EA019061B1 - Внутриматочная система - Google Patents
Внутриматочная система Download PDFInfo
- Publication number
- EA019061B1 EA019061B1 EA201270486A EA201270486A EA019061B1 EA 019061 B1 EA019061 B1 EA 019061B1 EA 201270486 A EA201270486 A EA 201270486A EA 201270486 A EA201270486 A EA 201270486A EA 019061 B1 EA019061 B1 EA 019061B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- mol
- atoms
- radical
- substituted
- frame
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 51
- 229920002803 thermoplastic polyurethane Polymers 0.000 claims abstract description 45
- 239000004433 Thermoplastic polyurethane Substances 0.000 claims abstract description 44
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 239000004970 Chain extender Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229940008841 1,6-hexamethylene diisocyanate Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 33
- RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N hexamethylene diisocyanate Chemical compound O=C=NCCCCCCN=C=O RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 claims abstract description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 70
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 60
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 55
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 39
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 35
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 35
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 32
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 28
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 22
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 22
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 20
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 17
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 17
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 17
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 15
- XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol Chemical compound OCCCCCCO XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 claims description 14
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 14
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 claims description 11
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 claims description 10
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 3
- WTPYFJNYAMXZJG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethoxy)phenoxy]ethanol Chemical compound OCCOC1=CC=C(OCCO)C=C1 WTPYFJNYAMXZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 2
- 238000005304 joining Methods 0.000 claims description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 50
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 36
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 30
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000013461 design Methods 0.000 description 17
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GHLKSLMMWAKNBM-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,12-diol Chemical compound OCCCCCCCCCCCCO GHLKSLMMWAKNBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920005906 polyester polyol Polymers 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 11
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 10
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000010408 film Substances 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- QYLFHLNFIHBCPR-UHFFFAOYSA-N 1-ethynylcyclohexan-1-ol Chemical compound C#CC1(O)CCCCC1 QYLFHLNFIHBCPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 8
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 7
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 6
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 5
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 5
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 5
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 5
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- FOTKYAAJKYLFFN-UHFFFAOYSA-N decane-1,10-diol Chemical compound OCCCCCCCCCCO FOTKYAAJKYLFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 4
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 4
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 4
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 4
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N bisphenol A Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 3
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 3
- OEIJHBUUFURJLI-UHFFFAOYSA-N octane-1,8-diol Chemical compound OCCCCCCCCO OEIJHBUUFURJLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- BOOBDAVNHSOIDB-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorobenzoyl) 2,3-dichlorobenzenecarboperoxoate Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)OOC(=O)C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)=C1Cl BOOBDAVNHSOIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTNJGMFHJYGMDR-UHFFFAOYSA-N 1,2-diisocyanatoethane Chemical compound O=C=NCCN=C=O ZTNJGMFHJYGMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035437 1,3-propanediol Drugs 0.000 description 2
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 241001465385 Solandra grandiflora Species 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001723 curing Methods 0.000 description 2
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- BFMKFCLXZSUVPI-UHFFFAOYSA-N ethyl but-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC=C BFMKFCLXZSUVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N isophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 2
- 239000006078 metal deactivator Substances 0.000 description 2
- 239000013528 metallic particle Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229920006030 multiblock copolymer Polymers 0.000 description 2
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 description 2
- GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N tantalum atom Chemical compound [Ta] GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 229960000834 vinyl ether Drugs 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISHXLNHNDMZNMC-VTKCIJPMSA-N (3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 ISHXLNHNDMZNMC-VTKCIJPMSA-N 0.000 description 1
- SFLXYFZGKSGFKA-XUDSTZEESA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-hydroxy-13-methyl-16-methylidene-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 SFLXYFZGKSGFKA-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- IKYNWXNXXHWHLL-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisocyanatopropane Chemical compound O=C=NCCCN=C=O IKYNWXNXXHWHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNDHQMLXHGSDHT-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-hydroxyethyl)cyclohexa-2,5-diene-1,4-diol Chemical compound OCCC1(O)C=CC(O)(CCO)C=C1 XNDHQMLXHGSDHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDMDQYCEEKCBGR-UHFFFAOYSA-N 1,4-diisocyanatocyclohexane Chemical compound O=C=NC1CCC(N=C=O)CC1 CDMDQYCEEKCBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGLRLXLDMZCFBP-UHFFFAOYSA-N 1,6-diisocyanato-2,4,4-trimethylhexane Chemical compound O=C=NCC(C)CC(C)(C)CCN=C=O QGLRLXLDMZCFBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 17alpha-hydroxy progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)(O)C1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- QOFLTGDAZLWRMJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-1,1-diol Chemical compound CC(C)C(O)O QOFLTGDAZLWRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- LJPCNSSTRWGCMZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyloxolane Chemical compound CC1CCOC1 LJPCNSSTRWGCMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXFJDZNJHVPHPH-UHFFFAOYSA-N 3-methylpentane-1,5-diol Chemical compound OCCC(C)CCO SXFJDZNJHVPHPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMLDTNLDYRJTAZ-GDLCRWSOSA-N 3b-Hydroxydesogestrel Chemical compound O[C@H]1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZMLDTNLDYRJTAZ-GDLCRWSOSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000228 Abortion infected Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001316 Ag alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHOURKCKUYIGK-RGUJTQARSA-N Dimethisterone Chemical compound C1([C@@H](C)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C#CC)(O)[C@@]2(C)CC1 LVHOURKCKUYIGK-RGUJTQARSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- BJJXHLWLUDYTGC-ANULTFPQSA-N Gestrinone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](CC)([C@](CC3)(O)C#C)C=C3)C3=C21 BJJXHLWLUDYTGC-ANULTFPQSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005755 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010070716 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000005058 Isophorone diisocyanate Substances 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 238000012694 Lactone Polymerization Methods 0.000 description 1
- YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N Lynestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N Pentane-1,5-diol Chemical compound OCCCCCO ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002359 Septic Abortion Diseases 0.000 description 1
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Natural products C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013036 UV Light Stabilizer Substances 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000025609 Urogenital disease Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046799 Uterine leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046810 Uterine perforation Diseases 0.000 description 1
- 206010046823 Uterine spasm Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMQCDZDWXUDCA-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)cyclohexyl]methanol Chemical compound OCC1CCC(CO)CC1 YIMQCDZDWXUDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKLDJPRMSDWDSL-UHFFFAOYSA-L [dibutyl(dodecanoyloxy)stannyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)O[Sn](CCCC)(CCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC UKLDJPRMSDWDSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NBJODVYWAQLZOC-UHFFFAOYSA-L [dibutyl(octanoyloxy)stannyl] octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)O[Sn](CCCC)(CCCC)OC(=O)CCCCCCC NBJODVYWAQLZOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 150000001279 adipic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950006673 algestone acetophenide Drugs 0.000 description 1
- AHBKIEXBQNRDNL-FVCOMRFXSA-N algestone acetophenide Chemical compound C1([C@@]2(C)O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)C)=CC=CC=C1 AHBKIEXBQNRDNL-FVCOMRFXSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- KCEKQKLSUVKNPE-UHFFFAOYSA-N benzene-1,4-diol;2-(2-hydroxyethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCCO.OC1=CC=C(O)C=C1 KCEKQKLSUVKNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- NSPSPMKCKIPQBH-UHFFFAOYSA-K bismuth;7,7-dimethyloctanoate Chemical compound [Bi+3].CC(C)(C)CCCCCC([O-])=O.CC(C)(C)CCCCCC([O-])=O.CC(C)(C)CCCCCC([O-])=O NSPSPMKCKIPQBH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940106691 bisphenol a Drugs 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- FACXGONDLDSNOE-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diene;styrene Chemical compound C=CC=C.C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1 FACXGONDLDSNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910010293 ceramic material Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960003996 chlormadinone Drugs 0.000 description 1
- VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N chlormadinone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- TWLCPLJMACDPFF-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;1,2-diisocyanatoethane Chemical class C1CCCCC1.O=C=NCCN=C=O TWLCPLJMACDPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001853 demegestone Drugs 0.000 description 1
- JWAHBTQSSMYISL-MHTWAQMVSA-N demegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JWAHBTQSSMYISL-MHTWAQMVSA-N 0.000 description 1
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 1
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- PNOXNTGLSKTMQO-UHFFFAOYSA-L diacetyloxytin Chemical compound CC(=O)O[Sn]OC(C)=O PNOXNTGLSKTMQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012975 dibutyltin dilaurate Substances 0.000 description 1
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 description 1
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006690 dimethisterone Drugs 0.000 description 1
- 229940113120 dipropylene glycol Drugs 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- PYBNTRWJKQJDRE-UHFFFAOYSA-L dodecanoate;tin(2+) Chemical compound [Sn+2].CCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCC([O-])=O PYBNTRWJKQJDRE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 description 1
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 description 1
- JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N dydrogesterone Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 201000003511 ectopic pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 229950007611 elcometrine Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N estrane Chemical compound C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N ethisterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 229960000445 ethisterone Drugs 0.000 description 1
- 229940012028 ethynodiol diacetate Drugs 0.000 description 1
- ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N ethynodiol diacetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@@H]3[C@H]21 ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N 0.000 description 1
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000003063 flame retardant Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 1
- 229960004761 gestrinone Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002311 glutaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000013007 heat curing Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 1
- LZKLAOYSENRNKR-LNTINUHCSA-N iron;(z)-4-oxoniumylidenepent-2-en-2-olate Chemical compound [Fe].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O LZKLAOYSENRNKR-LNTINUHCSA-N 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- NIMLQBUJDJZYEJ-UHFFFAOYSA-N isophorone diisocyanate Chemical compound CC1(C)CC(N=C=O)CC(C)(CN=C=O)C1 NIMLQBUJDJZYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010030 laminating Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000008206 lipophilic material Substances 0.000 description 1
- 229960001910 lynestrenol Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006224 matting agent Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960000606 medrogestone Drugs 0.000 description 1
- HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N medrogestone Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N megestrol Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 229960004805 melengestrol Drugs 0.000 description 1
- OKHAOBQKCCIRLO-IBVJIVQJSA-N melengestrol Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 OKHAOBQKCCIRLO-IBVJIVQJSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004911 nomegestrol Drugs 0.000 description 1
- KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N nomegestrol Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N 0.000 description 1
- 229960002667 norelgestromin Drugs 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 1
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 1
- 239000002667 nucleating agent Substances 0.000 description 1
- KHLCTMQBMINUNT-UHFFFAOYSA-N octadecane-1,12-diol Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCCO KHLCTMQBMINUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKRNQSNKDPEUOH-UHFFFAOYSA-N octane-1,5-diol Chemical compound CCCC(O)CCCCO ZKRNQSNKDPEUOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012766 organic filler Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical class 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 239000005056 polyisocyanate Substances 0.000 description 1
- 229920001228 polyisocyanate Polymers 0.000 description 1
- 239000013047 polymeric layer Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920003225 polyurethane elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 229960001584 promegestone Drugs 0.000 description 1
- QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N promegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)CC2 QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229960004183 quingestanol Drugs 0.000 description 1
- PCJFRMOEZQQSAX-AIOSZGMZSA-N quingestanol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]([C@H]2CC3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@]4(O)C#C)C)C=C2C=C3OC1CCCC1 PCJFRMOEZQQSAX-AIOSZGMZSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000012744 reinforcing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000849 selective androgen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000468 styrene butadiene styrene block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 229950001471 tanaproget Drugs 0.000 description 1
- PYVFWTPEBMRKSR-UHFFFAOYSA-N tanaproget Chemical compound CN1C(C#N)=CC=C1C1=CC=C(NC(=S)OC2(C)C)C2=C1 PYVFWTPEBMRKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005494 tarnishing Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229920002725 thermoplastic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920002397 thermoplastic olefin Polymers 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001023 tibolone Drugs 0.000 description 1
- WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N tibolone Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=O)C1 WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 description 1
- KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L tin(ii) 2-ethylhexanoate Chemical compound [Sn+2].CCCCC(CC)C([O-])=O.CCCCC(CC)C([O-])=O KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 150000003608 titanium Chemical class 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000000725 trifluoropropyl group Chemical class [H]C([H])(*)C([H])([H])C(F)(F)F 0.000 description 1
- 229950008546 trimegestone Drugs 0.000 description 1
- JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N trimegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)[C@@H](O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000009849 vacuum degassing Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
- A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F6/00—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor
- A61F6/06—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor for use by females
- A61F6/14—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor for use by females intra-uterine type
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F6/00—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor
- A61F6/06—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor for use by females
- A61F6/14—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor for use by females intra-uterine type
- A61F6/142—Wirelike structures, e.g. loops, rings, spirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
- A61K9/0039—Devices retained in the uterus for a prolonged period, e.g. intrauterine devices for contraception
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
- C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
- C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
- C08G18/40—High-molecular-weight compounds
- C08G18/42—Polycondensates having carboxylic or carbonic ester groups in the main chain
- C08G18/44—Polycarbonates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым внутриматочным системам и способам изготовления данных систем. Внутриматочная система согласно изобретению содержит резервуар и непрерывный, замкнутый и гибкий каркас. Каркас содержит термопластичный полиуретановый эластомер, полученный из поликарбонатного диола, 1,6-гексаметилендиизоцианата и удлинителя цепей.
Description
(57) Изобретение относится к новым внутриматочным системам и способам изготовления данных систем. Внутриматочная система согласно изобретению содержит резервуар и непрерывный, замкнутый и гибкий каркас. Каркас содержит термопластичный полиуретановый эластомер, полученный из поликарбонатного диола, 1,6-гексаметилендиизоцианата и удлинителя цепей.
019061 В1
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым внутриматочным системам, включающим в себя гибкий, эластичный каркас, содержащий термопластичный полиуретановый эластомер, и резервуар, соединенный с каркасом, при этом по меньшей мере один конец резервуара соединен с внутренней поверхностью каркаса, причем резервуар содержит по меньшей мере одно терапевтически активное вещество. Кроме того, изобретение относится к способу получения данных систем и к способу доставки терапевтически активных веществ самкам млекопитающих.
Уровень техники изобретения
Было предложено и применяется на практике большое количество различных внутриматочных устройств. Первые ΙϋΌ, которые стали часто использовать, были большими, растягивали матку и вызывали кровотечение и боль, часто с сопровождением инфицирования. Было проделано несколько попыток преодолеть недостатки, связанные с внутриматочными системами, и были разработаны устройства с модификациями, направленными на уменьшение боли и кровотечения, на то, чтобы облегчить введение и извлечение, на ограничение риска экспульсии и особенно на минимизацию риска перфорации.
Патентная заявка авторов изобретения ΡΙ 20085277 относится к внутриматочной системе доставки, содержащей каркас и резервуар, соединенный с каркасом, при этом каркас образует непрерывную, замкнутую и гибкую систему полигональной, предпочтительно треугольной или пятиугольной формы, и при этом по меньшей мере один конец резервуара соединен с внутренней поверхностью каркаса, причем резервуар содержит по меньшей мере одно терапевтически активное вещество.
ЕР 0873751 Такеба Сйеш1са1 1иби81пе8 раскрывает биодеградируемое ΐυΌ, в котором активный агент распределен в биодеградируемом полимере, который формуют с предварительно заданной формой кольца. Указанное ΐυΌ не содержит отдельных конструкций каркаса и резервуара. Поскольку подобные системы являются обычно тяжелыми и негибкими, введение колец, полученных из такого материала, в тело человека является очень трудным. Если кольцеобразная конструкция устройства ломается во время процесса деградации, извлечение устройства является чрезвычайно трудным, поскольку оно будет деформированным и его тяжелые, разломанные части будут вызывать повреждение тканей.
ΝΕ 8601570 Би1ига Νονα относится к внутриматочному устройству, содержащему удлиненный стержень, который соединен с кольцом из полимерного материала. Контрацептивное действие достигается посредством покрытия стержня контрацептивным материалом, предпочтительно металлом и особенно медью, в форме кольцевой спирали на стержне. Указанное устройство не содержит отдельного резервуара, состоящего из полимерного матрикса или полимерного слоя, способного к регулируемому высвобождению контрацептивного материала. Вследствие этого, скорость высвобождения указанного контрацептивного материала не может быть регулируемой, но должна зависеть от способности к растворению контрацептива.
СВ 1318554 М1сйае1 Кеезе Нозрйа1 & Меб1са1 Сеи1ег описывает внутриматочное устройство, содержащее по меньшей мере одну капсулу, содержащую прогестин, заключенный внутри частично проницаемой стенки, но не распределенный в каком-либо полимерном матриксе. В одном варианте осуществления устройство содержит три силиконовые эластомерные трубки, содержащие прогестин и соединенные полиэтиленовыми угловыми деталями, чтобы сформировать в целом кольцевидное или треугольное устройство. Сообщается, что устройство обладает достаточной жесткостью для того, чтобы сохранять свою форму, когда оно не подвергается воздействию внешних сил, но при этом легко изгибается, как требуется для введения. Однако несмотря на то что концы силиконовых трубок не должны быть острыми, существует вероятность, что они вызывают раздражение стенки матки, ухудшая, таким образом, удобство при ношении.
Многие из устройств, представленных в литературе, являются объемными и/или жесткими и могут вследствие этого вызывать побочные эффекты и высокий процент пациентов, прекративших использование. Нежелательными осложнениями, которые связаны с применением данных внутриматочных устройств, являются боль и затруднения при введении и/или извлечении устройства, абдоминальная боль, инфекция, нерегулярное кровотечение, гормональные побочные эффекты, перфорация матки, разрыв шейки, септический аборт, эктопическая беременность и экспульсия ГО8.
Было обнаружено, что оптимальное действие внутриматочной системы определяется большей частью взаимодействием геометрических параметров матки и устройства. Полость матки имеет единственный аксиальный и варьирующие поперечный и переднезадний размеры. Циклические изменения в форме и размере матки являются нормальными у женщин во время различных фаз менструального цикла. Идеальная внутриматочная система должна быть способной функционально приспосабливаться к циклическим изменениям полости матки. Установлено, что больший размер ΐυΌ повышает риск экспульсии и побочных эффектов. Аномалии в геометрии матки как следствие врожденных или приобретенных объемных поражений уменьшает пространство матки, пригодное для ΐυΌ и повышает дополнительную возможность экспульсии ΐυϋ и других клинических осложнений. Ожидается, что устройства, которые разработаны в соответствии с размером полости эндометрия, имеют более хорошие рабочие характеристики, чем устройства, вставляемые наугад, вызывая меньшее раздражение и меньшие побочные эффекты (Κιιγζ. СоШгасербои. 1984, 1ии 29(6): 495-510) и создавая меньшую травму эндометрия и, вследствие это
- 1 019061 го, меньшее кровотечение (КаиШс, Сои1гасер1 Όβΐίν 8ук1. 1980; 1(2): 87-94). Форма ΐυΌ должна иметь закругленные поверхности и плавные изгибы и быть лишенной острых элементов, которые могут вызывать повреждение матки. Осевая жесткость и поперечная гибкость устройства приводят к улучшению свойств соответствия (Наккой, ВЮО, 89 (к4), 1-10, 1982).
В дополнение к размерам и конструктивным характеристикам важными для идеальной внутриматочной системы являются свойства материала.
Для устройств, в которых во время процедуры введения по меньшей мере часть устройства находится снаружи трубки для введения, боль при введении связана с наружным диаметром, конструкцией и гибкостью трубки для введения, но также с размером, конструкцией и гибкостью устройства, особенно части устройства, находящейся снаружи трубки для введения. Обычно вскоре после введения боль возникает в виде спазмов матки и, возможно, связана с растяжением матки или раздражением истмической области, вызванным устройством. В течение более чем первых недель после введения редко имеют место боль или дискомфорт.
Также хорошо известно, что матка постоянно сокращается с определенной частотой, и сокращения могут толкать устройство вниз, вызывая частичную или полную экспульсию. Сокращение матки будет оказывать давление на вставленное устройство. Поперечное сложение сил будет деформировать устройство, а продольное сложение сил будет выталкивать устройство.
Вследствие этого материал должен быть гибким, но иметь относительно высокую степень жесткости (измеряемую согласно ΌΙΝ 53504), предпочтительно >8 Н/мм2 (при 100% удлинении), особенно более чем 10 Н/мм2 (при 100% удлинении). Материал должен также иметь относительно высокую твердость (измеряемую согласно ΌΙΝ 5305), предпочтительно твердость по Шору по шкале Ό>38 и <60, более предпочтительно твердость по Шору по шкале Ό>40 и <55. Кроме того, материал должен иметь высокое упругое восстановление после деформации (измеряемое согласно ΌΙΝ 53512), предпочтительно >30%, особенно более чем 35%. Толщина поперечного сечения должна быть достаточно высокой для предоставления желательной упругости при использовании, причем она зависит от используемого материала. Однако жесткость и толщина не должны быть слишком большими, чтобы при использовании предотвратить сгибание на значительный угол устройства, внутренней части, каркаса или всего перечисленного. Более того, важным является то, что материалы имеют относительно высокую эластичность и характеристики, которые позволяют устройству деформироваться и затем вновь возвращаться в свою исходную конфигурацию при ослаблении деформирующего усилия.
Полагают, что правильное введение с ΐυΌ, помещенным на самое дно, снижает шансы экспульсии, причем правильное расположение устройства является необходимым для оптимальной контрацептивной эффективности.
Несмотря на проделанную работу по разработке, многие внутриматочные системы все еще имеют недостатки. Чтобы преодолеть проблемы, связанные с различными побочными эффектами, описанными выше, и улучшить комплаенс пациентов, были предложены внутриматочные системы, содержащие новый материал с отличной характеристикой. Внутриматочные системы согласно настоящему изобретению могут легко вводиться со стабильным оптимальным положением в матке и являются удобными для использования. Они являются гибкими и имеют сглаженную форму, чтобы минимизировать риск перфорации, но при этом с низкой вероятностью экспульсии, и не имеют каких-либо вызывающих боль элементов или особенностей конструкции.
Краткое описание фигур
Изобретение дополнительно проиллюстрировано с помощью следующих примеров, описывающих различные конструкции внутриматочной системы согласно изобретению.
Фиг. 1 иллюстрирует внутриматочную систему (фиг. 1а) и соответствующий каркас (фиг. 1Ь). Каркас имеет каркас треугольной формы (1) со скругленными углами. Резервуар (2) установлен на стержне (5), соединенном как с нижней, так и с верхней частью каркаса.
Фиг. 2 иллюстрирует внутриматочную систему (фиг. 2а) и соответствующий каркас (фиг. 2Ь). Каркас (1) представляет собой треугольник со скругленными углами и с плоским поперечным сечением. Плоский прямоугольный резервуар (2) соединен с верхней частью каркаса посредством использования металлической или полимерной клипсы (6) и расширенной части (4) каркаса.
Фиг. 3 иллюстрирует внутриматочную систему, имеющую каркас (1) с вогнутой треугольной формой и скругленными углами.
Резервуар (2) помещают внутрь каркаса в нижней вершине, и то и другое вталкивают в полимерную или металлическую чашечку (8). Сквозь отверстие в дне чашечки просовывают нити (3), которые связывают как можно ближе к каркасу. Фиг. 3Ь иллюстрирует каркас.
Фиг. 4 иллюстрирует дополнительные примеры различных каркасов и резервуаров для внутриматочных систем согласно изобретению.
Фиг. 5 иллюстрирует внутриматочную систему, в которой концы открытого каркаса или половинки (1') каркаса использованы для прикрепления резервуара (2) к каркасу. Нити (3) для извлечения системы прикрепляют либо к нижнему концу каркаса, либо вставляют через резервуар и прикрепляют к верхнему концу резервуара или каркаса.
- 2 019061
Фиг. 6 иллюстрирует вид спереди и сбоку внутриматочной системы треугольной формы, имеющей каркас с круглым поперечным сечением (фиг. 6а) и плоским поперечным сечением (фиг. 6Ь).
Фиг. 7 иллюстрирует вид спереди пятиугольных каркасов (фиг. 7а и 7Ь) и вид сбоку таких же каркасов (фиг. 7с), демонстрируя локальное утончение нижней части каркаса. Оба каркаса имеют стержень (5), соединенный с нижней частью каркаса, и фиксирующее средство (5') на верхнем конце стержня для удерживания резервуара и предотвращения его выскальзывания. Каркас 7а имеет углубления (4'), а каркас 7Ь - расширенную часть (4) на верхней части каркаса.
Фиг. 8 иллюстрирует каркас (1, фиг. 8а и 8Ь) треугольной формы, содержащий металлическое или полимерное опорное средство (5) внутри каркаса. Концы опорного средства изогнуты с образованием пары стержнеобразных удлиняющих элементов или стержней, на которых смонтирован данный резервуар (2).
Фиг. 9 и 10 иллюстрируют дополнительные примеры различных способов для соединения резервуаров с каркасом посредством использования металлической или полимерной вставки, патрубка, опорного средства, заглушки, скобы, специальных клипс, соединительных элементов, переходных элементов, средства типа бельевой прищепки или зажимов или т.п.
Цель изобретения
Целями настоящего изобретения являются внутриматочная система (Ш8) для относительно длительного введения в полость матки и способы получения данного типа внутриматочных систем. ГО8 согласно изобретению содержит каркас и резервуар, соединенный с каркасом, при этом каркас образует непрерывную, замкнутую и гибкую систему полигональной, предпочтительно треугольной или пятиугольной формы, и при этом по меньшей мере один конец резервуара соединен с внутренней поверхностью каркаса, причем резервуар содержит по меньшей мере одно терапевтически активное вещество. Резервуар, соединенный с каркасом, придает достаточную жесткость системе, особенно во время стадии введения.
Каркас содержит термопластичный полиуретановый эластомер, который представляет собой продукт реакции:
a) одного или более алифатического и/или циклоалифатического диизоцианата с содержанием изоцианата, составляющим от 32 до 75 мас.%;
b) по меньшей мере одного полиольного компонента, имеющего среднечисловую молекулярную массу Мп от 501 до 10000 г/моль и в среднем от 1,8 до не более чем 3,0 активных водородных атомов, определяемых по методу Церевитинова;
c) по меньшей мере одного полифункционального спиртового компонента с низкой молекулярной массой, имеющего среднечисловую молекулярную массу Мп от 60 до 500 г/моль и в среднем от по меньшей мере 1,8 до не более чем 3,0 активных водородных атомов, определяемых по методу Церевитинова, в качестве удлинителя цепи,
б) необязательно, монофункциональных спиртов в качестве агентов, обрывающих цепь, в присутствии
е) одного или более катализаторов, с добавлением
ί) от 0 до 35 мас.% в расчете на массу термопластичного полиуретана, полученного из компонентов а)-б), неорганических наполнителей,
д) необязательно, дополнительных аддитивов и/или вспомогательных веществ, при этом отношение изоцианатных групп а) к реагирующим с изоцианатами группам Ь), с) и, необязательно, б) составляет от 0,9:1 до 1,1:1.
Наиболее предпочтительным алифатическим и/или циклоалифатическим диизоцианатом а) является 1,6-гексаметилендиизоцианат или смеси 1,6-гексаметилендиизоцианата с другими алифатическими и/или циклоалифатическими диизоцианатами.
Наиболее предпочтительным полиольным компонентом Ь) является поликарбонатный полиол или смесь поликарбонатного полиола с полиэфиром и/или сложным полиэфир-полиолом.
Предпочтительным удлинителем цепей с) является смесь олигомера с прямолинейной цепью, полученного из 1,6-гександиола и ε-капролактона, и гидрохинон бис-(2-гидроксиэтил)эфира. Еще один предпочтительный удлинитель цепей с) выбирают из длинноцепочечных алифатических диолов с более чем 10 атомами углерода, например 1,10-декандиол или 1,12-додекандиол.
Еще одна цель настоящего изобретения состоит в предоставлении внутриматочной системы, которая легко вставляется и извлекается без вызывания какой-либо боли, является легкой и удобной в использовании и имеет форму и размер, соответствующие размеру полости эндометрия, таким образом, минимизируя или устраняя возможность экспульсии и предупреждая побочные эффекты, например, такие, которые вызваны раздражением эндометрия.
Дополнительная цель изобретения состоит во внутриматочной системе, которая имеет безопасную и оптимизированную конструкцию, чтобы избежать перфораций или пенетраций стенки матки.
Еще одна цель изобретения состоит в удобном и надежном способе доставки терапевтически активных веществ самке млекопитающих. Способ включает стадии изготовления внутриматочной систе
- 3 019061 мы, имеющей непрерывный, замкнутый и гибкий каркас полигональной формы и резервуар, соединенный с каркасом, в которой каркас содержит термопластичный полиуретановый эластомер, а резервуар содержит по меньшей мере одну внутреннюю часть, содержащую полимерную композицию и терапевтически активное вещество, подмешанное к нему, размещения и сохранения внутриматочной системы в матке самки млекопитающего, подлежащей лечению, и сохранения ее там в течение продолжительного периода времени или, по меньшей мере, в течение времени, достаточного для доставки эффективного количества вещества самке млекопитающих.
Дополнительная цель изобретения состоит в светостойком, термопластичном полиуретановом эластомере для внутриматочных систем с улучшенной динамикой потускнения и очень хорошей гидролитической устойчивостью, содержащем продукт реакции поликарбонатного полиола или смеси поликарбонатного полиола с полиэфир-полиолом и/или сложным полиэфир-полиолом, 1,6гексаметилендиизоцианатом и, необязательно, добавочными (цикло)алифатическими диизоцианатами и по меньшей мере одним дифункциональным удлинителем цепи с1) со среднечисловой молекулярной массой Мп, составляющей от 60 до 286 и, необязательно, по меньшей мере одним удлинителем цепи с2) со среднечисловой молекулярной массой Мп между 104 и 500 г/моль, который отличается от удлинителя цепи с1), соответствующем формуле (I) или формуле (II)
(I!) в которых К1 представляет собой разветвленный или неразветвленный алкиленовый радикал с от 1 до 12 атомами С или замещенный или незамещенный алкариленовый радикал с от 6 до 24 атомами С;
К2, К4 , каждый, представляют собой разветвленный или неразветвленный алкиленовый радикал с от 1 до 12 атомами С, или алкоксиалкиленовый радикал с от 1 до 12 атомами С, или замещенный или незамещенный алкариленовый радикал с от 6 до 24 атомами С, или замещенный или незамещенный алкоксиариленовый радикал с от 6 до 24 атомами С;
К3 представляет собой разветвленный или неразветвленный алкиленовый радикал с от 1 до 8 атомами С или замещенный или незамещенный алкариленовый радикал с от 6 до 20 атомами С, или замещенный или незамещенный ариленовый радикал с от 6 до 20 атомами С, или замещенный или незамещенный аралкиленовый радикал с от 6 до 20 атомами С;
п, т, каждый, представляют собой от 0 до 10, где п+т>1, а р представляет собой от 1 до 10.
Подробное описание изобретения
Преимущества изобретения получены за счет внутриматочной системы, которая описана выше. Система содержит каркас и резервуар, соединенный с каркасом, при этом каркас образует непрерывную, замкнутую и гибкую систему полигональной формы, и при этом по меньшей мере один конец резервуара соединен с внутренней поверхностью каркаса, причем резервуар содержит по меньшей мере одно терапевтически активное вещество. Резервуар придает внутриматочной системе достаточную жесткость во время процедуры введения и во время использования. Каркас является предпочтительно треугольным или пятиугольным и содержит термопластичный полиуретановый эластомер. Внутриматочная система имеет несложную конструкцию и может быть изготовлена с помощью экономически целесообразного процесса производства.
Согласно варианту осуществления изобретение предоставляет улучшенную внутриматочную систему, которая легко вставляется и извлекается и является безопасной и удобной в ношении. Форма и размер системы разработаны соответствующими размеру полости эндометрия и чтобы избегать раздражения эндометрия, которое обычно приводит к различным побочным эффектам и прекращению исполь зования системы.
Согласно еще одному варианту осуществления изобретения система имеет оптимизированную конструкцию и сглаженную форму, чтобы избежать перфораций или пенетраций стенки матки.
Каркас системы доставки содержит термопластичный полиуретановый эластомер, получаемый из поликарбонатного полиола или смеси поликарбонатного полиола и полиэфира и/или сложного полиэфир-полиола, 1,6-гексаметилендиизоцианата и, необязательно, добавленных (цикло)алифатических диизоцианатов и по меньшей мере одного дифункционального удлинителя цепи со среднечисловой молекулярной массой Мп от 60 до 286 и, необязательно, по меньшей мере одного удлинителя цепи со среднечисловой молекулярной массой Мп между 104 и 500 г/моль, который отличается от удлинителя цепи с1), соответствующий формуле (I) или формуле (II). Удлинителем цепей может предпочтительно быть смесь олигомера с прямолинейной цепью, полученного из 1,6-гександиола и ε-капролактона, и гидрохи
- 4 019061 нон бис-(2-гидроксиэтил)эфира. Удлинителем цепей может предпочтительно быть также длинноцепочечный алифатический диол, такой как 1,10-декандиол или 1,12-додекандиол. Каркас является гибким и эластичным, но при этом имеет относительно высокую степень жесткости. Толщина поперечного сечения является достаточно высокой для предоставления желательной упругости при использовании. Однако жесткость и толщина являются не столь высокими, но такими, чтобы предотвратить сгибание каркаса на значительный угол при использовании. Более того, материал имеет относительно высокую эластичность и характеристики, которые позволяют устройству деформироваться и затем вновь возвращаться в свою исходную конфигурацию при ослаблении деформирующего усилия.
В данном патенте гибкий относится к способности каркаса с легкостью сгибаться и противостоять напряжению и растяжению без повреждения или поломки. Напряжение представляет собой силу, приложенную на единицу площади поперечного сечения, которая вызывает деформацию. Растяжение представляет собой удлинение или увеличение длины относительно его первоначальной длины. Например, каркас по настоящему изобретению может с легкостью деформироваться или сгибаться, как, например, посредством приложения давления от противоположных внешних сторон каркаса. При уменьшении давления каркас будет возвращаться к своей первоначальной форме. Гибкость является особенно важной и пригодной для улучшения комфорта пользователя при введении, использовании или удалении внутриматочной системы.
Каркас имеет форму и размер, разработанные и приспособленные для расположения в полости эндометрия. Каркас имеет непрерывную, изогнутую форму, которая отличается от полной окружности, являясь, по существу, полигональной, предпочтительно пятиугольной или треугольной. Углы полигональных каркасов предпочтительно немного закруглены. Каркас может быть покрыт полимерным слоем, пленкой или мембраной, причем указанные каркас и полимерный слой содержат одинаковые или различные полимерные композиции.
Поперечное сечение каркаса может иметь почти любую сглаженную форму и может быть, например, круглым, полукруглым, прямоугольным, овальным, плоским, эллиптическим, звездообразным, угловым, полигональным и т.п. Поперечное сечение может также варьировать по длине каркаса посредством наличия ограниченного утоньшения, например в углах полигональных, например треугольных или пятиугольных каркасов для регулирования или дополнительного снижения жесткости каркаса. Оптимальная форма и поперечное сечение каркаса будут производить поиск дна системы. Термин поиск дна означает, что вместо вызова экспульсии системы или изменения положения системы, усилия, вызываемые маткой или сокращениями матки, будут самое большее лишь немного выталкивать систему вверх, при этом основное напряжение уравновешивается движением или вибрацией гибкого каркаса.
Каркас может дополнительно содержать опорное средство, например, в форме внутренней части, нити или проволоки, для укрепления каркаса и/или для придания дополнительной гибкости каркасу. Опорное средство может быть изготовлено из какого-либо материала, который является инертным и биологически совместимым при условии, что он обладает достаточной прочностью и эластичностью и остается неизменным в течение достаточного периода времени при условиях, превалирующих в матке. Подходящие стабильные биомедицинские материалы для применения для человека являются хорошо известными в данной области и включают, но без ограничения, инертные биосовместимые металлы, полимерные композиты, армированные резины, гибкие термопластичные эластомеры, такие как этилвинилацетат (ЕУА), термопластичные полимеры, такие как сополимеры стирола, например стиролизобутилен-стирольный сополимер (8ΙΒ8) и стирол-бутадиен-стирольный сополимер (8В8), полиуретаны, термопластичные уретановые эластомеры, термопластичные полиуретановые силиконовые эластомеры, термопластичные полиолефины, полиамиды, политетрафторэтилен и полиэтилены. Биодеградируемые полимеры могут использоваться для временного опорного средства.
Каркас может также содержать средство закрепления его в инструменте для введения, например, выступающую часть, головку, выемку или углубление.
Резервуар содержит по меньшей мере одну внутреннюю часть, содержащую полимерную композицию. Указанная одна или каждая внутренняя часть может быть покрыта одним или более полимерными слоями либо мембраной или пленкой. Длина резервуара предпочтительно больше, чем диаметр, или ширина, или высота. Концы резервуара могут быть открытыми или могут быть изолированы посредством использования, например, связующего материала или полимерной композиции мембраны.
Согласно одному варианту осуществления изобретения резервуар содержит одну внутреннюю часть, заключенную в полимерный слой, либо мембрану или пленку, причем внутренняя часть и полимерный слой содержат, по существу, одну и ту же или различные полимерные композиции.
Согласно еще одному варианту осуществления изобретения резервуар содержит две или более внутренних частей, каждая из которых заключена в полимерный слой либо мембрану или пленку, причем указанные внутренние части и полимерные слои предпочтительно содержат одну и ту же или различные полимерные композиции.
Согласно еще одному варианту осуществления изобретения по меньшей мере одна из внутренних частей резервуара содержит один или более терапевтически активных агентов для доставки в матку.
Резервуар может иметь различные размеры и формы.
- 5 019061
Предпочтительно резервуар представляет собой стержневидный удлиненный элемент, имеющий, например, круглое, округлое, овальное, плоское, эллиптическое, прямоугольное, угловое, полигональное или звездообразное поперечное сечение и т.п. Плоский резервуар имеет прямоугольное или, по существу, эллиптическое поперечное сечение. Углы или кромки резервуара с прямоугольным, угловым, полигональным или звездообразным поперечным сечением предпочтительно немного закруглены, чтобы избежать каких-либо острых контактных точек, которые могут вызывать раздражение матки или снижать удобство при ношении. Посредством выбора плоской формы наружный диаметр резервуара и, таким образом, размеры трубки для введения и/или самой внутриматочной системы могут быть уменьшены. Резервуары с несимметричным поперечным сечением, например плоские и прямоугольные резервуары, могут находиться в плоскости каркаса или перпендикулярно этой плоскости.
Согласно варианту осуществления, в котором резервуар содержит две или более внутренние части, указанные внутренние части могут быть расположены рядом друг с другом, бок-о-бок, друг на друге или внутри друг друга. Длина и диаметр внутренних частей могут быть одинаковыми или различными. Внутренние части могут быть отделены друг от друга посредством разделяющей мембраны или посредством внутренней части с инертным плацебо. Одна или более внутренних частей могут также представлять собой стержень, проволоку или нить, состоящие из инертного биосовместимого металла или полимера, предназначением которого является придание резервуару дополнительной жесткости и долговечности и/или способствование закреплению или присоединению резервуара к каркасу. Естественно, возможна любая комбинация конструкции, которая находится в пределах объема правовых притязаний изобретения.
Полимерный слой, мембрана или пленка могут полностью покрывать каркас, опорное средство или внутреннюю часть или покрывать только их часть, при этом степень протяженности может варьировать в зависимости от ряда факторов, например, таких как выбор материалов. Толщина полимерного слоя зависит, например, от используемых материалов, а также от предполагаемого использования внутриматочной системы. Мембрана или пленка могут состоять более чем из одного слоя, в случае чего каждый слой имеет определенную толщину, при этом толщина слоев может быть одинаковой или различной.
Внутриматочная система может содержать приспособление в виде нитей, т.е. одну или более нитей или струн, которые могут использоваться для извлечения или расположения системы или для определения наличия системы, если предполагается экспульсия. Нити могут быть прикреплены к каркасу несколькими путями, например, в зависимости от того, соединен ли резервуар с верхом или с нижней частью каркаса. Когда резервуар соединен с верхней частью каркаса, нити прикрепляют, например, к нижней части каркаса, к нижнему концу резервуара или и к тому, и к другому. В качестве альтернативы нити могут проходить через резервуар в верхнюю часть каркаса. Когда резервуар соединен с нижней частью каркаса, нити прикрепляют, например, к нижней части каркаса или нити могут проходить через резервуар к его верхнему концу. Когда резервуар содержит одну или более внутренних частей в форме нити, данные нити могут также использоваться в качестве струн для определения или извлечения внутриматочной системы после применения или при необходимости.
Внутриматочная система согласно изобретению, либо каркас, либо резервуар, либо и то и другое могут дополнительно содержать по меньшей мере одно средство для улучшения изображения для облегчения обнаружения устройства без физического вторжения в область тела, куда устройство было введено. Средством может быть, например, рентгеноконтрастный агент, ферромагнитный агент или агент для ультразвуковой или флюороскопической визуализации системы.
Указанное средство для улучшения изображения предпочтительно выбирают из группы, состоящей из:
a) инертного металла, покрывающего по меньшей мере часть корпуса внутриматочной системы;
b) инертных металлических вставок, клипс, колец или патрубков, неподвижно расположенных на корпусе внутриматочной системы;
c) металлического или ферромагнитного порошка или частиц или подходящих солей металлов или щелочных металлов, примешанных во время стадии перемешивания к исходным материалам каркаса, матрицы или мембраны внутренней части внутриматочной системы;
6) металлической чашечки, соединительного устройства, переходного элемента, зажима, патрубка, стержня или удерживающего приспособления, прикрепленных в подходящем положении на каркасе, которые могут также использоваться для закрепления или присоединения резервуара на каркас.
Металл предпочтительно выбирают из группы, состоящей из инертных металлов, таких как серебро, золото, титан, вольфрам, висмут, платина, тантал и палладий. Предпочтительными металлами являются серебро, золото, титан и платина, которые, как известно, являются совместимыми (т.е. физически инертными) с организмом человека. Однако также может использоваться медь.
Обычно толщина металлического покрытия может колебаться между приблизительно 0,1 и приблизительно 500 нм, предпочтительно между приблизительно 1 и приблизительно 50 нм. Однако возможными являются даже более толстые покрытия - приблизительно 0,1 мм.
Металлические клипсы, кольца, патрубки или т.п. могут быть не встроены или, по меньшей мере, частично встроены в корпус ГО8. Частичное встраивание металлических частей сглаживает поверхность
- 6 019061
ГО8, все же не нарушая в то же время эхографическую различимость по сравнению с невстроенными аналогами. В случае колец для повышения эхогенности преимущественным является использование двойных колец. В случае клипс и патрубков, чем шире клипса или патрубок, тем лучше их различимость.
Если во время стадии перемешивания с исходными материалами каркаса матрицы или мембраны внутренней части ГО8 смешивают металлический порошок, частицы или соли, количество металлического порошка составляет обычно от приблизительно 0,1 до приблизительно 25 мас.%, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10% по массе исходных материалов.
Внутриматочная система согласно изобретению разработана для относительно долгосрочного введения в полость матки. Однако долгосрочное введение может значительно варьировать, например от пары недель до нескольких лет, как правило, время составляет от 1 до 10 лет, предпочтительно от 1 до 5 лет.
Согласно изобретению каркас внутриматочного устройства содержит термопластичные полиуретановые эластомеры, которые могут быть изготовлены с использованием известных способов из вышеопределенных реагентов, содержащих полиол, диизоцианат, удлинители цепей и, необязательно, монофункциональные агенты, обрывающие цепь, катализатор (катализаторы), общепринятые вспомогательные вещества и аддитивы. Конкретно, такие термопластичные полиуретаны имеют отличную устойчивость к гидролизу, свету, окислительному разрушению, нагреванию и т.п. Они также имеют отличные механические свойства в отношении гибкости, низкотемпературных свойств и упругого восстановления.
Полиол включает предпочтительно, например, полиэфирполиолы, сложные полиэфирполиолы и поликарбонатные полиолы. В качестве полиольного компонента Ь) используют полиольные компоненты, имеющие в среднем по меньшей мере от 1,8 до не более чем 3,0 активных водородных атомов, определяемых по методу Церевитинова, и среднечисловую молекулярную массу Мп, составляющую от 501 до 10000. Полиолы часто содержат малые количества нелинейных соединений, являющихся результатом их получения. Вследствие этого часто используют термин по существу линейные полиолы. Полиольный компонент предпочтительно состоит из от 100 до 50 мол.%, предпочтительно от 100 до 65 мол.%, а более предпочтительно от 100 до 70 мол.% по меньшей мере одного поликарбонатного полиола со среднечисловой молекулярной массой, составляющей от 501 до 3000 г/моль, предпочтительно составляющей от 1000 до 2500 г/моль и от 0 до 50 мол.% полиэфирполиола и/или сложного полиэфирполиола со среднечисловой молекулярной массой, составляющей от 501 до 10000 г/моль, предпочтительно от 0 до 35 мол.% полиэфирполиола и/или сложного полиэфирполиола со среднечисловой молекулярной массой, составляющей от 501 до 6000 г/моль, а более предпочтительно от 0 до 30 мол.% полиэфирполиола и/или сложного полиэфирполиола со среднечисловой молекулярной массой, составляющей от 700 до 4000 г/моль.
Поликарбонатным полиолом может быть, например, поликарбонатный полиол, получаемый посредством полимеризации с раскрытием кольца алкиленкарбоната, посредством трансэстерификации диольного соединения с хлорформиатом или посредством реакции полиола с фосгеном или диалкилкарбонатом или диарилкарбонатом. Диалкилкарбонатом может быть С1-С4-алкилкарбонат, такой как, например, диметилкарбонат и диэтилкарбонат. Подходящие диолы или смеси диолов содержат многоатомные спирты, упомянутые рег 5С выше в отношении к сложным полиэфирполиолам и имеющие функциональную группу ОН, составляющую 2 или более, например, такие как 2-метилпропандиол, дипропиленгликоль, 1,4-бутандиол, 1,6-гександиол, 3-метил-1,5-пентандиол, неопентилгликоль, 1,5-октандиол, 1,4бис-(гидроксиметил)циклогексан и т.п. Предпочтительно диолами являются 1,4-бутандиол и 1,6гександиол и их смеси.
Такие поликарбонатные полиолы предпочтительно имеют среднечисловые молекулярные массы, составляющие от 501 до 3000 г/моль, особенно предпочтительно от 1000 до 2500 г/моль.
Полиэфирполиолами могут быть гомополимеры или сополимеры алкиленоксидов, включая С2-С5алкиленоксиды, такие как, например, этиленоксид, пропиленоксид, бутиленоксид, тетрагидрофуран и 3метилтетрагидрофуран; гомополимеры или сополимеры вышеупомянутых алкиленоксидов, полученные посредством использования в качестве инициатора воды, С2-С40-полиолов, таких как этиленгликоль, пропиленгликоль, 12-гидроксистеариловый спирт и гидрогенизованный димердиол; и аддукты вышеупомянутых алкиленоксидов с бисфенолом-А или гидрогенизованным бисфенолом-А. Данные полиэфирполиолы могут использоваться отдельно или в сочетании двух или более.
Конкретными примерами являются полиоксиэтиленгликоль, полиоксипропиленгликоль, полиокситетраметиленгликоль, полиоксиэтиленполиокситетраметиленгликоль, полиоксипропиленполиокситетраметиленгликоль и полиоксиэтиленполиоксипропиленполиокситетраметиленгликоль. Линейные полиэфирдиолы имеют среднечисленные молекулярные массы Мп, составляющие от 501 до 6000, предпочтительно от 700 до 4000. Они могут использоваться либо по отдельности, либо в форме смесей друг с другом.
Подходящие сложные полиэфирполиолы могут быть изготовлены, например, из дикарбоновых кислот, имеющих от 2 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 4 до 6 атомов углерода, и многоатомных спиртов. В качестве дикарбоновых кислот можно рассматривать, например, алифатические дикарбоновые кислоты, такие как янтарная кислота, глутаровая кислота, адипиновая кислота, пробковая кислота,
- 7 019061 азелаиновая кислота и себациновая кислота или ароматические дикарбоновые кислоты, такие как фталевая кислота, изофталевая кислота и терефталевая кислота. Дикарбоновые кислоты могут использоваться по отдельности или в форме смесей, например в форме смеси янтарной, глутаровой и адипиновой кислот. Примерами многоатомных спиртов являются гликоли, имеющие от 2 до 12, предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода, например этиленгликоль, диэтиленгликоль, 1,4-бутандиол, 1,5-пентандиол, 1,6гександиол, 1,8-октандиол, 1,10-декандиол, 1,12-додекандиол, 2,2-диметил-1,3-пропандиол, 1,3пропандиол или дипропиленгликоль. В зависимости от требуемых свойств многоатомные спирты могут использоваться по отдельности или в форме смеси друг с другом. Также подходящими являются сложные эфиры карбоновых кислот с приведенными диолами, такими как 1,4-бутандиол или 1,6-гександиол, продукты конденсации ω-гидроксикарбоновых кислот, такие как ω-гидроксикапроновая кислота, или продукты полимеризации лактонов, например ε-капролактон или необязательно замещенные εкапролактоны. Предпочтительно в качестве сложных полиэфирдиолов используют этандиолполиадипаты, 1,4-бутандиолполиадипаты, этандиол-1,4-бутандиолполиадипаты, 1,6-гександиолполиадипаты, 1,6гександиолнеопентилгликольполиадипаты, 1,6-гександиол-1,4-бутандиолполиадипаты и поликапролактоны. Сложные полиэфирдиолы имеют среднечисленные молекулярные массы Мп, составляющие от 501 до 10000, предпочтительно от 700 до 4000, и могут использоваться по отдельности или в форме смесей друг с другом.
Полиизоцианаты, используемые в настоящем изобретении, могут представлять собой, например, алифатические диизоцианаты или смесь алифатических диизоцианатов, предпочтительно смеси 1,6гексаметилендиизоцианата.
Примеры подходящих диизоцианатов включают алифатические диизоцианаты, выбранные, например, из группы, состоящей из триметилендиизоцианата, 1,4-тетраметилендиизоцианата, 1,6гексаметилендиизоцианата, 2,2,4- и/или 2,4,4-триметилгексаметилендиизоцианата, декаметилендиизоцианата, этилендиизоцианата, этилидендиизоцианата, пропилен-1,2-диизоцианата, циклогексан-1,4диизоцианата, 4,4'-дициклогексилметандиизоцианата и изомерных циклогександиметилендиизоцианатов, изофорондиизоцианата и их смесей. Применение 1,6-гексаметилендиизоцианата является предпочтительным.
Удлинители цепи с) могут быть алифатическими, циклоалифатическими или ароматическими и проиллюстрированы в качестве примера диолами, включая сложные полиэфирдиолы, полиэфирдиолы и поликарбонатные диолы, диамины и аминоспирты. Удлинителем цепи предпочтительно является, например, диол, такой как 1,2-этандиол, 1,3-пропандиол, 1,4-бутандиол, 1,6-гександиол, 1,8-октандиол, 1,10-декандиол, 1,12-додекандиол или гидрохинон бис-2-гидроксиэтилэфир (НЦЕЕ). Предпочтительными являются 1,8-октандиол, 1,10-декандиол, 1,12-додекандиол и гидрохинон бис-2-гидроксиэтиловый эфир (НЦЕЕ). Особенно предпочтительными являются 1,12-додекандиол и гидрохинон бис-2гидроксиэтилэфир (НЦЕЕ). В настоящем изобретении также особенно предпочтительными являются смеси олигомера с прямолинейной цепью, полученного из 1,6-гександиола и ε-капролактона, и гидрохинон бис-2-гидроксиэтилэфир (НЦЕЕ).
Необязательно в качестве обрывающего цепь агента б) могут использоваться монофункциональные спирты или амины.
В смесях, реагирующих с полиуретаном, предпочтительно используют катализаторы. С этой целью могут применяться любые катализаторы, традиционно применяемые или известные в данной области и в литературе для катализа реакции изоцианата с соединением, содержащим химически активный водород. Подобные катализаторы, в частности, включают соли органических и неорганических кислот и органометаллические производные висмута, олова, железа, сурьмы, кобальта, тория, алюминия, цинка, никеля, церия, молибдена, ванадия, меди, марганца и циркония, а также фосфины и третичные органические амины. Типичные катализаторы включают, например, стерически затрудненные висмутовые катализаторы, например, такие как неодеканоат висмута, октоат висмута или карбоксилат висмута (В1Са1), соединения олова, такие как диацетат олова, диоктоат олова, дилаурат олова или диалкилоловянные соли алифатических карбоновых кислот, например диацетат дибутилолова, дилаурат дибутилолова, диоктоат дибутилолова, титановые сложные эфиры, соединения железа, например ацетилацетонат железа или т.п. Обычно используемые количества катализаторов составляют от 0,0001 до 0,5 части по массе на 100 частей по массе полигидроксисоединения (Ь).
Кроме катализаторов к структурным компонентам могут также быть добавлены общепринятые вспомогательные вещества, включая, например, поверхностно-активные вещества, огнезащитные продукты, ядрообразующие агенты, антиоксиданты, покрытия, окрашивающие материалы, консервирующие средства, увлажнители и антиадгезионные агенты, красители и пигменты, а если целесообразно, стабилизаторы, например, в связи с гидролизом, светом, нагреванием или обесцвечиванием, неорганические и/или органические наполнители, материал, который может, например, использоваться для идентификации или обнаружения внутриматочной системы, такой как металлические или магнитные частицы или рентгеноконтрастная среда, наподобие сульфата бария, усиливающие агенты и пластификаторы.
Примеры подходящих стабилизаторов УФ-света, которые могут использоваться, включают в каче
- 8 019061 стве неограничивающего примера Τίπιινίπ® 144, Τίηιινίη® 234, Тшиут® 328, Τίηιινίη® 765, Тшиут® 770, - все из которых являются коммерчески доступными. Среди коммерчески доступных антиоксидантов, которые считаются пригодными, имеются иУШиЬ® А03 и ΙΚΟΑΝΟΧ® 1010, ΙΚΟΑΝΟΧ® 1035, ΙΚΟΑΝΟΧ® 1076, ΙΚΟΑΝΟΧ® 1098 и ΙΚΟΑΝΟΧ® 1222. Подходящим коммерчески доступными антиоксидантом и деактиватором металлов является ΙΚΟΑΝΟΧ® ΜΌ 1024.
Полиуретановый эластомер по настоящему изобретению может быть изготовлен посредством реакции поликарбонатного диола с соединением диизоцианата и удлинителями цепей в присутствии катализатора и, необязательно, наполнителей и, необязательно, в присутствии антиоксиданта и/или отверждающего агента и других аддитивов в случае необходимости. Дополнительно может использоваться подходящий увлажнитель или антиадгезионный агент. Может применяться известный способ, выбранный из одностадийного способа, предполимерного способа и т.д.
Согласно предпочтительному варианту осуществления термопластичный полиуретановый эластомер получают в результате реакции поликарбонатного диола, полученного из 1,6-гександиола и диметилкарбоната и имеющего среднечисловую молекулярную массу от 501 до 3000 г/моль, предпочтительно от 501 до 2500 г/моль и более предпочтительно от 1000 до 2500 с 1,6-гексаметилендиизоцианатом, смесью олигомера с прямолинейной цепью (линейного олигомера), полученного из 1,6-гександиола и εкапролактона, и гидрохинона бис-(2-гидроксиэтил)эфира в качестве удлинителя цепи. Еще один предпочтительный термопластичный полиуретановый эластомер получают в результате реакции поликарбонатного диола, полученного из 1,6-гександиола и диметилкарбоната и имеющего среднечисловую молекулярную массу от 501 до 3000 г/моль, предпочтительно от 501 до 2500 и более предпочтительно от 1000 до 2500 г/моль с 1,6-гексаметилендиизоцианатом и 1,12-додекандиолом в качестве удлинителя цепи.
Одним вариантом осуществления изобретения вследствие этого является светостойкий, термопластичный полиуретановый эластомер, содержащий продукт реакции:
a) одного или более алифатического и/или циклоалифатического диизоцианата с содержанием изоцианата, составляющим от 32 до 75 мас.%,
b) по меньшей мере одного полиольного компонента, имеющего среднечисловую молекулярную массу Μη от 501 до 10000 г/моль, и в среднем от 1,8 до не более чем 3,0 активных водородных атомов, определяемых по методу Церевитинова,
c) по меньшей мере одного полифункционального спиртового компонента с низкой молекулярной массой, имеющего среднечисловую молекулярную массу Μη от 60 до 500 г/моль и в среднем по меньшей мере от 1,8 до не более чем 3,0 активных водородных атомов, определяемых по методу Церевитинова в качестве удлинителя цепи,
б) необязательно, монофункциональных спиртов в качестве агентов, обрывающих цепь, в присутствии
е) одного или более катализаторов, с добавлением
1) от 0 до 35 мас.% в расчете на массу термопластичного полиуретана, полученного из компонентов
а)-б), неорганических наполнителей,
д) необязательно, дополнительных аддитивов и/или вспомогательных веществ, при этом отношение изоцианатных групп а) к реагирующим с изоцианатами группам Ь), с) и, необязательно, б) составляет от 0,9:1 до 1,1:1.
В одном варианте осуществления термопластичный полиуретановый эластомер содержит продукт реакции:
a) изоцианатного компонента, содержащего:
а1) от 50 до 100 мол.% 1,6-гексаметилендиизоцианата и а2) от 0 до 50 мол.% алифатического диизоцианата, не являющегося 1,6гексаметилендиизоцианатом, или смеси алифатического и/или циклоалифатического диизоцианатов, которая не содержит 1,6-гексаметилендиизоцианат,
b) полиольного компонента, содержащего:
Ь1) от 50 до 100 мол.% по меньшей мере одного поликарбонатного диола со среднечисловой молекулярной массой от 501 до 3000 г/моль и от 0 до 50 мол.% полимерного диола, не являющегося поликарбонатным диолом, со среднечисловой молекулярной массой от 501 до 6000 г/моль,
c) удлиняющего цепь компонента, содержащего по меньшей мере один дифункциональный удлинитель цепи, выбранный из группы, содержащей удлинители цепей, имеющие среднечисловую молекулярную массу от 90 до 286 г/моль, и продукты реакции данных дифункциональных удлинителей цепи с εкапролактоном, или дифункциональные карбоновые кислоты, при этом указанные продукты реакции соответствуют формуле (Ι) или формуле (ΙΙ), как определено выше,
б) необязательно, монофункциональных спиртов в качестве агентов, обрывающих цепь, в присутствии
е) одного или более катализаторов, с добавлением
- 9 019061
ί) от 0,1 до 35 мас.% в расчете на массу термопластичного полиуретана, полученного из компонентов а)-б), неорганических наполнителей,
д) необязательно, дополнительных аддитивов и/или вспомогательных веществ, при этом отношение изоцианатных групп а) к реагирующим с изоцианатами группам Ь), с) и б) составляет от 0,9:1 до 1,1:1.
Предпочтительно термопластичный полиуретановый эластомер содержит продукт реакции:
а1) от 65 до 100 мол.% 1,6-гексаметилендиизоцианата и а2) от 0 до 35 мол.% алифатического диизоцианата, не являющегося 1,6гексаметилендиизоцианатом, или смеси алифатического и/или циклоалифатического диизоцианатов, которая не содержит 1,6-гексаметилендиизоцианат,
b) полиольного компонента, содержащего:
Ь1) от 65 до 100 мол.% по меньшей мере одного поликарбонатного диола со среднечисловой молекулярной массой от 501 до 3000 г/моль и
Ь2) от 0 до 35 мол.% полиэфирдиола и/или сложного полиэфирного диола со среднечисловой молекулярной массой от 501 до 4000 г/моль,
c) удлиняющего цепь компонента, содержащего:
с1) от 35 до 100 мол.% по меньшей мере одного дифункционального удлинителя цепи, имеющего среднечисловую молекулярную массу от 118 до 286 г/моль и с2) от 0 до 65 мол.% удлинителя цепи со среднечисловой молекулярной массой между 104 и 500 г/моль, который отличается от удлинителя цепи с1), соответствующего формуле (I) или формуле (II), как определено выше,
б) необязательно, монофункциональных спиртов в качестве агентов, обрывающих цепь, в присутствии
е) одного или более катализаторов, с добавлением
ί) от 0,1 до 35 мас.% в расчете на массу термопластичного полиуретана, полученного из компонентов а)-б), неорганических наполнителей,
д) необязательно, дополнительных аддитивов и/или вспомогательных веществ, при этом отношение изоцианатных групп а) к реагирующим с изоцианатами группам Ь), с) и б) составляет от 0,9:1 до 1,1:1.
В еще одном дополнительном предпочтительном варианте осуществления термопластичный полиуретановый эластомер содержит продукт реакции:
a) изоцианатного компонента, содержащего:
а1) от 70 до 100 мол.% 1,6-гексаметилендиизоцианата и а2) от 0 до 30 мол.% алифатического диизоцианата, не являющегося 1,6гексаметилендиизоцианатом, или смеси алифатического и/или циклоалифатического диизоцианатов, которая не содержит 1,6-гексаметилендиизоцианат,
b) полиольного компонента, содержащего:
Ь1) от 70 до 100 мол.% по меньшей мере одного поликарбонатного диола со среднечисловой молекулярной массой, составляющей от 1000 до 2500 г/моль, и
Ь2) от 0 до 30 мол.% полиэфирного диола и/или сложного полиэфирного диола со среднечисловой молекулярной массой, составляющей от 600 до 4000 г/моль,
c) удлиняющего цепь компонента, содержащего:
с1) от 35 до 95 мол.% по меньшей мере одного дифункционального удлинителя цепи, имеющего среднечисловую молекулярную массу от 146 до 286 г/моль, и с2) от 5 до 65 мол.% удлинителя цепи со среднечисловой молекулярной массой между 104 и 500 г/моль, который отличается от удлинителя цепи с1), соответствующего формуле (I) или формуле (II), как определено выше,
б) необязательно, монофункциональных спиртов в качестве агентов, обрывающих цепь, в присутствии
е) одного или более катализаторов, с добавлением
ί) от 0,1 до 35 мас.% в расчете на массу термопластичного полиуретана, полученного из компонентов а)-б), неорганических наполнителей,
д) необязательно, дополнительных аддитивов и/или вспомогательных веществ, при этом отношение изоцианатных групп а) к реагирующим с изоцианатами группам Ь), с) и б) составляет от 0,9:1 до 1,1:1.
Полимерные композиции внутренней части, мембраны и вероятной разделяющей мембраны или участка инертного плацебо могут быть одинаковыми или различными и могут представлять собой один единственный полимер или полимерную композицию или могут быть в составе полимеров, которые смешаны друг с другом. В принципе, любой полимер, биодеградируемый или небиодеградируемый, может использоваться при условии, что он является биосовместимым. Дополнительно, внутриматочная
- 10 019061 система должна сохранять целостность конструкции за время продолжительности предполагаемого периода применения.
Подходящие материалы представляют собой материалы природного происхождения или синтетические материалы, предпочтительно материалы, которые являются биологически совместимыми с текучими средами организма и тканями матки и, по существу, не растворимыми в текучих средах организма, с которыми устройство будет входить в контакт. Применения быстро растворяющихся материалов или материалов, высокорастворимых в естественных текучих средах организма, нужно избегать, поскольку система нацелена на пребывание в месте в течение продолжительных периодов времени.
Предпочтительная полимерная композиция содержит эластомер, основанный на силоксане, термопластичный полиуретан, термопластичный полиуретановый эластомер, ЕУЛ, термопластичный полиуретановый силиконовый эластомер или смесь по меньшей мере двух из них.
Целостность структуры материала может быть повышена посредством добавления дисперсного материала, такого как кремнезем или диатомовая земля. Эластомеры могут также быть смешаны с другими аддитивами для регулирования гидрофильных или гидрофобных свойств эластомера, принимая в то же время во внимание, что все аддитивы должны быть биосовместимыми и безвредными для пациента. Внутренняя часть или мембрана могут также содержать дополнительный материал для дополнительного регулирования скорости высвобождения одного или нескольких терапевтических веществ, например, комплексообразующие агенты, такие как производные циклодекстрина, для регулирования первоначального выброса вещества до допустимого или необходимого уровня, или сложный эфир жирной кислоты, предпочтительно содержащий от 2 до 20 атомов углерода. Вспомогательные вещества, например, такие как поверхностно-активные вещества, противовспенивающие агенты, стабилизаторы, солюбилизаторы или ингибиторы абсорбции, или смесь каких-либо двух или более данных веществ могут также быть добавлены с целью придания необходимых физических свойств корпусу системы доставки. Дополнительно, аддитивы, такие как пигменты, агенты, придающие блеск, матирующие агенты, красители, слюда или аналог, могут быть добавлены в корпус системы доставки или мембрану или и к тому и другому с целью предоставления системе доставки необходимого внешнего вида. В дополнение, полимерный матрикс может содержать другой материал, который может, например, использоваться для идентификации или обнаружения внутриматочной системы, такой как металлические или магнитные частицы или рентгеноконтрастная среда, наподобие сульфата бария.
Любая подходящая конструкция системы доставки или любая комбинация структуры естественно является возможной и находится в пределах объема правовых притязаний изобретения.
Было обнаружено, что усилия для введения внутриматочных устройств (ГОЭ) и систем (ГО8) зависят от материала и размеров устройства, конструктивных характеристик, таких как контур передней кромки, и от конструкции средства для введения, размеров и свойств материала. Наблюдалось, что усилия, обусловленные процессом извлечения устройства, зависят от размеров, гибкости и конструкции ГО8. Данные усилия могут трансформироваться в боль во время введения и извлечения, а также в удобство при ношении во время применения системы. Более того, также полагают, что размеры и материал ГО8 сказываются на удобстве при ношении ГО8, когда оно размещено в матке. В дополнение, оптимизированный размер ГОЭ относительно полости матки связан с пониженным риском осложнений, таких как экспульсия ГОЭ или аномальное кровотечение.
Для исследования свойств внутриматочных систем и для предоставления научной базы для оценки и разработки оптимальной конструкции и дизайна данных систем с целью достижения максимального удобства при ношении и подходящего размещения системы в матке было использовано компьютерное виртуальное моделирование, и были разработаны релевантные функциональные модели лабораторных испытаний.
Модель с типичной женской анатомией малого таза, включая свойства материала, который дает тактильную обратную связь, схожую с таковой при расположении ш νίνο, была разработана и изготовлена путем формования внутренних частей посредством использования подходящих полимеров, чтобы придать настолько реалистичное ощущение, насколько это возможно. Для регулирования и смены анатомии и возможности имитирования полного спектра женской анатомии малого таза использовались заменяемые элементы шейки и матки, имеющие различные размеры и формы, а также ряд положений (антеверзия, ретроверзия). Также Псхю. т.е. шарнирная область между шейкой матки и телом матки, могли быть отрегулированы, чтобы сделать возможным сравнение усилий введения и извлечения, представляющих боль во время данных процедур соответственно.
В испытательных моделях можно было имитировать типичные анатомические особенности, которые оказывают влияние на критические признаки устройства в отношении усилий введения и извлечения, а также усилий, прикладываемых в результате размещения в матке ш Ши. Испытательные модели также допускали возможность предоставления модификаций, чтобы имитировать крайние анатомические ситуации и чтобы сравнивать свойства и поведение данных систем в существующих внутриматочных устройствах и внутриматочных системах. Модели также предоставляли возможность отладки ш νίίτο для повторяемого испытания относительных показателей с возможностью включения ткани животных для абсолютного испытания.
- 11 019061
Давление, оказываемое внутриматочной системой на стенки и шейку матки, оценивали посредством использования модели лабораторных исследований и компьютерного виртуального моделирования. Правильное позиционирование и тенденция к экспульсии могут быть выведены на основании относительных усилий, которые система прикладывает ко дну, стенкам и шейке матки.
Эксперименты, проведенные с лабораторными испытательными моделями, подтвердили, что усилия введения, в первую очередь, зависят от размеров, конструктивных характеристик и свойств материала внутриматочной системы. Усилия, необходимые для извлечения внутриматочной системы, представляющие стремление системы к экспульсии, зависят от размеров, гибкости и конструкции ГО8.
Внутриматочные системы согласно настоящему изобретению имеют корпус с закругленными поверхностями и плавные изгибы без каких-либо острых частей, которые могли бы вызывать повреждение матки. Вследствие этого они особенно отвечают требованиям для идеальной внутриматочной системы.
Согласно изобретению было обнаружено, что внутриматочные системы, имеющие непрерывный замкнутый каркас, оказывают относительно меньшее давление, предполагая, что они являются более удобными, чем наиболее растяжимые внутриматочные устройства и системы. Внутриматочные системы, имеющие, например, более естественный каркас по форме матки, обнаруживают в имитирующих тестах, что они стремятся ко дну в противоположность системам, имеющим, по существу, каркасы округлой формы. Особенно полигональные, такие как треугольный и пятиугольный, а также щитковидный и миндалевидный каркасы, т.е. такие каркасы, которые постепенно сужаются по направлению к шейке, в целом прикладывают ко дну большую долю суммарного усилия, обладая, таким образом, очень малой тенденцией или отсутствием тенденции к экспульсии. В дополнение, данные каркасы имеют уменьшенный выступ в маточно-трубные соединения и вследствие этого вообще не вызывают раздражения стенок матки.
Округленные формы, которые имеют тенденцию растягиваться или удлиняться по направлению вниз или в обоих направлениях и оказывают давление на шейку, имеют более высокую тенденцию к экспульсии. Естественно, размер внутриматочной системы является важным фактором. Полигональные каркасы, имеющие скругленные углы, например щитковидный и миндалевидный, которые были специально смоделированы слишком большими для матки, имеют стремление удлиняться и оказывать давление как на дно, так и на шейку. Некоторые каркасы, стремящиеся ко дну, несмотря на то, что они не оказывают давления на шейку, могут прикладывать большое усилие на верхние стенки матки, особенно, если верхняя часть каркаса является очень жесткой или относительно большой. Данная проблема, нарушающая свойства соответствия, может быть преодолена путем оптимизации размера каркаса и выбора подходящего материала для каркаса. Более плоское поперечное сечение полигонального каркаса, в противоположность, по существу, округлому поперечному сечению, имеет тенденцию повышать память устройства и открывающее усилие, а также иметь результатом более низкие давления на матку, предполагая, что конструкция, основанная на данной форме, может демонстрировать как стремление ко дну, так и высокие свойства соответствия. Кроме того, для снижения жесткости можно использовать изменяющееся поперечное сечение каркаса, например, с локализованным утоньшением в углах полигонального каркаса.
Способы получения
Внутриматочные системы в соответствии с изобретением могут быть изготовлены посредством способов, хорошо известных в данной области. Можно использовать множество методик термопластической обработки, включая, например, методы экструзии, такие как экструзия, совместная экструзия, многослойная экструзия, многоканальная экструзия и так далее, и методики формования, такие как центробежное формование и инжекционное формование, включая технологию совместного инжекционного или последовательного инжекционного формования, послойное инжекционное формование, где необходимы многослойные структуры, прессование или любые другие соответствующие способы, известные в данной области. Необходимые геометрические параметры внутриматочной системы могут быть получены посредством использования изложниц соответствующих размеров и форм или экструзионных головок. Каркас и резервуар могут быть изготовлены по отдельности с последующей их сборкой, одновременно или последовательно.
Инжекционное формование одного или более полимерных материалов может использоваться для эффективного изготовления каркаса, резервуара, содержащего мембрану и внутреннюю часть, необязательно, содержащую активный агент, или всей внутриматочной системы, содержащей каркас и резервуар. Полимерная композиция может инжектироваться в полость литейной формы с необходимой формой последовательно одной или более инжекционными форсунками или шприцами, или одновременно посредством использования форсунки для совместной инжекции, имеющей два симметричных в осевом направлении отверстия. Литейная форма может быть пригодна для изготовления более чем одного изделия в заданный инжекционный цикл за счет использования множества полостей литейной формы. Литейные формы и конструкции литейных форм хорошо известны в данной области и могут быть выбраны или приспособлены для получения необходимой физической формы изделия.
Еще один предпочтительный способ изготовления включает экструзию. Выбранную полимерную композицию экструдируют через подходящую головку для формирования стержневидного или трубчатого экструдата, имеющего необходимый диаметр и форму поперечного сечения. Волокно нарезают на
- 12 019061 части, имеющие соответствующую длину, требуемую для формирования каркаса, резервуара или опорного средства для каркаса, при этом каждый имеет необходимый размер и форму. Части могут затем быть каким-либо образом собраны посредством использования различных способов, подходящих для данной цели, например за счет расположения части или частей в пресс-форме, которая имеет необходимую форму для получения стержневидного резервуара, имеющего одну или более внутренних частей, или непрерывного замкнутого каркаса, описанного выше. Концы экструдированных деталей могут быть соответствующим образом соединены вместе посредством использования соединительного средства, при необходимости.
Соединительное средство может представлять собой любой способ, механизм, устройство или материал, известный в данной области, для связывания вместе материалов или структур. Иллюстративное соединительное средство включает, например, инжекционное формование, методики сварки, такие как методика сварки горячим газом, хорошо известная в данной области клейка с помощью растворителя, клеевое соединение, применение слоя состава, образующего неотвержденный, сшиваемый эластомер, термическое закрепление, термическое связывание, давление и т.п. При изготовлении каркаса полимерное вещество должно быть достаточно податливым, когда оно сухое, предоставляя возможность изгибания стержней и получения итоговой формы каркаса.
Трубчатые элементы каркаса можно также соединять в замкнутую систему посредством использования заглушки или пробки, полученной из инертного, биосовместимого материала. Примерами подходящего материала являются металлы, такие как золото, серебро или сплавы серебра, тантал, платина, стекло или керамический материал или любые подходящие полимеры. При необходимости может использоваться биосовместимый связующий материал для лучшего уплотнения или лучшего приклеивания заглушки или пробки к элементу каркаса.
Полимерный слой, мембрана или пленка могут быть наложены на каркас, внутреннюю часть или набор внутренних частей согласно известным способам, например посредством использования способов экструзии или инжекционного формования, покрытия, напыления или погружения. Для получения резервуаров с изолированными концами может быть использовано непрерывное покрытие. В качестве альтернативы может использоваться предварительно изготовленная мембранная трубка. Сперва трубку механически расширяют, например, с помощью подходящего устройства или посредством использования, например, находящегося под давлением газа, такого как воздух, или посредством разбухания трубки в подходящем растворителе, таком как циклогексан, простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, изопропанол, или в смеси растворителей, где после набухания мембранную трубку устанавливают на внутреннюю часть. Когда растворитель испаряется, мембрана уплотняется на внутренней части.
Резервуары, содержащие несколько внутренних частей, или элемент каркаса, состоящий из более чем одного сегмента, могут также быть изготовлены, например, посредством применения способа совместной экструзии, описанного в патенте Финляндии ΕΙ 97947. Полимер или полимерную композицию обрабатывают до необходимой формы и размера посредством использования известных способов экструзии. Затем мембранный слой можно наносить на предварительно изготовленные внутренние части с должным образом подобранными размерами за счет подачи каждой из внутренних частей в экструдер, за которой следует либо еще одна внутренняя часть, либо пустое пространство, заполненное воздухом, которое во время процесса экструзии будет заполняться мембранным материалом.
Опорное средство может быть из сплошного материала или пустотелое и может быть изготовлено аналогичным образом.
Резервуар может находиться практически в любой точке внутри каркаса, при этом по меньшей мере один конец резервуара соединен с какой-либо точкой на внутренней поверхности каркаса посредством использования нескольких альтернативных способов. Чтобы достичь простого введения, резервуар предпочтительно прикрепляют к верхней или нижней части каркаса или к обеим частям. Каркас или резервуар содержит удерживающее или фиксирующее средство для фиксации и удерживания резервуара и для предотвращения его выскальзывания.
Резервуар может быть закреплен на каркасе посредством использования различных способов. Каркас может, например, содержать удлиненную расширенную часть в форме металлического или полимерного вала, сердечника, стержня или шипа и т.п. в подходящей точке, на которую монтируют полый трубчатый резервуар, предпочтительно за счет увеличения сперва до некоторой степени диаметра трубки резервуара, например, посредством использования давления или набухаемости в растворителе, а после этого - за счет простого плавного перемещения резервуара на расширенную часть или вставки расширенной части в полый резервуар. Расширенная часть предпочтительно является гибкой для того, чтобы облегчить сборку резервуара на ней. После того как резервуар был смонтирован, свободный конец удлиненной расширенной части может быть, например, термически сформирован с созданием физического удерживающего признака для механического удерживания резервуара и предотвращения его выскальзывания. Для удерживания резервуара на своем месте расширенная часть может также содержать должным образом сформированное фиксирующее средство или стопор, поверх которого вставляют разбухший резервуар.
Каркас может также содержать металлическое или полимерное опорное средство, которое изогнуто
- 13 019061 на концах с образованием стержневидных расширенных частей, на которых смонтирован или сформован данный резервуар. Концы открытого каркаса или половинки каркаса могут быть вставлены в резервуар для соединения резервуара и каркаса вместе, формируя, таким образом, одновременно внутриматочную систему, имеющую непрерывный замкнутый каркас. Концы открытого каркаса могут также быть изогнуты с образованием расширенных частей, на которых смонтирован или сформован данный резервуар. Кроме того, резервуар может быть изготовлен посредством покрытия расширенной части полимерным слоем, содержащим терапевтически активное вещество, посредством использования инжекционного формования, погружения, напыления и т.п.
Другие способы для прикрепления резервуара к каркасу включают, например, известные методики сварки, применение связующего материала или применение специальных металлических или полимерных вставок, клипсов, соединительных элементов, переходных элементов, средства типа бельевой прищепки или зажимов и т.п. Внутриматочная система может также быть изготовлена посредством использования металлической или полимерной чашечки, заглушки или патрубка, который механически удерживает резервуар, нити и каркас или концы элемента с открытым каркасом. Чашечка, заглушка или патрубок могут иметь нарезку на внутренней поверхности для уменьшения статического трения и для того, чтобы обеспечить более легкое отсоединение. В данном случае нити предпочтительно выступают через основание чашечки. Данные способы особенно подходят для использования со сплошными резервуарами, т.е. резервуарами, не имеющими полой, трубчатой структуры. Вся внутриматочная система может, кроме того, быть изготовлена посредством использования, например, методик инжекционного формования.
Каркас согласно изобретению может быть изготовлен принципиально с любым размером, который потребуется. Для оптимальных характеристик и удобства при ношении точный размер зависит от млекопитающего и конкретного применения, причем размер должен быть таким, чтобы система не имела бы тенденции перемещаться или вращаться внутри полости матки средних размеров. Для людей женского пола наружный диаметр каркаса составляет обычно от 18 до 42 мм, предпочтительно от 20 до 38 мм или от 22 до 36 мм. Диаметр поперечного сечения составляет обычно от 0,5 до 10 мм, предпочтительно от 1 до 6 мм, а более предпочтительно от приблизительно 1,5 до 4 мм.
Размеры резервуара зависят от области приложения, в которой должна использоваться внутриматочная система. Размеры содержащей лекарственное вещество системы доставки зависят от предполагаемой скорости высвобождения терапевтически активного вещества и предполагаемого срока использования внутриматочной системы. Обычно наружный диаметр резервуара или высота и ширина в случае плоского или прямоугольного резервуара может варьировать от 0,5 до 5 мм, предпочтительно от 1 до
3,5 мм. Если резервуар изготовлен посредством способов покрытия, толщина стенки может составлять от 0,01 до приблизительно 5 мм, предпочтительно от 0,2 до 3,5 мм. Длина резервуара может варьировать от 0,5 мм вплоть до внутреннего диаметра каркаса, предпочтительно от 15 до 36 мм.
Толщина полимерного слоя, мембраны или пленки, покрывающей внутреннюю часть, является такой, чтобы они могли быть изготовлены в пределах приемлемых допусков посредством способов, известных в данной области, и подходящим образом находится в пределах диапазона, составляющего от 0,01 до 1,0 мм, предпочтительно от 0,1 до 0,6 мм. Толщина полимерного слоя, разделяющего внутренние части, может составлять приблизительно от 0,01 до 5 мм.
Внутриматочные системы доставки в соответствии с изобретением могут быть изготовлены в асептических условиях или могут быть стерилизованы посредством использования известных способов, например посредством использования физической, химической или промышленной стерилизации.
Каркас предпочтительно изготовлен посредством инжекционного формования с использованием известных способов и инструментов, имеющих подходящую форму и размер. Резервуар согласно настоящему изобретению может быть с легкостью изготовлен в соответствии со стандартными методиками. После того как была выбрана полимерная композиция внутренней части или внутренних частей, обеспечивается необходимая форма резервуара, например, посредством формования, экструзии с литьевым формованием или с помощью других соответствующих процессов. Когда материал внутренней части содержит полимеры, такие как силиконовые эластомеры, может быть необходима дополнительная стадия отверждения. Затем слой мембраны или пленки накладывают на сформованную таким образом внутреннюю часть посредством использования соответствующего способа, обсуждавшегося выше, например посредством набухания предварительно изготовленной полимерной трубки в подходящем растворителе, или посредством использования механического растяжения, расположения ее поверх внутренней части и обеспечения возможности высыхания полимера на своем месте, или посредством погружения, обертывания, напыления, ламинирования или согласно другим известным методикам.
Терапевтически активное вещество в тонкоизмельченной или даже микронизированной форме необходимо перемешивать в полимерном материале внутренней части перед обработкой, чтобы достичь, по существу, однородной дисперсии. Квалифицированный специалист в данной области способен легко подобрать геометрические параметры устройства и полимерную композицию так, чтобы ежедневно достигалось необходимое высвобождение по меньшей мере одного фармакологически активного агента и чтобы определять количество терапевтически активного агента, необходимое для каждого конкретного
- 14 019061 применения и для необходимого времени срока действия. В данном патенте термин геометрические параметры устройства, в первую очередь, специфично охватывает суммарные размеры и форму резервуара, т.е. диаметр поперечного сечения или высоту и ширину, а также длину.
В связи с изобретением может использоваться множество различных терапевтически активных или профилактических веществ. Под терапевтически активным веществом подразумевают любое вещество или соль, сложный эфир или его пролекарство, которое посредством введения в матку является способным защищать от болезненного состояния или лечить болезненное состояние в организме человека или животного. С помощью профилактического вещества обозначают любое вещество (или его соль или пролекарство), эффективное в защите от болезненного состояния в организме человека или животного, предпочтительно в организме человека. Активное вещество (вещества) может быть гидрофильным или липофильным материалом (материалами).
Подходящие терапевтически активные или профилактические вещества для применения в настоящем изобретении включают, но без ограничения, следующее: гормоны, стероиды, контрацептивные препараты, лекарственные препараты для гормонозаместительной терапии, селективные модуляторы андрогенных рецепторов (8АКМ), лекарственные препараты для лечения предменструального синдрома, лекарственные препараты для лечения эндометриоза, лекарственные препараты для лечения фиброзных опухолей матки (лейомиома и лейомиосаркомы матки), лекарственные препараты для созревания шейки матки/индукции родов, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (8ЕКМ), селективные модуляторы прогестиновых рецепторов (8РКМ), противомалярийные вещества, лекарственные препараты для лечения остеопороза, антипрогестины, ингибиторы ароматазы, вещества, действующие на кости, вещества против недержания мочи, ингибиторы обратного захвата серотонина (88Ш), лекарственные препараты для урогенитальных расстройств, противорвотные лекарственные препараты, антагонисты 5НТ3, антиангиогенезные факторы, факторы роста, энзимы, анестетики, анальгетики, антикоагулянты и тромболитические вещества, противовоспалительные вещества, противомикробные средства, противопротозойные вещества, противовирусные вещества, нейролептические и антипсихотические лекарственные препараты, антагонисты и агонисты опиатов, антифиброзные вещества, антигипертензионные вещества, ингибиторы ангиотензина, противопротозойные вещества, лекарственные препараты против привыкания, антиангиогенезные факторы, антибактериальные вещества, противораковые химиотерапевтические вещества, противогрибковые препараты, антиоксиданты, диуретики, лекарственные препараты для центральной нервной системы, фибринолитические вещества, поглотители свободных радикалов, геннотерапевтические вещества, ростовые факторы, нейротрофические факторы, пептиды, вещества для фотодинамической терапии, протеины, симпатомиметические вещества, ингибиторы тромбина, тромболитические вещества и комбинация по меньшей мере двух из них.
Терапевтически активные вещества, особенно подходящие для применения в настоящем изобретении, включают гестагены, выбранные из группы левоногестрела, норгестимата, норэлгестромина, нортистерона, дидрогестерона, дроспиренона, 3-бета-гидроксидезогестрела, 3-кетодезогестрела (=этоногестрел), 17-деацетилноргестимата, 19-норпрогестерона, ацетоксипрегненолона, аллилстренола, амнестона, хлормадинона, ципротерона, демегестона, дезогестрела, диеногеста, дигидростерона, диметистерона, этистерона, этинодиолдиацетата, флурагестонацетата, гастринона, гестодена, гестринона, гидроксиметилпрогестерона, гидроксипрогестерона, линестренола (=линоэстренол), медрогестона, медроксипрогестерона, мегестрола, меленгестрола, номегестрола, норэтиндрона (=норэтистерон), норэтинодрела, норгестрела (включая б-норгестрел и б1-норгестрел), норгестриенона, норметистерона, прогестерона, квингестанола, (17альфа)-17-гидрокси-11-метилен-19-норпрегна-4,15-диен-20-ин-3-она, тиболона, тримегестона, алгестона ацетофенида, несторона, промегестона, 17-гидроксипрогестерона, 19-нор-17гидроксипрогестерона, 17альфа-этинил-тестостерона, 17альфа-этинил-19-нор-тестостерона, б-17бетаацетокси-13бета-этил-17альфа-этинил-гон-4-ен-3-оноксим, танапрогета или эстрогенов, выбранных из группы этинилэстрадиола, местранола, квинэстранола, эстрадиола, эстрона, эстрана, эстриола, эстетрола, конъюгированных лошадиных эстрогенов.
Количество терапевтически активного вещества, заключенного в резервуар системы доставки, варьирует в зависимости от конкретного терапевтически активного вещества, необходимого терапевтического действия и времени, в течение которого система, как предполагается, обеспечивает терапию. Резервуары с различными размерами и формами могут быть приготовлены в виде лекарственной формы для введения дозировок для различных областей лечения. Верхний предел количества терапевтически активного вещества зависит от размера резервуара. Нижний предел зависит от активности терапевтически активного вещества и от предполагаемого времени высвобождения. Квалифицированный специалист в данной области способен легко определить количество терапевтически активного вещества, необходимого для каждого конкретного применения системы доставки.
Предпочтительно количество терапевтически активного вещества варьирует от практически нуля до 70 мас.%, когда оно подмешано в полимерную композицию, предпочтительное количество составляет между 20-60 мас.%. Другие возможные диапазоны количества терапевтически активного вещества составляют 0,5-70, 5-65, 10-50, 25-70, 50-60 и 40-50 мас.%.
На основании сказанного выше дополнительной целью изобретения является способ получения
- 15 019061 внутриматочной системы, имеющей замкнутый непрерывный каркас и резервуар, соединенный с каркасом, причем указанный способ включает инжекционное формование, экструдирование или прессование каркаса и резервуара посредством использования последовательного процесса, включающего стадии получения каркаса, получения первой композиции, содержащей терапевтически активный агент, и полимерной композиции для предоставления внутренней части, получения второй композиции, содержащей полимерный состав для предоставления мембраны, заключающей в себе внутреннюю часть, объединение внутренней части и мембраны с получением резервуара, и соединение вместе резервуара и каркаса.
Механическое испытание каркасов.
Механические свойства внутриматочных систем, и особенно каркаса, должны обеспечивать оптимальную совместимость с маткой и соответствие требованиям пользователя. Если механическая прочность является слишком низкой, система может либо выталкиваться из матки, либо быть подвержена к разрыву. Если механическая прочность является слишком высокой, негибкость устройства может вызывать раздражение или изъязвление ткани матки. Вследствие этого механические характеристики, гибкость и память формы каркасов оценивали посредством использования стандартных способов сдавливания, описанных в литературе. Гибкость испытывали для описания свойства каркаса оказывать сопротивление малой и умеренной кратковременной деформации. Память формы измеряли для описания способности каркаса восстанавливать свою форму после резкого сжимания.
Изобретение дополнительно проиллюстрировано посредством следующих примеров.
Используются следующие сокращения.
ΌΕ С2201: ЭезторНеп® С 2201; поликарбонатный диол на основании 1,6-гександиола со среднечисловой молекулярной массой Мп, равной 2000 г/моль; продукт Вауег Ма1епа1-8аепсе АС;
ΗΌΐ: 1,6-гексаметилендиизоцианат;
ΗΟΕΕ: 1,4-ди(2-гидроксиэтил)гидрохинон;
ΌΌΟ: 1,12-додекандиол;
Сар-ΗΌΟ: удлинитель цепи на основании 1,6-гександиола и ε-капролактона, полученный в соответствии с ЕР 1854818 А1, с. 6, строка 5;
Ысо\\ах® Ε: средство, способствующее разъему пресс-формы, от С1апаи! СтЬН;
Едапох® 1010: антиоксидант от С1Ьа 8рес1а1йу СЕет1са1з 1пс.;
[гдапох® МО 1024: металлический деактиватор и первичный (фенольный) антиоксидант от С1Ьа 8рес1а1йу СНеписаЕ 1пс.;
К-КАТ® 348: висмутовый катализатор от Ктд ШбизЩез 1пс.;
Ва8О4: сульфат бария.
Описание получения термопластичных полиуретанов (ΤΡυ).
Пример 1.
Смесь 722,3 г ΌΕ С2201, 222,0 г ΗΟΕΕ. 174 г Сар-ΗΌΟ, 4,5 г Ьдапох 1010 и 0,7 г К-Ка! 348 нагревали до 110°С при перемешивании лопастной мешалкой со скоростью 500 об/мин. После этого добавляли 376,4 г ΗΌΐ. Затем смесь перемешивали до тех пор, пока не получили максимально возможное повышение вязкости, и затем ΤΡυ сливали. После этого материал термически обрабатывали в течение 30 мин при 80°С и затем после охлаждения до комнатной температуры гранулировали. Данный материал использовали в качестве основного материала для примера 3.
Пример 2.
Смесь 954,6 г ΌΕ С2201, 249,8 г ΌΌΟ, 4,5 г кдапох 1010 и 1,0 г К-Ка! 348 нагревали до 125°С при перемешивании лопастной мешалкой со скоростью 500 об/мин. После этого добавляли 290,1 г ΗΌΐ. Затем смесь перемешивали до тех пор, пока не получили максимально возможное повышение вязкости, и затем ΤΡυ сливали. После этого материал термически обрабатывали в течение 30 мин при 80°С и затем после охлаждения до комнатной температуры гранулировали.
Пример 3.
385 г Ва8О4, 5,25 г Ысотах Ε и 5,25 г кдапох МО 1024 добавляли к гранулам 1355 ΤΡυ, полученным соответственно примеру 1. Смесь экструдировали на экструдере типа Ό8Ε 25/4Ζ, 360 Nт, имеющем следующую конструкцию:
1) зона поступления холода с конвейерными элементами;
2) первая зона нагрева (210°С) с первой зоной замеса;
3) вторая зона нагрева (225°С) с конвейерными элементами и второй зоной замеса;
4) третья зона нагрева (225°С) с зоной замеса, конвейерными элементами и вакуумной дегазацией;
5) отклоняющая насадка (220°С) и головка (220°С) со скоростью доставки, равной 4,8 кг/ч, и скоростью, равной 30-40 об/мин.
Затем экструдаты обрабатывали с получением гранул посредством гранулятора экструдата и с получением листов, изготовленных литьем под давлением, посредством машины для литья под давлением.
Механические свойства материалов из термопластичного полиуретана (ΤΡυ) примеров 2 и 3 представлены в таблице.
- 16 019061
Материал из термопластичного полиуретана | Пример 2 | Пример 3 |
(три) | ||
Объемная скорость потока расплава (5 мин/10 кг/200°С)[мл/10 мин] | 13,5 | 50 |
Твердость по Шору по шкале ϋ | 43 | 46 |
Удлинение при разрыве | 580 | 524 |
Прочность на разрыв [Н/мм2] | 34 | 27 |
Растяжение 10% [Н/мм2] | 5,4 | 6, 4 |
Растяжение 20% [Н/мм2] | 7,5 | 8,7 |
Растяжение 50% [Н/мм2] | 10,2 | 11,2 |
Растяжение 100% [Н/мм2] | 12,6 | 12,6 |
Растяжение 300% [Н/мм2] | 18,8 | 17,1 |
Восстановление после деформации [%] | 51 | 40 |
Модуль упругости при изгибе [Н/мм2] | 88 | 100 |
Пример 4.
Получение внутренней части.
98,8 мас.ч. поли(диметилсилоксан-со-винилметилсилоксана) и 1,2 мас.ч. пасты дихлоробензоилпероксидполидиметилсилоксана (50% дихлоробензоилпероксида) смешивали на двухвальцовой мельнице. Смесь экструдировали с образованием стержня с наружным диаметром 1,8 мм и отверждали посредством нагревания при 150°С в течение 15 мин, в процессе которого происходило поперечное сшивание. Сшитую внутреннюю часть нарезали на 23 мм по длине.
Получение мембраны.
100 мас.ч. наполненного кремнеземом поли(трифторпропилметилсилоксан-совинилметилсилоксана), в котором содержание соединения трифторпропилметилсилоксана составляло 99 мол.%; т.е. степень замещения трифторпропила составляет 49,5%, и 1,2 мас.ч. пасты дихлоробензоилпероксидполидиметилсилоксана (50% дихлоробензоилпероксида) смешивали на двухвальцовой мельнице. Смесь экструдировали в виде трубчатой формы с толщиной стенки, равной 0,22 мм, и отверждали посредством нагревания.
Получение резервуара.
Мембранную трубку, равную 25 мм, подвергали набуханию с циклогексаном и натягивали на внутреннюю часть. Обеспечивали возможность испарения циклогексана. Концы резервуара закрывали силиконовым связующим материалом.
Пример 5.
Получение внутренней части.
Внутреннюю часть, имеющую длину, равную 18 мм, изготавливали согласно примеру 4.
Получение мембраны.
частей наполненного кремнеземом поли(диметилсилоксан-со-винилметилсилоксана), 10 мд Ρΐкатализатора (участвующего в реакции вещества) и 0,03 части ингибитора (этинилциклогексанола) и приблизительно 0,6 части сшивателя поли(гидрогенметилсилоксан-со-диметилсилоксан) перемешивали в 2-вальцовой мельнице. Материал мембраны экструдировали с получением трубчатой формы с толщиной стенки, равной 0,3 мм, и отверждали посредством нагревания.
Пример 6.
Получение внутренней части.
99,6 частей имеющегося на рынке поли(диметилсилоксан-со-винилметилсилоксана), 0,4 части сшивателя поли(гидрогенметилсилоксан-со-диметилсилоксана), 0,02 части ингибитора этинилциклогексанола и 10 мд Ρΐ-катализатора (участвующего в реакции вещества) в винилметилсилоксане перемешивали в мешалке. Смесь экструдировали с получением трубчатой формы с толщиной стенки, равной 0,7 мм, и наружным диаметром 2,6 мм. Экструдат отверждали посредством нагревания при +115°С в течение 30 мин, охлаждали и нарезали с длиной, равной 30 мм.
Получение мембраны.
частей мультиблокового сополимера (РЕО-Ь-ΡΌΜδ) поли(этиленоксид)-Ьполи(диметилсилоксана), заканчивающегося α,ω-дивинилэфиром, 89 частей наполненного кремнеземом поли(диметилсилоксан-со-винилметилсилоксана), 10 мд Ρΐ-катализатора (участвующего в реакции вещества), 0,03 части ингибитора (этинилциклогексанола) и приблизительно 2 части сшивателя поли(гидрогенметилсилоксан-со-диметилсилоксан) смешивали на двухвальцовой мельнице. Смесь экструдировали с получением трубчатой формы с толщиной стенки, равной 0,15 мм, и отверждали посредством нагревания.
Получение внутриматочной системы.
Мембранную трубку, имеющую длину 3,1 мм, подвергали набуханию в изопропаноле и натягивали
- 17 019061 поверх внутренней части. Обеспечивали возможность испарения изопропанола. После этого резервуар подвергали набуханию в изопропаноле и натягивали поверх удлиненной расширенной части каркаса, содержащей термопластичный полиуретановый эластомер, изготовленный согласно любому одному из примеров от 1 до 3. Снова обеспечивали возможность испарения изопропанола.
Пример 7.
Получение внутренней части.
48,5 частей РЕО-Ь-ΡΌΜδ, 49 частей поли(диметилсилоксан-со-винилметилсилоксана), 10 мд Ρΐкатализатора (участвующего в реакции вещества), 0,02 части ингибитора (этинилциклогексанола) и соответственно 2,4 части сшивателя поли(гидрогенметилсилоксан-со-диметилсилоксана) смешивали на двухвальцовой мельнице. Смесь экструдировали с образованием стержня с наружным диаметром 2,1 мм и отверждали посредством нагревания при 150°С в течение 15 мин, на протяжении которых происходит сшивание. Сшитую внутреннюю часть нарезали длиной 15 мм.
Вторую внутреннюю часть получали согласно примеру 6. Сшитую внутреннюю часть, имеющую наружный диаметр 2,1 мм, нарезали длиной 10 мм.
Получение мембраны и резервуара.
частей РЕО-Ь-ΡΌΜδ, 89 частей наполненного кремнеземом поли(диметилсилоксан-совинилметилсилоксана), 10 мд Ρΐ-катализатора (участвующего в реакции вещества), 0,03 части ингибитора (этинилциклогексанола) и приблизительно 2 части сшивателя поли(гидрогенметилсилоксан-содиметилсилоксана) смешивали на двухвальцовой мельнице. Материал мембраны экструдировали с нанесением на изготовленные выше две внутренние части посредством последовательного введения их через внутреннюю форсунку. Толщина образованной стенки мембраны составляет 0,2 мм.
Получение внутриматочной системы.
Сперва нитью окидывали петлей вокруг треугольного каркаса, содержащего термопластичный полиуретановый эластомер, изготовленный согласно любому одному из примеров с 1 по 3. Концы нити затем пропускали через отверстие в дне серебряной чашечки. Далее резервуар помещали внутри каркаса на нижней вершине. Нижнюю вершину каркаса с резервуаром вталкивали в серебряную чашечку, а нити крепко затягивали, обеспечивая расположение трех частей, а для закрепления сборки завязывали узел. Нити затем обрезали до необходимой длины.
Пример 8.
Получение внутренней части.
48,5 частей РЕО-Ь-ΡΌΜδ, 49 частей поли(диметилсилоксан-со-винилметилсилоксана), 10 мд Ρΐкатализатора (участвующего в реакции вещества), 0,02 части ингибитора (этинилциклогексанола) и приблизительно 2,4 части сшивателя поли(гидрогенметилсилоксан-со-диметилсилоксана) смешивали на двухвальцовой мельнице. Смесь экструдировали с образованием плоского, прямоугольного стержня с немного скругленными углами и отверждали посредством нагревания при 150°С в течение 15 мин, на протяжении которых происходило сшивание. Наружные диаметры внутренней части составляют 0,9 мм (высота) и 2,1 мм (ширина). Сшитую внутреннюю часть нарезали длиной 22 мм.
Получение внутриматочной системы.
Для приготовления резервуара внутреннюю часть покрывали с погружением ΡΌΜ8 мембраной, имеющей толщину стенки 0,22 мм. Пятиугольный каркас со скругленными углами изготавливали из термопластичного полиуретана посредством инжекционного формования. Резервуар соединяли с верхней частью каркаса посредством использования модифицированного соединительного устройства. Верх клипсы или соединительного устройства охватывали петлей поверх каркаса и затягивали вокруг каркаса. Другой конец, язычок, суживается позади резервуара, который удерживается на своем месте с помощью зажимов соединительного устройства, закрученных вокруг резервуара.
Пример 9.
Получение внутренней части.
части имеющегося на рынке поли(диметилсилоксан-со-винилметилсилоксана), 45,5 частей по массе левоноргестрела, 0,4 части сшивателя поли(гидрогенметилсилоксан-со-диметилсилоксана), 0,02 части ингибитора этинилциклогексанола и 10 мд Ρΐ-катализатора (продуктов реакции) в винилметилсилоксане перемешивали в мешалке. Смесь экструдировали и отверждали посредством нагревания при 115°С в течение 30 мин и охлаждали. Сшитую внутреннюю часть, имеющую наружный диаметр, равный 2,2 мм, нарезали длиной 20 мм.
Получение мембраны.
частей мультиблокового сополимера (РЕО-Ь-ΡΌΜδ) поли(этиленоксид)-Ьполи(диметилсилоксана), заканчивающегося α,ω-дивинилэфиром, 71 часть наполненного кремнеземом поли(диметилсилоксан-со-винилметилсилоксана), 10 мд Ρΐ-катализатора (продуктов реакции), 0,03 части ингибитора (этинилциклогексанола) и приблизительно 2 части сшивателя поли(гидрогенметилсилоксансо-диметилсилоксана) перемешивали в двухвальцовой мельнице. Смесь экструдировали с образованием трубчатой формы с толщиной стенок 0,22 мм и отверждали посредством нагревания.
Получение системы доставки.
Мембрану подвергали набуханию в изопропаноле и натягивали поверх внутренней части. Резерву
- 18 019061 ар, образованный таким образом, закрепляли в металлической клипсе, крепко прикрепленной к нижней части пятиугольного каркаса, содержащего термопластичный полиуретановый эластомер.
Пример 10.
Получение внутриматочной системы, содержащей каркас, резервуар, серебряное кольцо и нить для извлечения.
Каркас отливали под давлением. Расплавленную термопластмассу инжектировали при высоком давлении в пресс-форму, которая представляет собой обратный вид формы каркаса. Отлитый каркас извлекали из инструмента, и когда он охлаждался, затвор и раструб извлекали, а заусенец обрезали. Далее серебряное кольцо и предварительно изготовленный трубчатый резервуар монтировали на центральном стержне каркаса. Свободный конец центрального стержня затем формировали с нагреванием для создания физического удерживающего признака для механического удерживания резервуара и предотвращения его выскальзывания. Далее нить окидывали петлей через каркас и закрепляли узлом. Нити затем обрезали до соответствующей длины.
Следует принимать во внимание, что способы настоящего изобретения могут быть представлены в виде множества вариантов осуществления, только некоторые из которых раскрыты в данном описании. Специалисту в данной области будет понятно, что существуют другие варианты осуществления, которые не выходят за пределы сущности изобретения. Таким образом, описанные варианты осуществления являются иллюстративными и не должны рассматриваться в качестве ограничения.
Claims (22)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Внутриматочная система для длительного введения в полость матки, содержащая резервуар и непрерывный, замкнутый и гибкий каркас полигональной формы, при этом по меньшей мере один конец резервуара соединен с внутренней поверхностью каркаса, причем резервуар содержит по меньшей мере одно терапевтически активное вещество, отличающаяся тем, что каркас содержит термопластичный полиуретановый эластомер, содержащий продукт реакции:a) одного или более алифатического и/или циклоалифатического диизоцианата с содержанием изоцианата от 32 до 75 мас.%,b) по меньшей мере одного полиольного компонента, имеющего среднечисловую молекулярную массу Мп от 501 до 10000 г/моль, и в среднем от 1,8 до не более чем 3,0 активных водородных атомов, определяемых по методу Церевитинова,c) по меньшей мере одного полифункционального спиртового компонента с низкой молекулярной массой, имеющего среднечисловую молекулярную массу Мп от 60 до 500 г/моль, и в среднем от по меньшей мере 1,8 до не более чем 3,0 активных водородных атомов, определяемых по методу Церевитинова, в качестве удлинителя цепи,б) необязательно, монофункциональных спиртов в качестве агентов, обрывающих цепь, в присутствиие) одного или более катализаторов, с добавлениемί) от 0 до 35 мас.% в расчете на массу термопластичного полиуретана, полученного из компонентова)-б), неорганических наполнителей,д) необязательно, дополнительных аддитивов и/или вспомогательных веществ, при этом отношение изоцианатных групп а) к реагирующим с изоцианатами группам Ь), с) и, необязательно, б) составляет от 0,9:1 до 1,1:1.
- 2. Внутриматочная система по п.1, отличающаяся тем, что каркас содержит термопластичный полиуретановый эластомер, содержащий продукт реакции:a) изоцианатного компонента, содержащего:а1) от 50 до 100 мол.% 1,6-гексаметилендиизоцианата и а2) от 0 до 50 мол.% алифатического диизоцианата, не являющегося 1,6гексаметилендиизоцианатом, или смеси алифатического и/или циклоалифатического диизоцианатов, которая не содержит 1,6-гексаметилендиизоцианат,b) полиольного компонента, содержащего:Ь1) от 50 до 100 мол.% по меньшей мере одного поликарбонатного диола со среднечисловой молекулярной массой от 501 до 3000 г/моль иЬ2) от 0 до 50 мол.% полимерного диола, не являющегося поликарбонатным диолом, со среднечисловой молекулярной массой от 501 до 6000 г/моль,c) удлиняющего цепь компонента, содержащего по меньшей мере один дифункциональный удлинитель цепи, выбранный из группы, содержащей удлинители цепи, имеющие среднечисловую молекулярную массу от 90 до 286 г/моль, и продукты реакции данных дифункциональных удлинителей цепи с εкапролактоном, или дифункциональные карбоновые кислоты, при этом указанные продукты реакции соответствуют формуле (I) или формуле (II)- 19 019061 в которой К1 представляет собой разветвленный или неразветвленный алкиленовый радикал, имеющий от 1 до 12 атомов С, или замещенный или незамещенный алкариленовый радикал, имеющий от 6 до 24 атомов С;К2, К4, каждый, представляют собой разветвленный или неразветвленный алкиленовый радикал, имеющий от 1 до 12 атомов С, или алкоксиалкиленовый радикал, имеющий от 1 до 12 атомов С, или замещенный или незамещенный алкариленовый радикал, имеющий от 6 до 24 атомов С, или замещенный или незамещенный алкоксиариленовый радикал, имеющий от 6 до 24 атомов С;К3 представляет собой разветвленный или неразветвленный алкиленовый радикал, имеющий от 1 до 8 атомов С, или замещенный или незамещенный алкариленовый радикал, имеющий от 6 до 20 атомов С, или замещенный или незамещенный ариленовый радикал, имеющий от 6 до 20 атомов С, или замещенный или незамещенный аралкиленовый радикал, имеющий от 6 до 20 атомов С;п, т, каждый, представляют собой от 0 до 10, где и+ш>1;р представляет собой от 1 до 10,ά) необязательно, монофункциональных спиртов в качестве агентов, обрывающих цепь, в присутствиие) одного или более катализаторов, с добавлениемί) от 0,1 до 35 мас.% в расчете на массу термопластичного полиуретана, полученного из компонентов а)-й), неорганических наполнителей,д) необязательно, дополнительных аддитивов и/или вспомогательных веществ, при этом отношение изоцианатных групп а) к реагирующим с изоцианатами группам Ь), с) и ά) составляет от 0,9:1 до 1,1:1.
- 3. Внутриматочная система по п.1 или 2, отличающаяся тем, что каркас содержит термопластичный полиуретановый эластомер, содержащий продукт реакции:a) изоцианатного компонента, содержащего:а1) от 65 до 100 мол.% 1,6-гексаметилендиизоцианата и а2) от 0 до 35 мол.% алифатического диизоцианата, не являющегося 1,6гексаметилендиизоцианатом, или смеси алифатического и/или циклоалифатического диизоцианатов, которая не содержит 1,6-гексаметилендиизоцианат,b) полиольного компонента, содержащего:Ь1) от 65 до 100 мол.% по меньшей мере одного поликарбонатного диола со среднечисловой молекулярной массой от 501 до 3000 г/моль иЬ2) от 0 до 35 мол.% полиэфирного диола и/или сложного полиэфирного диола со среднечисловой молекулярной массой от 501 до 4000 г/моль,c) удлиняющего цепь компонента, содержащего:с1) от 35 до 100 мол.% по меньшей мере одного дифункционального удлинителя цепи, имеющего среднечисловую молекулярную массу от 118 до 286 г/моль, и с2) от 0 до 65 мол.% удлинителя цепи со среднечисловой молекулярной массой от 104 до 500 г/моль, который отличается от удлинителя цепи с1), соответствующего формуле (I) или формуле (II) (И) в которой К1 представляет собой разветвленный или неразветвленный алкиленовый радикал, имеющий от 1 до 12 атомов С, или замещенный или незамещенный алкариленовый радикал, имеющий от 6 до 24 атомов С;К2, К4, каждый, представляют собой разветвленный или неразветвленный алкиленовый радикал,- 20 019061 имеющий от 1 до 12 атомов С, или алкоксиалкиленовый радикал, имеющий от 1 до 12 атомов С, или замещенный или незамещенный алкариленовый радикал, имеющий от 6 до 24 атомов С, или замещенный или незамещенный алкоксиариленовый радикал, имеющий от 6 до 24 атомов С;К3 представляет собой разветвленный или неразветвленный алкиленовый радикал, имеющий от 1 до 8 атомов С, или замещенный или незамещенный алкариленовый радикал, имеющий от 6 до 20 атомов С, или замещенный или незамещенный ариленовый радикал, имеющий от 6 до 20 атомов С, или замещенный или незамещенный аралкиленовый радикал, имеющий от 6 до 20 атомов С;п, т, каждый, представляют собой от 0 до 10, где п+ш>1;р представляет собой от 1 до 10,й) необязательно, монофункциональных спиртов в качестве агентов, обрывающих цепь, в присутствиие) одного или более катализаторов, с добавлениемί) от 0,1 до 35 мас.% в расчете на массу термопластичного полиуретана, полученного из компонентов а)-й), неорганических наполнителей,д) необязательно, дополнительных аддитивов и/или вспомогательных веществ, при этом отношение изоцианатных групп а) к реагирующим с изоцианатами группам Ь), с) и й) составляет от 0,9:1 до 1,1:1.
- 4. Внутриматочная система по пп.1 и 3, отличающаяся тем, что каркас содержит термопластичный полиуретановый эластомер, содержащий продукт реакции:a) изоцианатного компонента, содержащего:а1) от 70 до 100 мол.% 1,6-гексаметилендиизоцианата и а2) от 0 до 30 мол.% алифатического диизоцианата, не являющегося 1,6гексаметилендиизоцианатом, или смеси алифатического и/или циклоалифатического диизоцианатов, которая не содержит 1,6-гексаметилендиизоцианат,b) полиольного компонента, содержащего:Ь1) от 70 до 100 мол.% по меньшей мере одного поликарбонатного диола со среднечисловой молекулярной массой от 1000 до 2500 г/моль, иЬ2) от 0 до 30 мол.% полиэфирного диола и/или сложного полиэфирного диола со среднечисловой молекулярной массой от 600 до 4000 г/моль,c) удлиняющего цепь компонента, содержащего:с1) от 35 до 95 мол.% по меньшей мере одного дифункционального удлинителя цепи, имеющего среднечисловую молекулярную массу от 146 до 286 г/моль, и с2) от 5 до 65 мол.% удлинителя цепи со среднечисловой молекулярной массой между 104 и 500 г/моль, который отличается от удлинителя цепи с1), соответствующего формуле (I) или формуле (II)О О (») в которой К1 представляет собой разветвленный или неразветвленный алкиленовый радикал, имеющий от 1 до 12 атомов С, или замещенный или незамещенный алкариленовый радикал, имеющий от 6 до 24 атомов С;К2, К4, каждый, представляют собой разветвленный или неразветвленный алкиленовый радикал, имеющий от 1 до 12 атомов С, или алкоксиалкиленовый радикал, имеющий от 1 до 12 атомов С, или замещенный или незамещенный алкариленовый радикал, имеющий от 6 до 24 атомов С, или замещенный или незамещенный алкоксиариленовый радикал, имеющий от 6 до 24 атомов С;К3 представляет собой разветвленный или неразветвленный алкиленовый радикал, имеющий от 1 до 8 атомов С, или замещенный или незамещенный алкариленовый радикал, имеющий от 6 до 20 атомов С, или замещенный или незамещенный ариленовый радикал, имеющий от 6 до 20 атомов С, или замещенный или незамещенный аралкиленовый радикал, имеющий от 6 до 20 атомов С;п, ш, каждый, представляют собой от 0 до 10, где п+ш>1;р представляет собой от 1 до 10,й) необязательно, монофункциональных спиртов в качестве агентов, обрывающих цепь, в присутствиие) одного или более катализаторов, с добавлением- 21 019061ί) от 0,1 до 35 мас.% в расчете на массу термопластичного полиуретана, полученного из компонентов а)-б), неорганических наполнителей,д) необязательно, дополнительных аддитивов и/или вспомогательных веществ, при этом отношение изоцианатных групп а) к реагирующим с изоцианатами группам Ь), с) и б) составляет от 0,9:1 до 1,1:1.
- 5. Внутриматочная система по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что полиольным компонентомЬ) является поликарбонатный диол, который получают из 1,6-гександиола и диметилкарбоната.
- 6. Внутриматочная система по любому из пп.2-5, отличающаяся тем, что поликарбонатный диол имеет среднечисловую молекулярную массу от 1000 до 2500 г/моль.
- 7. Внутриматочная система по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что диоловым компонентом с) является смесь гидрохинона бис-(2-гидроксиэтил)эфира и линейного олигомера, полученного из 1,6гександиола и ε-капролактона.
- 8. Внутриматочная система по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что диоловым компонентом с) является 1,12-додекандиол.
- 9. Внутриматочная система по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что каркас является, по существу, треугольным или пятиугольным.
- 10. Внутриматочная система по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что поперечное сечение каркаса является круглым, полукруглым, овальным, плоским, эллиптическим, прямоугольным, угловым, полигональным или звездообразным.
- 11. Внутриматочная система по любому одному из пп.1-10, отличающаяся тем, что только один конец резервуара соединен с внутренней поверхностью каркаса.
- 12. Внутриматочная система по любому из пп.1-11, отличающаяся тем, что поперечное сечение резервуара является круглым, овальным, плоским, эллиптическим, прямоугольным, угловым, полигональным или звездообразным.
- 13. Внутриматочная система по любому из пп.1-12, отличающаяся тем, что резервуар содержит по меньшей мере одну внутреннюю часть.
- 14. Внутриматочная система по любому из пп.1-13, отличающаяся тем, что по меньшей мере одна из внутренних частей резервуара покрыта полимерным слоем.
- 15. Внутриматочная система по п.14, отличающаяся тем, что полимерная композиция указанной по меньшей мере одной внутренней части и полимерный слой, покрывающий внутреннюю часть, являются одинаковыми или различными.
- 16. Внутриматочная система по любому из пп.1-15, отличающаяся тем, что каркас содержит опорное средство, состоящее из полимерной композиции или биосовместимого металла.
- 17. Внутриматочная система по любому из пп.1-16, отличающаяся тем, что она содержит нити для извлечения, локализации или обнаружения системы.
- 18. Внутриматочная система по любому из пп.1-17, отличающаяся тем, что указанная система содержит по меньшей мере одно средство для улучшения изображения для улучшения обнаружения и/или локализации системы.
- 19. Внутриматочная система по любому из пп.1-18, отличающаяся тем, что каркас или резервуар содержит удерживающее или фиксирующее средство для удерживания резервуара и для предотвращения его выскальзывания.
- 20. Способ получения внутриматочной системы по одному из предшествующих пунктов, имеющей замкнутый, непрерывный и гибкий каркас полигональной формы и резервуар, содержащий по меньшей мере одно терапевтически активное вещество, причем данный резервуар соединен с внутренней поверхностью каркаса, при этом каркас содержит термопластичный полиуретановый эластомер, причем указанный способ включает инжекционное формование, экструдирование или прессование каркаса и резервуара посредством использования последовательного процесса, включающего стадии изготовления каркаса, получения первой композиции, содержащей терапевтически активное вещество, и полимерной композиции для предоставления внутренней части, получения второй композиции, содержащей полимерную композицию для предоставления мембраны, покрывающей внутреннюю часть, соединения внутренней части и мембраны для изготовления резервуара, и соединения вместе резервуара и каркаса.
- 21. Способ доставки терапевтически активного вещества самке млекопитающих, причем указанный способ включает стадии получения внутриматочной системы по любому из пп.1-19, содержащей непрерывный, замкнутый и гибкий каркас полигональной формы и резервуар, соединенный с внутренней поверхностью каркаса, при этом каркас включает термопластичный полиуретановый эластомер, а резервуар содержит по меньшей мере одну внутреннюю часть, содержащую полимерную композицию и смешанное с ней терапевтически активное вещество, размещения и удерживания внутриматочной системы в матке самки млекопитающих в течение периода времени, достаточного для доставки эффективного количества терапевтически активного вещества самке млекопитающих.
- 22. Светостойкий, термопластичный полиуретановый эластомер, содержащий продукт реакции:а) изоцианатного компонента, содержащего:а1) от 65 до 100 мол.% 1,6-гексаметилендиизоцианата и- 22 019061 а2) от 0 до 35 мол.% алифатического диизоцианата, не являющегося 1,6гексаметилендиизоцианатом, или смеси алифатического и/или циклоалифатического диизоцианатов, которая не содержит 1,6-гексаметилендиизоцианат,b) полиольного компонента, содержащего:Ь1) от 65 до 100 мол.% по меньшей мере одного поликарбонатного диола со среднечисловой молекулярной массой от 501 до 3000 г/моль иЬ2) от 0 до 35 мол.% полиэфирного диола и/или сложного полиэфирного диола со среднечисловой молекулярной массой от 501 до 4000 г/моль,c) удлиняющего цепь компонента, содержащего:с1) от 35 до 100 мол.% по меньшей мере одного дифункционального удлинителя цепи, имеющего среднечисловую молекулярную массу от 118 до 286 г/моль, и с2) от 0 до 65 мол.% удлинителя цепи со среднечисловой молекулярной массой между 104 и 500 г/моль, который отличается от удлинителя цепи с1), соответствующего формуле (Ι) или формуле (ΙΙ) в которой Κ1 представляет собой разветвленный или неразветвленный алкиленовый радикал, имеющий от 1 до 12 атомов С, или замещенный или незамещенный алкариленовый радикал, имеющий от 6 до 24 атомов С;Κ2, Κ4, каждый, представляют собой разветвленный или неразветвленный алкиленовый радикал, имеющий от 1 до 12 атомов С, или алкоксиалкиленовый радикал, имеющий от 1 до 12 атомов С, или замещенный или незамещенный алкариленовый радикал, имеющий от 6 до 24 атомов С, или замещенный или незамещенный алкоксиариленовый радикал, имеющий от 6 до 24 атомов С;Κ3 представляет собой разветвленный или неразветвленный алкиленовый радикал, имеющий от 1 до 8 атомов С, или замещенный или незамещенный алкариленовый радикал, имеющий от 6 до 20 атомов С, или замещенный или незамещенный ариленовый радикал, имеющий от 6 до 20 атомов С, или замещенный или незамещенный аралкиленовый радикал, имеющий от 6 до 20 атомов С;η, т, каждый, представляют собой от 0 до 10, где п+ш>1;р представляет собой от 1 до 10,б) необязательно, монофункциональных спиртов в качестве агентов, обрывающих цепь, в присутствиие) одного или более катализаторов, с добавлениемί) от 0,1 до 35 мас.% в расчете на массу термопластичного полиуретана, полученного из компонентов а)-б), неорганических наполнителей,д) необязательно, дополнительных аддитивов и/или вспомогательных веществ, при этом отношение изоцианатных групп а) к реагирующим с изоцианатами группам Ь), с) и б) составляет от 0,9:1 до 1,1:1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI20096003A FI123146B (fi) | 2009-10-01 | 2009-10-01 | Kohdunsisäinen järjestelmä |
PCT/FI2010/050753 WO2011039418A1 (en) | 2009-10-01 | 2010-09-30 | An intrauterine system |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201270486A1 EA201270486A1 (ru) | 2012-08-30 |
EA019061B1 true EA019061B1 (ru) | 2013-12-30 |
Family
ID=41263421
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201270486A EA019061B1 (ru) | 2009-10-01 | 2010-09-30 | Внутриматочная система |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9949869B2 (ru) |
EP (1) | EP2482768B1 (ru) |
JP (1) | JP5686812B2 (ru) |
KR (1) | KR101705930B1 (ru) |
CN (1) | CN102573715B (ru) |
AR (1) | AR081115A1 (ru) |
AU (1) | AU2010302550B2 (ru) |
BR (1) | BR112012006814B1 (ru) |
CA (1) | CA2775905A1 (ru) |
CL (1) | CL2012000434A1 (ru) |
CO (1) | CO6551672A2 (ru) |
CR (1) | CR20120149A (ru) |
CU (1) | CU24198B1 (ru) |
DK (1) | DK2482768T3 (ru) |
DO (1) | DOP2012000088A (ru) |
EA (1) | EA019061B1 (ru) |
EC (1) | ECSP12011829A (ru) |
ES (1) | ES2750276T3 (ru) |
FI (1) | FI123146B (ru) |
GT (1) | GT201200092A (ru) |
HK (1) | HK1170145A1 (ru) |
HR (1) | HRP20191782T1 (ru) |
HU (1) | HUE045856T2 (ru) |
IL (1) | IL218895A (ru) |
LT (1) | LT2482768T (ru) |
MX (1) | MX352520B (ru) |
MY (1) | MY156475A (ru) |
NZ (1) | NZ598813A (ru) |
PE (1) | PE20121026A1 (ru) |
PL (1) | PL2482768T3 (ru) |
PT (1) | PT2482768T (ru) |
RS (1) | RS59356B1 (ru) |
SG (1) | SG178506A1 (ru) |
SI (1) | SI2482768T1 (ru) |
TW (1) | TWI535430B (ru) |
UA (1) | UA110099C2 (ru) |
WO (1) | WO2011039418A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201201249B (ru) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0222522D0 (en) | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Controlled Therapeutics Sct | Water-swellable polymers |
GB0417401D0 (en) | 2004-08-05 | 2004-09-08 | Controlled Therapeutics Sct | Stabilised prostaglandin composition |
GB0613333D0 (en) | 2006-07-05 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Hydrophilic polyurethane compositions |
FI20085277A0 (fi) * | 2008-04-02 | 2008-04-02 | Bayer Schering Pharma Oy | Kohdunsisäinen järjestelmä |
WO2014023797A1 (en) * | 2012-08-09 | 2014-02-13 | Odyssea Pharma S.P.R.L. | Intrauterine device |
WO2014090976A1 (en) * | 2012-12-14 | 2014-06-19 | Laboratoire Hra-Pharma | Copper intrauterine device |
SE539540C2 (sv) * | 2013-09-12 | 2017-10-10 | Qpharma Ab | Ett läkemedelsavgivningssystem för en eller flera aktiva beståndsdelar |
US9345231B2 (en) | 2013-11-26 | 2016-05-24 | Vet Innovations, Llc | Selective access control apparatus for animals using electronic recognition |
WO2015088734A1 (en) * | 2013-12-10 | 2015-06-18 | Lubrizol Advanced Materials, Inc. | Highly resilient thermoplastic polyurethanes |
CN112618143A (zh) * | 2014-04-01 | 2021-04-09 | 保利医学公司 | 避孕装置及相关装置 |
TWI730948B (zh) * | 2014-12-08 | 2021-06-21 | 芬蘭商拜耳股份有限公司 | 新穎的熱塑性聚胺甲酸酯,彼等材料於製造子宮內系統之t-框架之用途及由此等材料製成之t-框架 |
CA2982205A1 (en) | 2015-04-10 | 2016-10-13 | David W. Andrews | Methods and compositions for treating cancers and enhancing therapeutic immunity by selectively reducing immunomodulatory m2 monocytes |
BR112020015028A2 (pt) * | 2018-01-24 | 2020-12-29 | Thomas Jefferson University | Câmara de biodifusão |
US11524146B2 (en) | 2019-03-15 | 2022-12-13 | Covidien Lp | Methods and devices for transcervical treatment of endometrial cancer and hyperplasia |
US11844857B2 (en) | 2019-06-27 | 2023-12-19 | Covidien Lp | Treating gynecological malignancies with deployable implants |
US11571329B2 (en) | 2019-11-21 | 2023-02-07 | Coopersurgical, Inc. | Packaging systems for implantable devices and related methods |
TWD212733S (zh) | 2020-01-24 | 2021-07-21 | 芬蘭商拜耳股份有限公司 | 用於裝置子宮避孕器之滑塊插入器的凸緣零件 |
TWD212732S (zh) | 2020-01-24 | 2021-07-21 | 芬蘭商拜耳股份有限公司 | 用於裝置子宮避孕器之滑塊插入器的凸緣零件 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1318554A (en) * | 1969-06-16 | 1973-05-31 | Reese Hospital Medical Center | Intrauterine device |
NL8601570A (nl) * | 1986-06-17 | 1988-01-18 | Futura Nova Bv | Intra-uterine anticonceptieinrichting. |
EP0873751A2 (en) * | 1997-04-04 | 1998-10-28 | TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, Ltd. | Pharmaceutical product for application to uterus mucosa |
WO2000051660A1 (en) * | 1999-03-05 | 2000-09-08 | Medtronic, Inc. | Polyurethane balloon catheter |
US20020082635A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-06-27 | Kammerer Gene W. | Conformal surgical balloon |
WO2008007046A1 (en) * | 2006-07-08 | 2008-01-17 | Controlled Therapeutics (Scotland) Limited | Polyurethane elastomers |
US20090035350A1 (en) * | 2007-08-03 | 2009-02-05 | John Stankus | Polymers for implantable devices exhibiting shape-memory effects |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3431906A (en) * | 1966-04-22 | 1969-03-11 | Univ Johns Hopkins | Contraceptive device |
US3892238A (en) * | 1971-09-16 | 1975-07-01 | Abbott Lab | Drug supporting anchor |
US3938515A (en) * | 1971-12-20 | 1976-02-17 | Alza Corporation | Novel drug permeable wall |
US4156066A (en) | 1977-06-23 | 1979-05-22 | Tyndale Plains - Hunter Ltd. | Polyurethane polymers characterized by lactone groups and hydroxyl groups in the polymer backbone |
ES232273Y (es) * | 1977-11-23 | 1978-08-01 | Dispositivo intrauterino con agente anticonceptivo para la mujer. | |
US4789720A (en) * | 1988-03-09 | 1988-12-06 | Tyndale Plains-Hunter, Ltd. | Hydrophilic polyurethanes prepared from mixed oxyalkylene glycols |
FI97947C (fi) | 1994-09-27 | 1997-03-25 | Leiras Oy | Menetelmä lääkepreparaatin valmistamiseksi |
WO1996029026A2 (fr) * | 1995-03-09 | 1996-09-26 | Jury Vasilievich Borodin | Dispositif de contraception intra-uterin |
US5993972A (en) | 1996-08-26 | 1999-11-30 | Tyndale Plains-Hunter, Ltd. | Hydrophilic and hydrophobic polyether polyurethanes and uses therefor |
DE19942393C2 (de) * | 1999-07-15 | 2002-07-18 | Bayer Ag | Weiche, elastische Polyurethanfolien, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
DE10050495B4 (de) * | 2000-10-11 | 2004-11-18 | Carl Freudenberg Kg | Thermoplastisch verarbeitbare Polyurethan-Formmasse |
DE10115224C1 (de) | 2001-03-28 | 2002-09-05 | Bayer Ag | Lichtstabile thermoplastische Polyurethane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
DE10206839A1 (de) | 2002-02-18 | 2003-09-11 | Freudenberg Carl Kg | Thermoplastisch verarbeitbare Polyurethan-Formmasse |
US8313760B2 (en) * | 2002-05-24 | 2012-11-20 | Angiotech International Ag | Compositions and methods for coating medical implants |
US7489720B2 (en) | 2002-11-04 | 2009-02-10 | Texas Instruments Incorporated | Method for transmit pulse design for ultra-wideband communications |
EP1541100A1 (en) | 2003-12-11 | 2005-06-15 | Familplan Consulting Ltd Oy | T-shaped intrauterine device and system |
FR2881046A1 (fr) | 2005-01-25 | 2006-07-28 | 7 Med Ind Sa | Procede de fabrication d'un reservoir contenant une substance active diffusant a travers le reservoir et installation pour sa mise en oeuvre |
DE102006021734A1 (de) | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Bayer Materialscience Ag | Aliphatische, sinterfähige, thermoplastische Polyurethanformmassen mit verbessertem Ausblühverhalten |
FI20085277A0 (fi) * | 2008-04-02 | 2008-04-02 | Bayer Schering Pharma Oy | Kohdunsisäinen järjestelmä |
-
2009
- 2009-10-01 FI FI20096003A patent/FI123146B/fi active IP Right Grant
-
2010
- 2010-09-29 AR ARP100103529A patent/AR081115A1/es active IP Right Grant
- 2010-09-30 JP JP2012531463A patent/JP5686812B2/ja active Active
- 2010-09-30 PL PL10819959T patent/PL2482768T3/pl unknown
- 2010-09-30 HU HUE10819959A patent/HUE045856T2/hu unknown
- 2010-09-30 SG SG2012011631A patent/SG178506A1/en unknown
- 2010-09-30 UA UAA201205152A patent/UA110099C2/ru unknown
- 2010-09-30 WO PCT/FI2010/050753 patent/WO2011039418A1/en active Application Filing
- 2010-09-30 PT PT108199597T patent/PT2482768T/pt unknown
- 2010-09-30 NZ NZ598813A patent/NZ598813A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-09-30 ES ES10819959T patent/ES2750276T3/es active Active
- 2010-09-30 PE PE2012000426A patent/PE20121026A1/es active IP Right Grant
- 2010-09-30 RS RSP20191278 patent/RS59356B1/sr unknown
- 2010-09-30 KR KR1020127011350A patent/KR101705930B1/ko active IP Right Grant
- 2010-09-30 DK DK10819959.7T patent/DK2482768T3/da active
- 2010-09-30 EA EA201270486A patent/EA019061B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-09-30 AU AU2010302550A patent/AU2010302550B2/en not_active Ceased
- 2010-09-30 BR BR112012006814-8A patent/BR112012006814B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-09-30 CN CN201080044516.6A patent/CN102573715B/zh active Active
- 2010-09-30 SI SI201031937T patent/SI2482768T1/sl unknown
- 2010-09-30 EP EP10819959.7A patent/EP2482768B1/en active Active
- 2010-09-30 LT LT10819959T patent/LT2482768T/lt unknown
- 2010-09-30 TW TW099133269A patent/TWI535430B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-09-30 MX MX2012003799A patent/MX352520B/es active IP Right Grant
- 2010-09-30 CA CA2775905A patent/CA2775905A1/en not_active Abandoned
- 2010-09-30 US US13/499,701 patent/US9949869B2/en active Active
- 2010-09-30 MY MYPI2012001397A patent/MY156475A/en unknown
-
2012
- 2012-02-20 CL CL2012000434A patent/CL2012000434A1/es unknown
- 2012-02-20 ZA ZA2012/01249A patent/ZA201201249B/en unknown
- 2012-03-26 CU CUP2012000050A patent/CU24198B1/es active IP Right Grant
- 2012-03-27 DO DO2012000088A patent/DOP2012000088A/es unknown
- 2012-03-27 IL IL218895A patent/IL218895A/en active IP Right Grant
- 2012-03-27 CR CR20120149A patent/CR20120149A/es unknown
- 2012-03-28 GT GT201200092A patent/GT201200092A/es unknown
- 2012-04-25 EC ECSP12011829 patent/ECSP12011829A/es unknown
- 2012-04-30 CO CO12070239A patent/CO6551672A2/es unknown
- 2012-10-31 HK HK12110933.5A patent/HK1170145A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2019
- 2019-10-02 HR HRP20191782TT patent/HRP20191782T1/hr unknown
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1318554A (en) * | 1969-06-16 | 1973-05-31 | Reese Hospital Medical Center | Intrauterine device |
NL8601570A (nl) * | 1986-06-17 | 1988-01-18 | Futura Nova Bv | Intra-uterine anticonceptieinrichting. |
EP0873751A2 (en) * | 1997-04-04 | 1998-10-28 | TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, Ltd. | Pharmaceutical product for application to uterus mucosa |
WO2000051660A1 (en) * | 1999-03-05 | 2000-09-08 | Medtronic, Inc. | Polyurethane balloon catheter |
US20020082635A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-06-27 | Kammerer Gene W. | Conformal surgical balloon |
WO2008007046A1 (en) * | 2006-07-08 | 2008-01-17 | Controlled Therapeutics (Scotland) Limited | Polyurethane elastomers |
US20090035350A1 (en) * | 2007-08-03 | 2009-02-05 | John Stankus | Polymers for implantable devices exhibiting shape-memory effects |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA019061B1 (ru) | Внутриматочная система | |
US20170367876A1 (en) | Intrauterine system | |
JP2011530379A (ja) | 剛性支持体を有する膣内デバイス、作製方法、およびその使用 | |
CN104661622A (zh) | 子宫内装置 | |
US8980304B2 (en) | Barrel-shaped vaginal ring | |
Veyssi et al. | Meeting the Needs of Modern Women with Advanced Biodegradable Systems for Long-Acting Reversible Contraceptives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM |