化学名称为：2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酰氧基乙酸，1992年在西班牙上市，剂型为100mg片剂，口服一日两次，每次100mg，主要治疗退化性关节疾病的诱发阶段，慢性关节炎，慢性游走型关节炎，慢性关节强直性背椎炎及各种炎症引起的疼痛如腰痛、牙痛等疾病，醋氯芬酸虽具有用药安全，疗效好等特点，但其口服后对肠胃会产生某些不适感，并有时会出现头晕、肝脏酶升高等症状，因此，近几年韩国等某些科研机构研制了醋氯芬酸组合物，以期降低给药量，提高醋氯芬酸在胃肠道内的溶出速率，减少对胃肠的刺激等不良症状，这些剂型有片剂、胶囊等均为口服剂型。为此，本领域希望研制醋氯芬酸的外用药剂，以彻底消除其口服药的不足，我国在2004年曾有文献报道了醋氯芬酸溶液体外透皮吸收的研究，但未对适用的透皮剂型做进一步研究，特别是对醋氯芬酸凝胶剂从未有报道适用的组份及用量范围。
发明内容
本发明的目的是提供一种外用醋氯芬酸凝胶剂及其制备方法，使它对皮肤的刺激性小、通透性好，在不同地区的气温环境下稳定性好，不易变质，可直接涂于病灶部位，对全身无毒副作用。
本发明经过反复试验对各组份筛选后提出的方案是：外用醋氯芬酸凝胶剂，它是以100重量份计由下述各组份按重量配比组成的药剂：醋氯芬酸0.5-8份、有机溶剂5-50份、抑菌剂0.001-10份、PH调节剂0.01-2份、卡波姆0.5-8份和抗氧剂0.01-5份，余量为水。
进一步的方案是：它是以100重量份计由下述各组份按重量配比组成的药剂：醋氯芬酸0.5-8份；丙二醇、乙醇、甘油、丙三醇或聚乙二醇5-50份；苯扎氯铵、苯扎溴铵、柳硫汞、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯和尼泊金甲酯0.001-10份；碳酸钠、氢氧化钠或柠檬酸钠0.01-2份；卡波姆0.5-8份和亚硫酸氢钠；维生素C、L-半胱氨酸；硫代乙酸或硫代甘油0.01-5份，余量为水。
进一步的方案是：它是以100重量份计由下述各组份按重量配比组成的药剂：醋氯芬酸0.5-8份、丙二醇或丙三醇5-50份、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯0.001-1份、碳酸钠或柠檬酸钠0.01-2份、卡波姆941、卡波姆934或卡波姆940 0.5-8份和硫代甘油或L-半胱氨酸0.01-5份，余量为水。
再进一步的方案是：它是以100重量份计由下述各组份按重量配比组成的药剂：醋氯芬酸1-4份、丙二醇或丙三醇5-40份、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯0.01-1份、碳酸钠或柠檬酸钠0.02-1.5份、卡波姆940 1-5份和硫代甘油或L-半胱氨酸0.01-1份，余量为水。
更进一步的方案是：它是以100重量份计由下述各组份按重量配比组成的药剂：醋氯芬酸1-2份、丙二醇或丙三醇10-30份、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯0.05-0.5份、碳酸钠或柠檬酸钠0.03-1份、卡波姆940 1-3份和硫代甘油或L-半胱氨酸0.01-0.5份，余量为水。
优选的方案之一是：它是以100重量份计由下述各组份按重量配比组成的药剂：醋氯芬酸1-2份、丙三醇10-30份、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯0.05-0.5份、碳酸钠0.03-1份、卡波姆940 1-3份和硫代甘油0.01-0.5份，余量为水。
优选的方案之二是：它是以100重量份计由下述各组份按重量配比组成的药剂：醋氯芬酸1-2份、丙二醇10-30份、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯0.05-0.5份、柠檬酸钠0.03-1份、卡波姆940 1-3份和L-半胱氨酸0.01-0.5份，余量为水。
所述的外用醋氯芬酸凝胶剂的制备方法，是按重量配比取卡波姆撒于水面，静置12-36小时，搅拌均匀，得到凝胶基质备用，按重量配比取有机溶剂、抑菌剂和抗氧剂加入适量水搅拌或超声溶解后与凝胶基质混合均匀，加入PH调节剂调PH为3.5-7，优选PH4-6，调成凝胶，最后按重量配比将醋氯芬酸加入凝胶中搅拌或研磨均匀即成本发明醋氯芬酸凝胶剂。
本发明组份中的尼泊金丙酯和尼泊金甲酯混合的比例为1∶4-10。
本发明筛选的组份及重量配比经过毒理学试验、透皮吸收实验及稳定性实验证明具有如下优点：可直接涂抹在关节或病灶部位，经按摩，药物可安全渗入皮肤内，透皮吸收性好，药物作用时间长，可减少用药次数，每日2-3次，每次1-2g，对皮肤的刺激性极小，通透性好，疗效显著，对人体肝脏等内脏无任何刺激，在不同地区的气温环境下稳定性好，不易变质，适于长期贮存，无油腻感，无毒副作用，使用安全方便，特别是，醋氯芬酸化学结构中含有酯键，遇水易分解，而本发明可有效控制其分解，保证了本发明产品在有效期内质量稳定。
本发明的稳定性实验、毒理学实验及透皮吸收实验数据如下：
1、稳定性实验
考察了光照、温度(40±1℃，-15±2℃，光照)因素对醋氯芬酸凝胶稳定性的影响，结果表明：醋氯芬酸凝胶各项指标均未见明显变化。
用常规加速试验(30±2℃，RH75％)6个月，各项指标变化。
| 时间 | 有关物质(％) |
| 0月 | 0.135 |
| 1月 | 0.196 |
| 2月 | 0.243 |
| 3月 | 0.304 |
| 6月 | 0.586 |
2、毒理学实验
(1)皮肤刺激试验
在豚鼠皮肤过敏试验中，分别一次或多次涂抹皮肤，醋氯芬酸凝胶和基质均未出现红斑和水肿，结果表明：醋氯芬酸凝胶对皮肤无刺激作用。
(2)皮肤过敏试验
在豚鼠皮肤过敏实验中，将醋氯芬酸凝胶涂抹于脱毛区，间隔1周连续三次，最后一次致敏后14天，将本品涂于右侧激发区域，结果未出现红斑和水肿，试验表明：醋氯芬酸凝胶无皮肤过敏作用。
3、透皮吸收实验
采用TT-18/TT-6透皮吸收仪，用大鼠皮对本品和西班牙Airtal DifucremR霜剂进行透皮吸收的对比试验，累计渗透量结果如下图所示。
表1醋氯芬酸标准曲线数据
| 浓度(μg/ml) | 0.1016 | 0.254 | 0.508 | 1.016 | 1.524 | 2.54 | 5.80 |
| 峰面积(A) | 2626 | 5200 | 10986 | 21519 | 32517 | 54366 | 106949 |
表2醋氯芬酸凝胶与Airtal DifucremR霜剂不同时间的渗透浓度及累计渗透量；醋氯芬酸凝胶与Airtal DifucremR霜剂透皮累计渗透量-时间曲线图为图2。
| 指标 | 组别 | 时间(小时) | |||||
| 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | ||
| 浓度(μg/ml) | 本发明 | 0.512 | 0.237 | 0.277 | 0.295 | 0.341 | 0.36 |
| 国外 | 0.492 | 0.149 | 0.108 | 0.117 | 0.166 | 0.199 | |
| 渗透量(Q，μg) | 本发明 | 2.7136 | 1.2561 | 1.4681 | 1.5635 | 1.8073 | 1.908 |
| 国外 | 2.6076 | 0.7897 | 0.5724 | 0.6201 | 0.8798 | 1.0547 | |
| 累计渗透量(Q，μg) | 本发明 | 2.7136 | 3.9697 | 5.4378 | 7.0013 | 8.8086 | 10.717 |
| 国外 | 2.6076 | 3.3973 | 3.9697 | 4.5898 | 5.4696 | 6.5243 | |
结果表明，本品12小时累计渗透量好于Airtal DifucremR霜剂。
试验表明，本发明的醋氯芬酸凝胶通过透皮吸收，致使药物直接作用于关节或疼痛部位，起效快，降低了全身血药浓度，减少了全身副作用。
附图说明
图1为本发明的醋氯芬酸标准曲线图；图2为本发明的醋氯芬酸凝胶与Airtal DifucremR霜剂透皮累计渗透量-时间曲线图。
具体实施方式
本发明提供如下实施例，对本发明做进一步描述：
以100g药剂计，下述各组份的重量配比是：
1、醋氯芬酸0.5g、丙二醇5g、尼泊金乙酯10g、碳酸钠0.01g、卡波姆940 0.5g和硫代甘油5g，余量为水。
2、醋氯芬酸7g、丙二醇10g、尼泊金乙酯0.001g、碳酸钠0.03g、卡波姆940 0.5g和硫代甘油0.01g，余量为水。
3、醋氯芬酸8g丙二醇20g、尼泊金乙酯0.2g、碳酸钠1.5g、卡波姆940 2g和维生素Clg，余量为水。
4、醋氯芬酸3g、丙二醇25g、苯扎氯铵1.5g、碳酸钠0.2g、卡波姆940 1g和硫代甘油3g，余量为水。
5、醋氯芬酸4g、乙醇30g、柳硫汞2g、碳酸钠2g、卡波姆9417g和硫代乙酸2g，余量为水。
6、醋氯芬酸6g、甘油35g、尼泊金乙酯3g、碳酸钠1.2g、卡波姆934 1.5g和硫代甘油1.6g，余量为水。
7、醋氯芬酸8g、丙二醇40g、尼泊金乙酯5g、氢氧化钠0.5g、卡波姆940 0.8g和硫代甘油0.06g，余量为水。
8、醋氯芬酸2g、聚乙二醇50g、尼泊金乙酯6g、碳酸钠1.5g、卡波姆940 3g和硫代甘油0.01g，余量为水。
9、醋氯芬酸1g、丙三醇6g、尼泊金甲酯0.0009g、尼泊金丙酯0.0001g、柠檬酸钠1.5g、卡波姆940 3g和L-半胱氨酸0.5g，余量为水。
10、醋氯芬酸2g、丙三醇8g、尼泊金甲酯0.8g、尼泊金丙酯0.2g、柠檬酸钠1g、卡波姆940 2g和L-半胱氨酸1g，余量为水。
11、醋氯芬酸1.5g、丙三醇40g、尼泊金甲酯0.09g、尼泊金丙酯0.01、柠檬酸钠0.5g、卡波姆940 1.5g和L-半胱氨酸0.09g，余量为水。
12、醋氯芬酸1.2g、丙三醇21g、尼泊金甲酯0.5g、尼泊金丙酯0.05、柠檬酸钠0.05g、卡波姆940 1.2g和L-半胱氨酸0.06g，余量为水。
13、醋氯芬酸1.6g、丙三醇19g、尼泊金甲酯9g、尼泊金丙酯1g、柠檬酸钠0.03g、卡波姆940 1g和L-半胱氨酸0.08g，余量为水。
上述各组份按照重量配比取卡波姆撒于水面，静置12-36小时，可以是12小时，15小时，20小时或36小时均可，搅拌均匀，得到凝胶基质备用，按重量配比取有机溶剂、抑菌剂和抗氧剂加入适量水搅拌或超声溶解后与凝胶基质混合均匀，加入PH调节剂调PH为3.5-7，优选PH值为4-6，调成凝胶，最后按重量配比将醋氯芬酸加入凝胶中搅拌或研磨均匀即成本发明醋氯芬酸凝胶剂。
本发明不被限制在本实施例之中。
Claims (8)
1、外用醋氯芬酸凝胶剂，其特征在于：它是以100重量份计由下述各组份按重量配比组成的药剂：醋氯芬酸0.5-8份、有机溶剂5-50份、抑菌剂0.001-10份、PH调节剂0.01-2份、卡波姆0.5-8份和抗氧剂0.01-5份，余量为水。
2、根据权利要求1所述的外用醋氯芬酸凝胶剂，其特征在于：它是以100重量份计由下述各组份按重量配比组成的药剂：醋氯芬酸0.5-8份、丙二醇、乙醇、甘油、丙三醇或聚乙二醇5-50份、苯扎氯铵、苯扎溴铵、柳硫汞、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯和尼泊金甲酯0.001-10份、碳酸钠、氢氧化钠或柠檬酸钠0.01-2份、卡波姆0.5-8份和亚硫酸氢钠、维生素C、L-半胱氨酸、硫代乙酸或硫代甘油0.01-5份，余量为水。
3、根据权利要求2所述的外用醋氯芬酸凝胶剂，其特征在于：它是以100重量份计由下述各组份按重量配比组成的药剂：醋氯芬酸0.5-8份、丙二醇或丙三醇5-50份、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯0.001-1份、碳酸钠或柠檬酸钠0.01-2份、卡波姆941、卡波姆934或卡波姆940 0.5-8份和硫代甘油或L-半胱氨酸0.01-5份，余量为水。
4、根据权利要求3所述的外用醋氯芬酸凝胶剂，其特征在于：它足以100重量份计由下述各组份按重量配比组成的药剂：醋氯芬酸1-4份、丙二醇或丙三醇5-40份、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯0.01-1份、碳酸钠或柠檬酸钠0.02-1.5份、卡波姆9401-5份和硫代甘油或L-半胱氨酸0.01-1份，余量为水。
5、根据权利要求1、2、3或4任一项所述的外用醋氯芬酸凝胶剂，其特征在于：它是以100重量份计由下述各组份按重量配比组成的药剂：醋氯芬酸1-2份、丙二醇或丙三醇10-30份、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯0.05-0.5份、碳酸钠或柠檬酸钠0.03-1份、卡波姆9401-3份和硫代甘油或L-半胱氨酸0.01-0.5份，余量为水。
6、根据权利要求1、2、3或4任一项所述的外用醋氯芬酸凝胶剂，其特征在于：它是以100重量份计由下述各组份按重量配比组成的药剂：醋氯芬酸1-2份、丙三醇10-30份、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯0.05-0.5份、碳酸钠0.03-1份、卡波姆9401-3份和硫代甘油0.01-0.5份，余量为水。
7、根据权利要求1、2、3或4任一项所述的外用醋氯芬酸凝胶剂，其特征在于：它是以100重量份计由下述各组份按重量配比组成的药剂：醋氯芬酸1-2份、丙二醇10-30份、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯0.05-0.5份、柠檬酸钠0.03-1份、卡波姆9401-3份和L-半胱氨酸0.01-0.5份，余量为水。
8、根据权利要求1-7任一项所述的外用醋氯芬酸凝胶剂的制备方法，其特征在于：按重量配比取卡波姆撒于水面，静置12-36小时，搅拌均匀，得到凝胶基质备用，按重量配比取有机溶剂、抑菌剂和抗氧剂加入适量水搅拌或超声溶解后与凝胶基质混合均匀，加入PH调节剂调PH为3.5-7，优选PH4-6，调成凝胶，最后按重量配比将醋氯芬酸加入凝胶中搅拌或研磨均匀即成本发明醋氯芬酸凝胶剂。
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| CNA2007100132439A CN101019850A (zh) | 2007-01-18 | 2007-01-18 | 外用醋氯芬酸凝胶剂及其制备方法 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|---|
| CN102871867A (zh) * | 2012-10-24 | 2013-01-16 | 金红叶纸业集团有限公司 | 乳霜组合物及应用其的纸张 |
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2007
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