SE539540C2 - Ett läkemedelsavgivningssystem för en eller flera aktiva beståndsdelar - Google Patents

Abstract

lO 44 Sammanfattning Ett för en eller flera aktiva beståndsdelar. läkemedelsavgivningssystem Ett läkemedelsavgivningssystem (l) innefattar ett långstråcktinert stöd (2)(3,8,l2,l4,l7,l9,2l,23,29) beståndsdel. och åtminstone två reservoarerinnefattande en farmaceutiskt aktivstöd (2) innefattar ett åtminstone fack (5)att inrymma de stödet (2) år Nåmnda inerta antal våggsegment (4) definierande två stöd, långsanordnade för Det nåmnda nåmnda fack år åtminstone två reservoarerna. inerta tillverkat av ett material, som förhindrar migrering och/ellerdiffusion av den aktiva beståndsdelen från en reservoar in istödet (2) och vidare in i åtminstone en angrånsande reservoar.fack en för varje reservoar innehållande en aktiv beståndsdel, Eftersom. läkemedelsavgivningssystemet (l) år indelat i (5),kan de aktiva beståndsdelarnas frisåttningshastigheter styras och/eller stållas in oberoende. Detta beror på det faktum, att det inte finns någon våxelverkning mellan de aktiva beståndsdelarna. Följaktligen kommer nåmnda aktiva beståndsdelar inte att påverka varandra fysiskt eller kemiskt. Fig. 5 och 6

Description

Ettbeståndsdelar. läkemedelsavgivningssystem för en eller flera aktiva Föreliggande uppfinning avser ett läkemedelsavgivningssystem,ett förfarande för tillverkning av nämnda system och användning av nämnda system i en läkemedelsavgivningsanordning_ Fördröjd frisättning av läkemedelsformuleringar har länge varit ett önskvärt màl inom den farmaceutiska industrin. Fördröjda frisättningsanordningar löser många av de problem som är förknippade med konventionella läkemedelsavgivningsanordningar.Till exempel vid konventionella läkemedelsavgivningsanordningar administreras läkemedlet ofta och resulterar i stor variation i cirkulerande läkemedelsnivàer under behandlingens lopp.Läkemedlets koncentration ökar till terapeutiskakoncentrationer efter administrering, men i vissa fall kan koncentrationen stiga över den lägsta terapeutiska nivàn och ná det toxiska tröskelvärdet. Efter en relativt kort periodminskar läkemedelskoncentrationen via metabolisering ellerutsöndring till nivåer som inte längre är terapeutiska.

För att uppnå konstanta nivàer av läkemedel och undvika ineffektiviteterna pà grund. av läkemedelskoncentrationens toppar och dalar bör läkemedlen frisättas fràn enavgivningsanordning med en hastighet som inte ändras med tiden, så kallade nollte ordningens frisättning.

Diverse typer av avgivningsanordningar har utvecklats för denstyrda och fördröjda frisättningen av aktiva beståndsdelar,läkemedel, anordningens yta. såsom företrädesvis genom diffusion genom (IUD), mest En sådan anordning är det intrauterina inlägget Mirena®, som anses vara ett av de säkraste och effektiva Föruton1 attett flertal preventivmedlen, soul används över' hela *världen. förebygga oönskade graviditeter, ger inlägget lO fördelar:bättre dess användning styrs av kvinnan;läkemedel och det undviker nedbrytning det möjliggör en reglerad dos utan att användarens uppmärksamhet krävs; (i tarmarna och genom att först passera genom levern) av en märkbar andel av den dagliga läkemedelsdosen jämfört med oralt intagna motsvarigheter.Andra kommersiellt tillgängliga(IVR) , subdermala anordningar idag är intravaginala ringar t.ex. Estring®, Femring® och Nuvaring® eller kontraceptiska implantat, t.ex.

Implanon®, vilka alla ger en styrd och fördröjd frisättning av steroidmolekyler under en förlängd period, t.ex. fleraveckor/månader.Ett exempel på en vaginalring är beskrivet i WO9804220, varvid en eller flera läkemedelsinnehållande kärnor är placerade i anordningens ihåliga inre kanal. Men eftersonx nämnda kärnormåste vara placerade i anordningen omedelbart före användning,tillför detta komplexitet och det är svårt att utföra pà ett säkert sätt.

Dessa kommersiellt tillgängliga IVR:er och IUD:er är mycketkomplicerade och de kända tillverkningsprocesserna är bådedärför ett fortlöpande behov av att åstadkomma nya tillverkningsmetoder av arbetskrävande och sålunda kostsamma. Det finns avgivningsanordningar för fördröjd och styrd administration av en eller flera aktiva beståndsdelar.

Vissa behandlingar eller kurer kräver, eller skulle dra nytta av, att mer än ett läkemedel administreras samtidigt. Dettagäller för administrationen av ett antal olika läkemedel, somsträcker sig fràn veterinärmedicin till läkemedelsadministration. till människor. Ett exempel är från området preventivmedel och hormonersättningsterapi.

De två eller flera läkemedlen är i vissa fall mest effektiva när de administreras med specificerade hastigheter iförhållande till varandra. Huruvida dessa specificeradehastigheters förhållande är* 1,0 (baserat på Imol eller vikt)eller något annat än 1.0, så kan avvikelser från detspecificerade förhållandet resultera i en förlust aveffektivitet, uppkomsten av oönskade biverkningar, eller ivissa fall toxicitet.

Placeringen av en blandning av läkemedel i en enskild avgivningsanordning i en proportion som är lika med det önskadeavgivningshastighetsförhållandet kommer nästan aldrig att uppnådet önskade resultatet. I Känga fall kommer läkemedlen inte diffundera tillsammans genom ytan eller membranet i sammaFörhållandet ärnormaliserade det förhållande som de existerar iistället blandningen.beroende av läkemedlenspermeationshastigheters inneboende förhållande genom t.ex.hastighetsstyrande membranet. Flexibilitet kommer därför atttill Följaktligen är utbudet av och graden av styrning av begränsas valet av lämpliga polymerkandidater förmembranet. avgivningshastighetförhållandet ytterst begränsade. attavgivningshastighetsförhållande Behovet av upprätthålla ett specificerat kan naturligtvis uppfyllasgenom att använda en separat avgivningsanordning för varjeläkemedel.förekomsten av två eller flera avgivningsanordningar kommer atttill enskild avgivningsanordning kan skapa i ett djurs eller en människas Detta är dock helt klart inte önskvärt, eftersom förvärra störningen som och med en normala fysiologiska aktivitet. Om en avgivningsanordningkrånglar, kommer dessutom önskat avgivningsförhållande attförloras. Vidare är komplett behandling i en enskild implanterbar eller införbar avgivningsanordning mer acceptabel för patienterna och mer effektivt att föra in och avlägsna.

Ytterligare ett problem med de kända anordningarna, anordnade för att frigöra mer än ett läkemedel, är att sådana anordningarbrukar uppvisa ikke helt optimala frisättningsmönster för olikaläkemedel,läkemedel frisätts i en styrd hastighet under en specificerad läkemedel medan det i allmänhet är att föredra att alla varaktighet. Eftersom varje kombination av ochavgivningsanordning beter sig unikt,helt enkelt byta ut ett läkemedel mot ett annat läkemedel isamma anordning, eftersom det kan ha en betydande inverkan påläkemedlens frisättningsegenskaper.

US 4,0l2,496 avser en intravaginal ring, som försöker få bukt med dessa problem. I nämnda ring är ringens läkemedelsinnehållande del formad av en eller flera tunnaläkemedelsmatrissträngar inneslutna i och sträckande sig frånett spår placerat längs ringens periferi. Beroende på detspeciella läkemedlet och dess frisättningskarakteristika kanläkemedelssträngen i vissa fall vara mycket tunn, vilket gertill etthastighetsstyrande membran inte täcker läkemedelsträngarna är det att upphov produktionstekniska problem. Eftersom mycket svårt styra frisättningshastigheten och läkemedlen kommer att påverka varandra och förändra deras frigivningprofiler på ett icke önskvärt sätt.

US 4,596,576 avslöjar även. samtidig' administration. av fleraläkemedel i en intravaginal ring. Nämnda ring består av tvåeller flera fack sonx var och. en. är separat inpackade eller omgivna av ett membran, som är permeabelt för läkemedlet. De inpackade facken monteras sedan ihop så att enfrigörningsanordning (en vaginalring) erhålls. För attåstadkomma en lämplig ring med ett konstantfrisättningsförhàllande, är det emellertid nödvändigt att sammanfoga fackens ändar med användning av inerta stoppklossar,vilka förhindrar blandning av de aktiva beståndsdelarna. En avnackdelarna med denna anordning är det dyra och komplicerade förfarande för att sammanfoga fackens ändar med stoppklossarna är det inte möjligt att' lO och som gör det svårt att erhålla en säker och pålitlig produkt.Sålunda finns det ett behov av ett nyttläkemedelsavgivningssystem, som säkerställer att systemet frisätter läkemedlet eller läkemedlen på ett kontrollerat sättoch i rätt förhållande och ett förfarande för att tillverka ettsystem som är enkelt, billigt och som företrädesvis eliminerarbehovet av en särskild konstruktion för varje individuell tillämpning.

Således är det ett första ändamål med föreliggande uppfinningatt tillhandahålla ett universellt avgivningssystem, där eneller flera aktiva beståndsdelar kan tillsättas och där varje aktiv beståndsdel frigöres med en styrd hastighet.

I ett andra ändamål med föreliggande uppfinning tillhandahållsett avgivningssystem anordnat för att administrera två ellerläkemedel förhållanden i förhållande till varandra. flera vid. specificerade hastigheter och/eller I ett tredje ändamål med föreliggande uppfinning tillhandahållsett avgivningssystem som eliminerar behovet av att tillverka ett specifikt system för varje individuell tillämpning.

I ett fjärde ändamål med föreliggande uppfinning tillhandahållsett avgivningssystem som är billigt att tillverka och som ärenkelt och tillförlitligt att använda.

I ett femte ändamål med föreliggande uppfinning tillhandahållsen avgivningsanordning innefattande avgivningssystemet enligt uppfinningen, för implantering t.ex. subkutan implantering eller för vaginal eller uterin placering i ett djur eller en människa. lO I ett sjätte ändamål med föreliggande uppfinning tillhandahållsett avgivningssystem, som säkert och effektivt kan införas i och avlägsnas från en patient utan att orsaka obehag.

De nya och unika egenskaperna varvid. dessa och. ytterligareändamål uppnås enligt föreliggande uppfinning är det faktum att läkemedelsavgivningssystemet omfattar ett inert stöd långsträckt och åtminstone två reservoarer innefattande en farmaceutiskt aktiv beståndsdel. Nämnda inerta stöd innefattarett antal väggsegment, som definierar åtminstone två fack längsnämnda stöd, varvid nämnda fack är anordnade för att inrymma deåtminstone två reservoarerna.

Det inerta stödet är tillverkat av ett material, som förhindrarmigrering och/eller diffusion av den aktiva beståndsdelen frånstödet åtminstone en en reservoar in i och vidare in i angränsande reservoar.Eftersonx läkemedelsavgivningssystemet är indelat i fack, för varje reservoar innehållande en aktiv beståndsdel, ettså kanvarje aktiv beståndsdels frisättningshastighet styras och/ellerställas in oberoende. Detta beror på det faktum att det intefinns någon växelverkning mellan de aktiva beståndsdelarna ochbeståndsdelar att kemiskt. ett följaktligen kommer inte nämnda aktiva påverka varandra fysiskt eller Näravgivningssystem är konstruerat för en viss behandling, såbehöver växelverkningarna mellan de aktiva beståndsdelarna irespektive reservoar inte bedömas, eftersom 'varje reservoarskall ett Utvecklingskostnader är följaktligen reducerade. fungera som enskilt, separat avgivningssystem.

I en föredragen utföringsform har det inerta stödets materialen lägre permeabilitet för den aktiva beståndsdelen än för reservoarernas material. Därigenom förhindras effektivt att de aktiva beståndsdelarna kommer i någon väsentlig grad att diffundera sätt från den respektive reservoaren in i stödmaterialet. eller på något annat migrera Uttrycket “inert" i samband med föreliggande uppfinning betyder att materialet är inert i betydelsen att det är icke-reaktivt, dvs. stödets material bryts inte ned eller reagerar inte medantingen de aktiva beståndsdelarna eller reservoarernasmaterial eller läkemedelsavgivningssystemets eller -anordningens andra element.att reservoarerna ärär det att föredra att stödets fackär anordnade för att inrymma de àtminstone två reservoarernaatt tillhandahålla ett reservoarer och därigenom separera reservoarerna kemiskt och För säkerställa att de individuella separerade från varandra, utan gränsskikt mellan nämnda fysiskt, både under tillverkning och användning.

Genom att använda ett stöd med flera fack, kan det säkerställasatt avgivningssystemet enligt uppfinningen kan innefatta ettflertal fack) åtminstone en aktiv beståndsdel, vilket gör det möjligt för en reservoarer (en i varje som vardera har kombinationsbehandling. I en utföringsform kan samma aktivabeståndsdel tillsättas till varje reservoar. Alternativt kan samma aktiva beståndsdel placeras i åtminstone en första reservoar, medan àtminstone en andra reservoar innehåller en annan aktiv beståndsdel eller ingen aktiv beståndsdel alls. tillhandahållermöjlighet att samtidigt avge en och företrädesvis mer än enaktiv beståndsdel till en ettförhållande av Förhållandet av avgivningshastigheterna från systemet är företrädesvis anordnad Föreliggande uppfinning därmed en unik omgivning vid specificerat avgivningshastigheter. så att den förblir konstant under användningen.

Sålunda kan ett avgivningssystem som har till exempel fyra fack innefatta fyra olika aktiva beståndsdelar, en aktiv beståndsdel lO i varje reservoar. I en annan utföringsform kan två av nämndafack innehålla samma aktiva beståndsdel och de återstående tvåfacken två olika aktiva beståndsdelar. Alternativt och valfrittkan ett eller flera av facken vara fyllda med ett inert medel i syfte att på detta sätt ändra frisättningsprofilen. fackatt ett eller flera innefatta mer än en aktiv beståndsdel.

I ytterligare en utföringsform kan Detta är t.ex. föredra, när de aktiva beståndsdelarna inte påverkar varandranegativt, eller om växelverkningen mellan nämnda aktivabeståndsdelar är känd, kan förutsägas och/eller om växelverkningarna inte är relevanta för frisättningsprofilen.

I de föredragna utföringsformerna kommer det inerta stödet attfungera som ett skelett, som har ett antal fack för att inrymma individuella och oberoende reservoarer. Denna lösning är fördelaktig ur ett produktionsperspektiv, eftersom användningenav ett universellt skelett kommer att eliminera behovet av atttillverka ett särskilt stöd för varje individuell användning.Det betyder att liknande stöd kan användas för olika ändamåloch därmed minskas tillverkningskostnaderna avsevärt. Vidare ärdet möjligt, eftersom reservoarerna kan placeras oberoende avfack, att frisättningsprofilen för de respektive aktiva beståndsdelarna de andra reservoarerna i varje ställa in helt enkelt genon1 att ställa in frisättningsprofilen. för de relevanta reservoarerna, med användning av samma inertastöd/skelett.

Oberoende placering av respektive reservoarer är ocksåfördelaktigt, om reservoarerna påverkar varandra negativt undertillverkningen. Detta skulle kunna vara fallet om någonreservoar innehåller en beståndsdel som skulle förändra effekten av eller beteendet hos en beståndsdel i en annaneftersom en beståndsdel skulle förgifta denhärdade/kylda. genom användning av systemet enligt IeSeIVOaI' , t . GX . andra, innan respektive reservoarer är t.ex.

Sålunda är' det nfijligt, föreliggande uppfinning, att använda material i reservoarerna, som annars skulle anses vara oförenliga i ettproduktionsperspektiv och som fram till nu har varit mycketsvårt om inte omöjligt att inkludera i ett enskilt avgivningssystem, utan omfattande tillverkningskostnader och utan att äventyra säkerheten i systemet. allt som var och en sträcker I en föredragen utföringsform är väggsegmenten i väsentligt plattliknande strukturer,från stödets longitudinella axel ochstödets väggsegmenten är åtskilda, sig periferiskt företrädesvis i axels fullständiga längd. Eftersomär facken axiellt förskjutna och idvs. runt axelns huvudsak anordnade i. längdled längs axeln, periferi, sträckande sig i stödets längd. I en utföringsform ärväggsegmenten jämnt fördelade längs stödets längdaxel och i en annan utföringsform är segmenten ojämnt fördelade.

På detta sätt kan ett mycket enkelt och billigt stöd erhållas,varvid det säkerställs att de olika reservoarerna är fysisktåtskilda att deplacerade i från varandra, så aktiva beståndsdelarna reservoarerna inte kan växelverka med varandra under tillverkning och/eller användning. Följaktligen kommer frisättningsprofilen för en aktiv beståndsdel inte att påverkasav närvaron av andra aktiva beståndsdelar och varje reservoar kommer i praktiken att fungera som ett enskilt, separat avgivningssystem. Detta kommer också att minska. problemen i samband med växelverkningar mellan de aktiva beståndsdelarna under t.ex. förvaring. Följaktligen har enligt ett aktiva beståndsdelarna eller andra material i reservoarerna kan systemet uppfinningen egensäkert utförande, eftersom varken de påverka varandra negativt, t.ex. genom att förändra de önskade frisättningsprofilerna. stödet ettsom tillhandahåller I en föredragen utföringsform har det inerta tvärsnitt i form av ett I, T, Y eller X, olika skelett för stödet. Emellertid kommer en fackman att helstDet inerta stödet är anordnat för att att stödet i vilken tvärsnittsdesign och vilket som helst önskat antal fack. förstå princip kan ha somenda kravet är att detförhindra varje fysikalisk eller kemisk växelverkning mellan reSeIVOaIeIIla .

Valet av antalet fack och det inerta stödets önskade tvärsnitt kommer i varje givet fall att bero på antalet aktivabeståndsdelar som avses för en specifik behandling, tillsammansmed de i reservoarerna aktiva beståndsdelarnasavgivningshastigheters önskade förhållande. På detta sätt består föreliggande uppfinning av ett unikt medel till att samtidigt avge en och företrädesvis två eller flera aktiva beståndsdelar till en omgivning vid ett specificeratförhållande av avgivningshastigheter.

Företrädesvis kommer antalet fack att motsvara antaletväggsegment. Det är att föredra att stödet består av två, tre, fyra eller fem väggsegment och därigenom definierar två tillfem fack eftersom det har visat sig tillhandahålla ett mycketfördelaktigt kraven för kombinerad antal fack uppfyllande administrering av mer än en aktiv beståndsdel. Inom ramen förföreliggande uppfinning avses emellertid också flera fack, om detta anses fördelaktigt för andra tillämpningar. flera avDet I en föredragen utföringsform fylls en eller reservoarerna med samma material som det inerta stödet.attbeståndsdel blir en integrerad del av det inerta stödet, betyder reservoarerna utan en farmaceutiskt aktivså attett eller flera av facken för att inrymma en reservoar iverkligheten inte tillhandahålls under tillverkningsprocessen.Efterson1 det inerta. stödet i. en. föredragen. utföringsfornl ärtillverkat av ett material som är billigare än reservoarernasmaterial, kommer en sådan lösning att ge ett mycket enkelt ochbilligt sätt att tillhandahålla ett system som har en eller flera reservoarer utan någon aktiv beståndsdel. ll Lämpliga material för det inerta stödet - som säkerställer attnågon väsentlig grad kansätt de aktiva beståndsdelarna inte i något annat migrera från en stödmaterialet diffundera eller påvidare in i deett värmehärdat reservoaren in i och reservoarerna - är företrädesvis förstaett termoplastiskt polymermaterial. intilliggande polymermaterial t.ex. inert eller Det är emellertid föredraget att det första polymermaterialettill det inerta stödet är valt från den grupp som innefattar eten-vinylacetat (EVA), termoplastiska polyuretaner (TPU),polyeten (PE), polypropen (PP), polyamid-imid (PAI), polyamid(PA), tvärbunden polyeten (PEX), termoplastiska elastomerer (TPE),(PBT),tillverkade 1ned en eller flera. av' de ovannämnda. materialen.att (TPV),(PET) termoplastiska vulkanisater polybutylentereftalat polyester, polyetentereftalat och sampolymerer Dessutom är andra inerta material som har förmågan förhindra migrering och/eller diffusion av den aktiva beståndsdelen genom stödet också avsedda för det inerta stödetenligt uppfinningen. Det inerta stödet är företrädesvis inte tillverkat av silikon (polydimetylsiloxan), eftersom nämnda material inte är i stånd att effektivt förhindra. migrering och/eller diffusion.

Det skall förstås att stödmaterialens permeabilitet kan ställassätt, attoch/eller använda blocksampolymerer in på kända t.ex. genom variera graden av tvärbindning genom att och/eller genom att variera de relativa mängderna av de olikablocken och/eller genom tillsats av andra material/föreningar,så att stödmaterialet kan anordnas för att förhindra migrering och/eller diffusion av den aktiva beståndsdelen genom stödet.

Avgivningssystemet enligt uppfinningen har företrädesvis vinkelrätt mot den längsgående axeln. ett i allt väsentligt ringformigt tvärsnitt t.ex. ett cirkulärt, ovalt eller 12 elliptiskt tvärsnitt även om andra tvärsnitt också är avsedda.Medan diametern, eller annan lämplig dimension för tvärsnittet än ringformig, kan. variera längs systemets längdq är det iallmänhet mest lämpligt att använda en likformig yttre diametereller åtminstone en i allt väsentligt likformig yttre diameter för hela systemets längd.

Det är dessutom fördelaktigt att avgivningssystemet har enrelativt slät utsida utan några tillägg eller kanter, som kanorsaka obehag, när en avgivningsanordning innefattande systemetenligt uppfinningen sätts in i eller tas ut ur en patient.

Varje reservoar placerad. i ett motsvarande fack kommer att definiera en "ytarea", dvs. en yttre yta genom vilken de aktiva beståndsdelarna kan diffundera/migrera in i omgivningen.Följaktligen kommer nämnda ytareas storlek att påverka en aktivbeståndsdels t.ex.

Ytarean kan varierasdet longitudinella axel och/eller genom att ställa in reservoarens frisättningsprofil. genom att variera fackets längd längs inerta stödets storlek i tvärsnittsplanet.Det är att föredra, att ytarean motsvarar storleken av derespektive reservoarerna, som är placerade i ett fack i stödet.

När' systemet. har ett tvärsnitt i forn1 av' en cirkel, kommer alltså ytarean av de reservoarerna, som ej är i kontakt medväggsegmenten, också att ha ett tvärsnitt som motsvarar en del av en cirkel. allt aktiva De olika reservoarerna kan i en utföringsform ha i väsentligt identiska ytareor för diffusion av de beståndsdelarna. Men i en annan utföringsform kan en reservoarsytarea vara mindre eller större än en eller flera av de andra reservoarerna. På detta sätt blir det möjligt att ytterligare ställa in frisättningsprofilen, så att det är möjligt att frigöra t.eX. en aktiv beståndsdel till omgivningen i en ännu mindre koncentration än de andra aktiva beståndsdelarna. 13 Motsatsen är givetvis också möjlig. Det enklaste sättet att fåhelt enkelt att SOIH IYIILITIEI' IGSGIVOaIGII , mindre eller större ytor, är ställa in storleken på facket, t.ex. genom att lägga till ett väggsegment, genom att placera två väggsegment närmare varandra, eller genom att ställa in reservoarensstorlek.Reservoarerna, som används i föreliggande uppfinning, kan vara varje typ av system i stånd att frigöra en aktiv beståndsdel,att attbiokompatibel polymer och att de aktiva beståndsdelarna frigörs men det är föredra reservoarerna bildas av en genom diffusion genom polymeren.

I en föredragen utföringsform enligt uppfinningen är den aktiva beståndsdelen t.ex. likformigt dispergerad eller löst genom en polymermatris (monolitiskt system). II en annan utföringsform kan den aktiva beståndsdelen vara begränsad till en inre kärna(core-systemet). Båda systemen är välkända och kommer inte attdiskuteras ytterligare i denna ansökan, men det är att föredraatt reservoarerna enligt föreliggande uppfinning är anordnadeatt tillhandahålla beståndsdel i en i för avgivning av en aktiv nollte fördröjdhuvudsak ordningens frisättningsprofil.

Med i huvudsak nollte ordningen menas att en i allt väsentligtkonstant mängd. av aktiv' beståndsdel frigörs under en giventidsperiod. Företrädesvis är ett läkemedels initiala dos den terapeutiska dosen, som upprätthålls av avgivningssystemet.Detta ger en. mer tillförlitlig frisättningshastighet och. enlägre initial burst, än hittills känt.I vissa utföringsformer uppvisar avgivningssystemet en i alltväsentligt nollte ordningens frisättningsprofil av den aktivabeståndsdelen under åtminstone en vecka, under åtminstone en månad, under mer än en månad eller under mer än ett år. 14 Oavsett typen av reservoar som används för avgivningssystemetkan. de aktiva. beståndsdelarnas frisättningsprofil ställas inytterligare om läkemedelsavgivningssystemet innefattar minst ett hastighetsstyrande membran. Nämnda membran kan täcka hela eller en del av systemet. I en föredragen utföringsforminnefattar varje reservoar ett individuellt membran, specielltkonstruerat för att möta kraven för en önskad frisättningsprofil.

På detta sätt är frisättningen. av' de aktiva. beståndsdelarnatill permeation omgivningen beroende av de aktiva beståndsdelarnas(dvs. molekylupplösning och efterföljande diffusion)inte endast genom reservoarernas ytarea men även genom dethastighetsstyrande membranet, som företrädesvis tillhandahålleren mer tillförlitlig frisättningsprofil med lägre eller ingen initial burst.

Det är att föredra att membranets permeabilitet kan ställas in,t.ex. genom att använda olika material för membranet,att genom atteller använda att variera graden av tvärbindning, genom blocksampolymerer och/eller genom variera de relativa mängderna av de olika blocken. till(t.ex. den hastighet medaktiv beståndsdel)där elementet är t.ex.

Uttrycket "permeabilitet" hänvisarvilken pearmeaterande beståndsdelarpasserar genom ett elements material -ett membran, en reservoar eller ett inert stöd - oberoende avtjocklek således per volymenhet av det material elementet är konstruerat eller ytarea. Permeabilitet i denna mening mäts äV.

För att förhindra de aktiva beståndsdelarna från att diffunderaoch/eller migrera genom membranet in i en eller flera av deandra reservoarerna kan en förlängning, som har samma tjockleksom membranet, inerta stödets väggsegments Detta placeras på det ändyta, för att fysiskt separera membranen från varandra. kan t.ex. vara relevant om ett visst membran har en högpermeabilitet och därför tillåter diffusion/migrering' av' denaktiva bestàndsdelen genom membranen och in i. de angränsande IeSeIVOaIeIna.

Det är känt att den aktiva beståndsdelens frisättningshastighetdå de reSerVOaIen, minskar, eftersom den har en längre resa, aktiva beståndsdelarna, som är djupare inuti måste diffundera till ytan och det kvadratiska förhållandet mellantid därför blir etthastighetsstyrande membran med en lägre permeabilitet minskar avstånd och viktigt. Med hjälp av effekten av det längre rörelsesavståndet. Därigenom erhålls ett läkemedelsavgivningssystem, där frisättningshastigheten vid jämviktstillstånd avtar mycket långsammare än med konventionella anordningar inom tekniken. Detta kan erhållas i en ännu högre grad om individuella membran används för de respektive reservoarerna.

Föredragna exempel på att ställa in membranets permeabilitet är beskrivna i sökandens egen patentansökan nr. SE 1350155-6 (icke publicerad).

Det hastighetsstyrande membranets tjocklek kan också varieras för att ytterligare styra den aktiva beståndsdelensfrisättningshastighet, t.ex. genom att minska den aktivabeståndsdelens frisättningshastighet. Uttrycket"membrantjocklek" hänför sig till det hastighetsstyrandemembranets tjocklek, som medelvärde över hela membranet, somhör till vilken som helst enskild reservoar. Ommembrantjockleken är likformig för en enskild reservoar, betecknar uttrycket tjockleken vid vilken som helst punkt. Omtjockleken varierar, exempelvis genom att öka från en ände avreservoaren till den andra, betecknar uttrycket tjocklekensmedelvärde över reservoarens hastighetsstyrande membrans hela permeabla yta. l6 Avgivningssystemet enligt uppfinningen är i stånd att frisättaen eller flera aktiva beståndsdelar på ett kontrollerat sätt och i korrekt inbördes förhållande. Detta uppnås eftersom varje reservoar liknar ett oberoende avgivningssystem. Varjereservoars frisättningsprofil kan ställas in eller styrasoberoende genom att variera en eller flera av följandeparametrar: - mängd/koncentration av aktiv beståndsdel i en reservoar,- antal reservoarer som innehåller samma eller annan aktivbeståndsdel, - användning av reservoarer med ingen aktiv beståndsdel, - varje reservoars ytarea och volym, - reservoarens permeabilitet, - användning av hastighetsstyrande membran, - det inerta stödets t.eX. väggsegmentens, storlek, tjocklekoch form - membranets permeabilitet, och - det individuella membranets tjocklek.

Parametrarna kan varieras var för sig eller i kombination ochytterligare varianter kan också införlivas, såsom de respektivereservoarernas längd och storleken på avgivningssystemet, som används i den slutliga avgivningsanordningen.

Styrning av avgivningshastigheterna överförs således till ettsom tillhandahåller total snarare än att enbart förlita sig antal lätt inställbara parametrar,flexibilitet och variation, på de aktiva beståndsdelarnas kvantiteter, koncentrationer och förhållanden. Därigenom erhålles ett mycket effektivt ochbilligt läkemedelsavgivningssystem, i vilket de aktivabeståndsdelarna frisätts på ett mer kontrollerat sätt änhittills känt.

På detta sätt har uppfinningen ett egensäkert utförande, eftersom det är möjligt att administrera två eller flera aktiva l7 läkemedel, varandra beståndsdelar, t.ex.förhållande tilleffektivitetsförlust och uppkomsten av oönskade bieffekter, med specificerade hastigheter i och därigenom förhindrasom är känt med de kommersiellt kända anordningarna.

Såsom specificerat ovan är det möjligt att också införliva enreservoar utan aktiv beståndsdel i ett eller flera av facken iavgivningsanordningen. Följaktligen. är frisättning' av' aktivtmaterial från sådana reservoarer inte möjlig och systemets frisättningsprofil kan ställas in ytterligare.

I en fördelaktig' utföringsform. innefattar' åtminstone ett avväggsegmenten minst ett första fasthållningsmedel för att säkraåtminstone en reservoar i motsvarande fack. Att lägga till ettsådant fasthållningsmedel är att föredra när reservoaren ochdet inerta stödet inte är omedelbart förenliga eller när det ärproblematiskt att reservoaren i rättfacket, exempelvis eftersom reservoaren inte vidhäftar säkert till stödet. upprätthålla läge i Det första fasthållningsmedlet placeras företrädesvis på väggsegmentens sidoytor, som vetter mot reservoaren. Vilken somhelst sorts fasthållningsmedel, som är i stånd till att säkrareservoaren till det inerta stödet, är avsedda inom ramen förföreliggande uppfinning, men i en föredragen utföringsform harde första fasthållningsmedlen formen av långsträckta hakar och/eller hullingar och/eller oregelbundna ytor. stödet säkra inertaatt det fasthållningsmedel, I en annan utföringsform innefattar ett reservoaren och/eller ett hastighetsstyrande membran till det åtminstone andra för inerta stödet. Den andra fasthållningsmedlet är företrädesvisen utstående del placerad på åtminstone ett av väggsegmentensatt skall ha ett i allt så har nämnda utstående del ändytor. För avgivningssystemet väsentligt ringformigt tvärsnitt, företrädesvis en tvärsnittsform som en del av en cirkel, lO 18 motsvarande dimensionerna hos det inerta stödet, reservoarerna och eventuellt membranen. På detta sätt kommer den utståendedelen att delvis täcka reservoarerna och eventuellt ett ellerflera membran, på ett sådant sätt att alla elementen säkerthålls på plats. Det är att föredra att den utskjutande delenkan täcka reservoarerna/membranen i varierande grad, varigenomtillhandahàlles ytterligare ett sätt att ställa in. de olikaaktiva bestàndsdelarnas frisättningshastigheter i de respektive reSerVOarerIla .

De första och. andra fasthållningsmedlen. är företrädesvis enintegrerad del av väggsegmenten, tillverkade av samma materialsom det inerta stödet och företrädesvis samtidigt med nämndastöd,tillhandahålls. efterhand, varigenom en mycket enkel och billig konstruktionMen fasthållningsmedlen kan även läggas till i till exempel genom limning eller smältning.

Alternativt kan det hastighetsstyrande membranet anordnas föratt inneslutas i väggsegmentens ändytor, genom åtminstone etttredje fasthållningsmedel och därigenom säkra åtminstone enreservoar och åtminstone ett membran till det inerta stödet. Omett avgivningssystemets helaatt hålla reservoarerna på plats och behovet av fasthàllningsmedel är av emellertid membran täcker längsgående yta, då kommer nämnda membran men kan fortfarande vara relevant för atttill stödet mindre betydelse, säkra reservoarerna och membranen under tillverkningsprocessen.

Det är att föredra att avgivningssystemet enligt föreliggande uppfinning* införlivas i en läkemedelsavgivningsanordning. En sådan anordning kan ha vitt skilda former, storlekar och utformningar för avgivning av de aktiva beståndsdelarna/läkemedlen till olika användningsmiljöer. Men det är att föredra att systemet är införlivat i enläkemedelsavgivningsanordning, i form av ett implantat, ettintrauterint inlägg (IUD), eller en intravaginal ring (IVR). 19 Sådana avgivningssystem skulle kunna bestå antingen helt (t.ex. en IVR eller ett implantat) eller delvis (t.ex. en IUD eller ett implantat) av avgivningssystemet enligt uppfinningen.De polymera material som används för reservoarer och membran,IUD, IVR ett företrädesvis när avgivningssystemet används i en eller implantat enligt föreliggande uppfinning, är lämpliga för placering i kroppen. Det betyder att de är icke-toxiska och kan inte absorberas i patienten. I detta avseendeavses en mängd inerta härdplastmaterial eller termoplastiska material.

Det är emellertid att föredra att reservoarernas och membranens polymermaterial är en härdplastelastomer, i synnerhet en silikonpolymer, eftersom försök har visat att dessa material påett speciellt fördelaktigt sätt tillhandahåller minskadefrisättningshastigheter och i allt väsentligt ingen initial burst. Vidare har silikonelastomerer, såsom polydimetylsiloxan, visat sig vara mycket lämpliga för att tillhandahålla avgivning av en aktiv' beståndsdel i en. i huvudsak nollte ordningens frisättningsprofil. Sådana silikoner används redan konventionellt för IVR. Inom ramen för föreliggande uppfinning avses emellertid också silikonpolymerer med funktionella grupper av fenyl-, fluor-, klor-, butylgrupper och liknande.

Men i andra utföringsformer kan membranens och reservoarernaspolymerer vara en andra termoplastisk polymer som är lämpligför farmaceutisk såsom användning, cellulosaacetatbutyrat, cellulosaacetatpropionat, cellulosaacetat,(PVA),(EVA), (TPV) etylcellulosa, polyvinylacetat poly(etylen-co-metyl-akrylat), eten- vinylacetat termoplastiska (TPU), polymetylmetakrylat, vulkanisater och termoplastiska polyuretaner inklusive sampolymerer av dem.

I en föredragen utföringsform tillverkas det inerta stödet av ett första termoplastiskt material, reservoarerna av en härdplastsilikon och membranen av en härdplastsilikon eller ettandra termoplastiskt material. I en annan utföringsform är detinerta stödet, reservoaren och de en eller flera membranen alla tillverkade av ett termoplastiskt material, företrädesvis olika material.

Det skall förstås att det inerta stödet, reservoaren ochmembranen kan tillverkas av samma eller av olika material, sålänge som det inerta stödet i allt väsentligt förhindrar migrering och/eller diffusion av aktiv beståndsdel från enreservoar in i stödet och vidare in i åtminstone en angränsandereservoar. I en föredragen utföringsform uppnås detta genom att säkerställa att det inerta stödets permeabilitet är lägre än den för reservoarerna, t.ex. genom att variera graden avtvärbindning, genom att använda blocksampolymerer och/ellergenom att variera de relativa mängderna av de olika blockmaterialen i respektive material.

IUD:n, implantatet och IVR:n kan enligt uppfinningen ha vilken som helst konventionell form. Det enda kravet är att IUD:n ochIVR:n bör vara tillräckligt flexibla för att möjliggöra böjningoch införing inuti livmodern eller den vaginala håligheten ochtillräckligt styva för att motstå muskulaturens utdrivande kraft utan att orsaka nötning på epitelet.

En kraftbalans råder således mellan den elastiska rekylen för t.ex. IVR:n. och. muskulaturen i 'vaginalväggen, med. mått och materialelasticitetsmodul som bestämmer den slutliga anpassningen och fasthàllandet av IVR:n. Detta innebär också att en IVR tillverkad av nmterial med låg elasticitetsmodul kräver en större tvärsnittsdiameter för att uppnå önskadringstyvhet.

I en föredragen utföringsform enligt den föreliggandeuppfinningen, definieras systemets elasticitetsmodul av det inerta stödets elasticitetsmodul. Elasticitetsmodulen, dvs. det 21 elastiska materialets styvhet även känd som Youngs modul, är i allt väsentligt definierad av det inerta stödet. Följaktligenär reservoarernas och næmbranens elasticitetsmodul av ndndrereservoarer och membran kan betydelse, varvid. materialen i väljas enbart baserat på t.ex. önskade frisättningsmönster.Liksom det inerta stödets styvhet kan väljas baserat på önskadeparametrar i avgivningssystemet, så kanockså att användaracceptans. anordningens dimensioner väljas för uppnå optimal Sålunda kan man bortse fràn reservoarernasoch membranens elasticitetsmodulsparameter iutvecklingsprocessen när systemets styvhet/stelhet allokeras iallt till det stödet, vilket utvecklingskomplexitet och tillverkningskostnader. väsentligt inerta minskar Dimensionerna för IVR:n kan 'variera beroende på individensden läkemedlets anatomi,tid diffusionsegenskaper mängden läkemedel som skall avges till patienten,skall tillverkningsöverväganden. I under vilken läkemedlen avges, och andra föreliggande uppfinnings kontext avser termen intravaginal ring även ringmönster eller -strukturer, som har andra former, t.ex. polygonala former och/eller vågiga former eller varvid strukturen inte är en komplett och/eller sluten cirkel/form.

Systemet enligt den föreliggande uppfinningen är företrädesvis arrangerat för att administrera en eller flera aktiva beståndsdelar. Nämnda aktiva beståndsdelar föreligger företrädesvis i en kristallin, upplöst eller amorf form inämnda reservoar och kan i princip vara vilken som helst typ av lokalt eller systematiskt aktivt medikament/läkemedel.

Det är emellertid att föredra att de aktiva beståndsdelarna är åtminstone en steroid, t.ex. preventivmedel såsom en östrogen steroid och en progestationell steroid, varvid den östrogena steroiden placeras i en reservoar och den östrogenaprogestationella steroiden i en annan reservoar. I enföredragen utföringsform är den aktiva beståndsdelen en 22 kombination. av östradiol med progestagen vald från gruppend-l- Men bestående av etonogestrel, nestoron, levonorgestrel, norgestrel och noretindron, företrädesvis levonorgestrel.steroiderna kan också väljas för att behandla andra tillstånd,t.ex. vaginal atrofi och symptom i samband med klimakteriet,t.eX. värmevallningar. östradiol kombineras Som ett exempel kan nämnas, att om t.ex. med etonogestrel eller nestoron är det att föredra attöstradiol frigörs från sin reservoar i en koncentration som ärca lO gånger lägre än den koncentration som frigörs från reservoaren innehållande etonogestrel respektive nestoron.

I en annan utföringsform kan den aktiva beståndsdelen vara ett spermiedödande medel, ett antimikrobiellt medel, ett anti- viralt medel eller ett anti-HIV~medel. Sådana medel är välkändainom tekniken och kommer inte att diskuteras närmare i denna ansökan. dock kombinationsprodukt i att tillhandahålla en “Multipurpose Prevention Det är föredra attenlighet medTechnology" innefattande både preventivmedel och aktiva ämnensom har ett annat syfte, anti-HIV-medel.skulle problem med både oönskade graviditeter och HIV-infektioner. t.eX. En sådan produkt vara mycket relevant i utvecklingsländer, som har Oavsett den aktiva beståndsdelen eller den avsedda användningenav systemet år avgivningssystemet enligt uppfinningen anpassatatt beståndsdelar. Med "farmaceutiskt effektiv" menas en mängd, för avge farmaceutiskt effektiva mängder av aktiva somär tillräcklig för att åstadkomma den önskade fysiologiskaeller farmakologiska ändringen i individen. Denna mängd kommer att variera beroende på sådana faktorer som den speciella beståndsdelens styrka, den önskade fysiologiska ellerfarmakologiska effekten och tidsspannet för den avseddabehandlingen. Fackmannen kommer att kunna bestämma den lO 23 farmaceutiskt effektiva mängden för vilken som helst givenaktiv beståndsdel enligt standardförfaranden. för atttillverka avgivningssystemet enligt föreliggande uppfinning.

Föreliggande uppfinning avser även ett förfarande Nämnda tillverkningsförfarande innefattar följande steg:a) att tillhandahålla ett inert stöd med. två eller flera väggsegment, som definierar åtminstone två fack längsnämnda stöd ochb) att fack, tillhandahålla ett gränsskikt mellan nämnda reservoarer. placera en reservoar i varje utan att Helst är alla reservoarerna samtidigt placerade på stödet. Omläkemedelsavgivningssystemet också innefattar ett eller flerahastighetsstyrande membran placeras därefter nämnda membran påstöd-/reservoarstrukturen, företrädesvis samtidigt.

De respektive stegen i förfarandet enligt uppfinningen kan erhållas genom vilket som helst känt sätt, t.ex. sträng- eller formsprutning.

I en föredragen utföringsform strängsprutas det inerta stödet,reservoarerna och nämnda åtminstone ett membran genom attDäremot kandet vill Detta är speciellt att föredra, använda "sekventiell strängsprutning".reservoarerna och membranen också göras i samma steg,säga de kan samsträngsprutas.när reservoarerna och membranen är gjorda av samma typ avmaterial.

Beroende på de material som används för det inerta stödet, reservoarerna och membranen, kan härdnings- eller kylningssteg tillhandahållas mellan varje steg. Som ett exempel kan nämnas,att det inerta stödet kan kylas innan reservoarerna placeras istödet med kall luft ett kylbad för att säkerställa. att stödet har önskad. styvhet för att fullt ut t.ex. eller i 24 stötta reservoarerna. Detta är speciellt relevant när reservoarerna är tillverkade av en silikonpolymer, eftersomnämnda polymer härdar långsamt och saknar hållfasthet förehärdning/kylning. När reservoarerna är tillverkade av silikonkan nämnda reservoarer värmas lätt för att uppnå en snabbarehärdning. Detsamma är fallet när membranen är tillverkade avsilikon. Om membranen i stället är tillverkade av termoplastkan. membranet företrädesvis kylas i hållfasthet och därmed styrka. syfte att uppnå önskad Det inerta stödet/skelettet tillhandahåller företrädesvis ett fundament för fastsättning av reservoarerna under tillverkningen och det är därför att föredra att det inertastödet/skelettet har en tillräcklig elasticitetsmodul dvs. styvhet, för att stötta reservoarerna tills de har härdat.Vidare är det också möjligt att säkerställa att systemetsslutliga styvhet uppfyller användarens krav,det stödet. stödets elasticitetsmodul kan t.ex. uppnås genom att ställa in genom att ändra elasticitetsmodulen för inerta En ändring av stödets dimensioner t.ex. stödets axels och/eller väggsegments tjocklek, genom att använda polymerer, som har en högreelasticitetsmodul, eller på något annat för fackmannen. käntsätt. tillhandahåller ett reservoarer, är stöd, inte nämnda Att använda ett inert som gränsskikt mellan fördelaktigt om reservoarerna annars skulle påverka varandra negativt undertillverkningsprocessen. Detta kan t.ex. vara fallet om någonreservoar innehåller platinakatalyserat silikon och en andrareservoar innehåller tennkatalyserat silikon. I denna situation skulle tennet förgifta platinakatalysatorn, om reservoarerna kom i kontakt innan reservoarerna har härdat. Följaktligensäkerställer tillverkningsprocessen enligt föreliggandeuppfinning att det är möjligt att inkludera ett flertalreservoarer med material som annars skulle anses vara lO oförenliga och som fram till nu skulle ha varit mycket svårt,om inte omöjligt, att tillverka i ett enskilt avgivningssystem.Formsprutnings- och strängsprutningsteknologierna är välkändaoch. kommer inte att diskuteras ytterligare i. denna ansökan.med härdningsegenskaperna för de Detsamma är situationen material som används i föreliggande uppfinning.

IVR är först tillverkat i När avgivningsanordningen är en avgivningssystemet enligt uppfinningen företrädesvis långa stavar. Det är då möjligt att skära en önskad längd av nämnda stav, böja det därigenom erhållna segmentet till en ring och ansluta de två ändarna till varandra på känt sätt, t.eX. genom att limma eller smälta samman ändarna.

När avgivningsanordningen är en IUD kan avgivningssystemet tillverkas genom att initialt forma de övre och undre delarna av en konventionell T-ram, t.ex. genom att använda formsprutning. Avgivningssystemet enligt uppfinningen fästs sedan ordentligt i T-ramens övre och nedre delar t.ex. genomlimning eller smältning, så att T-ramens mittstapel utgörs avnämnda avgivningssystem. Om systemet innefattar ett membran, såkan nämnda membran strängsprutas i en separat process ochhärdas på känt sätt. Därefter skärs membranet i önskade längderoch placeras på avgivningssystemet och eventuellt på en del avT-ramens övre och undre delar. Membranet kan i en föredragenutföringsform placeras på systemet genom att sträcka membranetsamtidigt som det sätts på. plats. Membranet hålls sedan. på plats eftersom det stramar åt runt avgivningssystemet.

I det följande kommer uppfinningen att närmare förklaras,varvid endast exemplifierande utföringsformer avavgivningssystemet enligt uppfinningen beskrivs, varvid Fig. l visar i perspektiv ett långsträckt, inert stöd enligt föreliggande uppfinning, 26 Fig. avgivningssystems första utföringsformuppfinning, Fig. 3 är ett tvärsnitt av utföringsformen, taget längs linjen III~III, Fig. 4 visar ett tvärsnitt avutföringsform enligt föreliggandeFig. 5 visar ett tvärsnitt avutföringsform enligt föreliggandeFig. 6 visar ett tvärsnitt avutföringsform enligt föreliggandeFig. 7 visar ett tvärsnitt avutföringsform enligt föreliggandeFig. 8 visar ett tvärsnitt avutföringsform enligt föreliggandeFig. 9 visar ett tvärsnitt av utföringsform enligt föreliggande Fig.utföringsform enligt föreliggandeFig. ll visar ett tvärsnitt avutföringsform enligt föreliggandeFig. 12 visar ett tvärsnitt av utföringsform enligt föreliggande 2 visar en sektion. av' en intravaginal ring' enligt ett enligt föreliggande som visas i fig. 2, ett avgivningssystems andra uppfinning, ett avgivningssystems tredje uppfinning, ett avgivningssystems fjärdeuppfinning,ett avgivningssystems femte uppfinning, ett avgivningssystems sjätte uppfinning, ett avgivningssystems sjunde uppfinning, 10 visar ett tvärsnitt av ett avgivningssystems åttonde uppfinning, ett avgivningssystems niondeuppfinning,ett avgivningssystems tionde uppfinning, 27 Fig. 13a, l3b, 13c, 13d visar schematiskt olika tvärsnitt av det inerta stödet,14 visar en avgivningsanordnings Fig. första utföringsform enligt föreliggande uppfinning i form av en sektion. av enintravaginal ring ochavgivningsanordnings andra utföringsform Fig. 15 visar en enligt föreliggande uppfinning i form av ett intrauterint inlägg.

Föreliggande uppfinning avser en läkemedelsavgivningsanordning,t.ex. i forn1 av en intravaginal ring eller en hormonspiralinnefattande ett avgivningssystem 1,stöd ett farmaceutiskt aktiv beståndsdel. som har ett långsträckt inert och antal reservoarer innefattande en Fig. 1 visar i perspektiv ett långsträckt inert stöd 2, för användning i föreliggande uppfinning. Nämnda stöd har formen av ett "X" och omfattar följaktligen fyra väggsegment 4, som definierar fyra fack 5 längs stödet. Nämnda fack är anordnade för att inrymma fyra reservoarer, som har en aktiv beståndsdel, utan att tillhandahålla ett gränsskikt mellan nämnda IeSeIVOaIeI' .

Väggsegmenten 4 är i allt väsentligt plattliknande strukturer 6, som vardera sträcker sig” periferiskt från stödets longitudinella axel 7 och i stödets axels fullständiga längd.

Eftersom Väggsegmenten 4 är åtskilda, är facken 5 axiellt förskjutna och i. allt väsentligt anordnade i. längdled längs axeln, dvs. runt axelns 7 periferi och som sträcker sig i stödets längd.

Fig. 2 visar ett avgivningssystems 1 första utföringsform enligt föreliggande uppfinning innefattande det inerta stödet i fig. 1 och fyra reservoarer 3; 3a, 3b, 3c, 3d. Fig. 3 är ett 28 tvärsnitt av samma utföringsform taget längs linjen III-III ifig. 2. I nämnda utföringsform har fyra reservoarer 3a, 3b, 3c,3d, fästs vid stödet 2,fack 5.beståndsdelar, aktiv beståndsdel, som fig. l visar, en reservoar i varje Reservoarerna. 3a och 3c innefattar identiska aktivamedan reservoarerna 3b och 3d innehåller en individuell, dvs. de aktiva beståndsdelarnai reservoarerna 3b och 3d är inte identiska med varandra eller med de aktiva beståndsdelarna i reservoarerna 3a och 3c.Som framgår av fig. 2 och 3, så är reservoarerna 3a, 3b, 3c, 3dfysiskt inerta stödet 2, separerade från varandra, med hjälp av det dvs. de aktiva beståndsdelarna placerade i reservoarerna kan inte växelverka med varandra, eftersom stödetförhindrar kontakt mellan. reservoarerna. Följaktligen. kommerfrisättningsprofilen för den aktiva beståndsdelen i reservoaren3a inte att påverkas av närvaron av de aktiva beståndsdelarna ireservoarerna 3b,3b, 3c, separat 3c och 3d och vice versa. Varje reservoar 3a,3d kommer därför i praktiken fungera som ett enskilt,avgivningssystem. Följaktligen kanfrisättningshastigheterna för varje aktiv' beståndsdel styras och/eller ställas in oberoende. son1 kanatt Samma hänvisningssiffror kommer att användas för I det följande kommer andra föredragna tvärsnitten,användas i ett avgivningssystem l enligt uppfinningen,diskuteras.identiska delar.

Fig. 4 visar ett avgivningssystems andra utföringsformstvärsnitt enligt föreliggande uppfinning. Nämnda utföringsform8d men varjeEtt hastighetsstyrande membran 9 täcker dessutom varje reservoar. I innefattar också fyra reservoarer 8; 8a, 8b, 8c, reservoar innehåller en individuell, aktiv' beståndsdel. den visade utföringsformen är det hastighetsstyrande membranetidentiskt för alla reservoarerna 8a, 8b, 8c, 8d, men. varjemembran 9 är åtskild från angränsande membran och reservoarer genonl en liten. förlängning' lO gjord i. varje 'väggsegments 4 29 ändyta 4'. Nämnda förlängningar 10 har en tjocklek motsvarandemembranens 9 tjocklek i syfte att tillhandahålla systemet entillverkade samtidigt med det inerta stödet och är därför en integrerad del jämn yta. Förlängningarna lO är företrädesvis av det inerta stödet 2.

Genom att använda ett hastighetsstyrande membran 9 är frisättningen. av de aktiva beståndsdelarna till omgivningenberoende av de aktiva beståndsdelarnas permeation (dvs. molekylupplösning och efterföljande diffusion) ej endast genomreservoaren 8 men också genom det hastighetsstyrande membranet9. Ãtskiljandet av membranen genom förlängningen 10 är vidarefördelaktigt för att förhindra den aktiva beståndsdelen frånatt diffundera och/eller migrera genom membranet in i en ellerom membranet har en hög flera av de andra reservoarerna, t.ex. permeabilitet för en eller flera av de aktiva beståndsdelarna.

Fig. 5 visar ett avgivningssystems tredje utföringsforms tvärsnitt enligt föreliggande uppfinning. I denna utföringsformmotsvarar de respektive reservoarerna 3 reservoarerna visade i2 och 3, aktiva beståndsdelar, fig. dvs. reservoarer 3a och 3c innefattar identiska medan reservoar 3b och 3d innehåller enindividuell, aktiv beståndsdel. Om däremot reservoarerna i fig.2 och 3 har ytor som tillåter direkt diffusion av de aktivabeståndsdelarna till omgivningen, täcker de hastighetsstyrande membranerna llb, lld reservoarna 3b respektive 3d. Därigenom tillhandahålles ett helt annat frisättningsmönster för desammasonx visas i aktiva. beståndsdelarna, än för utföringsformen, fig. 2 och 3. Följaktligen kan frisättningsprofilen ställas ineller styras genom att helt enkelt ändra några få parametrar,dvs. genom att införa hastighetsstyrande membran llb, lld för två reservoarer. Det är uppenbart utifrån föreliggande ansökan att ytterligare kombinationer lätt kan göras, till exempelgenom att använda flera membran, genom att använda membran för andra reservoarer, etc.

Små förlängningar 10 görs på varje väggsegments 4 ändyta 4',vilket förhindrar de aktiva beståndsdelarna från att diffunderade andra och/eller migrera genom respektive membran in i reservoarerna.Fig. 6 visar ett fjärde avgivningssystems utföringsforms tvärsnitt enligt föreliggande uppfinning. I denna utföringsforminnefattar de två reservoarerna 12a och 12d identiska aktival2b l2c Ett hastighetsstyrande membran 13 täcker avgivningssystemets hela längsgående yta, men beståndsdelar, medan reservoarerna och innehåller individuella, aktiva beståndsdelar.det hastighetsstyrande membranets 13b tjocklek för reservoarenl2b är större än för de andra tre reservoarerna i syfte attaktiva beståndsdelens frisättningshastighet i minska den reservoar l2b.

En liknande situation visas för den femte utföringsformen ifig. 7. reservoarerna 14, I nämnda utföringsform innefattar vardera av de fyradet vill l4b, 14c och l4d enaktiv beståndsdel och varje reservoar är vidaretäckt av ett individuellt, 15b,l5c 15d. har en individuell permeabilitet, säga 14a,individuell,hastighetsstyrande membran 15a,och membran Varje hastighetsstyrande sonl kan. erhållas t.ex. genonm attanvända olika material för membranet, genom att variera graden av tvärbindning, genom att använda blocksampolymerer och/eller genom att variera de relativa mängderna av de olikablockmaterialen.Ett annat alternativ är att ställa in tjockleken på de respektive membranen, antingen var för sig eller i kombination med ovanstående. Som kan ses i fig. 7 är membranet l5c tjockare än membranen 15a och 15b, som har en identisk tjocklek, mensom är det tjockaste membranetfackman vill att membran med olika tjocklek kan styra frisättningshastigheterna, likväl tunnare än membranet l5d, i föreliggande utföringsform. En förstå 31 eftersom den aktiva beständsdelen måste färdas en längre sträcka i ett tjockt membran än i ett tunnare membran.Varje reservoar kommer att definiera en "ytarea", dvs.yta 16, diffundera/migrera in i membranet och vidare in i den omgivande en yttre genom vilken de aktiva beståndsdelarna kan miljön. Följaktligen kommer nämnda ytareas storlek att påverkafrisättningsprofilen för en aktiv beståndsdel.Som kan ses i fig. 7, är reservoarernas l4c och l4d ytarea l6coch l6d mindre än ytarean l6a och l6b, där reservoarerna l4coch l4d har tunnare membran. "tjocka" membran och reservoarerna l4a och l4b har Eftersom det i allmänhet är önskvärt atttillhandahålla ett cirkulärt tvärsnitt med. en relativt slätså betyder det att ju tjockare membranet är, desto mindre Följaktligen blir det Yta,kommer ytarean att vara i praktiken.enkelt att ställa beståndsdel t.ex. in frisättningsprofilen, så att en aktivden aktiva beståndsdelen i. reservoaren l4dkan frigöras till omgivningen i en ännu mindre koncentration änl4b och justeringar av det de andra aktiva beståndsdelarna i reservoarerna l4a,l4c. totala systemet avsevärt förändra frisättningsprofilen. Återigen så vill mindre eller små Fig. 8 visar ett avgivningssystems sjätte utföringsforms tvärsnitt enligt föreliggande uppfinning. Strukturen motsvarar i verkligheten utföringsformen visad i fig. 4 med den ändringen att alla fyra reservoarerna l7 är identiska och innehåller den samma/identiska aktiva beståndsdelen. Denna lösning är fördelaktig från en produktionssynpunkt, eftersom samma stöd kan användas för' flera utföringsformer. På så. sätt fungerar stödet som ett universellt stöd, sonm kan tillsättas med. en eller flera aktiva beståndsdelar och varvid varje aktiv beståndsdel frisätts med en styrd hastighet. Därför är behovetav att tillhandahålla ett individuellt, inert stöd avsett för en specifik tillämpning eliminerat. 32 En sjunde utföringsforms tvärsnitt enligt föreliggande fig. 9.från de ovanstående utföringsformerna i det att ett enskilt, uppfinning visas i Nämnda utföringsform skiljer sig enhetligt membran 18 täcker det inerta stödet 2 och i det attl9c föreliggande en av reservoarerna inte innehåller aktiva beståndsdelar. I några den utföringsformen harreservoaren l9c utan aktiv beståndsdel lagts till det inertaett av facken stödet när det inerta stödet tillverkades, dvs. fylldes under strängsprutningen med samma material som detstödets attverkligheten blev en del av det inerta stödet. endast tre fack (5) reservoaren iDet betyder atttillhandahölls för mottagande reservoarer. inerta resterande del, så Men detta kan naturligtvis också åstadkommas genom att senareplacera en reservoar utan aktiva beståndsdelar i nämnda fack.

Dessutom kan mer än ett fack fyllas med samma material som det -»inerta stödet.

Syftet med att införliva en eller flera reservoarer utan aktivbeståndsdel itillhandahålla ytterligare alternativ för att ändra och/ellerEmellertid avgivningssystemet enligt uppfinningen är att ställa in systemets frisättningsprofil ytterligare.kan. detta också. vara relevant onl de aktiva. beståndsdelarnasspecifika förhållanden kan uppnås på ett mera ekonomiskt sätt,eller om det krävs en högre grad av styvhet/stelhet hos detinerta stödet.

Ett enskilt membran 18 som har enhetlig tjocklek täcker detstödets 2 l9a, l9b, l9c helaFöljaktligen kommer membranet 18 att hålla alla inerta och reservoarernasperiferi.reservoarerna säkert på plats. En sådan utföringsform är mycketenkel och billig och kan också vara relevant, när den aktivabeståndsdelen i l9a 19d diffundera i väsentlig grad via membranet in i reservoaren l9b, t.ex. reservoarna och inte kan som innehåller en annan aktiv beståndsdel. 33 I vissa situationer kan det vara problematiskt att bihållareservoarerna i rätt läge i facket 5, helt enkelt därför attunderEtt sätt att tillhandahålla en säker och effektiv vidhäftning av reservoarerna på stödet materialen inte fäster ordentligt på varandra tillverkning eller vid användning.som vetter visas i fig. lO, där väggsegmentens 4 sidoytor 20, mot reservoaren 2la, 2lb, 2lc och 2ld, innefattar ett antalförsta fasthållningsmedel 22, i form av hullingar 22' ochcirkulära utsprång 22". Nämnda första fasthållningsmedeltillverkas som en integrerad del av det inerta stödet, men de kan också placeras på de relevanta sidoytorna efter att stödethar tillhandahållits, första fasthållningsmedel på stödet. t.ex. genom att limma eller smälta nämnda Det bör noteras att om ett ensilt membran fullständigt täcker6 och9, då kommer nämnda membran att hålla reservoarerna på plats systemet som i utföringsformerna som visas t.ex. i fig. och behovet av fasthällningsmedel kan vara mindrebetydelsefullt.

En åttonde utföringsforms tvärsnitt enligt föreliggandeuppfinning visas i fig. ll. Nämnda utföringsform är ocksåanordnad för att säkra de fyra reservoarerna 23a, 23b, 23c, 23doch de fyra identiska membranen 24 på plats. I dennautföringsform innefattar stödet 2 åtminstone ett andra för att fästa reservoarerna 23 och detDet fasthållningsmedel 25,hastighetsstyrande membranet 24 på det inerta stödet 2. andra fasthållningsmedlet är ett utsprång 25 i form av en cirkelbåge, placerad på åtminstone en av väggsegmentens 4ändytor 26.

Som kan ses i fig. ll, så täcker utsprånget 25 delvisreservoarerna 23a, 23b, 23c, 23d och membranen 24, på ettsådant sätt att alla elementen hålls säkert på plats.Utsprånget täcker" membranen. 24 i. varierande grad, därigenom tillhandahållande ytterligare ett sätt att ställa in de olika 34 aktiva beståndsdelarnas frisättningshastigheter i de respektivemembranetstillåtsstörre för reservoaren 23c som har en aktiv23b, 23d, Därigenom reservoarerna. I den visade utföringsformen är25c,diffundera/migrera, beståndsdel, ytarea genom vilken aktiva beståndsdelarän för de identiska reservoarerna 23a,inrymmer en beståndsdel. tillhandahålls ytterligare ett medel för att ställa aktiva som annan aktiv in defrisättningshastigheter i beståndsdelarnas systemet enligt uppfinningen.Dessutom kommer väggsegmentets 4 sektion 27, som spänner över membranet, att fungera som förlängningen lO, beskriven i fig.8, dvs. separera membranen och förhindra att någon aktiv beståndsdel 4, fig. 5 och fig. nämnda sektion kommer att effektivt kommer in i de andra reservoarna genom membranen.

Ett att säkerställa att de membranen 9a, 9b, 9c, annat sätt hastighetsstyrande9d effektivt och säkert hålls pà plats äratt lägga till tredje fasthållningsmedel 28 till membranen, såatt de är anordnade att inneslutas i väggsegmentens ändytor,som visas i fig. 12.Avgivningssystemets ovanstående utföringsformer enligtuppfinningen har alla beskrivits med ett stöd i form av ett X,såsom visasl3b, l3c och form av ett I, Y med fyra fack och följaktligen fyra reservoarer,l3a.också ha schematiskt i fig. Men som framgår av fig.l3d, stödet respektive T. kan tvärsnitt iFackmannen vill förstå att stödet i princip kanha vilken tvärsnittsdesign som helst och att nämnda inerta stödkan ha varje önskat antal fack, så länge som stödet är anordnat för att förhindra eventuell interferens mellan reservoarerna.

Valet av det inerta stödets önskade tvärsnitt kommer vid varjegivet tillfälle att bero på de i reservoarerna 29 aktivabeståndsdelarnas avgivningshastigheters önskade förhållande. På detta sätt består föreliggande uppfinning i att på ett unikt sätt samtidigt avge en och företrädesvis två eller flera, aktiva beståndsdelar till en omgivning- vid. ett specificerat förhållande mellan avgivningshastigheter.

I utföringsformerna som visas i fig. l3a, l3b, l3c och l3d, är alla reservoarerna 29 tillverkade av samma material med desammaaktiva beståndsdelarna. Men detta kan enkelt ställas in baserat på den föreliggande ansökan och får inte förstås som begränsande. På liknande sätt kan membranet 30, som visas som ett enskilt membran, delas upp i en eller flera individuella membran beroende på den önskade frisättningsprofilen.

En fackman vill förstå, att baserat på ovanstående uppfinning kan reservoarernas och/eller de hastighetsstyrande membranens parametrar varieras var för sig eller i kombination och ytterligare varianter kan också införlivas, såsom respektive reservoars längd och avgivningsanordningens storlek.Styrning av den i avgivningssystemet aktiva beståndsdelensöverförs således som tillhandahåller avgivningshastigheter enligt uppfinningen, till ett antal lätt inställbara parametrar, total flexibilitet och variation, snarare än att enbart förlita sig på de aktiva beståndsdelarnas eller polymerernaskvantiteter, koncentrationer och förhållanden. Därigenomerhålles ett mycket effektivt och billigt läkemedelsavgivningssystem, i vilken de aktiva beståndsdelarna frisätts på ett mer kontrollerat sätt än hittills känt.

Ovanstående utföringsformer för avgivningssystem kan användas som en läkemedelsavgivningsanordning, antingen var för sig eller i kombination med andra delar av en avgivningsanordning.I en läkemedelsavgivnings- föredragen utföringsform är anordningen en intravaginal ring, där ett segment 31 visas ifig. 14. utföringsformen, tvärsnittsutformning motsvarar fig. 4.

Nämnda segments som visas i Nämnda segment har 36 tillhandahållits med hjälp av sekventiell strängsprutning, dvs.stödet, strängsprutningssteg, reservoarerna och næmbranen strängsprutas i. separata med däremellan lämpliga härdnings-/ kylningssteg. Därigenom tillhandahålles långa stavar som kantill för att bildatvå 32" t.ex. skäras i lämpliga längder segment 31 vaginalringen. Segmentens ändar 32' och samlas därefter, genom. att ansluta dem till varandra, genom limning eller smältning, varigenom en önskad vaginalringstruktur tillhandahålls. I fig. 14 har segmentet böjts något och. är i färd. med. att samlas. En fackman. vill förstå, att under hopsättningen av ringen, anpassas motsvarandereservoarer för att förhindra migrering/diffusion. av aktiva beståndsdelar från en reservoar till andra reservoarer.

Alternativt kan stavarna skäras till lämplig längd för attkombineras med en del av en T-ram,IUD 33, segmentet 31, i syfte att åstadkomma ensom visas i fig. 15. Här placeras ett segment t.ex.mellan en konventionell T- och nedre del 34", tillhandahållande den som visas i fig. 14,rams övre del 34'slutliga IUD:n.

I det ovanstående har uppfinningen beskrivits under antagandetatt läkemedelsavgivningsanordningen antingen är en vaginalringeller en hormonspiral. Men detta antagande skall inte förståssom begränsande och avgivningsanordningen kan lika gärna ha enannan struktur/design eller vara en annan typ av anordning,t.ex. ett subdermalt implantat i form av en enskild stav.Genom att använda avgivningssystemets specifika konstruktionendet att läkemedelsavgivningsanordningar, IVR:er och IUD:er som enligt uppfinningen är möjligt åstadkommat.eX.kan tillhandahålla fördröjd avgivning av en eller flera aktivaallt nollte Sådana läkemedelsavgivningsanordningar, har beståndsdelar i en i väsentligt ordningensfrisättningsprofil.en enkel och billig konstruktion och kan därför användas lika bra både privat och i läkarpraktiker eller i sjukhus. 37 Modifikationer och kombinationer av de ovan beskrivnaprinciperna och konstruktioner förutses inom ramen för föreliggande uppfinning.

Claims (1)

1. KIaV 38 Läkemedelsavgivningssystenx (l) i forn1 av' ett implantat,ett intrauterint inlägg eller en vaginalring, nämndasystem innefattar ett långsträckt inert stöd (2), som har (7), och åtminstone två reservoarer(3,8,l2,l4,l7,l9,2l,23,29)aktiv beståndsdel, nämnda inerta stödantal väggsegment (4) stöd, en longitudinell axelinnefattande en farmaceutiskt(2) definierande åtminstone två fack innefattar ett(5)anordnade för att(3,8,l2,l4,l7, längs nämnda nämnda fack ärinrymma de åtminstone två reservoarernal9,2l,23,29) det stödet (2)tillverkad material, allt väsentligtförhindrar migrering och/eller diffusion av den aktiva(2) kännetecknat av och varvid inerta är av ett som i bestàndsdelen från en reservoar in i stödet och vidare in i åtminstone en angränsande reservoar, att väggsegmenten (4) är i allt väsentligt plattliknandestrukturer (6) anordnade i längdled längs axeln (7) ochsträckande sig' periferiskt från nämnda axel (7), företrädesvis i axelns hela längd. (1) är tillverkat av ett material, Läkemedelsavgivningssystem enligt krav ln varvid det(2)en lägre permeabilitet för den aktiva bestàndsdelen än de (3,8,l2,l4,l7,l9,2l,23,29) inerta stödet som har åtminstone två reservoarernas material. Läkemedelsavgivningssystem (l) enligt krav l eller 2,varvid det inerta stödets (2) fack (5) är anordnade föratt inrymma de åtminstone två reservoarerna(3,8,l2,l4,l7,l9,2l,23,29) utan att tillhandahålla ett gränsskikt mellan nämnda reservoarer. (1) varvid det långsträckta inerta stödet Läkemedelsavgivningssystem 2 eller 3, har en gemensam enligt krav l,(2) 10. 39 axel (7) anordnade i längdled längs axeln. och varvid de åtminstone två utrymmena (5) är Läkemedelsavgivningssystem (1) något av de har ett enligtvarvid det inerta stödet (2)T, Y eller X. föregående kraven, tvärsnitt i form av ett I, Läkemedelsavgivningssystem (1) enligt något av de föregående kraven, varvid nämnda stöd (2) innefattar två, tre, fyra eller fem väggsegment (4) därigenom definierandetvå, tre, fyra eller fem fack (5).Läkemedelsavgivningssystem (1) enligt något av de föregående kraven, varvid läkemedelsavgivningssystemet (1) vidare innefattar åtminstone ett hastighetsstyrandemembran (9,11,13,15,18,24,30) täckande åtminstone enreservoar. Läkemedelsavgivningssystem (1) enligt krav 7, varvidnämnda system (1) innefattar åtminstone en förstareservoar (12,14) täckt av ett första hastighetsstyrandemembran (13,15) och åtminstone en andra reservoar (12,14)täckt av ett andra hastighetsstyrande membran (13,15) ochvarvid de åtminstone en första och andrahastighetsstyrande membranens permeabilitet och/ellertjocklek är olika. Läkemedelsavgivningssystem (1) enligt krav 7 eller 8, (14)ett individuellt hastighetsstyrande membran (15). varvid varje reservoar i avgivningssystemet täcks av Läkemedelsavgivningssystem (1) enligt något av deföregående kraven, varvid avgivningssystemet (1)innefattar åtminstone en reservoar (19c) utan en farmaceutiskt aktiv beståndsdel. 11. 12. 13. 14. 15. 16. Läkemedelsavgivningssystem (1) enligt krav 10, varvidnämnda åtminstone en reservoar (l9c) utan en farmaceutisktaktiv beståndsdel är en integrerad del av det inertastödet (2). Läkemedelsavgivningssystem (1) enligt något av deföregående kraven, varvid. den farmaceutiskt aktivabeståndsdelen är densamma i mer än en av avgivningsanordningens reservoarer (3,8,17,19,23,29). Läkemedelsavgivningssystem (1) enligt något av de föregående kraven, varvid. den farmaceutiskt aktiva beståndsdelen är densamma i(17). alla avgivningsanordningensreservoarerLäkemedelsavgivningssystem (1) enligt något av de föregående kraven, varvid avgivningssystemet (1) har ett ringformigt tvärsnitt, företrädesvis ett cirkulärt, ettovalt eller ett elliptiskt tvärsnitt.Läkemedelsavgivningssystem (1) enligt något av de föregående kraven, varvid det inerta stödet (2) innefattaråtminstone ett första fasthàllningsmedel (22) för säkring(21) j. ett fack (5), första fasthållningsmedel är företrädesvist placerat på av åtminstone en reservoar nämnda väggsegmentens (4) sidoytor (20) som vetter motreservoaren (21). Läkemedelsavgivningssystem (1) enligt krav 7 till 15,varvid. det inerta stödet (2) innefattar åtminstone ettandra fasthållningsmedel (25), nämnda andrafasthållningsmedel har formen av ett utsprång placerat påändytan (26) av åtminstone ett av väggsegmenten (4) och är anordnat för att täcka åtminstone en del av reservoaren (23) och/eller membranet (24). 17. 18. 19. 20. 21. 41 Läkemedelsavgivningssystem, (1) enligt något av destödet (2) är tillverkad av ett första termoplastiskt material. föregående kraven, varvid det inerta Läkemedelsavgivningssystem (1) enligt krav 17, varvid det första termoplastiska materialet är valt från gruppeninnefattande eten-vinylacetat (EVA), termoplastiskapolyuretaner (TPU:er), polyeten (PE), polypropen (PP),polyamid-imid (PAI), polyamid. (PA), tvärbunden. polyeten(PEX), termoplastiska elastomerer (TPE), termoplastiskavulkanisater (TPV:er), polybutylentereftalat (PBT),polyester, poly(etentereftalat) (PET) och sampolymerertillverkade med ett eller flera av de ovannämndamaterialen. Läkemedelsavgivningssystem (1) enligt nàgot av de föregående kraven, varvid. den. åtminstone en reservoaren(3,8,l2,l4,l7,l9,21,23,29) dethastighetsstyrande membranet är tillverkat av ett andraeller ett och/eller termoplastiskt material, värmehärdande polymermaterial.enligt krav 19, varvid detvalt Läkemedelsavgivningssystem (1) andra termoplastiska materialet är från gruppen innefattande cellulosaacetatbutyrat, cellulosaacetat- propionat, cellulosaacetat, etylcellulosa, polyvinylacetat(PVA) ,(EVA) , (TPV:er), poly(etylen~co-metyl-akrylat), eten-vinylacetattermoplastiska vulkanisater (TPU:er), poly(metylmetakrylat),termoplastiska polyuretanerinkluderande sampolymerer av dem. varvid det Läkemedelsavgivningssystem (1) enligt krav 19, värmehärdande polymermaterialet är en farmaceutiskt företrädesvis polydimetylsiloxan ellerklor- acceptabel silikon,en silikonpolymer med funktionella fenyl-, fluor-, eller butylgrupper. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 42 Läkemedelsavgivningssystem (l) enligt något av de föregående kraven, varvid den aktiva bestàndsdelen är ett preventivmedel t.ex. en östrogensteroid och/eller enprogestationell steroid.Läkemedelsavgivningssystem (l) enligt något av de åtminstone en aktiva medel, ett föregående kraven, varvid den beståndsdelen är minst ett spermiedödande antimikrobiellt medel och/eller ett anti-viralt medel.för att tillverka Förfarande ett avgivningssystem (l) enligt något av kraven l - 23, nämnda förfarandeinnefattar, att a.tillhandahålla ett inert stöd (2) som har ett antaldefinierande åtminstone två fack (5)(2), och(3,8,l2,l4,l7,l9,2l,23,29) i tillhandahålla ett väggsegment (4)längs nämnda stödb.placera en reservoarfack (5), gränsskikt mellan nämnda reservoarer. varje utan att Förfarande enligt krav 24, varvid nämnda förfarande vidareinnefattar steget, att c. placera åtminstone ett hastighetsstyrande membran (9,ll,l3,l5,l8,24,30) på åtminstone en reservoar(3,8,l2,l4,l7,l9,2l,23,29).Förfarande enligt krav 25, varvid reservoarerna(3,8,l2,l4,l7,l9,2l,23,29) i steg b) och/eller det åtminstone ett membranet (9,ll,l3,l5,l8,24,30) i steg c) bildas samtidigt. Förfarande enligt krav 24, 25 eller 26, varvid steg a), b) och eventuellt c) erhålles genom strängsprutning eller formsprutning. 28. 29. 30. 43 varvid det inerta stödet(3,8,12,14,l7,19,2l,23,29)(9,l1,13,15,18,24,30)av Sekventiell strängsprutning. Förfarande enligt krav 27, (2), reservoarerna och åtminstone ett membran strängsprutas med hjälp kraven 24 - 28,härdnings- och/eller kylningssteg tillhandahálles efter en Förfarande enligt nàgot av varvid eller flera av stegen a), b) och c). Inert stöd såsom definierat i någon av kraven 1 till 6eller 15 till 18.