BR112016013325B1 - Sistema de administração de droga - Google Patents

Abstract

SISTEMA DE ADMINISTRAÇÃO DE DROGA, E, MÉTODO DE CONTRACEPÇÃO. É descrito aqui um sistema de administração de droga intravaginal que compreende (i) um núcleo compreendendo um primeiro polímero termoplástico e um primeiro agente terapêutico, em que o primeiro agente terapêutico está dissolvido no primeiro polímero termoplástico, e (ii) uma película circundando o núcleo compreendendo um segundo polímero termoplástico, em que o primeiro agente terapêutico é menos permeável no segundo polímero termoplástico do que no primeiro polímero termoplástico, e um segundo agente terapêutico sob forma sólida, em que o segundo agente terapêutico está carregado em uma porção da película.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se ao campo da contracepção feminina. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um sistema de administração de droga de anel intravaginal, para a administração simultânea de duas ou mais substâncias ativas em uma taxa substancialmente constante durante um período de tempo prolongado.

FUNDAMENTOS

[002] A administração simultânea de drogas de dois ou mais agentes terapêuticos a partir de um sistema de administração de droga de anel intravaginal (IVR, “Intra-Vaginal Ring”) é desafiadora porque duas ou mais drogas têm que ser liberados de um dispositivo e um conjunto múltiplo de critérios de administração de droga precisa ser cumprido com a finalidade de que o sistema seja efetivo. Vários projetos diferentes de IVR têm sido tentados para fornecer soluções de administração controlada específicas, alguns têm sido bem sucedidos. A maioria, se não todos, os atuais IVRs, incluindo aqueles descritos nas patentes e nos pedidos de patente discutidos abaixo, apresentam pelo menos uma das seguintes desvantagens: falta de estabilidade durante o armazenamento e o transporte, incapacidade para independentemente ajustar a taxa de administração de múltiplos componentes terapêuticos, dificuldade ou despesa na fabricação, incapacidade para atender aos critérios de administração necessários para se alcançar o efeito terapêutico desejado.

[003] Exemplos de IVRs conhecidos são descritos em Patente U.S. n° 3.995.633; Patente U.S. n° 3.995.634; Patente U.S. n° 4.237.885; Publicação de Patente Europeia n° 0.050.867; Patente U.S. n° 4.292.965; Patente U.S. n° 4.596.576; Publicação PCT n° WO 97/02015; Patente Europeia n° 876 815; Publicação PCT n° WO2009/036999 e Publicação PCT n° WO2004/103336.

[004] Especificamente, WO2004/103336 revela um sistema de administração de droga compreendendo pelo menos compartimento consistindo em (i) um núcleo de polímero termoplástico carregado com droga, (ii) uma camada intermediária de polímero termoplástico carregada com droga e (iii) uma película de polímero termoplástico não medicada cobrindo a camada intermediária, em que a dita camada intermediária está carregada com (a) cristais de um primeiro composto farmaceuticamente ativo e com (b) um segundo composto farmaceuticamente ativo sob forma dissolvida e em que o dito núcleo está carregado com o dito segundo composto sob forma dissolvida.

[005] Embora o sistema revelado em WO2004/103336 seja adequado para a administração independente de muitas combinações de drogas, o último ainda pode ser aprimorado. Todos os exemplos exemplificados em WO2004/103336 incluem uma trajetória de difusão através de uma película que é idêntica para todas as drogas, que estão carregados no reservatório circundado pela película. A administração da droga cristalina e da droga dissolvida carregada dentro do reservatório é governada pela mesma película; consequentemente, pela variação das propriedades da película a administração da droga cristalina e da droga dissolvida será ajustada na mesma direção - ambos para cima ou ambos para baixo — e a taxa na qual estas drogas são liberadas permanece essencialmente não afetada. No sistema de administração de WO2004/103336 a espessura da película é regulada para ajustar a administração da droga cristalina no nível desejado.

[006] Adicionalmente, os IVRs exemplificados em WO2004/103336 apresentam a limitação adicional de que a administração da droga dissolvida é ajustada para a sua taxa desejada pela dissolução da quantidade apropriada no reservatório. Parece que esta quantidade específica, que resulta na concentração exata necessária para se obter a administração desejada, é diretamente proporcional à solubilidade de saturação e inversamente proporcional à taxa de administração da droga cristalina. A partir de um ponto de vista mecânico isto é óbvio; solubilidade de saturação baixa significa uma pequena força motriz para difusão e consequentemente taxas de administração mais altas para a droga cristalina podem apenas ser alcançadas se películas finas forem aplicadas. A administração da droga dissolvida depende da quantidade dissolvida e da espessura da película. Se a mesma taxa de administração alvo para a droga dissolvida for para ser igualada com uma película mais espessa, menos droga deve ser dissolvida no núcleo. Assim, o revés de aplicação de películas que são muito finas é que a quantidade de droga dissolvido torna-se muito pequena resultando em depleção precoce e perfil de administração abruptamente decrescente o que dificulta a ampla aplicação do conceito revelado em WO2004/103336.

[007] Estes fenômenos podem, também, ser explicados matematicamente. A taxa de administração de droga no estado de equilíbrio para sistemas de reservatório cilíndrico pode ser descrita matematicamente por:

[008] Para as camadas finas, a equação (1) pode ser aproximada por:

(2) na qual “d” é a espessura da película [m]

[009] A partir da equação (2) segue que a espessura da película é proporcional à permeabilidade à droga (DΔC) e inversamente proporcional à taxa de administração de droga (dM/dt):

[0010] Sob as condições da película, a concentração na superfície da película (r=r0) aproxima-se de zero e a equação (3) reduz-se a:

(4), na qual C é a concentração na película na interface (r=ri)

[0011] Em WO2004/103336 a droga cristalina na camada intermediária e a droga dissolvida no núcleo e na camada intermediária passam através da mesma película, consequentemente as seguintes condições (5) mantêm-se:

na qual;

[0012] A partir da equação (5) segue a concentração exigida da droga dissolvida (CB):

[0013] Com base nas considerações mecanísticas, pode ser concluído que a concentração da droga dissolvida (CB) necessária para se obter administração correta de droga B, pode tornar-se criticamente baixa quando a solubilidade de saturação da droga cristalina (CA,s) é relativamente baixa e a taxa de administração alvo (dMA/dt) é relativamente alta. A equação (6) indica que a concentração de droga dissolvido (CB) no reservatório proporcionalmente depende da solubilidade de saturação e inversamente depende da taxa de administração da droga cristalina (dMA/dt). Consequentemente CB decresce com a solubilidade de saturação decrescente CA,s e a taxa de administração crescente dMA/dt da droga cristalina A. Os coeficientes de difusão de droga no polímero na equação 6 são uma propriedade intrínseca dos pares de polímero-droga e consequentemente estes parâmetros podem apenas coincidentemente auxiliar a mover CB em uma direção mais alta. Pode ser concluído que CB e consequentemente a quantidade de droga dissolvido B no sistema de administração, são limitadas pela solubilidade e pela taxa de administração de droga A. Obviamente se a quantidade de droga B dissolvido no reservatório estiver abaixo de um determinado nível, a administração não poderá ser mantida durante a duração de uso pretendida. Os IVRs descritos abaixo são projetados para suplantarem esta e outras limitações discutidas acima.

SUMÁRIO

[0014] A diferença muito importante entre a presente invenção e os sistemas de administração de droga de IVR previamente exemplificados, em particular em WO2004/103336, é que os sistemas de administração de droga de IVR aqui descritos incluem um agente terapêutico na película, dessa forma a distância de difusão média do segundo agente terapêutico através da película é menor que a distância de difusão média do agente terapêutico carregado no núcleo. Em outras palavras, é exigido que ambos os dois agentes terapêuticos em WO2004/103336 passem completamente através de uma película limitadora de taxa em que apenas um dos dois agentes terapêuticos ativos nos sistemas de administração de droga de IVR descritos passa inteiramente através de uma película limitadora de taxa, enquanto que o outro passa parcialmente através da película limitadora de taxa.

[0015] São aqui descritos sistemas de administração de droga de IVR compreendendo (i) um núcleo compreendendo um primeiro polímero termoplástico e um primeiro agente terapêutico, em que o primeiro agente terapêutico está dissolvido no primeiro polímero termoplástico, e (ii) uma película circundando o núcleo compreendendo um segundo polímero termoplástico, em que o primeiro agente terapêutico é menos permeável no segundo polímero termoplástico que no primeiro polímero termoplástico, e um segundo agente terapêutico sob forma sólida, em que o segundo agente terapêutico está carregado em uma porção da película.

DESCRIÇÃO BREVE DAS FIGURAS

[0016] FIGURA 1 mostra a administração média in-vitro de etonogestrel (ENG) como uma função da espessura total da película.

[0017] FIGURA 2 mostra a administração repentina de 17-beta- estradiol (E2) no dia 1 em função da concentração de E2 carregado na porção interna da película de algumas das modalidades exemplificadoras aqui descritas.

[0018] FIGURA 3 mostra a correlação linear entre a espessura da camada de depleção e a taxa de administração média de E2 de algumas das modalidades exemplificadoras aqui descritas.

[0019] FIGURA 4 mostra os perfis de administração de E2 de algumas das modalidades exemplificadoras aqui descritas.

[0020] FIGURA 5 mostra os perfis de administração de ENG de algumas das modalidades exemplificadoras aqui descritas.

[0021] FIGURA 6 mostra a permeabilidade ao ENG apresentada em gráfico em uma escala logarítmica em função do teor de acetato de vinila (VA, “VinylAcetate”) do copolímero de etileno-acetato de vinila (EVA, “Ethylene-VinylAcetate”).

[0022] FIGURA 7 mostra a permeabilidade ao E2 apresentada em gráfico em uma escala logarítmica em função do teor de VA do copolímero de EVA.

[0023] FIGURA 8 mostra os perfis de administração normalizados de algumas das modalidades exemplificadoras aqui descritas e de NUVARING.

[0024] FIGURA 9 mostra o expoente difusional de algumas das modalidades exemplificadoras aqui descritas e de NUVARING determinado pela representação gráfica de log (Mt) em função de log (t) e o ajuste de uma linha de regressão através dos pontos de dados.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0025] As seguintes definições são usadas na subsequente descrição detalhada da invenção:

[0026] “Droga”, “medicamento”, “agente ativo” e “agente terapêutico” são usados aqui de modo intercambiável.

[0027] “17-beta-estradiol”, “estradiol” e “E2” são usados aqui de modo intercambiável.

[0028] “ENG” e “etonogestrel” são usados aqui de modo intercambiável.

[0029] “EVA” e etileno-acetato de vinila são usados aqui de modo intercambiável.

[0030] “Carregado” significa o posicionamento do agente terapêutico nos sistemas de administração de droga aqui descritos após a fabricação.

[0031] “Sistema de matriz” é definido como um sistema no qual um agente terapêutico está uniformemente distribuído no material de matriz e não tem outra barreira de administração que a difusão para fora do material de matriz.

[0032] “Permeável” significa a medição de uma capacidade de agente terapêutico para passar através de um polímero termoplástico.

[0033] “Sistema de reservatório” significa um sistema de administração de droga que inclui um reservatório carregado com drogas circundado por uma película e a difusão da droga através da película é limitadora da taxa. Como um resultado, as propriedades limitadoras de taxa da película, uma concentração especialmente uniforme de droga dissolvido, serão mantidas dentro do núcleo durante a administração; enquanto que um gradiente de concentração desenvolver-se-á principalmente na película.

[0034] “Reservatório” é a parte interior do sistema de administração de droga compreendendo polímero(s) com permeabilidade relativamente alta aos agentes terapêuticos.

[0035] “Película limitadora de taxa” é a parte do sistema que compreende polímero(s) com permeabilidade relativamente baixa aos agentes terapêuticos.

[0036] “VA” e “acetato de vinila” são usados aqui de modo intercambiável.

[0037] São aqui descritos sistemas de administração de droga intravaginais compreendendo (i) um núcleo compreendendo um primeiro polímero termoplástico e um primeiro agente terapêutico, em que o primeiro agente terapêutico está dissolvido no primeiro polímero termoplástico, e (ii) uma película circundando o núcleo compreendendo um segundo polímero termoplástico, em que o primeiro agente terapêutico é menos permeável no segundo polímero termoplástico que no primeiro polímero termoplástico, e um segundo agente terapêutico sob forma sólida, em que o segundo agente terapêutico está carregado em uma porção da película.

[0038] Os sistemas de administração de droga de IVR aqui descritos compreendendo o primeiro agente terapêutico no núcleo e o segundo agente terapêutico na película, podem ser descritos como um híbrido entre um sistema do tipo reservatório e um sistema de matriz ou alternativamente um sistema do tipo matriz aprimorado. O agente terapêutico carregado no núcleo comportar-se-á como um sistema do tipo reservatório e será liberado em uma maneira de ordem próxima de zero típica para os sistemas do tipo reservatório, enquanto que o agente terapêutico carregado na película limitadora de taxa apresentará um perfil de administração mais similar a um sistema do tipo matriz. É esta configuração híbrida que permite que os sistemas de administração de droga de IVR descritos atendam aos critérios de administração necessários para se alcançar efeito terapêutico desejado.

[0039] Em um típico sistema do tipo matriz não há película limitadora de taxa. Consequentemente, além da difusão através do polímero de matriz, não há barreira adicional que prejudique a administração. A desvantagem em relação ao sistema do tipo matriz é que à medida que o agente terapêutico mais próximo da superfície do sistema de matriz é liberado, uma camada de depleção crescerá e se moverá para dentro no decorrer do tempo. Por fim, um gradiente de concentração será formado sobre a camada de depleção gradualmente crescente resultando em um perfil de administração atenuado para uma matriz de polímero carregada com agente terapêutico sólido.

[0040] Os inventores também têm descoberto que o componente matriz do sistema híbrido pode ser aprimorado pelo carregamento do agente terapêutico na película em uma tal maneira que uma camada de depleção é pré-formada ou embutida, a droga carregada na película apresenta um perfil de administração de ordem próxima de zero enquanto que se obtêm taxas de administração mais altas em comparação com um sistema do tipo reservatório. Dessa forma, os sistemas de administração de droga de IVR aqui descritos compreendem um segundo agente terapêutico carregado em uma porção da película. Após a fabricação, o segundo agente terapêutico é carregado em uma porção da película, formando uma camada de depleção embutida, e não completamente dispersada em toda parte da película inteira.

[0041] Por exemplo em determinadas modalidades do sistema de administração de droga de IVR aqui descrito, a película tem uma porção interna adjacente ao núcleo e uma porção externa adjacente à porção interna. Em determinadas modalidades, a porção interna está carregada com o segundo agente terapêutico e a porção externa atua como a camada de depleção.

[0042] A camada de depleção do sistema de administração de droga de IVR aqui descrito permite que o agente terapêutico na película apresente um perfil de administração de ordem próxima de zero enquanto que permite que o agente terapêutico na película atenda aos critérios de administração necessários para se alcançar um efeito terapêutico desejado. Especificamente, o agente terapêutico na película será liberado em uma dose mais alta em comparação com um sistema de administração de agente terapêutico no qual o mesmo agente terapêutico tinha que passar através da película inteira. A razão para isto pode ser atribuída ao fato de que a droga incorporada na película apenas passa através da camada de depleção em vez de através da película inteira. Consequentemente, o comprimento de difusão é enormemente reduzido, mas não está inteiramente ausente.

[0043] Em determinadas modalidades, as porções interna e externa da película são feitas do mesmo polímero. Entretanto, pode ser previsto que polímeros diferentes podem ser usados para as porções interna e externa da película desde que o agente terapêutico na película experimente uma resistência reduzida à permeação à medida que ele estiver sendo liberado e atenda aos critérios de administração necessários para se alcançar um efeito terapêutico desejado. Também é importante que o agente terapêutico no núcleo seja menos solúvel nos polímeros que compõem as porções interna e externa da película em comparação com o polímero no núcleo.

[0044] Em determinadas modalidades, a película compreende três porções, uma porção interna adjacente ao núcleo, uma porção intermediária adjacente à porção interna e uma porção externa adjacente à porção intermediária em que, a porção intermediária está carregada com o segundo agente terapêutico e a porção externa atua como a camada de depleção.

[0045] Em determinadas modalidades, as porções interna, intermediária e externa da película são feitas do mesmo polímero. Entretanto, pode ser previsto que polímeros diferentes possam ser usados para as porções interna, intermediária e externa da película desde que o agente terapêutico na película experimente uma resistência reduzida à permeação à medida que estiver sendo liberado e atenda aos critérios de administração necessários para se alcançar um efeito terapêutico desejado. Também é importante que o agente terapêutico no núcleo seja menos solúvel no polímero que compõe as porções interna, intermediária e externa da película que no polímero do núcleo.

[0046] Em determinadas modalidades, o primeiro agente terapêutico está sob forma dissolvida no núcleo e o segundo agente terapêutico está sob forma sólida na película. Conforme aqui usada, forma sólida pode incluir formas cristalinas ou amorfas. Em determinadas modalidades, o primeiro agente terapêutico está sob forma dissolvida no núcleo e o segundo agente terapêutico está sob forma cristalina na película. Em determinadas modalidades, o primeiro agente terapêutico está sob forma dissolvida no núcleo e o segundo agente terapêutico está sob forma amorfa na película.

[0047] A espessura da película é determinada pela concentração do segundo agente terapêutico e pela taxa de administração desejada do segundo agente terapêutico. As espessuras adequadas da película podem estar nas faixas de 40-700 μm, de 100-500 μm, de 100-450 μm, de 150- 450 μm, de 175- 400 μm, de 225- 350 μm e de 225- 300 μm. Em determinadas modalidades a espessura da película é 40 μm, 60 μm, 70 μm, 80 μm, 90 μm, 100 μm, 130μm, 150 μm, 170 μm, 200μm, 205μm, 240μm, 250 μm, 270 μm, 276μm, 290μm, 300 μm, 305μm, 340 μm, 370 μm, 405 μm, 440 μm, 500μm, 600 μm ou 700 μm. Em algumas modalidades, a espessura da película é 180 μm, 250 μm ou 280 μm.

[0048] Em modalidades específicas, a espessura da película está na faixa de 75-500 μm, de 125- 400 μm, de 125- 350 μm, de 150- 300 μm ou de 150- 225 μm. Em determinadas modalidades a espessura da película é 188 μm, 263 μm ou 303 μm.

[0049] Em determinadas modalidades dos sistemas de administração de droga de IVR aqui descritas, a película tem uma camada de depleção pré- formada ou embutida. A camada de depleção permite que o segundo agente terapêutico na película controladora de taxa para se alcançar a taxa de administração de ordem próxima a zero desejada. Em determinadas modalidades, a película compreende uma porção interna adjacente ao núcleo e uma porção externa adjacente à porção interna, em que ambas as porções interna e externa são do mesmo polímero termoplástico. Em outras modalidades, a película compreende três porções, uma porção interna adjacente ao núcleo, uma porção intermediária adjacente à porção interna, e uma porção externa adjacente à porção intermediária em que, a porção intermediária está carregada com o segundo agente terapêutico e a porção externa atua como a camada de depleção.

[0050] A espessura combinada das porções interna e externa da película é determinada pela concentração do primeiro agente terapêutico e pela dose desejada. A espessura da porção externa da película é determinada pelas propriedades físicas e químicas do segundo agente terapêutico e pela dose desejada. A espessura da porção interna resulta da espessura da película total e da espessura da porção externa. As espessuras adequadas da porção interna da película podem estar na faixa de 50-600 μm, de 100-450 μm, de 125-400 μm, de 125-350 μm, de 125- 300 μm, ou de 125- 275 μm. Em determinadas modalidades a espessura da porção interna da película é 80 μm, 120 μm,140 μm, 145 μm, 153 μm, 155 μm, 190 μm, 212 μm, 217 μm, 230 μm, 240 μm, 243μm, 260 μm, 270 μm, 290 μm, 310 μm ou 340 μm.

[0051] As espessuras adequadas da porção externa da película podem estar na faixa de 10-100 μm, de 10-20 μm, de 20-30 μm, de 30-40 μm, de 5060 μm, de 60-70 μm, de 70-80 μm ou de 90-100 μm. Em determinadas modalidades a espessura da porção externa da película é 18μm, 20μm, 24μm, 27 μm, 28 μm, 30 μm, 33 μm, 39 μm, 50 μm, 65 μm ou 100 μm.

[0052] Nos sistemas de administração de droga de IVR aqui descritos, o núcleo e a película compreendem um polímero termoplástico. O tipo de polímero termoplástico dependerá dos primeiro e segundo agentes terapêuticos usados e da dose desejada.

[0053] Os polímeros termoplásticos adequados que podem ser usados no sistema de administração de droga de IVR, nos dispositivos de administração de droga aqui descritos, podem, em princípio, ser qualquer polímero termoplástico ou material elastomérico adequado para uso farmacêutico, como polietileno de baixa densidade, copolímeros de etileno- acetato de vinila, poliuretanos e copolímeros de estireno-butadieno-estireno. Em determinadas modalidades, o copolímero de etileno-acetato de vinila (poli-EVA) é usado no núcleo e na película devido às suas excelentes propriedades mecânicas e físicas (por exemplo solubilidade dos esteroides no material). O material de poli-EVA pode ser usado para o núcleo, e também para a película e pode ser copolímero de etileno-acetato de vinila disponível para comercialização, como os produtos disponíveis sob os nomes comerciais: ELVAX, EVATANE, LUPOLEN, MOVRITON, ULTRATHENE, ATEVA e VESTYPAR.

[0054] Em modalidades específicas, o núcleo e a película são feitos de um grau de polímero diferente. Pela escolha de graus de polímero diferentes para o núcleo e a película, a taxa de administração do primeiro agente terapêutico no núcleo pode ser ajustada.

[0055] Em determinadas modalidades, o primeiro polímero termoplástico é copolímero de etileno-acetato de vinila. Em outras modalidades, o segundo polímero termoplástico é copolímero de etileno- acetato de vinila. Em ainda outras modalidades, o primeiro polímero termoplástico e o segundo polímero termoplástico compreendem, cada um, um copolímero de etileno-acetato de vinila, em que o primeiro polímero termoplástico tem um teor de acetato de vinila maior que o segundo polímero termoplástico.

[0056] Em geral, a solubilidade de agentes terapêuticos aumenta com o teor crescente de acetato de vinila. Dessa forma, a existência de uma película de copolímero de etileno-acetato de vinila com um teor de acetato de vinila mais baixo que o teor de acetato de vinila do núcleo permitiria as propriedades limitadoras de taxa desejadas da película. A permeabilidade dos copolímeros de EVA às moléculas de droga de tamanho pequeno a médio (M < 600g/mol) é principalmente determinada pela razão entre acetato de vinila (VA) e etileno. Os copolímeros de EVA com baixo teor de VA são substancialmente menos permeáveis que os copolímeros com alto teor de VA e consequentemente apresentam propriedades limitadoras de taxa desejadas se usados como a película. Os copolímeros de EVA com teor de VA de 19% m/m ou menor (<19% m/m) são substancialmente menos permeáveis que os copolímeros de EVA tendo teor de VA-acima de e incluindo 25% m/m (>25% m/m).

[0057] Em algumas modalidades, o primeiro polímero termoplástico é um copolímero de etileno-acetato de vinila e tem um teor de acetato de vinila de 25% ou maior. Em outras modalidades, o primeiro polímero termoplástico tem um teor de acetato de vinila maior que 25%. Em ainda outras modalidades, o primeiro polímero termoplástico tem um teor de acetato de vinila entre 25% e 40% de acetato de vinila. Em ainda outras modalidades, o primeiro polímero termoplástico tem um teor de acetato de vinila entre 25% e 33% de acetato de vinila. Em uma modalidade, o primeiro polímero termoplástico tem um teor de acetato de vinila de 28%. Em uma modalidade, o primeiro polímero termoplástico tem um teor de acetato de vinila de 33%.

[0058] Em algumas modalidades, o segundo polímero termoplástico é um copolímero de etileno-acetato de vinila e tem um teor de acetato de vinila de 19% ou menor. Em outras modalidades, o segundo polímero termoplástico tem um teor de acetato de vinila menor que 19%. Em ainda outras modalidades, o segundo polímero termoplástico tem um teor de acetato de vinila entre 9% e 19% de acetato de vinila. Em ainda outras modalidades, o segundo polímero termoplástico tem um teor de acetato de vinila entre 12% e18% de acetato de vinila. Em uma modalidade, o segundo polímero termoplástico tem um teor de acetato de vinila de 15%. Em uma modalidade, o segundo polímero termoplástico tem um teor de acetato de vinila de 18%. Em uma modalidade, o segundo polímero termoplástico tem um teor de acetato de vinila de 14,9% a 16,0%.

[0059] Deve ser observado que quando um teor específico de acetato de vinila, por exemplo, de 15%, é mencionado, ele refere-se ao teor alvo de fabricação e o teor real de acetato de vinila pode variar do teor alvo em mais ou menos 1% ou 2%. O teor de acetato de vinila refere-se ao teor de acetato de vinila no copolímero determinado por RMN de alta resolução. Para determinar o teor de VA, 15-20 mg de amostra são dissolvidos em tetracloroetano-d2 por aquecimento durante 15-18 horas a 100oC. Um espectro de prótons, acumulando 128 varreduras é adquirido (a 90oC-100oC) com um atraso de reciclo de 5s. Os sinais da porção -CH2- de vinila e da porção - CHOR- são integrados para determinar o teor de VA. Uma pessoa comumente versada na técnica reconheceria que os fornecedores podem usar métodos analíticos internos para determinar o teor de acetato de vinila, dessa forma pode haver um desvio entre os métodos.

[0060] Em determinadas modalidades, a película compreende uma porção interna adjacente ao núcleo e uma porção externa adjacente à porção interna, em que ambas as porções interna e externa são do mesmo polímero termoplástico. Em determinadas modalidades, os polímeros termoplásticos adequados para ambas as porções interna e externa da película são copolímeros de etileno-acetato de vinila. Em determinadas modalidades, o copolímero de etileno-acetato de vinila tem um teor de acetato de vinila de 19% ou menor. Em determinadas modalidades, o copolímero de etileno- acetato de vinila tem um teor de acetato de vinila entre 9% e 19% de acetato de vinila. Em determinadas modalidades, o copolímero de etileno-acetato de vinila tem um teor de acetato de vinila entre 12% e 18% de acetato de vinila. Em uma modalidade, o copolímero de etileno-acetato de vinila tem um teor de acetato de vinila de 14,9% a 16,0%. Em uma modalidade, o copolímero de etileno-acetato de vinila tem um teor de acetato de vinila de 15%. Em uma modalidade, o copolímero de etileno-acetato de vinila tem um teor de acetato de vinila de 18%.

[0061] Em determinadas modalidades, a película compreende uma porção interna adjacente ao núcleo e uma porção externa adjacente à porção interna, em que as porções interna e externa são, cada uma, feitas de um polímero termoplástico diferente. Podem ser usados polímeros diferentes para as porções interna e externa da película desde que o segundo agente terapêutico na película experimente uma resistência reduzida à permeação à medida que ele estiver sendo liberado e o segundo agente terapêutico liberado atenda aos critérios de administração necessários exigidos para se alcançar um efeito terapêutico desejado.

[0062] Em determinadas modalidades, a porção interna da película compreende um copolímero de etileno-acetato de vinila tendo um teor de acetato de vinila menor que 19% de acetato de vinila. Em determinadas modalidades, a porção interna da película compreende um copolímero de etileno-acetato de vinila tendo um teor de acetato de vinila entre 9% e 19% de acetato de vinila. Em determinadas modalidades, a porção interna da película compreende um copolímero de etileno-acetato de vinila tendo um teor de acetato de vinila entre 12% e 18% de acetato de vinila. Em uma modalidade, o copolímero de etileno-acetato de vinila da porção interna da película tem um teor de acetato de vinila de 14,9% a 16,0%. Em uma modalidade, o copolímero de etileno-acetato de vinila da porção interna da película tem um teor de acetato de vinila de 15%. Em uma modalidade, o copolímero de etileno-acetato de vinila da porção interna da película tem um teor de acetato de vinila de 18%.

[0063] Em determinadas modalidades, a porção externa da película compreende um copolímero de etileno-acetato de vinila que tem um teor de acetato de vinila mais alto que a porção interna da película limitadora de taxa. Em determinadas modalidades, a porção externa da película compreende um copolímero de etileno-acetato de vinila que tem um teor de acetato de vinila mais baixo que a porção interna da película limitadora de taxa. Em determinadas modalidades a porção externa da película tem um teor de acetato de vinila entre 9% e 19% de acetato de vinila. Em determinadas modalidades, a porção externa da película compreende um copolímero de etileno-acetato de vinila tendo um teor de acetato de vinila entre 12% e 18% de acetato de vinila. Em uma modalidade, o copolímero de etileno-acetato de vinila da porção externa da película tem um teor de acetato de vinila de 14,9% a 16,0%. Em uma modalidade, o copolímero de etileno-acetato de vinila da porção externa da película tem um teor de acetato de vinila de 15%. Em uma modalidade, o copolímero de etileno-acetato de vinila da porção externa da película tem um teor de acetato de vinila de 18%.

[0064] Por exemplo é aqui descrito um sistema de administração de droga de IVR compreendendo (i) um núcleo compreendendo um copolímero de etileno-acetato de vinila tendo um teor de acetato de vinila de maior que 25% e um primeiro agente terapêutico, em que o primeiro agente terapêutico está dissolvido no primeiro copolímero de etileno-acetato de vinila, e (ii) uma película circundando o núcleo, em que a película compreende (a) uma porção interna, em que a porção interna compreende um copolímero de etileno- acetato de vinila tendo um teor de acetato de vinila incluindo e entre 9% e 19% e um segundo agente terapêutico, em que o segundo agente terapêutico está sob forma cristalina e (b) uma porção externa compreendendo um copolímero de etileno-acetato de vinila tendo um teor de acetato de vinila incluindo e entre 9% e 19%.

[0065] Os sistemas de administração de droga de IVR aqui descritos compreendem pelo menos duas substâncias farmacêuticas ativas. Em determinadas modalidades aqui descritas, o primeiro agente terapêutico e o segundo agente terapêutico são esteroides. Entretanto, agentes farmacêuticos não esteroidais também são considerados.

[0066] Em determinadas modalidades o primeiro agente terapêutico é um esteroide. Mais especificamente, em determinadas modalidades o primeiro agente terapêutico é um composto esteroidal progestogênico. Os progestogênios adequados incluem, entre outros, desogestrel, etonogestrel, levonorgestrel, norgestimato, gestodeno ou qualquer outro composto esteroidal com atividade progestogênica.

[0067] Em determinadas modalidades o segundo agente terapêutico é um esteroide. Mais especificamente, em determinadas modalidades o segundo agente terapêutico é um composto esteroidal estrogênico. Os estrogênios adequados incluem, mas não são limitados aos, 17-beta-estradiol, 17-beta- estradiol hemi-hidrato, estriol, mestranol e etinil-estradiol.

[0068] Em determinadas modalidades dos sistemas de administração de droga de IVR aqui descrito, o progestogênio é etonogestrel. Em uma modalidade específica do sistema de administração de droga de IVR aqui descrito, o estrogênio para uso contraceptivo é 17-beta-estradiol ou 17-beta- estradiol hemi-hidrato. Em uma outra modalidade, 17-beta-estradiol é o estrogênio utilizado para terapia de reposição hormonal.

[0069] Em determinadas modalidades dos sistemas de administração de droga de IVR aqui descritos, etonogestrel está presente no núcleo a cerca de 0,10% -1,0% em peso. Em outras modalidades, etonogestrel está presente no núcleo a cerca de 0,20%-0,70% em peso, a cerca de 0,30%-0,60% em peso, a cerca de 0,40%-0,60% em peso, a cerca de 0,40%-0,55% em peso, ou a cerca de 0,31%, ou 0,41% ou 0,51% em peso.

[0070] O sistema de administração de droga de IVR aqui descrito, é capaz de liberar etonogestrel durante um período de 21, 28 ou 31 dias a uma taxa média de entre 25 e 200 μg por dia. Conforme aqui discutida “taxa média” de um agente terapêutico é a taxa média de administração de droga durante um determinado período de tempo e quando o período de tempo é descrito por um número de dias habitualmente a taxa de administração do primeiro dia é excluída. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar etonogestrel a uma taxa média de entre 50 e 175 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar etonogestrel a uma taxa média de entre 50 e 150 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar etonogestrel a uma taxa média de entre 75 e 125 μg por dia.

[0071] O sistema de administração de droga de IVR aqui descrito, em modalidades específicas, é capaz de liberar etonogestrel durante um período de 21 dias a uma taxa média de entre 25 e 200 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar etonogestrel durante um período de 21 dias a uma taxa média de entre 50 e 175 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar etonogestrel durante um período de 21 dias a uma taxa média de entre 50 e 150 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar etonogestrel durante um período de 21 dias a uma taxa média de entre 75 e 125 μg por dia.

[0072] O sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar etonogestrel durante um período de um mês a uma taxa média de entre 25 e 200 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar etonogestrel durante um período de um mês a uma taxa média de entre 50 e150 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar etonogestrel durante um período de um mês a uma taxa média de entre 50 e 125 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar etonogestrel durante um período de um mês a uma taxa média de entre 75 e 125 μg por dia.

[0073] Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar 17-beta-estradiol durante um período de 21, 28 ou 31 dias a uma taxa média de entre 50 e 450 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar 17-beta-estradiol a uma taxa média de entre 100 e 400 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar 17-beta- estradiol a uma taxa média de entre 225 e 360 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar 17-beta-estradiol a uma taxa média de entre 240 e 360 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar 17-beta-estradiol a uma taxa média de entre 300 e 360 μg por dia.

[0074] Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar 17-beta-estradiol durante um período de 21 dias a uma taxa média de entre 50 e 450 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar 17-beta-estradiol durante um período de 21 dias a uma taxa média de entre 100 e 400 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar 17-beta-estradiol durante um período de 21 dias a uma taxa média de entre 225 e 360 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar 17-beta- estradiol durante um período de 21 dias a uma taxa média de entre 240 e 360 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar 17-beta-estradiol durante um período de 21 dias a uma taxa média de entre 300 e 360 μg por dia.

[0075] Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar 17-beta-estradiol durante um período de um mês a uma taxa média de entre 50 e 450 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar 17-beta-estradiol a uma taxa média de entre 100 e 400 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar 17-beta-estradiol a uma taxa média de entre 225-360 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar 17-beta- estradiol a uma taxa média de entre 240 e 360 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar 17-beta-estradiol a uma taxa média de entre 300 e 360 μg por dia

[0076] Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar etonogestrel a uma taxa média de 25 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar etonogestrel a uma taxa média de 50 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar etonogestrel a uma taxa média de 75 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar etonogestrel a uma taxa média de 100 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar etonogestrel a uma taxa média de 125 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar etonogestrel a uma taxa média de 150 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar etonogestrel a uma taxa média de 200 μg por dia.

[0077] Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar 17-beta-estradiol a uma taxa média de 50 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar 17-beta- estradiol a uma taxa média de 100 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar 17-beta-estradiol a uma taxa média de 150 μg por dia Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar 17-beta-estradiol a uma taxa média de 200 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar 17-beta-estradiol a uma taxa média de 225 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar 17-beta-estradiol a uma taxa média de 240 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar 17-beta-estradiol a uma taxa média de 300 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar 17-beta- estradiol a uma taxa média de 360 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar 17-beta-estradiol a uma taxa média de 400 μg por dia. Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é capaz de liberar 17-beta-estradiol a uma taxa média de 450 μg por dia

[0078] Em determinadas modalidades dos sistemas de administração de droga de IVR aqui descrito, 17-beta-estradiol está presente na película a cerca de 2,5%-60% em peso. Em outras modalidades, 17-beta-estradiol está presente na película a cerca de 9%-50% em peso, a cerca de 12%-40% em peso, ou a cerca de 15%-30% em peso. Em determinadas modalidades, 17- beta-estradiol está presente a 9%, 12%, 15%, 18%, ou 27%.

[0079] Em determinadas modalidades, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito compreende (i) um núcleo compreendendo copolímero de etileno-acetato de vinila com teor de acetato de vinila de 28% e etonogestrel, em que o etonogestrel está dissolvido no copolímero de etileno- acetato de vinila, e (ii) uma película circundando o núcleo compreendendo um copolímero de etileno-acetato de vinila tendo teor de acetato de vinila de 15% e 17-beta-estradiol, em que o 17-beta-estradiol está sob forma cristalina. Um tal anel é capaz de liberar o etonogestrel em uma quantidade de 75 μg, 100 μg ou 125 μg por dia e 17-beta-estradiol na quantidade de 300 μg por dia. Comparavelmente, os sistemas de administração de droga de IVR de compartimento único da técnica anterior não são capazes de liberar tais teores altos de 17-beta-estradiol e ao mesmo tempo alcançar a administração prolongada controlada de etonogestrel na faixa terapêutica desejada enquanto estiverem à temperatura ambiente devido à existência de uma película limitadora de taxa ou outro atributo limitador de taxa.

[0080] Os sistemas de administração de droga de IVR aqui descritos podem ser fabricados em qualquer tamanho conforme requerido. Em uma modalidade, o anel tem um diâmetro externo (circunferência externa) de entre 50 mm e 60 mm e em uma outra modalidade entre 52 mm e 56 mm; o diâmetro seccional transversal está entre cerca de 2,5 mm e 6 mm, em uma modalidade específica entre cerca de 3,0 mm e 5 mm, e em uma outra modalidade entre cerca de 3,5 mm e 4,5 mm e em ainda uma outra modalidade é 4,0 mm.

[0081] Em determinadas modalidades dos sistemas de administração de droga de IVR aqui descritos, a superfície do corpo do núcleo é maior que 800 mm2, e em uma outra modalidade maior que 1.000 mm2 e tipicamente será da ordem de 1.700-2.200 mm2, embora superfícies significativamente maiores sejam possíveis, desde que o projeto (as dimensões físicas) do sistema de administração de droga de IVR previna inconveniência ao sujeito. Algumas vezes pode ser exigido adicionar um segundo compartimento que é um compartimento de placebo ou um compartimento carregado com uma ou mais outras drogas. Um tal compartimento extra pode ser necessário por exemplo na prática de terapia de reposição hormonal, na qual a razão entre o progestogênio e o estrogênio é diferente da razão adequada para contracepção. Um tal compartimento extra pode também ser necessário para administrar, além dos esteroides, drogas antimicrobianas para tratar e/ou prevenir DST’s (“Sexually Transmitted Diseases”, doenças sexualmente transmissíveis) como AIDS, clamídia, herpes e gonorreia.

[0082] Também são aqui descritos sistemas de administração de droga de IVR nos quais a porção interna da película ou o núcleo, além dos esteroides para contracepção ou reposição hormonal, outrossim compreende drogas antimicrobianos, por exemplo para concomitantemente tratar e/ou prevenir doenças sexualmente transmissíveis (STD’s) como HIV, herpes, clamídia e gonorreia.

[0083] Qualquer droga antimicrobiana pode ser incorporada em um sistema de administração de droga de IVR aqui descrito (na porção interna da película e/ou no núcleo e/ou em um compartimento adicional). A droga antimicrobiana pode ser qualquer droga antimicrobiana como qualquer antibiótico, qualquer agente antiviral, qualquer agente antifúngico ou qualquer agente antiprotozoário. Em exemplo de uma droga antimicrobiana considerado como estando incorporado nos sistemas de administração de droga de IVR aqui descritos é o polímero de condensação de ácido mandélico (Zanefeld et al. (2002), Fertility and Sterility 78(5): 1107-1115). Outro exemplo é dapivirine (4-[[4-[2,4,6-trimetilfenil)amino-2- pirimidinil]amino]benzonitrila).

[0084] Adicionalmente, o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é estável à temperatura ambiente. Conforme aqui usada, “temperatura ambiente” baseia-se em qualquer valor entre cerca de 18oC e cerca de 30oC. Conforme aqui usado, um sistema (anel) de administração de droga fisicamente estável é um sistema que pode ser armazenado a cerca de 18oC-30oC durante pelo menos cerca de um ano e seis meses.

[0085] O sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é principalmente projetado para uso contraceptivo, mas pode também ser utilizado sob determinadas condições em terapia de reposição hormonal.

[0086] O sistema de administração de droga de IVR aqui descrito pode, também, ser usado para concomitantemente fornecer contracepção e combater doenças microbianas. A infecção microbiana a ser tratada e/ou prevenida pode ser qualquer infecção bacteriana, viral, fúngica ou protozoária. Especificamente, as doenças sexualmente transmissíveis como HIV, clamídia, gonorreia, ou herpes podem ser tratadas pela incorporação de um agente antimicrobiano nos sistemas de administração de droga de IVR aqui descritos.

[0087] Também é aqui descrito um método de contracepção que compreende as etapas de posicionar um sistema de administração de droga de IVR aqui descrito dentro do trato vaginal feminino e reter o sistema dentro do trato vaginal durante pelo menos aproximadamente 21 dias.

[0088] Também é aqui descrito um método de concomitantemente fornecer contracepção e tratar ou prevenir uma doença sexualmente transmissível que compreende as etapas de posicionar um sistema de administração de droga de IVR aqui descrito dentro do trato vaginal feminino e reter o sistema dentro do trato vaginal durante pelo menos aproximadamente 21 dias.

[0089] Em uma modalidade, o sistema de administração de droga é removido após cerca de 21 dias durante um período de aproximadamente uma semana para permitir menstruação. Após aproximadamente uma semana para permitir menstruação, um novo sistema de administração de droga de IVR aqui descrito é inserido dentro da vagina feminina para fornecer contracepção no ciclo feminino seguinte ou nos ciclos femininos seguintes.

[0090] Também é aqui descrito um uso de um sistema de administração de droga de IVR aqui descrito para a fabricação de um kit contraceptivo.

[0091] Também é aqui descrito um uso de um sistema de administração de droga de IVR aqui descrito para a fabricação de um medicamento para terapia de reposição hormonal.

[0092] Também é aqui descrito um uso de um sistema de administração de droga de IVR aqui descrito para a fabricação de um medicamento para dismenorreia.

[0093] Também é aqui descrito um uso de um sistema de administração de droga de IVR aqui descrito para a fabricação de uma preparação de combinação para fornecer contracepção e para tratar e/ou prevenir uma doença sexualmente transmissível como por exemplo AIDS, herpes, clamídia e gonorreia.

[0094] Também é aqui descrito um método de fabricar o sistema de administração de droga de IVR aqui descrito, que compreende as etapas de: (i) produzir um granulado de núcleo polimérico compreendendo um primeiro agente terapêutico; (ii) produzir uma porção interna polimérica do granulado de película compreendendo o segundo agente terapêutico; (iii) produzir uma porção externa polimérica do granulado de película; e (iv) coextrusar estes granulados, o granulado de núcleo, o granulado para a porção interna da película e o granulado para a porção externa da película, para formar o sistema de administração de droga de três camadas.

[0095] A produção do granulado de núcleo polimérico e da porção interna polimérica do granulado de película compreende: (a) moer o polímero; (b) misturar o pó seco de pelo menos uma porção do polímero moído com o(s) agente(s) terapêutico(s) a ser(em) carregado(s) na porção interna da película; (c) misturar o pó seco pelo menos uma porção do polímero moído com o(s) agente(s) terapêutico(s) a ser(em) carregado(s) no núcleo; (d) extrusar a mistura das misturas de pó resultantes das etapas (b) e (c); (e) cortar as fitas de polímero resultantes em grânulos, obtendo, assim, um granulado de núcleo e uma porção interna do granulado de película; (f) lubrificar tanto o granulado de núcleo quanto a porção interna da película com um lubrificante; em que as etapas (b) e (c) são intercambiáveis.

[0096] Exemplos de modalidades são distritos mais adiante nos seguintes exemplos que não são, em nenhuma maneira, pretendidos para limitarem o escopo da invenção conforme reivindicada.

EXEMPLOS

[0097] Nos seguintes exemplos são usados os seguintes acrônimos: ENG = etonogestrel E2 = estradiol EVA = etileno-acetato de vinila VA = acetato de vinila

EXEMPLO 1: PREPARAÇÃO DE SISTEMAS DE ADMINISTRAÇÃO DE DROGA VAGINAIS Misturação de agentes terapêuticos completamente com os copolímeros EVA15, EVA18 e EVA28

[0098] Os ingredientes ativos etonogestrel (ENG) e 17-beta-estradiol (E2) foram homogeneamente misturados completamente com o polímero e para este propósito têm sido realizadas duas etapas de misturação subsequentes. Na primeira etapa, a misturação do pó seco foi realizada com o pó de polímero e os agentes terapêuticos micronizados. Estes agentes micronizados foram misturados com o pó de polímero em um tambor de aço inoxidável usando um misturador Rhonrad (princípio de Tambor-em-aro) com uma velocidade de rotação fixa de aproximadamente 26 ou 45 rpm durante 60 minutos. Subsequentemente as misturas de pó homogeneizadas foram misturadas por extrusão usando uma extrusora-misturadora de rosca dupla corrotativa de 25 mm (Berstorff ZE25) e as fitas de polímero contendo medicamento resultantes foram cortadas em grânulos usando um granulador Scheer. Misturas A, B, C, D e E, compreendendo EVA15, e misturas F, G, H and I, compreendendo EVA18, foram misturadas por extrusão a 100°C e 95°C respectivamente. Misturas J, K, e L, compreendendo EVA28 foram misturadas por extrusão a 85°C. Mistura M, compreendendo EVA28, foi misturada por extrusão a 110°C. Após a granulação, estas bateladas foram lubrificadas com estearato de magnésio com a finalidade de facilitar a etapa de processamento seguinte (coextrusão).

Misturação de agentes terapêuticos completamente com os copolímeros EVA15 e EVA28

[0099] Os ingredientes ativos etonogestrel (ENG) e 17-beta-estradiol (E2) foram homogeneamente misturados completamente com o polímero e para este propósito têm sido realizadas duas etapas de misturação subsequentes. Na primeira etapa, a misturação do pó seco foi realizada com os agentes terapêuticos micronizados e o pó de polímero. Estes agentes micronizados foram misturados com o pó de polímero em um misturador tipo bin com uma velocidade de rotação fixa de aproximadamente 6 rpm durante 60 minutos. Subsequentemente as misturas de pó homogeneizadas foram misturadas por extrusão usando uma extrusora-misturadora de rosca dupla corrotativa de 50 mm (Berstorff ZE50) e as fitas de polímero contendo medicamento resultantes foram cortadas em grânulos usando um granulador Scheer. Mistura D, compreendendo EVA15, e misturas K e L, compreendendo EVA28, foram misturadas por extrusão a 110 °C. Após a granulação, estas bateladas foram lubrificadas com estearato de magnésio com a finalidade de facilitar a etapa de processamento seguinte (coextrusão).

[00100] A composição de grânulo ativo compreendendo quer copolímero de película EVA15 quer copolímero de película EVA18 e E2 é apresentada nas Tabelas 1a e 1b. Tabela 1a: Composição de granulado de E2 em EVA15

Tabela 1b: Composição de granulado contendo medicamento E2 em EVA18

[00101] A composição de grânulo ativo compreendendo copolímero de núcleo EVA28 e ENG é apresentada na Tabela 2. Tabela 2: Composição de grânulo contendo medicamento ENG em EVA28

Coextrusão em três camadas de bateladas nas Tabelas 3a, 3b, 3c e 3e

[00102] Os grânulos diferentes contendo os ingredientes ativos (quer E2 quer ENG) foram adicionalmente processados em fibras carregadas com droga por meio de coextrusão usando uma coextrusora Fourne. Esta configuração de coextrusão consistiu em três extrusoras de rosca única acopladas (25mm/18mm/18mm). A extrusora de 25 mm processou o núcleo e ambas as extrusoras de 18mm processaram as porções interna e externa da película. As três extrusoras, equipadas com três bombas de fiação separadas para controlar as taxas de fluxo de volume, foram conectadas a uma matriz de extrusora na qual os três fluxos de massa fundida foram combinados para formar uma fibra compreendendo um núcleo e uma película, a última compreendendo uma porção interna e uma porção externa. Um capilar de 2,7 mm foi usado. Todas as fibras foram extrusadas a uma temperatura de extrusão de 105°C. A velocidade de fiação foi aproximadamente 4,0 m/min para ajustar o diâmetro da fibra desejado de 4,0 mm. A espessura de camada desejada para a película e a camada intermediária foi obtida pelo ajuste das velocidades da bomba de fiação. Cada uma das variantes de fibra de três camadas foi produzida pelo uso dos ajustes de bomba de fiação e de velocidade de fiação apropriados. Após uma fase de inicialização um determinado comprimento de fibra foi coletado em uma base necessária. Entre as bateladas, após o reajuste das velocidades da bomba de fiação para os ajustes requeridos para a batelada seguinte, o processo foi permitido estabilizar durante 5 minutos antes que a coleta das fibras fosse reiniciada. No caso de alteração da composição de película e/ou de núcleo foi realizada uma etapa de purga. A purga consistiu em substituir o volume retido dentro da extrusora por 500g de material com a composição requerida para a produção da batelada seguinte e apenas após a substituição do volume retido, a coleta de fibra foi reiniciada. O diâmetro externo da fibra foi medido em tempo real (on-line) continuamente usando um micrômetro a laser e foi registrado. A espessura da porção interna e da porção externa da película foi controlada por meio dos ajustes da bomba de fiação.

[00103] As composições de séries diferentes de bateladas de fibra produzidas são apresentadas nas Tabelas 3a, 3b, 3c e 3e.

Coextrusão em três camadas de bateladas na Tabela 3d

[00104] Os grânulos diferentes contendo os ingredientes ativos (quer E2 quer ENG) foram adicionalmente processados em fibras carregadas com droga por meio de coextrusão usando uma coextrusora “double lines MTSA”. Esta configuração de coextrusão consistiu em três extrusoras de rosca única acopladas (35mm/22mm/18mm). A extrusora de 35mm e processou o núcleo, a extrusora de 22 mm processou a porção interna da película e a extrusora de 18 mm processou a porção externa da película. As três extrusoras, equipadas com três bombas de fiação separadas por linha de fiação para controlar as taxas de fluxo de volume, foram conectadas a uma matriz de extrusora na qual os três fluxos de massa fundida foram combinados para formar uma fibra compreendendo de um núcleo e uma película, a última compreendendo uma porção interna e uma porção externa. Um capilar de 2,7 mm foi usado. Todas as fibras foram extrusadas a uma temperatura de extrusão de 105°C. A velocidade de fiação foi aproximadamente 4,0 - 6,5 m/min para ajustar o diâmetro da fibra desejado de 4,0 mm. A espessura de camada desejada para a película e a camada intermediária foi obtida pelo ajuste das velocidades da bomba de fiação. Cada uma das variantes de fibra de três camadas foi produzida pelo uso dos ajustes de bomba de fiação e de velocidade de fiação apropriados. Após uma fase de inicialização um determinado comprimento de fibra foi coletado em uma base necessária. Entre as bateladas, após o reajuste das velocidades da bomba de fiação para os ajustes requeridos para a batelada seguinte, o processo foi permitido estabilizar durante 5 minutos antes que a coleta das fibras fosse reiniciada. No caso de alteração da composição de película e/ou de núcleo foi realizada uma etapa de purga. A purga consistiu em substituir o volume retido dentro da extrusora por 1 kg (porção externa de película), 1,5 kg (porção interna de película) ou 3 kg (núcleo) de material com a composição requerida para a produção da batelada seguinte e apenas após a substituição do volume retido, a coleta de fibra foi reiniciada. O diâmetro externo da fibra foi medido em tempo real (on-line) continuamente usando um micrômetro a laser e foi registrado. A espessura da porção interna e da porção externa da película foi controlada por meio dos ajustes da bomba de fiação.

[00105] As composições de séries diferentes de bateladas de fibra são apresentadas na Tabela 3d. Tabela 3a: Características e dimensão de fibra de anéis de série-A

Tabela 3b: Características e dimensão de fibra de anéis de série-B

Tabela 3c: Características e dimensão de fibra de anéis de série-C

Tabela 3d: Características e dimensão de fibra de anéis de série-D

Tabela 3e: Características e dimensão de fibra de anéis de série-E

Montagem tendo ajustes de processo de soldagem térmica da Tabela 4a

[00106] Todas as bateladas de fibra listadas nas Tabelas 3a, 3b, 3c e 3e foram cortados para um comprimento alvo de 157 mm ± 1 mm usando uma máquina cortadora Metzer-Dracon e os pedaços resultantes foram montados em anéis. Durante a montagem as extremidades terminais dos pedaços de fibra foram soldadas juntas usando os ajustes apresentados na Tabela 4a. Tabela 4a: Ajustes de processo do processo de soldagem térmica

Montagem tendo os ajustes de processo de soldagem térmica da Tabela 4b

[00107] Todas as bateladas de fibra listadas na Tabela 3d foram cortadas em tempo real (in-line) para um comprimento alvo de 157 mm ± 1 mm e os pedaços resultantes foram montados em anéis usando uma máquina de montagem CCM. Durante a montagem as extremidades terminais dos pedaços de fibra foram soldadas juntas usando os ajustes apresentados na Tabela 4b. Tabela 4b: Ajustes de processo do processo de soldagem térmica

EXEMPLO 2: TAXA DE ADMINISTRAÇÃO IN-VITRO

[00108] A taxa de administração in-vitro das séries A, B, C e E foi determinada em 100mL de água purificada contendo 0,5% em peso de laurilsulfato de sódio (SLS, “Sodium Lauryl Sulfate”) para manter as condições de esgotamento (“sink conditions”). A taxa de administração in- vitro da série-D foi determinada em 250mL de água purificada contendo 0,5% em peso de laurilsulfato de sódio (SLS) para manter as condições de esgotamento (“sink conditions”). Os anéis são incubados no meio de administração in-vitro continuamente agitado (750 rpm.) que é mantido a 37°C±0,2°C e renovado a cada 24 horas. A detecção dos ingredientes ativos no meio de administração in-vitro pode ser realizada com HPLC usando detectores e sob condições facilmente identificadas pela pessoa versada na técnica.

[00109] A taxa de administração média nos dias 2-21 é definida como a média aritmética das taxas de administração individuais obtidas entre e incluindo os dias 2 e 21. A taxa de administração média nos dias 2-31 é definida de modo análogo.

ADMINISTRAÇÃO IN-VITRO DA SÉRIE A

[00110] Os dados de administração in-vitro obtidos da formulação de anel A1 a A15 são fornecidos na Tabela 5. Tabela 5: Dados de administração in-vitro obtidos para E2 e ENG em amostras da série-A

[00111] A partir dos dados na Tabela 5, torna-se evidente que a administração de E2 é afetada pela espessura da porção externa da película, mas não pela espessura da porção interna da película. Isto está em forte contraposição em relação à taxa de administração de ENG que também é afetada pela porção interna da película. A última torna-se evidente pela comparação das taxas de administração obtidas em anéis com idêntica espessura da película, a igual concentração de

[00112] ENG no núcleo mas diferentes dimensões da porção interna da película. Os exemplos relevantes são: A4/A15, A1/A7, A2/A10 e A9/A13.

[00113] Na Figura 1 a taxa de administração média in-vitro de ENG é graficamente representada em função da espessura total da película. A administração de ENG decresce linearmente com a espessura total crescente da película. Dessa forma, a película afeta a administração de E2 e de ENG de maneira diferente. A administração de E2 é afetada pela espessura da camada de depleção enquanto que a administração de ENG é afetada pela espessura combinada das porção interna e porção externa.

ADMINISTRAÇÃO IN-VITRO DA SÉRIE B

[00114] A diferenciação do comprimento de difusão para a droga dissolvida no núcleo e a droga sólida na porção interna da película permite o ajuste independente da taxa de administração da droga presente no sistema. A série B mostra que graus diferentes de EVA podem ser usados para a porção interna e a porção externa da película desde que o teor de VA seja menor que o teor de VA do copolímero usado para o núcleo.

[00115] Os dados de composição e de administração in-vitro obtidos para E2 e ENG da série B são apresentados na Tabela 6. O grau de EVA usado para a porção externa da película é EVA15 para todas as amostras e a carga de droga ENG no núcleo é 0,41% em peso. A composição da porção interna da película foi variada entre EVA 15 e EVA 18. A carga de droga E2 foi variada para teores de 9%, 12%, 15% e 18% em peso. Tabela 6: Dados de administração in-vitro para E2 e ENG

[00116] Os anéis na Tabela 6 têm sido fabricados com uma porção interna de espessura variada. Os números ímpares têm uma espessura de 140μm e os números pares têm uma espessura de 340μm. Pela comparação de dois a dois, a administração de E2 de anéis tendo a carga igual de E2, o grau igual de EVA usados para a porção interna, mas diferentes espessuras da porção interna da película (B1 com B2; B3 com B4 e assim por diante) torna- se evidente que a administração de E2 não é afetada (dentro da margem de 3%) pela espessura da porção interna da película. Isto pode ser adicionalmente confirmado pela comparação das médias da administração média de E2 dos dias 2-21 das amostras ímpares (B1, B3, B5 e B7) e das amostras pares (B2, B4, B6 e B8), que são 165μg/dia e 169μg/dia respectivamente. A administração de ENG dissolvido no núcleo do sistema, entretanto é fortemente afetada pela espessura da porção interna da película conforme ilustrado pelas médias da administração média de ENG, que são 96μg/dia e 57μg/dia.

[00117] O procedimento igual de comparação dos dados de administração das amostras ímpares com as amostras pares tendo uma porção interna da película de espessura 140μm e 340μm pode ser repetido para as amostras B9 a B16. As amostras B9 a B16 diferem das amostras B1 a B8 pelo fato de que a porção interna da película é composta de um copolímero de EVA tendo um teor de VA de aproximadamente 3% mais alto que o grau de EVA usado para a porção externa, isto é, a camada de depleção. As médias da administração média de E2 dos dias 2-21 E2 são 173μg/dia e 178μg/dia, para os anéis ímpares (140μm porção interna) e os anéis pares (340μm), respectivamente. As médias para a administração de ENG são 113μg/dia e 72μg/dia respectivamente. Dessa forma, pode ser concluído que os anéis com uma película consistindo em uma porção interna e uma porção externa feitas de grau diferente de EVA apresentam o comportamento similar ao do sistema feito de um único copolímero de EVA desde que o teor de VA de ambos os graus usados para a película seja menor que o teor de VA usado para o núcleo.

[00118] Pela comparação dos grupos de anéis com carga de droga E2 variável, espessura da porção interna da película idêntica e grau de EVA idêntico para a porção interna, parece a partir dos dados fornecidos na Tabela 6 que a administração repentina de E2 no dia 1 é dependente da concentração de E2 carregada na porção interna da película. Os efeitos são graficamente apresentados na Figura 2.

[00119] Sem se vincularem à teoria, os inventores acreditam que este fenômeno é causado pela cinética de recristalização. Uma carga de droga mais alta resultará em uma concentração mais elevada de cristais semente, após a qual a recristalização pode ocorrer quando a fibra carregada com droga é esfriada após a coextrusão. As concentrações de droga acima de 15% em peso são preferidas por causa da administração repentina mais baixa no dia 1.

ADMINISTRAÇÃO IN-VITRO DA SÉRIE C

[00120] Os dados de composição, ajustes de processo e de administração in-vitro obtidos para E2 e ENG da série C são apresentados na Tabela 7. O grau de EVA usado para a porção externa da película é EVA15 e a espessura foi 50 μm para todas as amostras. A carga de droga ENG no núcleo é 0,41% em peso. A carga de E2 da porção interna da película foi variada entre 9% e 27% em peso. A espessura da porção interna da película foi variada entre 80μm e 290μm. A velocidade de coextrusão foi variada entre 2 m/min e 6 m/min e a temperatura de coextrusão foi variada entre 100°C e 110°C. Tabela 7: Dados de administração in-vitro obtidos para E2 e ENG em amostras da série C

[00121] A análise estatística revelou que os IRV com E2 e IRV com ENG não foram significativamente dependentes da velocidade de coextrusão e da temperatura de coextrusão. Parece que a administração repentina de E2 no dia 1 é dependente da carga de E2 da porção interna da película. As bateladas C1, C2, C6 e C9 (carga de E2 de 9%) revelaram uma administração repentina de E2 consideravelmente mais alta que a administração repentina de todas as outras bateladas carregadas com 18% e 27% de E2 na porção interna da película. A formulação C12 que não pertence ao planejamento estatístico não foi incluída na análise estatística. Tabela 8: Planejamento fatorial 24-1 suplementado com pontos centrais repetidos

ADMINISTRAÇÃO IN-VITRO DA SÉRIE D Tabela 9: Dados de administração in-vitro obtidos para E2 e ENG em amostras da série D

[00122] A administração de E2 de anéis da série D é governada por uma camada de depleção igualmente espessa ou porção externa da película de 33μm resultando em uma administração de E2 igual para os anéis da série D (dentro da margem de erro de 3%). A administração de etonogestrel é governada pela espessura da porção interna da película e pela quantidade de ENG carregada no núcleo do sistema. ADMINISTRAÇÃO IN-VITRO DA SÉRIE E Tabela 10: Dados de administração in-vitro obtidos para E2 e ENG em amostras da série E

[00123] De acordo com as observações feitas sobre os anéis da série A, a taxa de administração de E2 dos anéis da série E é governada pela espessura da camada de depleção. O gráfico apresentado na Figura 3 confirma a correlação linear entre a espessura da camada de depleção e a taxa de administração média de E2.

[00124] A taxa de administração de ENG, entretanto, é afetada também pela porção interna da película. A última torna-se evidente pela comparação das taxas de administração obtidas nos anéis com idêntica espessura de camada de depleção, mas diferentes dimensões para a porção interna da película. Os exemplos relevantes são: E1/E3/E4, E2/E7 e E5/E9.

[00125] Os perfis de administração de E2 e de ENG são apresentados na Figura 4 e na Figura 5 respectivamente.

Exemplo 3: Exemplo Comparativo Fabricação de composição compreendendo EE e ENG para o núcleo e uma camada intermediária (IL, “Intermediate Layer”)

[00126] Os princípios de fabricação para misturação, tricoextrusão e soldagem são similares aos princípios de fabricação descritos no Exemplo 1. Podem ser usados equipamento e tempos de misturação similares para a misturação de pó. Além disso os ajustes de temperatura aplicados para a extrusão-misturação e também a coextrusão estão dentro da mesma faixa e podem de facilmente identificados pela pessoa versada na técnica.

[00127] As composições de granulado ativo compreendendo EE e ENG para o núcleo e a camada intermediária respectivamente são apresentadas na Tabela 11. Ambos os ativos são incorporados no copolímero de EVA28 com permeabilidade à droga relativamente alta. Tabela 11: Composições de granulados contendo medicamentos ENG e EE em EVA28

[00128] Os grânulos ativos foram adicionalmente processados em fibras carregadas com drogas, consistindo em um núcleo carregado com EE, uma camada intermediária carregada com ENG cristalino e a última está revestida por uma película. Tanto o núcleo quanto a camada intermediária são feitos de EVA28 com permeabilidade à droga relativamente alta e a película é feita de EVA9 com permeabilidade relativamente baixa. As composições das fibras são apresentadas na Tabela 12. As fibras foram cortadas em pedaços de 157 mm ± 1 mm e montadas em anéis usando o mesmo processo de soldagem conforme descrito no Exemplo 1. Tabela 12

[00129] A taxa de administração in-vitro foi determinada em 200mL de água purificada sob condições de esgotamento (“sink conditions”). Os anéis são incubados no meio de administração in-vitro continuamente agitado (750 rpm.) que é mantido a 37°C±0,2°C e substituído a cada 24 horas com a finalidade de manter as condições de esgotamento (“sink conditions”). A detecção da concentração de ingredientes ativos no meio de administração in- vitro pode ser realizada usando detecção por UV e fluorescência para ENG e EE respectivamente em comprimentos de onda facilmente identificados pela pessoa versada na técnica. A medição das taxas de administração in-vitro foi realizada seis vezes (n=6) e as médias e faixas são apresentadas na Tabela 13. Tabela 13: Dados de administração in-vitro obtidos para ENG e EE

[00130] A droga cristalina em F1 e F2 está carregado em uma camada intermediária feita de polímero com alta permeabilidade à droga em relação ao polímero usado para a película. A partir dos resultados de administração in-vitro apresentados na Tabela 13 torna-se evidente que o comportamento de administração é muito diferente do compartimento de administração do anel contendo a droga cristalina na película. A variação da espessura da camada intermediária de 60μm para 95μm -um aumento maior que 50% de sua espessura-- não afeta a administração da droga dissolvida (EE) carregado no núcleo. Evidentemente a camada intermediária não contribui efetivamente para a resistência à permeação do composto carregado no núcleo.

[00131] A taxa de administração da droga dissolvida neste exemplo comparativo não é governada pelas dimensões da camada contendo a droga cristalina. Isto está em forte contraposição em relação aos anéis contenda droga cristalina na película.

Exemplo 4: Permeabilidade a ENG e E2 dos copolímeros de EVA Métodos

[00132] Foi desenvolvido um método para a determinação da concentração de solubilidade, e do coeficiente de difusão. O método consiste em preparar compósitos de placa de polímero com uma camada elevadamente carregada com ingrediente ativo (60% em peso) no topo de uma camada de polímero com placebo. As duas camadas foram primeiro prensadas separadamente em uma prensa quente e depois foram combinadas, também usando a prensa, em uma estrutura de duas camadas. A difusão do ingrediente ativo da camada carregada através da camada com placebo é medida no decorrer do tempo, para a combinação de ingrediente ativo/polímero é usado um método de análise adequado. Depois os dados de difusão experimentais são ajustados com um modelo matemático baseado na 2a lei de difusão de Fick em uma direção. A equação diferencial é solucionada usando série trigronométrica com a concentração de solubilidade e o coeficiente de difusão como as únicas variáveis desconhecidas.

[00133] Nas Tabelas 14a e 14b as solubilidade e difusividade de droga em polímero experimentalmente obtidas e a permeabilidade resultante são apresentadas para os agentes ativos ENG e E2. Tabela 14a: Permeabilidade a ENG em polímeros de EVA

Tabela 14b: Permeabilidade a E2 em polímeros de EVA

[00134] Nas Figura 6 e Figura 7 a permeabilidade a ENG e a E2 são graficamente representadas em uma escala logarítmica em função do teor de VA do copolímero de EVA. Os pontos de dados podem ser ajustados pelas seguintes equações exponenciais Px10-12 = 0,0261e0,1457.VA% e Px10-12 = 0,0248e0,1846.VA% para ENG e E2 respectivamente. Com base na interpolação, as permeabilidades a droga ENG e a droga E2 em polímero EVA19 e em polímero EVA25 têm sido calculadas. Tabela 15: Permeabilidade de EVA25 relativa a EVA19 para os ativos ENG e E2

[00135] A partir dos dados de permeabilidade de droga em polímero fornecidos na Tabela 15 pode ser concluído que a permeabilidade de EVA19 e de todos os graus com um teor de VA mais baixo é significativamente menor que a permeabilidade de EVA25 e de todos os graus com teor de VA mais alto.

EXEMPLO 5: AVALIAÇÃO DA CINÉTICA DE ADMINISTRAÇÃO DE E2 CARREGADO NA PELÍCULA.

[00136] A administração in-vitro de E2 dos sistemas de administração de IVR D1, D2 e D3 tem sido comparada com a cinética de administração in- vitro dos compostos EE e ENG liberados do NUVARING, que é considerado um sistema reservatório.

[00137] Para o propósito de adequadamente comparar os perfis de administração obtidos para os sistemas D1, D2 e D3 e NUVARING, os perfis de administração tiveram que ser normalizados. A normalização dos perfis foi feita pela divisão das taxas de administração individuais medidas no dia-2 até o dia-21 pela taxa de administração obtida no segundo dia. A administração repentina no dia-1 é governada por fenômenos transientes não diretamente relacionados e, portanto, não é considerada.

[00138] Os perfis de administração normalizados são visualizados na Figura 8. A partir da Figura 8 torna-se evidente que os formatos dos perfis de administração normalizados de E2 de D1, D2 e D3 são muito similares aos formatos dos perfis de administração normalizados de ENG e de EE obtidos em NUVARING. Dessa forma, pode ser concluído que o sistema de administração de droga apresenta cinética de administração in-vitro para o composto carregado na película que é comparável com a cinética de administração obtida com um sistema reservatório.

[00139] Uma metodologia alternativa para a análise da cinética de administração é o uso do modelo semi-empírico proposto por Korsmeyer et al. (Journal of Skin Science, 9 (1981) 211-227).

[00140] Este modelo refere-se à administração de droga exponencialmente em função do tempo decorrido (t):

[00141] O termo Mt/M« é a fração cumulativamente liberada no tempo t, k é uma constante incorporando as características do par droga-polímero e n é o expoente difusional.

[00142] Esta equação foi primeiro desenvolvida para a administração de droga de uma folha plana e os coeficientes difusionais característicos para as administrações de ordem zero e da matriz são n=1 e n=0,5, respectivamente. Análise subsequente por P.L. Ritger et al. (Journal of Controlled Release, 5 (1987) 23-36) revelou que o coeficiente difusional para a administração da matriz a partir de uma geometria cilíndrica é n=0,45. O coeficiente difusional para a administração independente do tempo (ordem zero) permanece n=1 e é independente da geometria.

[00143] A relação exponencial de Korsmeyer pode ser reescrita como:

[00144] Consequentemente o expoente difusional pode ser determinado pela representação gráfica de log (Mt) em função de log (t) e pelo ajuste subsequente de uma linha de regressão através dos pontos de dados. As linhas de regressão são graficamente representadas na Figura 9 e os coeficientes difusionais correspondendo aos coeficientes angulares das linhas de regressão são resumidos na Tabela 16.

[00145] Os coeficientes difusionais verificados para a administração de E2 estão na mesma faixa que a dos valores verificados para a administração de EE e de ENG a partir de NUVARING. Além disso, o coeficiente de correlação de 1,000 indica um bom ajuste dos dados usando o modelo de Korsmeyer. Tabela 16. Coeficientes difusionais

[00146] A cinética de administração da droga E2 carregado na película apresenta cinética de administração muito mais semelhante à cinética de administração de pseudo-ordem-zero obtida para o ENG e o EE liberados de NUVARING que é considerado um sistema do tipo reservatório. A última é confirmada pela análise usando o modelo de Korsmeyer. No continuum entre a administração do tipo matriz e a administração de ordem zero perfeita, representadas pelos valores do coeficiente difusional de n=0,45 e n=1, os coeficientes difusionais obtidos de n=0,85 a n=0,87 correspondem a uma administração como uma função do tempo muito mais semelhante à administração de ordem zero que uma administração do tipo matriz.

Claims (24)

1. Sistema de administração de droga intravaginal, caracterizado pelo fato de que compreende (i) um núcleo compreendendo um primeiro polímero termoplástico e etanogestrel, em que o etanogestrel está dissolvido no primeiro polímero termoplástico, e (ii) uma película circundando o núcleo compreendendo um segundo polímero termoplástico, em que o etanogestrel é menos permeável no segundo polímero termoplástico do que no primeiro polímero termoplástico, e 17-beta-estradiol sob forma sólida, em que o 17-beta-estradiol está carregado em uma porção da película.

2. Sistema de administração de droga intravaginal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a película tem uma porção interna adjacente ao núcleo e uma porção externa adjacente à porção interna, em que o 17-beta-estradiol está na porção interna.

3. Sistema de administração de droga intravaginal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a película compreende três porções, uma porção interna adjacente ao núcleo, uma porção intermediária adjacente à porção interna, e uma porção externa adjacente à porção intermediária, em que, a porção intermediária está carregada com o 17-beta-estradiol.

4. Sistema de administração de droga de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o 17-beta-estradiol é 17-beta- estradiol hemi-hidrato.

5. Sistema de administração de droga de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o primeiro polímero termoplástico é copolímero de etileno-acetato de vinila.

6. Sistema de administração de droga de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o segundo polímero termoplástico é copolímero de etileno-acetato de vinila.

7. Sistema de administração de droga de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o primeiro polímero termoplástico e o segundo polímero termoplástico compreendem, cada um, um polímero de etileno-acetato de vinila, em que o primeiro polímero termoplástico tem um teor de acetato de vinila diferente do teor de acetato de vinila do segundo polímero termoplástico.

8. Sistema de administração de droga de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o primeiro polímero termoplástico tem um teor de acetato de vinila maior que o teor de acetato de vinila do segundo polímero termoplástico.

9. Sistema de administração de droga de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o primeiro polímero termoplástico é copolímero de etileno-acetato de vinila tendo um teor de acetato de vinila entre 25% e 40% de acetato de vinila em peso.

10. Sistema de administração de droga de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o primeiro polímero termoplástico é copolímero de etileno-acetato de vinila tendo um teor de acetato de vinila entre 25% e 33% de acetato de vinila em peso.

11. Sistema de administração de droga de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o primeiro polímero termoplástico é copolímero de etileno-acetato de vinila tendo um teor de acetato de vinila de 28% de acetato de vinila em peso.

12. Sistema de administração de droga de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o segundo polímero termoplástico é copolímero de etileno-acetato de vinila tendo um teor de acetato de vinila entre 9% e 19% de acetato de vinila em peso.

13. Sistema de administração de droga de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o segundo polímero termoplástico é copolímero de etileno-acetato de vinila tendo um teor de acetato de vinila entre 9% e 18% de acetato de vinila em peso.

14. Sistema de administração de droga de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o segundo polímero termoplástico é copolímero de etileno-acetato de vinila tendo um teor de acetato de vinila de 15% de acetato de vinila em peso.

15. Sistema de administração de droga de anel intravaginal, caracterizado pelo fato de que compreende (i) um núcleo compreendendo um copolímero de etileno-acetato de vinila tendo um teor de acetato de vinila de igual a ou maior que 25% em peso e um primeiro agente terapêutico, em que o primeiro agente terapêutico está dissolvido no copolímero de etileno-acetato de vinila no núcleo, e (ii) uma película circundando o núcleo, em que a película compreende (a) uma porção interna, em que a porção interna compreende um copolímero de etileno-acetato de vinila tendo um teor de acetato de vinila incluindo e entre 9% e 19% em peso e um segundo agente terapêutico, em que o segundo agente terapêutico está sob a forma sólida e (b) uma porção externa compreendendo um copolímero de etileno-acetato de vinila tendo um teor de acetato de vinila incluindo e entre 9% e 19% em peso; e em que o copolímero de etileno-acetato de vinila na película é o mesmo.

16. Sistema de administração de droga de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o dito primeiro agente terapêutico é um esteroide e o segundo agente terapêutico é um esteroide.

17. Sistema de administração de droga de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o dito primeiro agente terapêutico é um progestogênio.

18. Sistema de administração de droga de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o dito segundo agente terapêutico é um estrogênio.

19. Sistema de administração de droga de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o progestogênio é etonogestrel.

20. Sistema de administração de droga de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o estrogênio é 17-beta- estradiol.

21. Sistema de administração de droga de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o estrogênio é 17-beta- estradiol hemi-hidrato.

22. Sistema de administração de droga de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 21, caracterizado pelo fato de que o copolímero de etileno-acetato de vinila no núcleo tem um teor de acetato de vinila de 28% de acetato de vinila em peso.

23. Sistema de administração de droga de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 21, caracterizado pelo fato de que o copolímero de etileno-acetato de vinila no núcleo tem um teor de acetato de vinila incluindo e entre 25% e 33% de acetato de vinila em peso.

24. Sistema de administração de droga de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 23, caracterizado pelo fato de que o copolímero de etileno-acetato de vinila na porção interna da película tem um teor de acetato de vinila de 15% de acetato de vinila em peso.

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