RU2302883C2 - Система доставки лекарств - Google Patents

Система доставки лекарств Download PDF

Info

Publication number
RU2302883C2
RU2302883C2 RU2004109575/04A RU2004109575A RU2302883C2 RU 2302883 C2 RU2302883 C2 RU 2302883C2 RU 2004109575/04 A RU2004109575/04 A RU 2004109575/04A RU 2004109575 A RU2004109575 A RU 2004109575A RU 2302883 C2 RU2302883 C2 RU 2302883C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
membrane
delivery system
core
groups
poly
Prior art date
Application number
RU2004109575/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004109575A (ru
Inventor
Тимо ХААПАКУМПИ (FI)
Тимо ХААПАКУМПИ
Юха АЛА-СОРВАРИ (FI)
Юха АЛА-СОРВАРИ
Марко ААЛЬТОНЕН (FI)
Марко ААЛЬТОНЕН
Антти КЕЙНЯНЕН (FI)
Антти Кейнянен
Мань АХОЛА (FI)
Манья Ахола
Original Assignee
Шеринг Ой
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шеринг Ой filed Critical Шеринг Ой
Publication of RU2004109575A publication Critical patent/RU2004109575A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2302883C2 publication Critical patent/RU2302883C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0039—Devices retained in the uterus for a prolonged period, e.g. intrauterine devices for contraception
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к системе доставки лекарств. Система выбрана из группы, состоящей из имплантата, внутриматочной системы, внутрицервикальной системы или внутривлагалищной системы, включающей сердцевину и мембрану. Сердцевина содержит, по крайней мере, один терапевтически активный агент и включает, по меньшей мере, первую и вторую часть. Между первой и второй частью сердцевины содержится, по меньшей мере, одна разделяющая мембрана. Сердцевина и мембрана состоят из эластомерной композиции, которая выбрана из поли(диметилсилоксана), эластомера на основе силоксана, включающего 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к атомам Si силоксановых звеньев, или эластомерной композиции, включающей поли(алкиленоксидные) группы, присутствующие в виде алкоксиконцевых прививок или блоков, связанных с полисилоксановыми звеньями кремний-углеродными связями, или в виде смеси данных форм и сочетания, по меньшей мере, двух из них. Сердцевина и мембрана состоят из одинаковых или различных эластомерных композиций. Технический результат состоит в том, что изобретение позволяет высвобождать, по меньшей мере, два различных активных агента в одно и то же время с предварительно определенными скоростями, исключает опасность для субъекта в случае повреждения системы. 21 з.п. ф-лы, 14 ил.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к системе доставки, включающей сердцевину и мембрану, заключающую в себя указанный сердечник, где указанные сердцевина и мембрана состоят по существу из одинаковых или различных композиций эластомеров.
Известный уровень техники
Патенты США 6056976 и 6299027 и поданная заявка с серийным номером США 09/701547, зарегистрированная 30.11.2000 г. (эквивалент: WO 00/00550), включены здесь в качестве ссылки.
Полисилоксаны, такие как поли(диметилсилоксан) (PDMS), весьма подходят для применения в качестве мембраны или матрицы, регулирующей проникновение активных агентов в различных формах активных агентов, в частности в имплантатах и внутриматочных системах (IUS). Полисилоксаны являются физиологически инертными и большая группа активных агентов способна проникать через полисилоксановые мембраны, которые обладают также требуемыми механическими свойствами.
Поданная заявителями заявка с серийным номером 09/701547, зарегистрированная 30.11.2000 г., раскрывает эластомерную композицию, включающую поли(алкиленоксидные) группы, которые присутствуют в эластомере или полимере в качестве алкоксиконцевых групп, привитых к полисилоксановым звеньям, или в качестве блоков, причем указанные блоки или прививки связаны с полисилоксановыми звеньями кремний-углеродными связями, или в качестве смеси данных форм. В данной заявке также раскрывается способ получения таких эластомеров.
В полученном заявителями патенте США 6056976 раскрывается эластомер, который является эластомером на основе силоксана, включающим 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к атомам Si силоксановых звеньев, и скорость высвобождения указанного терапевтически активного агента указанной системы доставки регулируется количеством указанных 3,3,3-трифторпропильных групп.
В нескольких публикациях раскрываются системы доставки, которые способны высвобождать более одного терапевтически активного агента. Например, в патенте США 5972372 раскрывается вагинальное кольцо, которое включает тело, включающее первый полимерный материал и полый внутренний канал. Кольцо дополнительно включает содержащую лекарство сердцевину, которая помещена в указанный внутренний канал и сделан из второго полимерного материала. Указанный полимерный материал может, например, представлять собой силиконовые эластомеры, такие как PDMS или его производное, содержащее группы фтора. В данном документе, однако, не раскрывается структура сердцевины-мембраны.
В патенте США 5443461 раскрывается диффузионная система доставки, которая составлена из двух или более отсеков, причем каждый содержит терапевтически активный агент. Данные активные агенты высвобождаются независимо один от другого. Сегменты стенки между отсеками могут быть получены, например, из термопластичных эластомеров. Активный агент вводят в состав композиции, которая включает разбавляющий агент, такой как смеси полимеров. Смеси полиэтиленгликолей предлагаются в качестве примера подходящих смесей.
В патенте США 5496557 представлена система доставки для регулируемого высвобождения активного вещества, включающая полое пространство, ограниченное стенкой и заполненное указанным активным веществом. Стенку делают из биологически деградируемого полимера, и представлен только один пример наполнения, называемый дисперсией активного вещества в касторовом масле. Данная система, таким образом, не раскрывает получение сердечника из эластомера. Систему дополнительно покрывают непроницаемым биологически деградируемым полимером, и скорость диффузии активного вещества регулируют по поверхности стенки, не покрытой указанным непроницаемым полимером. Проблема, которая может существовать в случае данного типа системы, заключается в том, что если стенка разрушается, активное вещество высвобождается нерегулируемым способом. Такое высвобождение может привести к серьезным проблемам, обусловленным побочными эффектами активных веществ или интоксикацией активными веществами.
Краткое изложение существа изобретения
Задачей настоящего изобретения является создание системы доставки, способной высвобождать, по меньшей мере, два различных активных агента в одно и то же время и при постоянных предварительно определенных скоростях.
Еще одной задачей изобретения является создание такой системы доставки, которая даже если она повреждается, это не должно создавать какую-либо опасность для субъекта.
Более того, в изобретении ставится задача создать такую систему доставки, которую легко получить и которая является рентабельной.
Подробное описание изобретения
Изобретение раскрывается в прилагаемой формуле изобретения.
Система в соответствии с изобретением, включающая сердцевину и мембрану, заключающую в себе указанную сердцевину, где указанная сердцевина и мембрана состоят по существу из одинаковых или различных эластомерных композиций, отличается тем, что сердцевина включает, по меньшей мере, два терапевтически активных агента, каждый из которых имеет скорость высвобождения.
Таким образом, сердцевина и мембрана получены по существу из одинаковых или различных эластомерных композиций, которые описаны далее ниже. В данной заявке термин «эластомерная композиция» может обозначать один единственный эластомер или может быть получена композиция эластомеров из двух эластомеров, которые сплетены один внутри другого.
Эластомерная композиция, применяемая в мембране, является таковой, что она позволяет предварительно определять постоянные скорости высвобождения активных агентов. Первая задача изобретения решается путем выбора эластомерной композиции. Во-вторых, сердцевина состоит по существу из эластомерной композиции, а именно, сердцевина представляет собой эластомерную матрицу, в которой диспергированы активные агенты. Следовательно, даже если мембрана, заключающая в себя сердцевину, будет повреждена, активные агенты не должны будут высвобождаться полностью нерегулируемым способом, вызывающим у субъекта указанные выше проблемы. Эластомерную композицию сердцевины, таким образом, выбирают так, чтобы скорости высвобождения активных агентов из сердцевины были выше, чем скорости высвобождения через мембрану, но были бы достаточно низкими, чтобы избежать каких-либо проблем. Скорости высвобождения могут, таким образом, регулироваться только мембраной или мембраной совместно с сердцевиной. Также возможно, чтобы скорость высвобождения регулировалась главным образом сердцевиной и чтобы мембрана осуществляла только окончательный контроль скорости высвобождения.
Система доставки в соответствии с изобретением может представлять собой имплантат, внутриматочную систему, внутрицервикальную систему или внутривлагалищную систему. Получение таких систем обсуждается ниже, даже если это хорошо известно в данной области техники. Форма и размер системы могут быть также свободно выбраны специалистом в данной области техники. Очевидно также, что системы в соответствии с изобретением могут быть применены как к человеку, так и к животным. Когда система доставки является, например, внутриматочной системой, она может дополнительно включать остов, формирующий структуру системы. В данном случае структура системы сердцевина-мембрана является полой так, что она может располагаться над остовом системы. Остов может иметь форму Т, S или 7.
В соответствии с осуществлением изобретения сердцевина состоит из одной части, включающей, по меньшей мере, два указанных терапевтически активных агента. В соответствии с другим осуществлением изобретения сердцевина состоит, по меньшей мере, из двух частей, причем каждая часть включает, по меньшей мере, один из указанных, по меньшей мере, двух терапевтически активных агентов. Эластомерные композиции указанных частей выбирают в соответствии с желаемыми скоростями высвобождения, и они в каждой части могут быть одинаковыми или различаться. В соответствии с осуществлением, в котором сердцевина состоит из двух и более частей, части могут располагаться либо последовательно одна за другой, либо таким способом, что одна часть сердцевины заключает, по меньшей мере, частично другую часть сердцевины. Возможно, конечно, любое сочетание структуры, и оно входит в объем изобретения. Преимущество применения нескольких частей заключается в том, что скорости высвобождения легче регулировать, так как не существует взаимодействия между активными агентами.
В соответствии с дополнительным осуществлением изобретения мембрана состоит, по меньшей мере, из двух слоев, причем каждый слой имеет определенную толщину. Толщина слоев может быть одинаковой или различаться, и эластомерные композиции, применяемые в каждом слое, также могут быть одинаковыми или различаться. Мембраны, заключающие каждую указанную выше часть сердечника, также могут быть идентичными или различаться либо по композиции эластомеров, либо по структуре мембраны (один или несколько слоев). Сочетание различных слоев мембраны либо по толщине, либо по материалу, либо по обоим параметрам, дает дополнительную возможность для регулирования скоростей высвобождения активных агентов.
В соответствии с осуществлением система согласно изобретению дополнительно включает промежуток, разделяющий, по меньшей мере, две из указанных, по меньшей мере, двух частей сердцевины и/или, по меньшей мере, одну разделяющую мембрану, которая разделяет, по меньшей мере, две из указанных, по меньшей мере, двух частей сердцевины, причем указанная разделяющая мембрана состоит по существу из эластомерной композиции. Возможно, например, получить систему в соответствии с изобретением, имеющую сердцевину, состоящую из трех частей А, В и С, причем части А и В разделяются промежутком, а части В и С разделяются мембраной. Система, в которой части А и В следуют одна за другой без промежутка или мембраны между ними, а части В и С разделены мембраной, или система, в которой части А и В разделены мембраной, состоящей из первой эластомерной композиции, а части В и С разделены мембраной, состоящей из второй эластомерной композиции, отличной от первой эластомерной композиции, также входят в объем данного изобретения, также как любое другое сочетание.
В соответствии с дополнительным осуществлением изобретения разделяющие мембраны являются проницаемыми или непроницаемыми по отношению к, по меньшей мере, одному из терапевтически активных агентов. Конечно, возможно применять мембрану, которая является проницаемой по отношению к первому активному агенту, но непроницаемой по отношению ко второму активному агенту.
В соответствии с предпочтительным осуществлением изобретения указанные выше эластомерные композиции, а именно эластомерные композиции сердцевины, мембраны и разделяющей мембраны, являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из
- эластомерной композиции, включающей поли(диметилсилоксан),
- эластомерной композиции, включающей эластомер на основе силоксана, включающий 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к атомам Si силоксановых звеньев,
- эластомерной композиции, включающей поли(алкиленоксидные) группы, причем указанные поли(алкиленоксидные) группы присутствуют в качестве алкоксиконцевых прививок или блоков, связанных с полисилоксановыми звеньями кремний-углеродными связями, или в качестве смеси данных форм, и
- сочетания, по меньшей мере, двух из них.
В соответствии с осуществлением изобретения в эластомере на основе силоксана от 1 до приблизительно 50% заместителей, присоединенных к атомам Si силоксановых единиц, являются 3,3,3-трифторпропильными группами.
В соответствии с другим осуществлением изобретения указанные выше поли(алкиленоксидные) группы являются поли(этиленоксидными) группами.
Указанные выше эластомерные композиции обсуждаются ниже более подробно.
В соответствии с еще одним осуществлением изобретения скорости высвобождения, по меньшей мере, двух терапевтически активных агентов одинаковы или различаются. В соответствии с предпочтительным осуществлением изобретения терапевтически активный агент представляет собой гормон, такой как прогестин, эстроген, антипрогестин или андроген. Система может также включать любое другое терапевтически активное вещество, которое подходящим образом связано с данным гормоном или другим активным агентом. Некоторые примеры подходящих терапевтически активных агентов даны ниже.
В соответствии с осуществлением изобретения скорости высвобождения терапевтически активных агентов во внутриматочной, внутрицервикальной или внутривлагалищной системе составляют 0,1-300 мкг/день. В соответствии с другим осуществлением изобретения скорости высвобождения активных агентов в имплантате составляют 0,1-300 мкг/день, причем данные примеры представлены для гормонов.
Возможно любое сочетание указанных выше осуществлений, и они входят в объем изобретения, а специалист в данной области техники способен найти наиболее подходящее сочетание для конкретного применения.
Получение системы в соответствии с изобретением является очевидным для специалиста в данной области техники. Конечно, систему можно получить, например, с помощью экструзии или прессования. Получение дополнительно обсуждается ниже.
Эластомерные композиции
Один из эластомеров, подходящий для применения в системе в соответствии с данным изобретением, особенно для применения в мембране системы, представляет собой эластомер на основе силоксана, включающий 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к атомам Si силоксановых звеньев.
Термин «эластомер на основе силоксана» должен быть понят как охватывающий эластомеры, полученные из поли(дизамещенных силоксанов), где заместителями являются главным образом низшие алкильные, предпочтительно алкильные группы из от 1 до 6 атомов углерода, или фенильные группы, где указанный алкил или фенил может быть замещенным или незамещенным. Широко используемым и предпочтительным полимером данного типа является поли(диметилсилоксан) (PDMS).
В соответствии с изобретением определенное количество заместителей, присоединенных к атомам Si силоксановых звеньев в эластомере, должно представлять собой 3,3,3-трифторпропильные группы. Получение такого эластомера может быть достигнуто разными способами. В соответствии с одним осуществлением эластомер может быть основан на одном поперечно сшитом полимере на основе силоксана, таком как поли(диалкилсилоксан), в котором определенное количество алкильных групп у атомов Si замещено 3,3,3-трифторпропильными группами. Предпочтительным примером таких полимеров является поли(3,3,3-трифторпропилметилсилоксан), структура которого представлена в виде соединения I ниже.
Figure 00000002
Соединение I
Полимер такого типа, в котором приблизительно 50% метильных заместителей у атомов Si замещены 3,3,3-трифторпропильными группами, имеются в продаже. Термин «приблизительно 50%» обозначает, что степень 3,3,3-трифторпропильного замещения составляет фактически несколько ниже 50%, потому что полимер должен содержать определенное количество (приблизительно 0,15% от заместителей) поперечно сшиваемых групп, таких как винил или оканчивающиеся винилом группы. Сходные полимеры, имеющие более низкую степень замещения 3,3,3-трифторпропильными группами, могут быть легко синтезированы.
Действие 3,3,3-трифторпропильных групп, замедляющее проникновение активных агентов через мембрану эластомера, зависит от количества данных групп. Более того, действие существенно зависит от применяемого активного агента. Если эластомер получен только из одного полимера, необходимо получать и применять полимеры с различным количеством 3,3,3-трифторпропильных групп для различных активных агентов.
В соответствии с другим осуществлением, которое является особенно предпочтительным, если требуются подходящие эластомеры для нескольких различных активных агентов, применяется поперечная сшивка смеси, включающей a) незамещенный фтором полимер на основе силоксана и b) замещенный фтором полимер на основе силоксана, где указанный полимер включает 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к атомам Si силоксановых звеньев. Первый ингредиент смеси, незамещенный фтором полимер, может представлять собой любой поли(дизамещенный силоксан), в котором заместителями являются главным образом низшие алкильные, предпочтительно алкильные группы из от 1 до 6 атомов углерода, или фенильные группы, где указанный алкил или фенил может быть замещенным или незамещенным. Наиболее предпочтительными заместителями являются алкильные группы из от 1 до 6 атомов углерода. Предпочтительным фторнезамещенным полимером является PDMS. Второй ингредиент смеси, фторзамещенный полимер, может, например, представлять собой поли(диалкилсилоксан), в котором определенное количество алкильных групп у атомов Si замещено 3,3,3-трифторпропильными группами. Предпочтительным примером таких полимеров является поли(3,3,3-трифторпропилметилсилосан), как указано выше. Особенно предпочтительным полимером такого рода является полимер, имеющий как можно более высокое количество 3,3,3-фторпропильных заместителей, такой как имеющийся в продаже полимер, в котором приблизительно 50% метильных заместителей у атомов Si замещено 3,3,3-трифторпропильными группами. Эластомер с высоким замедляющим проникновение эффектом может быть создан с помощью применения исключительно или в основном указанного выше полимера. Эластомеры, в меньшей степени влияющие на замедление проникновения активного агента, могут быть получены путем применения смесей с увеличенными количествами фторнезамещенного полимера на основе силоксана.
Другой эластомер, который может быть применен в данном изобретении, включает поли(алкиленоксидные) группы, так, чтобы поли(алкиленоксидные) группы присутствовали в указанном эластомере либо в виде алкоксиконцевых прививок полисилоксановых звеньев, либо в виде блоков, связанных с полисилоксановыми звеньями кремний-углеродными связями. Поли(алкиленоксиды) могут также присутствовать в виде смеси указанных вариантов. Второй эластомер может представлять собой эластомер на основе силоксана, подходящим является эластомер на основе поли(диметилсилоксана). Указанный второй эластомер может по возможности также включать поли(алкиленоксидные) группы. Данные поли(алкиленоксидные) группы могут также присутствовать либо в виде алкоксиконцевых прививок поли(диметилсилоксановых) звеньев, либо в виде блоков, причем указанные прививки или блоки связаны с поли(диметилсилоксановыми) звеньями кремний-углеродными связями. Поли(алкиленоксиды) в данном эластомере могут также присутствовать в виде смесей указанных выше вариантов.
В соответствии с осуществлением изобретения эластомерная композиция может представлять собой смесь, которая включает эластомер на основе силоксана, который представляет собой, например, полученный из PDMS, и, по меньшей мере, один полисилоксановый сополимер с линейной цепью, который включает поли(алкиленоксидные) группы. В данном случае поли(алкиленоксидные) группы присутствуют в указанном полимере либо в виде алкоксиконцевых прививок полисилоксановых единиц, либо в виде блоков, причем указанные прививки или блоки связаны с полисилоксановыми звеньями кремний-углеродными связями. Поли(алкиленоксидные) группы могут, конечно, присутствовать также в полимере в виде смеси указанных форм. В данном осуществлении эластомер на основе силоксана может также включать поли(алкиленоксидные) группы, в этом случае данные поли(алкиленоксидные) группы присутствуют в эластомере либо в виде алкоксиконцевых прививок полисилоксановых звеньев, либо в виде блоков, причем указанные блоки или прививки связаны с полисилоксановыми звеньями кремний-углеродными связями. Поли(алкиленоксидные) группы могут также присутствовать в виде смеси указанных форм.
Конечно, эластомерная композиция может быть получена также из двух эластомеров, которые сплетены один внутри другого, как указано выше, и, по меньшей мере, одного полисилоксанового сополимера с линейной цепью, который включает поли(алкиленоксидные) группы.
Поли(алкиленоксидные) группы эластомерной композиции могут подходящим образом представлять собой, например, поли(этиленоксидные) группы (группы PEO).
Полисилоксановые звенья эластомерной композиции представляют собой предпочтительно группы, имеющие формулу
-(SiR'R"O)qSiR'R"-
где R' и R" представляют собой
- частично свободные группы, которые являются одинаковыми или различаются и которые представляют собой низшую алкильную группу или фенильную группу, в данном случае указанные алкильная или фенильная группы могут быть замещенными или незамещенными, или алкоксиконцевыми группами поли(алкиленоксидных) групп, имеющих формулу
Figure 00000003
где alk представляет собой низшую алкильную группу, подходит метил, R представляет собой водород или низший алкил, m равно 1...30 и R3 представляет собой линейную или разветвленную С2-С6 алкильную группу,
- частично связи, образованные водородом или алкиленовыми группами с другими полимерными цепями в эластомере, и
- возможно, частично непрореагировавшие группы, такие как водород, винил или оканчивающийся винилом алкен, и
- q равен 1...3000.
Термин «низший алкил» обозначает здесь и обычно в описании настоящего изобретения С1-С6 алкильные группы.
Указанные выше свободные группы R' и R" представляют собой, соответственно, низшую алкильную группу, предпочтительно метил.
Термин «поли(алкиленоксидная) группа» означает, что указанная группа включает, по меньшей мере, две алкильные эфирные группы, последовательно связанные друг с другом.
В соответствии с предпочтительным осуществлением поли(алкиленоксидные) группы присутствуют в эластомере в форме поли(алкиленоксидных) блоков, имеющих формулу
Figure 00000004
где R представляет собой водород, низший алкил или фенил,
R1 представляет собой водород или низший алкил, y равен 2...6 и m равно 1...30.
Предпочтительными сочетаниями эластомеров являются PDMS с поли(этиленоксид)-PDMS и PDMS со фторзамещенным PDMS.
Эластомерная композиция предпочтительно включает наполнитель, такой как аморфный кремнезем, для того, чтобы придать достаточную силу мембране, сделанной из указанного эластомера. Можно также включить другие добавки, в то же самое время имея в виду, что они должны быть биологически совместимы и безопасны для субъекта.
Способы получения данных эластомеров даются в указанных выше патентах и патентных заявках заявителей.
Дополнительные примеры подходящих материалов включают полигидроксиалкоанаты, сополимеры этилен/винилацетата, силиконовые эластомеры, особенно полидиметилсилоксаны медицинского сорта, поливинилметилсилоксаны, другие органополисилоксаны, полисилоксан, неопреновый эластомер, бутиловый эластомер, эпихлоргидриновые эластомеры, органополисилоксаны с концевыми гидроксилами типа вулканизирующихся при комнатной температуре, которые становятся твердыми при комнатной температуре после добавления поперечно сшивающих агентов в присутствии вулканизирующих катализаторов, двухкомпонентные диметилполисилоксановые композиции, которые катализируются платиной при комнатной температуре или при повышенных температурах и способны к дополнительной поперечной сшивке так же, как их смеси.
Получение имплантатов
Имплантаты согласно данному изобретению могут быть получены в соответствии со стандартными методами. Терапевтически активный агент смешивают с эластомерной композицией матрицы сердцевины, обработанной до желаемого размера путем формовки, разливки, экструзии или другими подходящими способами. Мембранный слой (слои) может быть нанесен на сердцевину согласно известным способам, таким как механическое растяжение, набухание или погружение. Ссылка дается на патенты США 3832252, 3854480 и 4957119. Особенно подходящий способ получения имплантатов раскрыт в финском патенте FI 97947. В данном патенте раскрывается методика экструдирования, в которой полуфабрикаты в виде стержней, содержащие активный ингредиент, покрывают наружной мембраной. Каждый такой стержень, например, сопровождается другим стержнем без какого-либо активного ингредиента. Полученную цепочку разрезают по стержням, не содержащим активный ингредиент. При данном способе нет необходимости в специальном запаивании концов имплантата.
Получение внутриматочных, внутривлагалищных и внутрицервикальных систем
Внутриматочная система может быть получена согласно хорошо известной методике. Предпочтительной общеприменяемой внутриматочной системой (IUS, внутриматочная система), внутривлагалищной системой или внутрицервикальной системой является Т-образный остов, изготовленный из пластического вещества, такого как полиэтилен. Данный остов состоит из удлиненного члена (ножки), имеющего на одном конце поперечный член, включающий два крыла. Удлиненный член и поперечный член образуют по существу Т-образный предмет при расположении системы в матке. В системе имеется прикрепленная нить, достаточно длинная для выхода из цервикального канала, когда система расположена в матке. Система может также иметь любую другую форму, такую как 7, S, омега, кольцо или С. IUS:s высвобождающие активные агенты содержат резервуар активного агента (соответствующий имеющемуся сердечнику или сердечнику-мембране), расположенный вокруг удлиненного члена. Возможно также размещение одного резервуара на одной части IUS и другого резервуара на другой части IUS. Данный резервуар активного агента представляет собой систему доставки согласно данному изобретению, то есть сердцевину, заключенную в мембрану. Внутриматочные, внутривлагалищные и внутрицервикальные системы согласно изобретению могут также включать остов, к которому присоединена система, включающая указанную сердцевину и мембрану.
Т-образную внутриматочную систему обычно получают путем первоначального раздельного образования остова и резервуара с последующим расположением резервуара на остове, например, путем натяжения, и, в конечном счете, образования мембраны над резервуаром с образованием таким образом структуры сердцевина-мембрана.
Терапевтически активные агенты
Типичные примеры терапевтически активных агентов, которые могут быть пригодны для настоящего изобретения, включают (с группировкой по терапевтическому классу):
Гипотензивные средства, такие как гидралазин, миноксидил, каптоприл, эналаприл, клонидин, празолин, дебрисохин, диазоксид, гуанетидин, метилдофа, резерпин, триметафан, нифедипин и исрадипин;
Блокаторы кальциевых каналов, такие как дилтиазем, фелодипин, амлодипин, нитрендипин, нифедипин и верапамил;
Антиаритмические агенты, такие как амиодарон, флекаинид, дисопирамид, прокаинамид, мексилетен хинидин, лоркаинид и бепридил;
Антистенокардические агенты, такие как глицерилтринитрат эритритилтетранитрат, пентаэритриттетранитрат, маннитгексанитрат, пергексилен, изосорбиддинитрат, никорандил и никардипин;
β-Адреноблокаторы, такие как альпренолол, атенолол, бупранолол, картеолол, лабеталол, метопролол, надолол, надоксолол, окспренолол, пиндолол, пропранолол, соталол, имолол, тимолол малеат, бисопролол, целипролол и бетаксолол;
Кардиотонические гликозиды, такие как дигоксин и другие сердечные гликозиды и производные теофиллина;
Адреностимуляторы, такие как адреналин, эфедрин, фенотерол, изопреналин, орципреналин, риметерол, сальбутамол, сальметерол, тербуталин, добутамин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин и дофамин;
Вазодилятаторы, такие как цикланделат, изокссуприм, папаверин, дипиридамол, изосорбиддинитрат, фентоламин, никотиниловый спирт, кодергокрин, никотиновая кислота, глицерилтринитрат, пентаэритриттетранитрат, ксантинол, винкамин и нимодипин;
Препараты против мигрени, такие как эрготамин, дигидроэрготамин, метисергид, пизотифен суматриптан и флумендроксон;
Антикоагулянты и тромболитические агенты, такие как варфарин, тиклопидин, илопрост, дикумарол, низкомолекулярные гепарины, такие как эноксапарин, стрептокиназа и ее активные производные;
Гемостатические агенты, такие как апротинин, транексаминовая кислота и протамин;
Анальгетики и жаропонижающие средства, включая опиоидные анальгетики, такие как бупренорфин, декстроморамид, декстропропоксифен, фентанил, альфентанил, суфентанил, гидроморфон, метадон, морфин, оксикодон, папаверитум, пентазоцин, петидин, феноперидин, кодеин, дигидрокодеин, суфентанил и тилидин и ненаркотические анальгетики, такие как флуфенаминовая кислота, индометацин, ибупрофен, кетопрофен, трамадол, дифлунизал, римазолиум, ацетилсалициловая кислота (аспирин), парацетамол и феназон;
Нейротоксины, такие как капсаицин;
Нейролептики, такие как производные бутирофенона, например, галоперидол, или бактериостатики и/или фунгистаты, такие как нистатин или метронидазол;
Снотворные и седативные средства, такие как барбитураты амилобарбитон, бутобарбитон и фенобарбитон, и другие снотворные и седативные средства, такие как хлоралгидрат, хлорметиазол, гидроксизин и мепробамат;
Анксиолитические агенты, такие как бензодиазепины альпразолам, бромазепам, хлордиазепоксид, клобазам, хлоразепат, диазепам, флунитразепам, флуразепам, лоразепам, нитразепам, оксазепам, темазепам, триазолам и буспирон;
Нейролептики и антипсихотические лекарства, такие как фенотиазины, хлорпромазин, флуфеназин, перициазин, перфеназин, промазин, тиопропазат, тиоридазин, трифлуоперазин; и бутирофенон, дроперидол и галоперидол; и другие антипсихотические лекарства, такие как пимозид, тиотиксен;
Антидепрессанты, включая бициклические производные, такие как номифенсин, сертралин и тразодон, трициклические антидепрессанты, такие как амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, дотиепин, доксепин, имипрамин, нортриптилин, опипрамол, протриптилин и тримипрамин, и тетрациклические антидепрессанты, такие как миансерин, и ингибиторы моноаминоксидазы, такие как изокарбоксазид, фенелизин, транилципромин и моклобемид, и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин, пароксетин, циталопрам, флувоксамин и сертралин;
Стимуляторы ЦНС, такие как кофеин, метилфенидат, низофенон и 3-(2-аминобутил)индол;
Агенты против болезни Альцгеймера, такие как такрин, физостигмин и оланзапин;
Агенты против болезни Паркинсона, такие как амантадин, бенсеразид, карбидофа, леводофа, бензтропин, бипериден, бензгексол, проциклидин, селегинил, энтакапон, и агонисты 2-дофамина, такие как S(-)-2-(N-пропил-N-2-тиенилэтиламино)-5-гидрокситетралин;
Противосудорожные средства, такие как фенитоин, вальпроевая кислота, примидон, фенобарбитон, метилфенобарбитон и карбамазепин, этосуксимид, метсуксимид, фенсуксимид, сультиам и клоназепам;
Противорвотные средства и средства от тошноты, такие как фенотиазины прохлоперазин, тиэтилперазин, и антагонисты рецептора 5HT-3, такие как ондансетрон и гранисетрон, а также дименгидринат, дифенгидрамин, метоклопрамид, домперидон, гиосцин, гиосцина гидробромид, гиосцина гидрохлогид, слебоприд и бромприд;
Противовоспалительные агенты, включая их рацемические смеси или индивидуальные энантиомеры, если они применимы, предпочтительно такие, которые могут быть составлены в сочетании с усилителями проникновения через кожу, такие как ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен, ацеклофенак, диклофенак, алоксиприн, апроксен, аспирин, дифлунисал, фенопрофен, индометацин, мефенаминовая кислота, напроксен, фенилбутазон, пироксикам, салициламид, салициловая кислота, сулиндак, дезоксисулиндак, теноксикам, трамадол, кеторалак, флуфенисал, сальсалат, салицилат триэтаноламина, аминопирин, антипирин, оксифенбутазон, апазон, цинтазон, флуфенаминовая кислота, клониксерил, клониксин, меклофенаминовая кислота, флуниксин, коихицин, демекольцин, аллопуринол, оксипуринол, бензидамина гидрохлорид, димефадан, индоксол, интразол, мимбана гидрохлорид, паранилена гидрохлорид, тетридамин, бензиндопирина гидрохлорид, флупрофен, ибуфенак, напроксол, фенбуфен, цинхофен, дифлумидон натрия, фенамол, флутиазин, метазамид, летимида гидрохлорид, нексеридина гидрохлорид, октазамид, молиназол, неоцинхофен, нимазол, проксазола цитрат, тесикам, тесимид, толметин, карпрофен, месалазин и трифлумидат;
Противоревматические агенты, такие как пеницилламин, ауротиоглюкоза, ауротиомалат натрия, метотрексат и ауранофин;
Мышечные релаксанты, такие как баклофен, диазепам, циклобензаприна гидрохлорид, дантролен, метокарбамол, орфенадрин и хинин;
Агенты, применяемые при подагре и гиперурицемии, такие как аллопуринол, колхицин, пробенецид и сульфинпиразон;
Гормоны, такие как 3-метокси-17α-этинил-1,3,5(10)-эстратриен-17-ол (местранол), 3-гидрокси-1,3,5(10)-эстратриен-17-он (эстрон), 17β-эстрадиол, эстриол, этинилэстрадиол, 4-прегнен-3,20-дион (прогестерон), d-13-этил-17α-этинил-17β-гидрокси-4-гонен-3-он (d-норгестрел) и их сложные эфиры, 17α-этинил-19-нортестостерон (норэтистерон) и его сложные эфиры, 6-хлор-17-гидрокси-1α,2α-метиленпрегна-4,6-диен-3,20-дион (ципротерон) и его сложные эфиры, 19-норгидроксипрогестерон и его сложные эфиры, 6-хлор-17-ацетоксипрегна-4,6-диен-3,20-дион (хлормадинона ацетат), 15,16α-метилен- и 15,16β-метилен-17β-гидрокси-18-метил-17α-этинил-4-эстрен-3-он, 17α-ацетокси-6α-метилпрогестерон (медроксипрогестерона ацетат), 9β,10α-прегна-4,6-диен-3,20-дион (дидрогестерон), эстрадиол-3-метиловый эфир диэтилстильбэстрола, 17α-этинил-4-эстрен-3β,17β-диола диацетат, 17α-этинел-11β-метил-4-эстрен-3β,17β-диола 3,17-диацетат, 17α-ацетокси-11β-метил-19-норпрегн-4-ен-3-он, тестостерон, тестостерона пропионат, тестостерона фенилацетат и родственные андрогены, аллилэстренол, линоэстренол, норгестрел, норэтинодрел, норэтистерон, норэтистерона ацетат, гестоден, левоноргестрел, медроксипрогестерон, мегэстрол, тестостерон, метилтестостерон, клостебола ацетат, дростанолон, фуразабол, нандролон, оксандролон, станозолол, тренболона ацетат, дигидротестостерон, 17α-метил-19-нортестостерон, норэтиндрон, этоногестрел, дезогестрел и флуоксиместерон;
Гормоны коры надпочечников, такие как дезоксикортикостерона ацетат, преднизолон;
Антиандрогены, такие как ципротерона ацетат, флутамид, нилутамид и даназол;
Антиэстрогены, такие как тамоксифен, торемифен, кломифен и эпитиостанол;
Ингибиторы ароматазы, такие как летрозол, эксеместан и 4-гидроксиандростендион и его производные;
Ингибиторы 5α-редуктазы, такие как финастерид, туростерид;
Кортикостероиды, такие как бетаметазон, бетаметазона валерат, кортизон, дексаметазон, дексаметазона 21-фосфат; флудрокортизон, флуметазон, флуоцинонид, флуоцинонида дезонид, флуоцинолон, флуоцинолона ацетонид, флуокортолон, галцинонид, галопредон, гидрокортизон, гидрокортизона 17-валерат, гидрокортизона 17-бутират, гидрокортизона 21-ацетат, метилпреднизолон, преднизолон, преднизолона 21-фосфат, преднизон, триамцинолон, триамцинолона ацетонид;
Стероидные противовоспалительные агенты, такие как кортодоксон, флудрорацетонид, флудрокортизон, дифлуорсона диацетат, флурандренолона ацетонид, медризон, амцинафел, амцинафид, бетаметазон и его другие эфиры, хлорпреднизон, хлоркортелон, десцинолон, десонид, дихлоризон, дифлупреднат, флуклоронид, флуметазон, флунизолид, флукортолон, флуорометалон, флуперолон, флупреднизолон, мепреднизон, метилмепреднизолон, параметазон, кортизона ацетат, гидрокортизона циклопентилпропионат, кортодоксон, флуцетонид, флудокортизона ацетат, флурандренолона ацетонид, медризон, аинцинафал, амцинафид, бетаметазон, бетаметазона бензоат, хлорпреднизона ацетат, клокортолона ацетат, десцинолона ацетонид, дезоксиметазон, дихлоризона ацетат, дифлупреднат, флуметазона пивалат, флунизолида ацетат, флуперолона ацетат, флупреднизолона валерат, параметазона ацетат, преднизоламат, преднивал, триамцинолона гексацетонид, кортивазол, формокортал и нивазол;
Гипофизарные гормоны и их активные производные или аналоги, такие как кортикотропин, тиротропин, фолликулостимулирующий гормон, лютеинизирующий гормон и гонадотропин-рилизинг гормон;
Гипогликемические агенты, такие как инсулин, хлорпропамид, глибенкламид, гликлазид, глипизид, толазамид, толбутамид и метформин;
Тиреоидные гормоны, такие как кальцитонин, тироксин и лиотиронин, и антитиреоидные агенты, такие как карбимазол и пропилтиоурацил;
Прочие разнообразные гормональные агенты, такие как октреотид;
Ингибиторы гипофиза, такие как бромкриптин;
Индукторы овуляции, такие как кломифен;
Диуретики, такие как тиазиды, родственные диуретики и диуретики петли, бендрофлуметиазид, хлортиазид, хлорталидон, дофамин, циклопентиазид, гидрохлортиазид, индапамид, мефрусид, метихолтиазид, метолазон, хинэтазон, буметанид, этакриновая кислота и фуросемид и сберегающие калий диуретики, спиронолактон, амилорид и триамтерен;
Антидиуретики, такие как десмопрессин, липрессин и вазопрессин, включая их активные производные или аналоги;
Акушерские лекарства, включающие агенты, действующие на матку, такие как эргометрин, окситоцин и гемепрост;
Простагландины, такие как алпростадил, простациклин, динопрост (простагландин F2-альфа) и мизопростол;
Противомикробные агенты, включающие цефалоспорины, такие как цефалексин, цефокситин и цефалотин;
Пенициллины, такие как амоксициллин, амоксициллин с клавулановой кислотой, ампициллин, бакампициллин, бензатинпенициллин, бензилпенициллин, карбенициллин, клоксациллин, метициллин, фенетициллин, феноксиметилпенициллин, флуклоксациллин, мезиоциллин, пиперациллин, тикарциллин и азлоциллин;
Тетрациклины, такие как миноциклин, хлортетрациклин, тетрациклин, демеклоциклин, доксициклин, метациклин и окситетрациклин и другие антибиотики тетрациклинового типа;
Аминогликозиды, такие как амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин и тобрамицин;
Противогрибковые агенты, такие как аморолфин, изоконазол, клотримазол, эконазол, миконазол, нистатин, тербинафин, бифоназол, амфотерицин, гризеофульвин, кетоконазол, флуконазол и флуцитозин, салициловая кислота, фезатион, тиклатон, толнафтат, триацетин, цинк, пиритион и пиритион натрия;
Хинолоны, такие как налидиксовая кислота, циноксацин, ципрофлоксацин, эноксацин и норфлоксацин;
Сульфонамиды, такие как фталисульфтиазол, сульфадоксин, сульфадиазин, сульфаметизол и сульфаметоксазол;
Сульфоны, такие как дапсон;
Другие разнообразные антибиотики, такие как хлорамфеникол, клиндамицин, эритромицин, эритромицина этилкарбонат, эритромицина эстолат, эритромицина глюцепат, эритромицина этилсукцинат, эритромицина лактобионат, рокситромицин, линкомицин, натамицин, нитрофурантоин, спектиномицин, ванкомицин, азтреонаин, колистин IV, метронизадол, тинидазол, фузидовая кислота, триметоприм и 2-тиопиридина N-оксид; галогеновые соединения; в особенности иод и иодистые соединения, такие как комплекс иод-PVP и дииодгидроксихин, гексахлорофен, хлоргексидин; хлораминовые соединения; и бензоилпероксид;
Противотуберкулезные лекарства, такие как этамбутол, изониазид, пиразинамид, рифампицин и клофазимин;
Средства против малярии, такие как примахин, пириметамин, хлорохин, гидроксихлорохин, хинин, мефлохин и галофантрин;
Противовирусные агенты, такие как ацикловир и ацикловировые пролекарства, фамцикловир, зидовудин, диданозин, ставудин, ламивудин, зальцитабин, сахинавир, индинавир, ритонавир, н-докосанол, тромантадин и идоксуридин;
Противогельминтные средства, такие как мебендазол, тиабендазол, никлозамид, празихантель, пирантеля эмбонат и диэтилкарбамазин;
Цитотоксичные агенты, такие как пликаиницин, циклофосфамид, дакарбазин, фторурацил и его пролекарства, метотрексат, прокарбазин, 6-меркаптопурин и мукофеноловая кислота;
Аноректические и снижающие вес агенты, включая дексфенфлурамин, фенфлурамин, диэтилпропион, мазиндол и фентермин;
Агенты, применяемые при гиперкальцемии, такие как кальцитриол, дигидротахистерол и их активные производные или аналоги;
Средства против кашля, такие как этилморфин, декстрометорфан и фолкодин;
Отхаркивающие средства, такие как карбоцистеин, бромгексин, эметин, кванифезин, ипекакуанга и сапонины;
Противоотечные средства, такие как фенилэфрин, фенилпропаноламин и псевдоэфрин;
Ослабляющие бронхоспазм агенты, такие как эфедрин, фенотерол, орципреналин, римитерол, сальбутамол, кромогликат натрия, кромоглициевая кислота и ее пролекарства, тербуталин, ипратропийбромид, сальметерол и теофиллин и производные теофиллина;
Антигистаминовые средства, такие как меклозин, циклизин, хлорциклизин, гидроксизин, бромфенирамин, хлорфенирамин, клемастин, ципрогептадин, дексхлорфенирамин, дифенгидрамин, дифениламин, доксиламин, мебгидролин, фенирамин, триполидин, азатадин, дифенилпиралин, метдилазин, терфенадин, астемизол, лоратидин, акривастин, циннаризин и цетиризин;
Местные анестетики, такие как бупивакаин, аметокаин, лигнокаин, лидокаин, цинхокаин, дибукаин, мепивакаин, прилокаин, этидокаин, вератридин (специфичный блокатор c-волокон) и прокаин;
Липиды рогового слоя, такие как церамиды, холестерин и свободные жирные кислоты для улучшения репарации кожного барьера;
Блокаторы нервно-мышечной передачи, такие как суксаметоний, алкуроний, панкуроний, атракурий, галламин, тубокурарин и векуроний;
Агенты для прекращения курения, такие как никотин, бупропион и ибогаин;
Агенты, активные в отношении кожи, такие как витамины A, C, B1, B2, B6, B12a и E, ацетат витамина E и сорбат витамина E, витамин K;
Аллергены для десенситизации, такие как домовая пыль или клещевые аллергены;
Пищевые агенты, такие как витамины, незаменимые аминокислоты и жиры;
Кератолитические средства, такие как альфа-гидроксикислоты, гликолевая кислота и салициловая кислота;
Агенты против простейших, нитроимидазолы, такие как метронидазол;
Опиатные антагонисты и агонисты, такие как налтрексон, налоксон, циклазоцин, метазоцин, морфин, оксиморфон, метадон, фентанил, суфентанил, альфентанил, бупренорфин, пентазоцин и налорфин;
Агенты, активные в отношении кости, включая бифосфонаты, такие как алендронат, цимадронат, клодронат, этидронат, ибандронат, неридронат, ольпадронат, памидронат, ризедронат, тилудронат, инкадронат, [1-гидрокси-3-(1-пирролидинил)пропилиден] бисфосфонат, [1-гидрокси-2-имидазо-(1,2-a)пиридин-3-илэтилиден] бисфосфонат и золедронат;
Соединения, обладающие антипрогестиновыми свойствами, например, такие как описанные в WO 01/47490;
Антигиперлипемические агенты, такие как безафибрат, фенофибрат, колестипол и статины.
Другие фармакологически активные агенты, которые могут быть применены, включают антибактериальные агенты, противодиабетические агенты, противоэпилептические средства, антимускариновые агенты, антинеопластические агенты, агенты, исправляющие дисфункцию эрекции, иммунодепрессанты, агенты против простейших, β-блокаторы, агенты против паркинсонизма, желудочно-кишечные агенты, агенты, регулирующие липиды, ингибиторы cox-2, ингибиторы лейкотриенов, макролиды, ингибиторы протеаз, агенты против остеопороза, агенты против ожирения, усилители когнитивных способностей, агенты против недержания мочи, агенты против доброкачественной гипертрофии простаты, ингибиторы тромбина, антитромбогенные агенты, тромболитические агенты, фибринолитические агенты, ингибиторы спазма сосудов, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы поверхностных рецепторов гликопротеинов, антитромбоцитные агенты, антимитотические средства, ингибиторы микротрубочек, агенты, ингибирующие секрецию, ингибиторы актина, ингибиторы ремоделирования, антисмысловые нуклеотиды, средства, блокирующие метаболизм, средства, блокирующие пролиферацию, противораковые химиотерапевтические агенты, антагонисты гормона роста, ростовые факторы, радиотерапевтические агенты, пептиды, белки, ферменты, компоненты внеклеточной матрицы, ловушки свободных радикалов, хелатирующие агенты, антиоксиданты, агенты против полимеразы, агенты фотодинамической терапии, агенты генной терапии, средства против головокружения, лекарства для центральной нервной системы, лекарства для автономной нервной системы, блокаторы автономных ганглиев, лекарства для периферической нервной системы, глазные лекарства, лекарства для органов чувств, сердечные средства, диуретики, средства, укрепляющие сосуды, вазоконстрикторы, антиатероскреротические средства, лекарства для кровообращения, стимуляторы дыхания, лекарства для органов дыхания, лекарства для язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, средства, способствующие пищеварению в желудке, нейтрализаторы кислоты, слабительные средства, желчегонные средства, лекарства, способствующие пищеварению, средства, дезинфицирующие мочевой тракт, средства, вызывающие сокращения матки, лекарства мочеполового тракта, лекарства против заболеваний заднего прохода, средства для переваривания пищи, лекарства, контролирующие жидкость крови или тела, лекарства против заболеваний печени, антидоты, лекарства для обычной интоксикации, средства против подагры, препараты ферментов, лекарства, активирующие клетки, противоопухолевые агенты, α-адреноблокаторы, ингибиторы холинэстеразы, факторы, ингибирующие ангиогенез, агенты против псориаза, средства против диареи, лекарства против лейкоза, лекарства против СПИДа, лекарства против слабоумия, ингибиторы ангиотензина, α- и β-агонисты, стимуляторы заживления ран, антагонисты кальция, гормоны поджелудочной железы, спазмолитики, сердечно-сосудистые агенты, инотропные агенты, гонадотропины, симпатомиметические агенты, противогрибковые средства, нейротропные факторы, ингибиторы протонного насоса, средства против зуда, лекарства против привыкания, антагонисты рецепторов гистамина, иммунодепрессанты и иммуностимуляторы.
В данном описании, за исключением тех мест, где контекстом подразумевается иное, слова «включать», «включает» и «включающий» означают «заключать в себе», «заключает в себе» и «заключающий в себе» соответственно. То есть, когда изобретение описывается или определяется, как включающее указанные свойства, различные осуществления того же изобретения могут также заключать в себе дополнительные свойства. Также не следует толковать знаки ссылок как ограничивающие формулу изобретения.
Изобретение описывается ниже более подробно с помощью следующих неограничивающих чертежей и примеров.
Краткое описание чертежей
Фиг.1а и 1b иллюстрируют первое осуществление изобретения.
Фиг.2 иллюстрирует второе осуществление изобретения.
Фиг.3 иллюстрирует третье осуществление изобретения.
Фиг.4 иллюстрирует четвертое осуществление изобретения.
Фиг.5 иллюстрирует пятое осуществление изобретения.
Фиг.6 иллюстрирует шестое осуществление изобретения.
Фиг.7 иллюстрирует седьмое осуществление изобретения.
Фиг.8 иллюстрирует восьмое осуществление изобретения.
Фиг.9 иллюстрирует результаты примера 1.
Фиг.10 иллюстрирует результаты примера 2.
Фиг.11 иллюстрирует результаты примера 3.
Фиг.12, 13 и 14 иллюстрируют результаты примера 4.
Подробное описание чертежей
Фиг.1а и 1b иллюстрируют первое осуществление изобретения. На фиг.1а показан имплантат 1 согласно изобретению. На фиг.1b показан тот же имплантат более детально. Имплантат заключен в мембрану 2, а его сердцевина состоит из двух частей 3 и 4, каждая из которых включает отдельный терапевтически активный агент. Дополнительная разделяющая мембрана 5 разделяет две части 3 и 4.
Фиг.2 иллюстрирует второе осуществление изобретения. Показанная система может быть либо имплантатом, либо частью внутриматочной, внутрицервикальной или внутривлагалищной системы. Она состоит из сердцевины, включающей части 6 и 7, причем каждая из них включает терапевтически активный агент. В данном осуществлении между двумя частями нет мембраны (как можно видеть на 8), но эластомерные композиции, примененные в указанных двух частях, различны. Сердцевина заключена в мембрану, состоящую из двух различных эластомеров 9 и 10.
Фиг.3 иллюстрирует третье осуществление изобретения. Система включает три части 11, 12 и 13, разделенные разделительными мембранами 14 и 15, причем разделительная мембрана 14 проницаема для активного агента, содержащегося в части 11, и непроницаема для активного агента, содержащегося в части 12, а разделительная мембрана 15 непроницаема для активных агентов, содержащихся в частях 12 и 13. Указанная часть 13 содержит два различных активных агента. Система дополнительно заключена в мембрану, состоящую из трех частей 16, 17 и 18.
Фиг.4 иллюстрирует четвертое осуществление изобретения. Система состоит из сердечника 20, включающего три активных агента, заключенного в первую мембрану 19 и дополнительно во вторую мембрану 21, более толстую, чем первая мембрана 19.
Фиг.5 иллюстрирует пятое осуществление изобретения. Сердцевина системы состоит из трех частей 22, 23 и 24. Часть 23 частично заключает в себе часть 22, а часть 24 заключает в себе обе части 22 и 23. Части 22 и 23 разделены разделяющей мембраной 27, части 23 и 24 - разделяющей мембраной 26, а части 22 и 24 - разделяющей мембраной 25. Сердцевина затем заключена в первую мембрану 28, вторую мембрану 29 и третью мембрану 30, причем указанная третья мембрана толще первой и второй мембран. Расстояния между мембранами преувеличены с целью большей ясности.
Фиг.6 иллюстрирует шестое осуществление изобретения. Система представляет собой Т-образную внутриматочную систему, включающую остов 35. Сердцевина состоит из четырех частей 31, 32, 33 и 34. Каждая сердцевина заключена в мембрану. Части 31 и 32 сердцевины пространственно отделены друг от друга и от части 33. Части 33 и 34 находятся рядом и разделены разделительной мембраной 36.
Фиг.7 иллюстрирует седьмое осуществление изобретения. Система представляет собой внутривлагалищное кольцо, состоящее из первой части сердцевины 40, заключенной во вторую часть сердцевины 41. Части разделены разделительной мембраной 38, а внутренняя поверхность части 40 и внешняя поверхность части 41 заключены в мембраны 37 и 39 соответственно.
Фиг.8 иллюстрирует восьмое осуществление изобретения. Сердцевина системы включает две части 42 и 43, разделенные пространством 44.
Экспериментальная часть
Изобретение далее иллюстрируется следующими неограничивающими примерами.
Пример 1
Получали имплантат, включающий левоноргестрел с заданной скоростью высвобождения 50 мкг/день и эстрадиол с заданной скоростью высвобождения 10 мкг/день.
Структура имплантата такова, как показано на фиг.2. Первая часть сердцевины состояла из PDMS, включающего левоноргестрел, ее длина равнялась 35 мм. Вторая часть сердцевины состояла из PEO-PDMS, содержащего 50% РЕО, включающего эстрадиол, и ее длина равнялась 8 мм.
Части сердцевины были заключены в мембрану, состоящую из PEO-PDMS в соотношении 10:90. Толщина мембраны равнялась 0,2 мм, а внешний диаметр имплантата - 2,48 мм.
Полученные скорости высвобождения иллюстрированы на фиг.9, где квадраты иллюстрируют скорость высвобождения эстрадиола, а ромбы представляют скорость высвобождения левоноргестрела. Можно видеть, что была получена заданная скорость высвобождения эстрадиола и что скорость высвобождения левоноргестрела составляла от 60 до 40 мкг/день вместо заданной 50 мкг/день.
Пример 2
Получали имплантат в соответствии с примером 1 с применением в качестве активных агентов 11-(4-ацетилфенил)-17-гидрокси-17-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она (антипрогестина) с заданной скоростью высвобождения 50 мкг/день и эстрадиола с заданной скоростью высвобождения 10 мкг/день.
Структура имплантата была такова, как показано на фиг.2. Первая часть сердцевины состояла из PEO-PDMS в соотношении 50:50 и включала соединение 1, и ее длина равнялась 34 мм. Вторая часть сердцевины состояла из PEO-PDMS и содержала 50% РЕО, включающего эстрадиол, и ее длина равнялась 6 мм.
Части сердцевины были заключены в мембрану, состоящую из PEO-PDMS в соотношении 20:80. Толщина мембраны равнялась 0,2 мм, а внешний диаметр имплантата - 2,48 мм.
Полученные скорости высвобождения иллюстрированы на фиг.10, где ромбы иллюстрируют скорость высвобождения эстрадиола, а квадраты представляют скорость высвобождения соединения 1. Можно видеть, что были получены заданные скорости высвобождения.
Пример 3
Получали имплантат в соответствии с примером 1 с применением в качестве активных агентов гестодена и эстрадиола.
Структура имплантата была такова, как показано на фиг.2. Первая часть сердцевины состояла из PDMS, включающего гестоден, и ее длина равнялась 13 мм. Вторая часть сердцевины состояла из PEO-PDMS, содержащего 50% РЕО, включающего эстрадиол, и ее длина равнялась 30 мм.
Части сердцевины были заключены в мембрану, состоящую из PDMS и метилтрифторпропил-метилвинилсилоксана в соотношении 70:30. Толщина мембраны равнялась 0,23 мм, а внешний диаметр имплантата - 2,48 мм.
Полученные скорости высвобождения иллюстрированы на фиг.11, где ромбы иллюстрируют скорость высвобождения гестодена, а квадраты представляют скорость высвобождения эстрадиола.
Пример 4
Получали имплантат в соответствии с примером 1 с применением в качестве активных агентов 7α-метил-19-нортестостерона (MENT) и гестодена.
Структура имплантата была такова, как показано на фиг.2. Первая часть сердцевины состояла из катализированного Pt PDMS, включающего 60 мас.% MENT, длиной 44 мм и диаметром 3,0 мм. Вторая часть сердцевины состояла из катализированного перекисью PDMS 50 мас.% гестодена длиной 12 мм и диаметром 3,0 мм.
Обе части сердцевины были заключены в мембрану, состоящую из смеси PDMS и PDMS, модифицированного трифторпропилом. Содержание фтора в мембране варьировало от 55 до 75 мас.%. Толщина мембраны равнялась 0,25 или 0,35 мм, и, таким образом, внешний диаметр имплантата равнялся 3,5 или 3,7 мм соответственно.
Полученные скорости высвобождения иллюстрированы на фигурах с 12 по 14, где фиг.12 иллюстрирует скорость высвобождения MENT и гестодена из имплантата, в котором содержание фтора в мембране составляло 55 мас.%, а толщина указанной мембраны равнялась 0,25 мм. MENT представлен треугольниками, а гестоден - ромбами. Можно видеть, что скорости высвобождения обоих активных агентов являются по существу постоянными во времени. Фиг.13 и 14 иллюстрируют скорости высвобождения MENT и гестодена соответственно как функцию содержания фтора (55-75 мас.%) и толщины (0,25 или 0,35 мм) мембраны. Можно видеть, что скорость высвобождения может быть очень точно доведена правильным выбором содержания фтора и толщины. Например, на фиг.14 можно видеть, что скорость высвобождения гестодена из имплантата, заключенного в мембрану с содержанием фтора 60 мас.% и толщиной 0,25 мм (представленной треугольниками), является более высокой, чем из имплантата, заключенного в мембрану с содержанием фтора 60 мас.% и толщиной 0,35 мм (представленной окружностями).

Claims (22)

1. Система доставки лекарств, выбранная из группы, состоящей из имплантата, внутриматочной системы, внутрицервикальной системы или внутривлагалищной системы, включающая сердцевину и мембрану, заключающую в себя указанную сердцевину, последняя включает в себя, по крайней мере, один терапевтически активный агент, представляющий собой гормон, имеющий свою скорость высвобождения, при этом сердцевина и мембрана состоят по существу из одинаковых или различных эластомерных композиций, отличающаяся тем, что указанная сердцевина включает, по меньшей мере, первую и вторую часть, причем каждая часть включает, по меньшей мере, один гормон, имеющий скорость высвобождения, и тем, что система дополнительно включает, по меньшей мере, одну разделяющую мембрану, которая разделяет, по меньшей мере, две из указанных, по меньшей мере, двух частей сердцевины, причем указанная разделяющая мембрана состоит по существу из эластомерной композиции, при этом указанные эластомерные композиции являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из
эластомерной композиции, включающей поли(диметилсилоксан),
эластомерной композиции, включающей эластомер на основе силоксана, включающий 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к атомам Si силоксановых звеньев,
эластомерной композиции, включающей поли(алкиленоксидные) группы, причем указанные поли(алкиленоксидные) группы присутствуют в виде алкокси-концевых прививок или блоков, связанных с полисилоксановыми звеньями кремний-углеродными связями, или в виде смеси данных форм, и
сочетания, по меньшей мере, двух из них.
2. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что указанные первая и вторая (и дополнительная) части прилегают друг к другу.
3. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что указанная вторая (или дополнительная) часть заключает в себя, по меньшей мере, частично указанную первую (или в случае дополнительной части - предшествующую ей) часть.
4. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что мембрана состоит из, по меньшей мере, двух слоев.
5. Система доставки по п.4, отличающаяся тем, что толщина слоев является различной.
6. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно включает промежуток, разделяющий, по меньшей мере, две из указанных, по меньшей мере, двух частей сердцевины.
7. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что указанная, по меньшей мере, одна разделяющая мембрана является проницаемой для, по меньшей мере, одного из терапевтически активных агентов.
8. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что указанная, по меньшей мере, одна разделяющая мембрана является непроницаемой для терапевтически активных агентов.
9. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что в эластомере на основе силоксана от 1 до приблизительно 50% заместителей, присоединенных к атомам Si силоксановых звеньев, являются 3,3,3-трифторпропильными группами.
10. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что поли(алкиленоксидные) группы являются поли(этиленоксидными) группами.
11. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что эластомерные композиции указанных, по меньшей мере, двух частей сердцевины являются идентичными.
12. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что эластомерные композиции указанных, по меньшей мере, двух частей сердцевины являются различными.
13. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что эластомерные композиции мембран указанных, по меньшей мере, двух частей являются идентичными.
14. Система доставки по п.21, отличающаяся тем, что эластомерные композиции мембран указанных, по меньшей мере, двух частей являются различными.
15. Система доставки по п.4, отличающаяся тем, что эластомерные композиции различных слоев мембраны являются идентичными.
16. Система доставки по п.4, отличающаяся тем, что эластомерные композиции различных слоев мембраны являются различными.
17. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что эластомерные композиции разделяющих мембран являются идентичными.
18. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что эластомерные композиции разделяющих мембран являются различными.
19. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что скорости высвобождения, по меньшей мере, двух терапевтически активных агентов являются идентичными.
20. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что скорости высвобождения, по меньшей мере, двух терапевтически активных агентов являются различными.
21. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что скорости высвобождения определяются сердцевиной и мембраной.
22. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что скорости высвобождения определяются мембраной.
RU2004109575/04A 2001-08-31 2002-08-27 Система доставки лекарств RU2302883C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31597201P 2001-08-31 2001-08-31
US60/315,972 2001-08-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004109575A RU2004109575A (ru) 2005-08-20
RU2302883C2 true RU2302883C2 (ru) 2007-07-20

Family

ID=23226904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004109575/04A RU2302883C2 (ru) 2001-08-31 2002-08-27 Система доставки лекарств

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20040247674A1 (ru)
EP (1) EP1427390A1 (ru)
JP (1) JP2005503389A (ru)
KR (1) KR20040036928A (ru)
CN (1) CN1289064C (ru)
AR (1) AR036310A1 (ru)
AU (1) AU2002313517B2 (ru)
CA (1) CA2457979A1 (ru)
HU (1) HUP0401438A3 (ru)
NO (1) NO20041315L (ru)
PE (1) PE20030316A1 (ru)
PL (1) PL367961A1 (ru)
RU (1) RU2302883C2 (ru)
WO (1) WO2003017971A1 (ru)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7005138B2 (en) * 2001-12-21 2006-02-28 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Method of systematically delivering SSRIs
US20040181943A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-23 Michael Kwiecien Shaving systems
TWI336627B (en) * 2003-05-23 2011-02-01 Organon Nv Drug delivery system,and use and manufacturing method thereof
EP1653931A2 (en) * 2003-07-17 2006-05-10 Banner Pharmacaps, Inc. Controlled release preparations
EP1508343B1 (en) * 2003-08-21 2015-11-04 AddBIO AB Bisphosponate coated implant device and method therefor
JP2008503592A (ja) * 2004-06-22 2008-02-07 グレイストーン メディカル グループ、インコーポレイテッド 徐放性組成物を用いた創傷の治療方法
SI1629844T1 (sl) 2004-07-13 2007-12-31 Bayer Schering Pharma Oy Sistem podaljšanega oddajanja s kontrolirano začetno dozo
US7494665B1 (en) 2004-07-30 2009-02-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers containing siloxane monomers
US7862552B2 (en) 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
US7910126B2 (en) * 2006-03-20 2011-03-22 Teva Women's Health, Inc. Flexible, compressed intravaginal rings, methods of making and using the same, and apparatus for making the same
US8828981B2 (en) 2007-02-06 2014-09-09 George Creasy Progesterone for the treatment or prevention of spontaneous preterm birth
AR066166A1 (es) * 2007-09-21 2009-07-29 Organon Nv Sistema de suministro de droga
EP2057972A1 (en) * 2007-11-07 2009-05-13 N.V. Organon Intrauterine deposit
EP2062568A1 (en) * 2007-11-22 2009-05-27 Bayer Schering Pharma Oy Vaginal delivery system
TW200927141A (en) * 2007-11-22 2009-07-01 Bayer Schering Pharma Oy Vaginal delivery system
PT2062569E (pt) * 2007-11-22 2011-07-25 Bayer Oy Sistema de administração vaginal
US9314524B2 (en) * 2007-12-31 2016-04-19 Calla Therapeutics Llc Topical formulations of Flucytosine
DE102008006416A1 (de) * 2008-01-28 2009-07-30 Mayer, Thomas, Dr. med. Clindamycin zur Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung der bakteriellen Vaginosis
EP2359807B1 (en) * 2008-02-04 2017-07-26 Ferring B.V. Monolithic intravaginal rings comprising progesterone and methods of making and uses thereof
EP2140860A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-06 Bayer Schering Pharma Oy An improved method of contraception
FI20080524A0 (fi) 2008-09-17 2008-09-17 Bayer Schering Pharma Oy Insertteri
FI20080523A0 (fi) 2008-09-17 2008-09-17 Bayer Schering Pharma Oy Insertteri
US11992431B2 (en) 2008-09-17 2024-05-28 Bayer Oy Inserter
MX2011002670A (es) 2008-09-17 2011-04-12 Bayer Oy Un insertador.
HUE040045T2 (hu) * 2009-01-29 2019-02-28 Fondazione Irccs Istituto Naz Dei Tumori Méhnyakon belüli eszköz gyógyszerek felszabadítására a méhnyakrák lokoregionális kezelésében
FI20095550A0 (fi) * 2009-05-19 2009-05-19 Bayer Schering Pharma Oy Vaginaalinen antojärjestelmä
FI122579B (fi) 2010-10-29 2012-03-30 Bayer Oy Insertteri
CN102525722A (zh) * 2010-12-30 2012-07-04 辽宁爱母医疗科技有限公司 具有记忆效应的智能型复方孕二烯酮阴道环制剂及其应用
EP2476409A1 (en) * 2011-01-14 2012-07-18 Université Catholique De Louvain Implant comprising a core and a tube encasing the core
WO2012138542A1 (en) * 2011-04-07 2012-10-11 Arstat, Inc. Treatment of menstrual pain and excessive menstrual blood loss by intravaginal administration of a low dose of antifibrinolytic or hemostatic agent in combination with non- steroidal anti-inflammatory drug
US10028858B2 (en) 2011-07-11 2018-07-24 Medicines360 Intrauterine systems, IUD insertion devices, and related methods and kits therefor
DE102012024126A1 (de) 2011-12-20 2013-06-20 Merck Patent Gmbh Flüssigkristallines Medium
AR089765A1 (es) 2012-01-23 2014-09-17 Bayer Oy Un sistema para el suministro de un farmaco
US10154856B2 (en) 2013-02-06 2018-12-18 Mark SILLENDER Therapeutic substance transfer catheter and method
AU2014214538B2 (en) 2013-02-06 2018-11-15 Mark SILLENDER Embryo transfer catheter and method
SE539540C2 (sv) * 2013-09-12 2017-10-10 Qpharma Ab Ett läkemedelsavgivningssystem för en eller flera aktiva beståndsdelar
US9963556B2 (en) * 2013-09-18 2018-05-08 Senseonics, Incorporated Critical point drying of hydrogels in analyte sensors
US20160262923A1 (en) * 2013-10-18 2016-09-15 Bayer Oy Intrauterine delivery system
US10413504B2 (en) 2013-12-11 2019-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Intravaginal ring drug delivery system
WO2015086489A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Merck Sharp & Dohme B.V. Drug delivery system for delivery of anti-virals
US10772842B2 (en) * 2015-01-09 2020-09-15 Patheon Softgels Inc. Abuse-deterrent opioids
CN106456377A (zh) * 2014-05-30 2017-02-22 纺织品技术股份有限公司 药物递送系统以及相关使用方法
HUE046267T2 (hu) 2015-01-21 2020-02-28 Bayer Oy Nem szteroid gyulladáscsökkentõ (NSAID) és progesztogén vegyületet tartalmazó gyógyszerbeviteli rendszer és elõállítási eljárások
CN108135910B (zh) 2015-05-13 2022-12-02 拜耳股份有限公司 长效药物递送装置及其在避孕中的用途
CN105056376A (zh) * 2015-08-21 2015-11-18 崔尚品 一种治疗宫颈炎和宫颈hpv感染的医疗器械
WO2019094625A1 (en) * 2017-11-09 2019-05-16 Nexien Biopharma, Inc. Methods and compositions for parenteral administration of cannabidiol in the treatment of convulsive disorders
CN110917478B (zh) * 2019-12-10 2020-11-24 河南省肿瘤医院 一种宫颈hpv感染用药物缓释器
US11173291B2 (en) * 2020-03-20 2021-11-16 The Regents Of The University Of California Implantable drug delivery devices for localized drug delivery
US11338119B2 (en) * 2020-03-20 2022-05-24 The Regents Of The University Of California Implantable drug delivery devices for localized drug delivery
US11344526B2 (en) * 2020-03-20 2022-05-31 The Regents Of The University Of California Implantable drug delivery devices for localized drug delivery
WO2022029780A1 (en) * 2020-08-06 2022-02-10 Bless Medical Ltd. Intrauterine device for controlled drug release
US20230047191A1 (en) * 2021-08-05 2023-02-16 Celanese Eva Performance Polymers Llc Implantable Medical Device for the Delivery of Bisphosphonate

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3996934A (en) * 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US4155991A (en) * 1974-10-18 1979-05-22 Schering Aktiengesellschaft Vaginal ring
DE3040978A1 (de) * 1980-10-28 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Vaginalring
US4601893A (en) * 1984-02-08 1986-07-22 Pfizer Inc. Laminate device for controlled and prolonged release of substances to an ambient environment and method of use
US4596576A (en) * 1984-10-12 1986-06-24 Akzo N.V. Release system for two or more active substances
US4666441A (en) * 1985-12-17 1987-05-19 Ciba-Geigy Corporation Multicompartmentalized transdermal patches
US5538736A (en) * 1987-04-28 1996-07-23 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Active substance-containing plaster for the controlled administration of active substances to the skin
DE19975054I2 (de) * 1987-08-08 2000-04-13 Akzo Nobel Nv Kontrazeptives Implantat
US5064422A (en) * 1990-10-18 1991-11-12 Bertek, Inc. Twin patch applicator
US5443461A (en) * 1993-08-31 1995-08-22 Alza Corporation Segmented device for simultaneous delivery of multiple beneficial agents
US5660848A (en) * 1994-11-02 1997-08-26 The Population Council, Center For Biomedical Research Subdermally implantable device
US5972372A (en) * 1996-07-31 1999-10-26 The Population Council, Inc. Intravaginal rings with insertable drug-containing core
CA2291659A1 (fr) * 1997-06-04 1998-12-10 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Implants pour la liberation controlee de principes pharmaceutiquement actifs et procede pour leur fabrication
US6039968A (en) * 1997-06-24 2000-03-21 Hoechst Marion Roussel Intravaginal drug delivery device
US6117442A (en) * 1998-11-12 2000-09-12 Leiras Oy Drug delivery device, especially for the delivery of androgens
US6063395A (en) * 1998-11-12 2000-05-16 Leiras Oy Drug delivery device especially for the delivery of progestins and estrogens
US6476079B1 (en) * 1999-12-23 2002-11-05 Leiras Oy Devices for the delivery of drugs having antiprogestinic properties
US6436428B1 (en) * 2000-03-21 2002-08-20 Enhance Pharmaceuticals, Inc. Device and method for treating urinary incontinence in females

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0401438A2 (hu) 2004-11-29
PL367961A1 (en) 2005-03-07
PE20030316A1 (es) 2003-04-03
CN1549703A (zh) 2004-11-24
NO20041315L (no) 2004-03-30
AU2002313517B2 (en) 2007-09-06
HUP0401438A3 (en) 2008-04-28
RU2004109575A (ru) 2005-08-20
KR20040036928A (ko) 2004-05-03
AR036310A1 (es) 2004-08-25
CA2457979A1 (en) 2003-03-06
EP1427390A1 (en) 2004-06-16
US20040247674A1 (en) 2004-12-09
WO2003017971A1 (en) 2003-03-06
CN1289064C (zh) 2006-12-13
JP2005503389A (ja) 2005-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2302883C2 (ru) Система доставки лекарств
AU2002313517A1 (en) Drug delivery system
US6342250B1 (en) Drug delivery devices comprising biodegradable protein for the controlled release of pharmacologically active agents and method of making the drug delivery devices
JP5017109B2 (ja) プロゲステロン受容体モジュレーターを含有する徐放性組成物
JP2649002B2 (ja) 離液性ポリマーを使用する徐放性薬物分配デバイス
FI58871C (fi) Laekemedelsbaerare innehaollande en siloxanelastomer
JP5737942B2 (ja) 経皮送達システム
DK2905014T3 (en) An intrauterine delivery system for contraception
EP0887074B2 (en) Intravaginal drug delivery device
JP5591790B2 (ja) 子宮内用システム
JP2573638B2 (ja) 経皮的生殖能調節システムおよび方法
US20020028243A1 (en) Protein matrix materials, devices and methods of making and using thereof
IE51490B1 (en) Transdermal nitroglycerin pad
SK5132001A3 (en) Drug delivery device, especially for the delivery of progestins and estrogens
EA019061B1 (ru) Внутриматочная система
AU2001249079A1 (en) Protein matrix materials, devices and methods of making and using thereof
EP1259223A1 (en) Protein matrix materials, devices and methods of making and using thereof
EP1231948A1 (en) A propellant free spray-on skin patch composition for improving wound healing and for drug administration
JPS63190823A (ja) 経皮薬剤投与のための拡散マトリックスおよびそれを有する経皮薬剤供給デバイス
EP1233762A1 (en) Patch therapeutic agent delivery device having texturized backing
SK5152001A3 (en) Drug delivery device, especially for the delivery of androgens
TWI326216B (en) A delivery system selected from the group consisting of implant, intrauterine system, intracervical system and intravaginal system
WO2011137491A1 (en) Novel drug delivery system
EP3393452A1 (en) Method for manufacturing a drug delivery device and a drug delivery device manufactured according to the method

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140828