TW201607563A - 藥物遞送系統 - Google Patents

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沃特 德 葛拉夫
威力Ｊ Ｈ 凡荷文
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默沙東荷蘭藥廠
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Abstract

本發明闡述一種陰道內藥物遞送系統，其包括：(i)核心，其包括第一熱塑性聚合物及第一治療劑，其中該第一治療劑溶解於該第一熱塑性聚合物中；以及(ii)表層，其環繞該核心，包括：第二熱塑性聚合物，其中與在該第一熱塑性聚合物中相比，該第一治療劑較不能滲透於該第二熱塑性聚合物中，以及第二治療劑，其呈固體形式，其中該第二治療劑裝載於該表層之一部分中。

Description

藥物遞送系統
本發明係關於女性避孕領域。更特定而言，本發明係關於一種陰道內環形藥物遞送系統，其用於在延長時間段內同時釋放實質上恆定比率之兩個或兩個以上活性物質。
兩個或兩個以上治療劑自陰道內環形(IVR)藥物遞送系統之同時藥物釋放係具挑戰性的，此乃因必須自一個裝置釋放兩個或兩個以上藥物，且必須滿足多組經預定義藥物釋放準則，以便使該系統係有效的。已做出數個不同IVR設計嘗試來提供具體受控釋放解決方案，但鮮有成功。包含下文所論述之專利及專利申請案中闡述之IVR之當前IVR中之大多數(若非全部)將遇到以下缺陷中之至少一者：在儲存及運輸時缺少穩定性、不能獨立地調整多個治療組分之釋放速率、製造中之困難或費用、不能滿足達成所要治療效果之必要釋放準則。
已知IVR之實例在以下各項中加以闡述：美國專利第3,995,633號；美國專利第3,995,634號；美國專利第4,237,885號；歐洲專利公開案0,050,867；美國專利第4,292,965號；美國專利4,596,576；PCT公開案WO 97/02015；歐洲專利876815；PCT公開案WO2009/036999及PCT公開案WO2004/103336。
具體而言，WO2004/103336揭示一種藥物遞送系統，其包括至少一個隔室，該至少一個隔室由以下各項組成：(i)裝載藥物之熱塑性聚 合物核心，(ii)裝載藥物之熱塑性聚合物中間層，以及(iii)不含藥之熱塑性聚合物表層，其覆蓋該中間層，其中該中間層裝載有(a)第一醫藥活性化合物之晶體並裝載有(b)溶解形式之第二醫藥活性化合物，且其中該核心裝載有溶解形式之該第二化合物。
雖然WO2004/103336中揭示之系統適合於諸多藥物組合物之獨立釋放，但仍可改良該等藥物組合物之獨立釋放。WO2004/103336中例示之全部實例包含穿過表層之擴散路徑，該擴散路徑對於裝載於表層包圍之貯存器中之全部藥物係相同的。裝載於貯存器中之晶態藥物及溶解藥物之釋放係由相同表層支配；由此，藉由改變表層性質，將在相同方向(兩者皆向上或兩者皆向下)上調諧晶態藥物及溶解藥物之釋放，且以其釋放此等藥物之比率保持基本上不受影響。在WO2004/103336遞送系統中，表層厚度經設定以將晶態藥物之釋放調整至所要位準。
另外，WO2004/103336中例示之IVR受到藉由將適當量溶解於貯存器中來將溶解藥物之釋放調諧至其所要速率之進一步限制。看來產生獲得所要釋放所需之精確濃度之此具體量與飽和溶解度成正比且與晶態藥物之釋放速率成反比。自機械學觀點來看，此係直截了當的；低飽和溶解度意謂僅可在應用薄表層之情況下達成用於擴散之小驅動力及由此晶態藥物之較高釋放速率。溶解藥物之釋放取決於溶解量及表層之厚度。若溶解藥物之相同目標釋放速率將與較薄表層匹配，則應係較少藥物溶解於核心中。因此，應用太薄表層之另一面係溶解藥物之量將變得太小，造成過早空乏以及急劇下降之釋放曲線，從而妨礙WO2004/103336中揭示之概念之廣泛應用。
此等現象亦可以數學方式加以闡釋。針對圓柱形貯存器系統之穩態藥物釋放速率可藉由以下以數學方式加以闡釋：
對於薄層，方程式(1)可近似為： ，其中「d」係表層厚度[m]自方程式(2)，其遵循表層厚度與藥物滲透率(D△C)成比例，且與藥物釋於速率(dM/dt)成反比：
在漏槽條件下，表層表面處之濃度(r=r0)近似為0且方程式(3)簡化為： ，其中C係介面處表層中之濃度(r=ri)在WO2004/103336中，中間層中之晶態藥物及裝載於核心及中間層中之溶解藥物通過相同表層，由此以下條件(5)保持：
自方程式(5)，其遵循溶解藥物(B)之所要濃度：
基於機械學考量，可得出以下結論：獲得藥物B之恰當釋放所需之溶解藥物之濃度(CB)可在晶態藥物之飽和溶解度(CA,s)係相對低的且目標釋放速率(dMA/dt)係相對高的之情況下變得過低。方程式(6)指示，貯存器中之溶解藥物之濃度(CB)成比例地取決於飽和溶解度且反比例地取決於晶態藥物之釋放速率(dMA /dt)。由此，CB隨飽和溶解度CA,s減小及晶態藥物A之釋放速率dMA/dt增加而減小。方程式6中之藥物在聚合物中之擴散係數係聚合物-藥物對之本質性質，且由此此等參數可僅是巧合地幫助CB在較高方向上移動。可得出以下結論：遞送系統中之溶解藥物B之CB及由此量受藥物A之溶解度及釋放速率束縛。顯然地，若溶解於貯存器中之藥物B的量低於特定位準，則無法在預期之使用持續時間內緩釋。下文闡述之IVR經設計以克服上文論述之此及其他限制。
本發明與先前所例示之IVR藥物遞送系統(尤其在WO2004/103336中)之間的關鍵不同係：本文中所描述之IVR藥物遞送系統在表層中包含治療劑，因此穿過表層之第二治療劑之平均擴散距離小於裝載於核心中之治療劑之平均擴散距離。換言之，WO2004/103336中之兩個治療劑皆需完全通過限制速率之表層，其中所描述IVR藥物遞送系統中之兩個活性物中之僅一者完整地通過限制速率之表層，而另一者部分地通過限制速率之表層。
本文中闡述IVR藥物遞送系統，其包括：(i)核心，其包括第一熱 塑性聚合物及第一治療劑，其中該第一治療劑溶解於該第一熱塑性聚合物中，以及(ii)表層，其環繞該核心，包括：第二熱塑性聚合物，其中與在該第一熱塑性聚合物中相比，該第一治療劑較不能滲透於該第二熱塑性聚合物中，以及第二治療劑，其呈固體形式，其中該第二治療劑裝載於該表層之一部分中。
圖1展示隨總表層厚度而變之平均依託孕烯(ENG)體外釋放。
圖2展示17β-雌二醇(E2)第1天突發釋放對裝載於本文中所描述之某些例示實施例之內表層部分中之E2的濃度。
圖3展示空乏層之厚度與本文中所描述之某些例示實施例之E2平均釋放速率之間的線性相關。
圖4展示本文中所描述之某些例示實施例之E2釋放曲線。
圖5展示本文中所描述之某些例示實施例之ENG釋放曲線。
圖6展示標繪於對數刻度上之ENG滲透率對比乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)共聚物之乙酸乙烯酯(VA)含量。
圖7展示標繪於對數刻度上之E2滲透率對比EVA共聚物之VA含量。
圖8展示本文中所描述之某些例示實施例及NUVARING之經標準化釋放曲線。
圖9展示與藉由標繪log(Mt)對log(t)以及穿過資料點之回歸線之擬合判定之本文中所描述之某些例示實施例及NUVARING之擴散指數。
在本發明之後續進一步闡述中使用以下定義：
「藥物」、「藥劑」、「活性劑」及「治療劑」在本文中可互換使用。
「17β-雌二醇」、「雌二醇」及「E2」在本文中可互換使用。
「ENG」與「依託孕烯」在本文中可互換使用。
「EVA」與乙烯-乙酸乙烯酯在本文中可互換使用。
「裝載」意謂在製造時治療劑放置於本文中所描述之藥物遞送系統中。
「基質系統」定義為其中治療劑均勻地分散於基質材料中且除自基質材料向外之擴散之外不具有其他釋放障壁之系統。
「可滲透率」意謂對治療劑通過熱塑性聚合物之能力之量測。
「貯存器系統」意謂包含由表層環繞之裝載藥物之貯存器且穿過表層之藥物之擴散係速率受限制的之藥物遞送系統。由於表層之限制速率性質，將在釋放期間維持核心中之溶解藥物之空間均勻濃度；而濃度梯度將主要在表層中形成。
「貯存器」係藥物遞送系統之內部部分，其包括具有針對治療劑之相對高滲透率之(若干)聚合物。
「限制速率之表層」係該系統之部分，該部分包括具有針對治療劑之相對低滲透率之(若干)聚合物。
「VA」與「乙酸乙烯酯」在本文中可互換使用。
本文中闡述陰道內藥物遞送系統，其包括：(i)核心，其包括第一熱塑性聚合物及第一治療劑，其中該第一治療劑溶解於該第一熱塑性聚合物中，以及(ii)表層，其環繞該核心，包括：第二熱塑性聚合物，其中與在該第一熱塑性聚合物中相比，該第一治療劑較不能滲透於該第二熱塑性聚合物中，以及第二治療劑，其呈固體形式，其中該第二治療劑裝載於該表層之一部分中。
本文中所描述之在該核心中包括該第一治療劑且在該表層中包括該第二治療劑之IVR藥物遞送系統可闡述為在貯存器類型系統與基質系統或另一選擇係經改良基質類型系統之間的混合件。裝載於核心 中之治療劑將表現得像貯存器類型系統一樣且將以對貯存器系統而言係典型的之近0階方式被釋放，而裝載於限制速率之表層中之治療劑將展現較類似於基質類型系統之釋放曲線。此混合件構形允許所描述之IVR藥物遞送系統滿足達成所要治療效果所需之必要釋放準則。
在典型基質類型系統中，不存在限制速率之表層。由此，除穿過基質聚合物之擴散之外，不存在削弱釋放之額外障壁。基質系統之缺點係隨著離基質系統之表面最近之治療劑被釋放，空乏層產生，且隨著更多藥物被釋放，空乏層將生長且隨時間朝內移動。最後，濃度梯度將隨著逐漸增長之空乏層而形成，從而造成對於裝載固體治療劑之聚合物基質係典型的之經衰減釋放曲線。
本發明人亦發現，可藉由以預形成或埋入空乏層之方式將治療劑裝載於表層中來改良混合系統之基質組分，裝載於表層中之藥物在獲得與貯存器類型系統相比較高之釋放速率的同時顯示近0階釋放曲線。因此，本文中所描述之IVR藥物遞送系統包括裝載於表層之一部分中之第二治療劑。在製造時，第二治療劑裝載於表層之一部分中，從而產生埋入式空乏層，且該第二治療劑不完全散佈於整個表層中。
舉例而言，在本文中所描述之IVR藥物遞送系統之某些實施例中，表層具有毗鄰於核心之內部部分及毗鄰於內部部分之外部部分。在某些實施例中，該內部部分裝載有第二治療劑，且該外部部分充當空乏層。
本文中所描述之IVR藥物遞送系統之空乏層允許表層中之治療劑展示近0階釋放曲線，同時允許表層中之治療劑滿足達成所要治療效果所需之必要釋放準則。具體而言，表層中之治療劑將以與其中彼相同治療劑必須通過整個表層之治療劑釋放系統相比較高之劑量經釋放。如此之原因可歸結於併入於表層中之藥物僅通過空乏層而非整個表層之事實。由此，擴散長度大幅減小，但並非完全不存在。
在某些實施例中，表層之內部部分及外部部分由相同聚合物製成。然而，可設想不同聚合物可用於表層之內部部分及外部部分，只要表層中之治療劑在釋放時經歷經減小滲透阻力且滿足達成所要治療效果所需之必要釋放準則即可。以下亦係重要的：核心中之治療劑與在核心中之聚合物中之溶解度相比在組成表層之內部部分及外部部分之聚合物中之溶解度較低。
在某些實施例中，表層包括以下三個部分：毗鄰於核心之內部部分、毗鄰於內部部分之中間部分，以及毗鄰於中間部分之外部部分，其中該中間部分裝載有第二治療劑，且該外部部分充當空乏層。
在某些實施例中，表層之內部部分、中間部分及外部部分由相同聚合物製成。然而，可設想不同聚合物可用於表層之內部部分、中間部分及外部部分，只要表層中之治療劑在釋放時經歷經減小滲透阻力且滿足達成所要治療效果所需之必要釋放準則即可。以下亦係重要的：核心中之治療劑與在核心中之聚合物中之溶解度相比在組成表層之內部部分、中間部分及外部部分之聚合物中之溶解度較低。
在某些實施例中，第一治療劑在核心中處於溶解形式，且第二治療劑在表層中處於固體形式。如本文中所使用，固體可包含晶態或非晶態形式。在某些實施例中，第一治療劑在核心中處於溶解形式，且第二治療劑在表層中處於晶態形式。在某些實施例中，第一治療劑在核心中處於溶解形式，且第二治療劑在表層中處於非晶態形式。
表層之厚度由第二治療劑之濃度及第二治療劑之所要釋放速率判定。表層之適合厚度可範圍自40μm至700μm、自100μm至500μm、自100μm至450μm、自150μm至450μm、自175μm至400μm、自225μm至350μm以及自225μm至300μm。在某些實施例中，表層之厚度係40μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、130μm、150μm、170μm、200μm、205μm、240μm、250μm、270μm、276 μm、290μm、300μm、305μm、340μm、370μm、405μm、440μm、500μm、600μm或700μm。在某些實施例中，表層之厚度係180μm、250μm或280μm。
在特定實施例中，表層之厚度範圍自75μm至500μm、自125μm至400μm、自125μm至350μm、自150μm至300μm或自150μm至225μm。在某些實施例中，表層之厚度係188μm、263μm或303μm。
在本文中所描述之IVR藥物遞送系統之某些實施例中，表層具有經預形成或埋入之空乏層。空乏層允許控制速率之表層中之第二治療劑達成所要之近0階釋放速率。在某些實施例中，表層包括毗鄰於核心之內部部分以及毗鄰於內部部分之外部部分，其中該內部部分及該外部部分兩者係相同熱塑性聚合物。在其他實施例中，該表層包括以下三個部分：毗鄰於核心之內部部分、毗鄰於內部部分之中間部分，以及毗鄰於中間部分之外部部分，其中該中間部分裝載有第二治療劑，且該外部部分充當空乏層。
表層之內部部分與外部部分之組合厚度由第一治療劑之濃度及所要劑量判定。表層之外部部分之厚度由第二治療劑之物理及化學性質以及所要劑量判定。內部部分之厚度由總表層厚度與外部部分之厚度推斷。表層之內部部分之適合厚度可範圍自50μm至600μm、自100μm至450μm、自125μm至400μm、自125μm至350μm、自125μm至300μm或自125μm至275μm。在某些實施例中，表層之內部部分之厚度係80μm、120μm、140μm、145μm、153μm、155μm、190μm、212μm、217μm、230μm、240μm、243μm、260μm、270μm、290μm、310μm或340μm。
表層之外部部分之適合厚度可範圍自10μm至100μm、自10μm至20μm、自20μm至30μm、自30μm至40μm、自50μm至60μm、自60μm至70μm、自70μm至80μm或from 90μm至100μm。在某些實施 例中，表層之外部部分之厚度係18μm、20μm、24μm、27μm、28μm、30μm、33μm、39μm、50μm、65μm或100μm。
在本文中所描述之IVR藥物遞送系統中，核心及表層包括熱塑性聚合物。熱塑性聚合物之類型將取決於所使用之第一治療劑及第二治療劑以及所要劑量。
可用於IVR藥物遞送系統(本文中所描述之藥物遞送裝置)中之適合熱塑性聚合物原則上可係適合於醫藥用途之任何熱塑性聚合物或彈性體材料，諸如低密度聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚胺基甲酸酯以及苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物。在某些實施例中，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(聚EVA)由於其極佳機械及物理性質(例如，類固醇在該材料中之溶解度)而用於核心及表層中。聚EVA材料可用於核心以及表層，且該聚EVA材料可係任何市售之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，諸如可得之以下商品名之產品：ELVAX、EVATANE、LUPOLEN、MOVRITON、ULTRATHENE、ATEVA及VESTYPAR。
在具體實施例中，核心及表層由不同聚合級製成。藉由針對核心及表層選擇不同聚合級，可調整第一核心中之第一治療劑之釋放速率。
在某些實施例中，第一熱塑性聚合物係乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在其他實施例中，第二熱塑性聚合物係乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在又其他實施例中，第一熱塑性聚合物及第二熱塑性聚合物各自包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，其中第一熱塑性聚合物具有高於第二熱塑性聚合物之乙酸乙烯酯含量之乙酸乙烯酯含量。
一般而言，治療劑之溶解度隨乙酸乙烯酯含量增加而增加。因此，使乙烯-乙酸乙烯酯共聚物之表層具有低於核心之乙酸乙烯酯含量之乙酸乙烯酯含量將達成表層之所要限制速率性質。EVA共聚物中對小至中等大小藥物分子(M600g/mol)之滲透率主要由乙酸乙烯 酯(VA)對乙烯比率判定。與高VA含量共聚物相比，低VA含量EVA共聚物實質上較不能滲透，且由此在用作表層之情況下顯示所要限制速率性質。與具有25% m/m以上(25% m/m)且包含25% m/m之VA含量之EVA共聚物相比，具有19% m/m或更小(19% m/m)之VA含量之EVA共聚物實質上較不能滲透。
在某些實施例中，第一熱塑性聚合物係乙烯-乙酸乙烯酯共聚物且具有25%或更大之乙酸乙烯酯含量。在其他實施例中，第一熱塑性聚合物具有大於25%之乙酸乙烯酯含量。在又其他實施例中，第一熱塑性聚合物具有介於25%至40%乙酸乙烯酯之間的乙酸乙烯酯含量。在又其他實施例中，第一熱塑性聚合物具有介於25%至33%乙酸乙烯酯之間的乙酸乙烯酯含量。在一項實施例中，第一熱塑性聚合物具有28%之乙酸乙烯酯含量。在一項實施例中，第一熱塑性聚合物具有33%之乙酸乙烯酯含量。
在某些實施例中，第二熱塑性聚合物係乙烯-乙酸乙烯酯共聚物且具有19%或更小之乙酸乙烯酯含量。在其他實施例中，第二熱塑性聚合物具有小於19%之乙酸乙烯酯含量。在又其他實施例中，第二熱塑性聚合物具有介於9%至19%之間的乙酸乙烯酯之乙酸乙烯酯含量。在又其他實施例中，第二熱塑性聚合物具有介於12%至18%乙酸乙烯酯之間的乙酸乙烯酯含量。在一項實施例中，第二熱塑性聚合物具有15%之乙酸乙烯酯含量。在一項實施例中，第二熱塑性聚合物具有18%之乙酸乙烯酯含量。在一項實施例中，第二熱塑性聚合物具有14.9%至16.0%之乙酸乙烯酯含量。
應注意，當述及具體乙酸乙烯酯含量(例如，15%)時，其指代製造之目標含量，且實際乙酸乙烯酯含量可不同於目標含量達加或減1%或2%。乙酸乙烯酯含量指代共聚物中之由高解析度NMR判定之乙酸乙烯酯含量。為判定VA含量，藉由以100℃加熱15小時至18小時來 將15mg至20mg之樣本溶解於四氯乙烷-d2中。以5秒之循環延遲(在90℃至100℃下)獲得累計128次掃描之質子譜。整合來自乙烯基之-CH2-部分之信號與來自-CHOR-部分之信號來判定VA含量。熟習此項技術者將理解，供應商可使用用於判定乙酸乙烯酯含量之內部分析方法，因此在方法之間可存在偏差。
在某些實施例中，表層包括毗鄰於核心之內部部分及毗鄰於內部部分之外部部分，其中內部部分及外部部分兩者係相同熱塑性聚合物。在某些實施例中，用於表層之內部部分及外部部分兩者之適合熱塑性聚合物係乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在某些實施例中，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有19%或更小之乙酸乙烯酯含量。在某些實施例中，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有介於9%至19%之間的乙酸乙烯酯之乙酸乙烯酯含量。在某些實施例中，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有介於12%至18%乙酸乙烯酯之間的乙酸乙烯酯含量。在一項實施例中，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有14.9%至16.0%之乙酸乙烯酯含量。在一項實施例中，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有15%之乙酸乙烯酯含量。在一項實施例中，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有18%之乙酸乙烯酯含量。
在某些實施例中，表層包括毗鄰於核心之內部部分及毗鄰於內部部分之外部部分，其中內部部分及外部部分係各自由不同熱塑性聚合物製作。可使用用於表層之內部部分及外部部分之不同聚合物，只要表層中之第二治療劑在釋放時經歷經減小滲透阻力，且經釋放第二治療劑滿足達成所要治療效果所需之必要釋放準則即可。
在某些實施例中，表層之內部部分包括具有小於19%乙酸乙烯酯之乙酸乙烯酯含量之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在某些實施例中，表層之內部部分包括具有介於9%至19%之間的乙酸乙烯酯之乙酸乙烯酯含量之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在某些實施例中，表層之內部部分 包括具有介於12%至18%之間的乙酸乙烯酯之乙酸乙烯酯含量之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在一項實施例中，表層之內部部分之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有14.9%至16.0%之乙酸乙烯酯含量。在一項實施例中，表層之內部部分之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有15%之乙酸乙烯酯含量。在一項實施例中，表層之內部部分之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有18%之乙酸乙烯酯含量。
在某些實施例中，表層之外部部分包括具有高於限制速率之表層之內部部分之乙酸乙烯酯含量之乙酸乙烯酯含量之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在某些實施例中，表層之外部部分包括具有低於限制速率之表層之內部部分之乙酸乙烯酯含量之乙酸乙烯酯含量之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在某些實施例中，表層之外部部分具有介於9%至19%乙酸乙烯酯之間的乙酸乙烯酯含量。在某些實施例中，表層之外部部分包括具有介於12%至18%乙酸乙烯酯之間的乙酸乙烯酯含量之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在一項實施例中，表層之外部部分之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有14.9%至16.0%之乙酸乙烯酯含量。在一項實施例中，表層之外部部分之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有15%之乙酸乙烯酯含量。在一項實施例中，表層之外部部分之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有18%之乙酸乙烯酯含量。
舉例而言，本文中闡述一種IVR藥物遞送系統，其包括：(i)核心，其包括具有大於25%之乙酸乙烯酯含量之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物以及第一治療劑，其中該第一治療劑溶解於該第一乙烯-乙酸乙烯酯共聚物中；以及(ii)表層，其環繞該核心，其中該表層包括：(a)內部部分，其中該內部部分包括具有包含本數以及介於9%至19%之間的乙酸乙烯酯含量之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物以及第二治療劑，其中該第二治療劑處於晶態形式，以及(b)外部部分，其包括具有包含本數以及介於9%至19%之間的乙酸乙烯酯含量之乙烯-乙酸乙烯酯共聚 物。
本文中所描述之IVR藥物遞送系統包括至少兩個活性藥物物質。在本文中所描述之某些實施例中，第一治療劑及第二治療劑係類固醇。然而，亦預期非類固醇治療劑。
在某些實施例中，第一治療劑係類固醇。更具體而言，在某些實施例中，第一治療劑係孕激素類固醇化合物。適合孕激素包含但不限於去氧孕烯、依託孕烯、左炔諾孕酮、諾孕酯、孕二烯酮或具有孕激素活性之任何其他類固醇化合物。
在某些實施例中，第二治療劑係類固醇。更具體而言，在某些實施例中，第二治療劑係雌激素類固醇化合物。適合雌激素包含但不限於17β-雌二醇、17β-雌二醇半水化合物、雌三醇、炔雌醇甲醚及乙烯雌二醇。
在本文中所描述之IVR藥物遞送系統之某些實施例中，孕激素係依託孕烯。在本文中所描述之IVR藥物遞送系統之具體實施例中，用於避孕用途之雌激素係17β-雌二醇或17β-雌二醇半水化合物。在另一實施例中，17β-雌二醇係用於激素取代療法之雌激素。
在本文中所描述之IVR藥物遞送系統之某些實施例中，依託孕烯以約0.10重量%至1.0重量%存在於核心中。在其他實施例中，依託孕烯以約0.20重量%至0.70重量%、以約0.30重量%至0.60重量%、以約0.40重量%至0.60重量%、以約0.40重量%至0.55重量%、或以約0.31%、或以0.41重量%或0.51重量%存在於核心中。
本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠在21天、28天或31天之時間段內以每天25μg至200μg之間的平均速率釋放依託孕烯。如本文中所論述，治療劑之「平均速率」係在某一時間段內藥物釋放之平均速率，且當該時間段由天數來描述時，通常不包含第一天之釋放速率。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠以每天 50μg至175μg之間的平均速率釋放依託孕烯。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠以每天50μg至150μg之間的平均速率釋放依託孕烯。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠以每天75μg至125μg之間的平均速率釋放依託孕烯。
在具體實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠在21天之時間段內以每天25μg至200μg之間的平均速率釋放依託孕烯。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠在21天之時間段內以每天50μg至175μg之間的平均速率釋放依託孕烯。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠在21天之時間段內以每天50μg至150μg之間的平均速率釋放依託孕烯。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠在21天之時間段內以每天75μg至125μg之間的平均速率釋放依託孕烯。
本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠在一個月之時間段內以每天25μg至200μg之間的平均速率釋放依託孕烯。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠在一個月之時間段內以每天50μg至150μg之間的平均速率釋放依託孕烯。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠在一個月之時間段內以每天50μg至125μg之間的平均速率釋放依託孕烯。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠在一個月之時間段內以每天75μg至125μg之間的平均速率釋放依託孕烯。
在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠在21天、28天或31天之時間段內以每天50μg至450μg之間的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠以每天100μg至400μg之間的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠以每天225μg至360μg之間的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施例中，本文中所描述 之IVR藥物遞送系統能夠以每天240μg至360μg之間的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠以每天300μg至360μg之間的平均速率釋放17β-雌二醇。
在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠在21天之時間段內以每天50μg至450μg之間的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠在21天之時間段內以每天100μg至400μg之間的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠在21天之時間段內以每天225μg至360μg之間的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠在21天之時間段內以每天240μg至360μg之間的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠在21天之時間段內以每天300μg至360μg之間的平均速率釋放17β-雌二醇。
在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠在一個月之時間段內以每天50μg至450μg之間的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠以每天100μg至400μg之間的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠以每天225μg至360μg之間的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠以每天240μg至360μg之間的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠以每天300μg至360μg之間的平均速率釋放17β-雌二醇。
在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠以每天25μg之平均速率釋放依託孕烯。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠以每天50μg之平均速率釋放依託孕烯。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠以每天75μg之平均 速率釋放依託孕烯。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠以每天100μg之平均速率釋放依託孕烯。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠以每天125μg之平均速率釋放依託孕烯。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠以每天150μg之平均速率釋放依託孕烯。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠以每天200μg之平均速率釋放依託孕烯。
在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠以每天50μg之平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠以每天100μg之平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠以每天150μg之平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠以每天200μg之平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠以每天225μg之平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠以每天240μg之平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠以每天300μg之平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠以每天360μg之平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠以每天400μg之平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統能夠以每天450μg之平均速率釋放17β-雌二醇。
在本文中所描述之IVR藥物遞送系統之某些實施例中，17β-雌二醇以約2.5重量%至60重量%存在於表層中。在其他實施例中，17β-雌二醇以約9重量%至50重量%、以約12重量%至40重量%、或以約15重量%至30重量%存在於表層中。在某些實施例中，17β-雌二醇依 9%、12%、15%、18%或27%存在。
在某些實施例中，本文中所描述之IVR藥物遞送系統包括：(i)核心，其包括具有28%乙酸乙烯酯含量之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物以及依託孕烯，其中該依託孕烯溶解於中該乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；以及(ii)表層，其環繞該核心，該表層包括具有15%乙酸乙烯酯含量之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物以及17β-雌二醇，其中該17β-雌二醇處於晶態形式。此環能夠以每天75μg、100μg或125μg之量釋放依託孕烯且以每天300μg之量釋放17β-雌二醇。可比較地，先前技術中之單隔室IVR藥物遞送系統不能夠釋放此高位準之17β-雌二醇且同時達成依託孕烯在所要治療範圍內之受控緩釋，該受控緩釋由於限制速率之表層或其他限制特徵之存在而在室溫下係穩定的。
本文中所描述之IVR藥物遞送系統可以需要之任何大小製造而成。在一項實施例中，環具有介於50mm與60mm之間的外直徑(外圓周長)，且在另一實施例中，該環具有介於52mm與56mm之間的外直徑(外圓周長)；剖面直徑係在約2.5mm與6mm之間，其在具體實施例中係在約3.0mm與5mm之間，且其在另一實施例中係在約3.5與4.5mm之間，且其在又另一實施例中係4.0mm。
在本文中所描述之IVR藥物遞送系統之某些實施例中，核心主體之表面係大於800mm2，且在另一實施例中，其大於1000mm2且將通常係約1700mm2至2200mm2，但顯著較大表面係可能的，只要IVR藥物遞送系統之設計(實體尺寸)防止給受治療者帶來不便即可。有時可能需要添加第二隔室，該第二隔室係安慰劑隔室或裝載有一或多個其他藥物之隔室。此額外隔室可例如在實行激素替代療法中係必要的，其中孕激素與雌激素之間的比率不同於適合於避孕之比率。此額外隔室亦可對施用除類固醇之外的抗微生物藥物來治療及/或防治諸如AIDS、花柳性淋巴肉芽腫、疱疹及淋病之STD's而言係必要的。
本文中亦闡述IVR藥物遞送系統，其中除用於避孕或激素替代之類固醇之外，表層之內部部分或核心亦包括例如抗微生物以同時治療及/或防治諸如HIV、疱疹、花柳性淋巴肉芽腫及淋病之性傳播疾病(STD's)。
任何抗微生物藥物可併入於本文中所描述之IVR藥物遞送系統中(在表層之內部部分中及/或在核心中及/或在額外隔室中)。抗微生物藥物可係任何抗細菌藥物，諸如任何抗生素、任何抗病毒劑、任何抗真菌劑或任何抗原蟲劑。預期併入於本文中所描述之IVR藥物遞送系統中之抗微生物藥物之實例係扁桃酸縮合聚合物(Zanefeld等人，(2002)，Fertility and Sterility 78(5)：1107-1115)。另一實例係達匹韋林(dapivirine)(4-[[4-[2,4,6-三甲苯基)胺基-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈)。
另外，本文中所描述之IVR藥物遞送系統在室溫下係穩定的。如本文中所使用，「室溫」處於約18℃與約30℃之間的任何點。如本文中所使用，物理穩定藥物遞送系統(環)係可在約18℃至30℃下儲存至少約一年半(1.5年)之系統。
本文中所描述之IVR藥物遞送系統主要針對避孕用途而設計，但亦可在激素替代療法之特定條件下使用。
本文中所描述之IVR藥物遞送系統亦可用於同時提供避孕並對抗微生物疾病。待治療及/或防治之微生物感染可係任何細菌、病毒、真菌或原蟲感染。具體而言，可藉由將抗微生物劑併入於本文中所描述之IVR藥物遞送系統中來治療諸如HIV、花柳性淋巴肉芽腫、淋病或疱疹之性傳播疾病。
本文中亦闡述一種避孕方法，其包括以下步驟：將本文中所描述之IVR藥物遞送系統定位於女性陰道內，以及使該系統保留於陰道內達至少約21天。
本文中亦闡述一種同時提供避孕以及治療或防治性傳播疾病之 方法，其包括以下步驟：將IVR藥物遞送系統(本文中所描述之藥物遞送系統)定位於女性陰道內，以及使該系統保留於陰道內達至少約21天。
在一項實施例中，在約21天之後移除藥物遞送系統達約一個周之時間段以準許月經。在允許月經之該約一個周之後，將新的IVR藥物遞送系統(本文中闡述之藥物遞送系統)插入至女性陰道中以在下一或數個女性週期中提供避孕。
本文中亦闡述本文中所描述之IVR藥物遞送系統用於製造避孕用具之用途。
本文中亦闡述本文中所描述之IVR藥物遞送系統用於製造用於激素取代療法之藥劑之用途。
本文中亦闡述本文中所描述之IVR藥物遞送系統用於製造用於痛經之藥劑之用途。
本文中亦闡述本文中所描述之IVR藥物遞送系統用於製造提供避孕並治療及/或防治諸如舉例而言AIDS、疱疹、花柳性淋巴肉芽腫及淋病之性傳播疾病之組合製劑之用途。
本文中亦闡述一種製造本文中所描述之IVR藥物遞送系統之方法：(i)製成包括第一治療劑之聚合物核心顆粒；(ii)製成包括第二治療劑之表層顆粒之聚合物內部部分；(iii)製成表層顆粒之聚合物外部部分；以及(iv)共擠壓三個部分之顆粒(核心顆粒、表層之內部部分之顆粒及表層之外部部分之顆粒)，以形成三層式藥物遞送系統。
製成聚合物核心顆粒及表層顆粒之聚合物內部部分包括：(a)研磨聚合物；(b)乾粉混合經研磨聚合物之至少一部分與將裝載於表層之內 部部分中之(若干)治療劑；(c)乾粉混合經研磨聚合物之至少一部分與將裝載於核心中之(若干)治療劑；(d)摻合擠壓步驟(b)及(c)所得之粉末混合物；(e)將所得之聚合物股切割成顆粒，從而獲得核心顆粒及表層顆粒之內部部分；(f)用潤滑劑潤滑核心顆粒及表層之內部部分兩者；其中步驟(b)及(c)係可互換的。
在以下實例中進一步闡述實施例之實例，該等實例不意欲以任何方式限制如所主張之本發明之範疇。
實例
在以下實例中使用以下首字母縮略詞：
ENG=依託孕烯
E2=雌二醇
EVA=乙烯-乙酸乙烯酯
VA=乙酸乙烯酯
實例1：陰道藥物遞送系統之製備
遍及共聚物EVA15、EVA18及EVA28混合治療劑
遍及聚合物均勻混合活性成分依託孕烯(ENG)與17β-雌二醇(E2)，且出於此目的已執行兩個後續混合步驟。在第一步驟中，執行經微粒化治療劑與聚合物粉末之乾粉混合。在不銹鋼圓桶中使用Rhönrad混合機(桶箍原理)以約26rpm或45rpm之固定旋轉速度將此等經微粒化劑與聚合物粉末混合達60分鐘。隨後，使用25mm共旋轉雙螺桿摻合擠壓機(Berstorff ZE25)來摻合擠壓經均勻化之粉末混合物，且使用Scheer造粒機將所得之含藥聚合物股切割成顆粒。分別在100℃與95℃下摻合擠壓包括EVA15之混合物A、B、C、D及E與包括 EVA18之混合物F、G、H及I。在85℃下摻合擠壓包括EVA28之混合物J、K及L。在110℃下摻合擠壓包括EVA28之混合物M。在造粒之後，用硬脂酸鎂潤滑此等批料，以促進下一處理步驟(共擠壓)。
編輯共聚物EVA15及EVA28混合治療劑
遍及聚合物均勻混合活性成分依託孕烯(ENG)與17β-雌二醇(E2)，且出於此目的已執行兩個後續混合步驟。在第一步驟中，執行經微粒化治療劑與聚合物粉末之乾粉混合。在不銹鋼料箱摻合器中以約6rpm之固定旋轉速度將此等經微粒化劑與聚合物粉末混合達60分鐘。隨後，使用50mm共旋轉雙螺桿摻合擠壓機(Berstorff ZE50)來摻合擠壓經均勻化之粉末混合物，且使用Scheer造粒機將所得之含藥聚合物股切割成顆粒。在110℃下摻合擠壓包括EVA15之混合物D與包括EVA28之混合物K及L。在造粒之後，用硬脂酸鎂潤滑此等批料，以促進下一處理步驟(共擠壓)。
在表1a及表1b中給出包括EVA15或EVA18表層共聚物及E2之活性顆粒組合物。
在表2中給出包括EVA28核心共聚物及ENG之活性顆粒組合物。
表3 a 、表3 b 、表3 c 及表3 e 中之批料之三層式共擠壓
藉助於使用Fourne共擠機之共擠壓，將含有活性成分(E2或ENG)之不同顆粒進一步處理成裝載藥物之纖維。此共擠壓裝備由三個經耦接單螺桿擠壓機(25/18/18mm)組成。25mm擠壓機處理核心，且兩個18mm擠壓機處理表層之內部部分與外部部分。配備有三個單獨紡絲泵以控制體積流速率之三個擠壓機與擠壓機模具連接，在該將擠壓機模具中將三個熔融流組合以形成包括核心及表層之纖維，該表層包括內部部分及外部部分。使用2.7mm之毛細管。在105℃之擠壓溫度下擠壓全部纖維。紡絲速率係約4.0m/min以調諧4.0mm之所要纖維直徑。藉由調整紡絲泵速率來獲得表層及中間層之所要層厚度。藉由使用適當紡絲速率及紡絲泵設定來製成三層式纖維變體中之每一者。在開始階段之後，基於需要收集某一長度之纖維。在批料之間，在將紡絲泵速率重新設定為下一批料所需之設定之後，允許該程序在重新開始纖維收集之前穩定5分鐘。在改變表層及/或核心組合物之情形中，執行清除步驟。清除包括用具有製成下一批料所需之組合物之500g材料來置換擠壓機中之滯留容積，且僅在置換滯留之後，纖維收集才重新開始。使用雷射測微計線上連續地量測纖維之外直徑並進行記錄。藉助於紡絲泵設定控制表層之內部部分及外部部分之厚度。
在表3a、表3b、表3c及表3e中給出所製成之不同系列之纖維批料 之組合物。
表3 d 中之批料之三層式共擠壓
藉助於使用雙線MTSA共擠機之共擠壓，將含有活性成分(E2或ENG)之不同顆粒進一步處理成裝載藥物之纖維。此共擠壓裝備由三個經耦接單螺桿擠壓機(35/22/18mm)組成。35mm擠壓機處理核心，22mm擠壓機處理表層之內部部分，且18mm擠壓機處理表層之外部部分。每條紡絲線配備有三個單獨紡絲泵以控制體積流速率之三個擠壓機與擠壓機模具連接，在該擠壓機模具中將三個熔融流組合以形成包括核心及表層之纖維，該表層包括內部部分及外部部分。使用2.7mm之毛細管。在105℃之擠壓溫度下擠壓全部纖維。紡絲速率係約4.0m/min至6.5m/min以調諧4.0mm之所要纖維直徑。藉由調整紡絲泵速率來獲得表層及中間層之所要層厚度。藉由使用適當紡絲速率及紡絲泵設定來製成三層式纖維變體中之每一者。在開始階段之後，基於需要來收集某一長度之纖維。在批料之間，在將紡絲泵速率重新設定為下一批料所需之設定之後，允許該程序在重新開始纖維收集之前穩定5分鐘。在改變表層及/或核心組合物之情形中，執行清除步驟。清除包括用具有製成下一批料所需之組合物之1kg(表層之外部部分)、1.5kg(表層之內部部分)或3kg(核心)材料來置換擠壓機中之滯留容積，且僅在置換滯留之後，纖維收集才重新開始。使用雷射測微計線上連續地量測纖維之外直徑並進行記錄。藉助於紡絲泵設定控制表層之內部部分及外部部分之厚度。
在表3d中給出所製成之不同系列之纖維批料之組合物。
具有表4 a 之熱焊接程序設定之裝配
使用Metzer-Dracon切割機器將表3a、3b、3c及3e中列出之全部纖維批料切割成157±1mm之目標長度，且將所得塊裝配成環。在裝配期間，使用表4a中給出之設定將纖維塊之末端焊接在一起。
具有表4 b 之熱焊接程序設定之裝配
將表3d中列出之全部纖維批料線內切割成157±1mm之目標長度，且使用CCM裝配機器將所得塊裝配成環。在裝配期間，使用表4b中給出之設定將纖維塊之末端焊接在一起。
實例2：體外釋放速率
為維持漏槽條件而在含有0.5重量%月桂基硫酸鈉(SLS)之100ml淨化水中判定A系列、B系列、C系列及E系列之體外釋放速率。為維持漏槽條件而在含有0.5重量%月桂基硫酸鈉(SLS)之250ml淨化水中判定D系列之體外釋放速率。在維持於37+0.2℃下且每24小時再新一次之連續攪拌(750rpm.)體外釋放培養基中培養該等環。可藉助使用HPLC之偵測器且在熟習此項技術者容易識別之條件下執行體外釋放培養基中之活性成分之偵測。
第2天至第21天平均釋放速率定義為在第2天與第21天之間且包含第2天與第21天獲得之個別釋放速率之算術均值。類似地定義第2天至第31天平均值。
A系列之體外釋放
在表5中提供在環調配物A1至A15上獲得之體外釋放資料。
自表5中之資料，將變得顯而易見的係E2釋放受表層之外部部分之厚度影響，但不受表層之內部部分之厚度影響。此與亦受表層之內部部分影響之ENG釋放速率形成鮮明對比。ENG釋放速率受表層之內部部分影響藉由比較在具有相同表層厚度、核心中之相同濃度ENG但表層之內部部分之不同尺寸之環上獲得之釋放速率而變得顯而易見。相關實例係：A4/A15、A1/A7、A2/A10及A9/A13。
在圖1中，標繪平均ENG體外釋放速率對比總表層厚度。ENG釋放隨總表層厚度增加而線性下降。因此，表層不同程度地影響E2及 ENG之釋放。E2之釋放受空乏層之厚度影響，而ENG之釋放受內表層部分與外表層部分之組合厚度影響。
B系列之體外釋放
核心中之溶解藥物與表層之內部部分中之固體藥物之擴散長度微分允許獨立調諧存在於系統中之藥物之釋放速率。B系列展示不同EVA級可用於表層之內部部分及外部部分，只要該VA含量小於用於核心之共聚物之VA含量即可。
在表6中給出獲得之B系列之E2及ENG之組合物及體外釋放資料。用於表層之外部部分之EVA級係全部樣本之EVA15，且核心中之ENG藥物裝載量係0.41重量%。表層之內部部分之組合物在EVA15與EVA18之間變化。E2藥物裝載量在以下位準下變化：9重量%、12重量%、15重量%及18重量%。
以內部部分厚度係變化的之方式製造表6中之環。奇數具有140μm之厚度且偶數具有340μm之厚度。藉由成對地比較具有相同E2裝載量、用於內部部分之相同EVA級但表層之內部部分之不同厚度之環之E2釋放(B1與B2；B3與B4等)，將變得顯而易見的係E2釋放不受表層之內部部分之厚度影響(在3%容限內)。此可藉由比較奇數(B1、B3、B5及B7)樣本與偶數(B2、B4、B6及B8)樣本之第2天至第21天E2平均釋放之均值(其分別係165μg/天及169μg/天)來進一步證明。然而，溶解於系統之核心中之ENG之釋放強烈受表層之內部部分之厚度影響，如係96μg/天及57μg/天之平均釋放ENG釋放之均值所圖解說明。
可針對樣本B9至B16重複比較具有140μm之奇數樣本與具有340μm厚內表層部分之偶數樣本之釋放資料之相同過程。樣本B9至B16不同於樣本B1至B8，此不同之處在於表層之內部部分由具有高於用於外部部分(亦即，空乏層)之EVA級之約3%VA含量之EVA共聚物組成。針對奇數環(140μm內部部分)及偶數環(340μm)環之第2天至第21天E2平均釋放之均值分別係173μg/天及178μg/天。ENG釋放之均值分別係113μg/天及72μg/天。因此，可得出以下結論：具有由以不同 EVA級製成之內部部分及外部部分製作之表層之環顯示與單EVA共聚物組成之系統類似之行為，只要用於表層之兩個級之VA含量低於用於核心之VA含量即可。
藉由比較具有變化的E2藥物裝載量、表層之內部部分之相同厚度及用於內部部分之相同EVA級之環群組，自表6中提供之資料看出第1天E2突發釋放依賴於裝載於內表層部分中之E2之濃度。該等效應係在圖2中用圖表方式呈現。
不受理論束縛，發明人相信此現象係由再結晶之動力學引起。較高藥物裝載量將造成較高濃度之晶種，此後當在共擠壓之後冷卻裝載藥物之纖維時可發生再結晶。高於15重量%之藥物濃度由於較低之第1天突發釋放而係較佳的。
C系列之體外釋放
在表7中給出獲得之C系列之E2及ENG之組合物、程序設定及體外釋放資料。用於表層之外部部分之EVA級係EVA15，且全部樣本之厚度係50μm。核心中之ENG藥物裝載量係0.41重量%。表層之內部部分之E2裝載量在9重量%與27重量%之間變化。表層之內部部分之厚度在80μm與290μm之間變化。共擠壓速率在2m/min與6m/min之間變化，且共擠壓溫度在100℃與110℃之間變化。
統計分析揭示E2及ENG IVR並不顯著地依賴於共擠壓速率及共擠壓溫度。看來第1天E2突發釋放依賴於表層之內部部分之E2裝載量。批料C1、C2、C6及C9(9% E2裝載量)揭示大大高於在表層之內部部分中裝載有18%及27% E2之全部其他批料之E2突發釋放。統計分析中不包含不屬於統計設計之調配物C12。
D系列之體外釋放
環之D系列之E2釋放受33μm之表層之等厚空乏層或外部部分支配，從而造成D系列環之相等E2釋放(在3%誤差容限內)。依託孕烯之釋放受表層之內部部分之厚度及裝載於系統之核心中之ENG的量支配。
E系列之體外釋放
依據對環系列A所作之觀察，環之E系列之E2釋放速率受空乏層之厚度支配。在圖3中給出之圖表證實空乏層之厚度與E2平均釋放速率之間的線性相關。
然而，ENG釋放速率亦受表層之內部部分影響。此藉由比較在具有相同空乏層厚度但表層之內部部分之不同尺寸之環上獲得之釋放速率而變得顯而易見。相關實例係：E1/E3/E4、E2/E7及E5/E9。
在圖4及圖5中分別給出E2釋放曲線及ENG釋放曲線。
實例3：比較實例
製造用於核心及中間層(IL)之包括EE及ENG之組合物
用於混合、三式共擠壓及焊接之製造原理類似於在實例1中闡述之製造原理。可使用針對粉末摻合之類似設備及混合時間。此外，應用於摻合-擠壓以及共擠壓之溫度設定在相同範圍內且可由熟習此項技術者容易地識別。
在表11中給出包括分別用於核心及中間層之EE及ENG之活性顆粒組合物。兩個活性物以相對高藥物滲透率併入於EVA28共聚物中。
將活性顆粒進一步處理成裝載藥物之纖維，其由裝載EE之核心、裝載有晶態ENG之中間層組成，且該中間層被表層覆蓋。核心及中間層兩者皆由具有相對高藥物滲透率之EVA28製作，且表層由具有相對低滲透率之EVA9製作。在表12中給出纖維之組合物。使用與在 實例1闡述的相同之焊接程序將該等纖維切割成157±1mm之塊並裝配成環。
在漏槽條件下在200ml淨化水中判定體外釋放速率。在維持於37+0.2℃下且每24小時再新一次之連續攪拌(750rpm.)體外釋放培養基中培養該等環。可分別針對ENG及EE使用UV及螢光偵測以熟習此項技術者容易識別之波長來執行體外釋放培養基中之活性成分之濃度的偵測。六次(n=6)執行體外釋放速率之量測，且在表13中給出平均值及範圍。
F1及F2中之晶態藥物裝載於中間層中，該中間層由相對於用於表層之聚合物具有高藥物滲透率之聚合物製作。自表13中給出之體外釋放結果，將變得顯而易見的係該釋放行為非常不同於在表層中含有晶態藥物之環之釋放行為。中間層之厚度自60μm至95μm變化(其厚度之大於50%增加)不影響裝載於核心中之溶解藥物(EE)之釋放。顯然 地，中間層不有效地促成裝載於核心中之化合物之滲透阻力。
在此比較實例中之溶解藥物之釋放速率不受含有晶態藥物之層之尺寸支配。此與在表層中含有晶態藥物之環形成鮮明對比。
實例4：EVA共聚物之ENG及E2滲透率
方法
為判定溶解度濃度及擴散係數，開發一種方法。該方法包括：製備聚合物板複合材料，其具有在安慰劑聚合物層之頂部上高度裝載有活性成分(60重量%)之一個層。首先在熱壓機中單獨地按壓該兩個層，且此後亦使用壓力將其組合成兩層式結構。針對活性成分/聚合物組合充分分析方法，及時量測活性成分自經裝載層穿過安慰劑層之擴散。此後，實驗性擴散資料與基於一個方向上之擴散之菲克第二定律(Fick's 2nd law)之數學模型擬合。使用其中溶解度濃度及擴散係數作為僅未知變數之三角級數解出微分方程式。
在表14a及表14b中給出針對活性劑ENG及E2之以實驗方式獲得之藥物在聚合物中之擴散率及溶解度以及所得之滲透率。
在圖6及圖7中，在對數刻度上標繪與EVA共聚物之VA含量對比之ENG及E2滲透率。資料點可由分別針對ENG及E2之以下指數方程式P×10-12=0.0261e0.1457.VA%及P×10-12=0.0248e0.1846.VA%擬合。基於內插法，計算EVA19及EVA25中之ENG及E2之藥物在聚合物中之滲透率。
自表15中提供之藥物在聚合物中之滲透率資料，得出以下結論：EVA19及具有較低VA含量之全部級之滲透率顯著低於EVA25及具有較高VA含量之全部級之滲透率。
實例5：裝載於表層中之E2之釋放動力學之評估
E2自IVR遞送系統D1、D2及D3之體外釋放已與自被視為貯存器系統之NUVARING釋放之化合物EE及ENG之體外釋放動力學進行比較。
出於充分比較獲得之針對系統D1、D2及D3與NUVARING之釋放曲線，必須標準化該等釋放曲線。該標準化係藉由將在第2天直至第21天量測之個別釋放速率除以在第二天獲得之釋放速率來完成。第1天突發釋放受非直接相關之瞬變現象支配且因此不予以考量。
在圖8中可視化經標準化釋放曲線。自圖8，將變得顯而易見的係D1、D2及D3之經標準化E2曲線之形狀非常類似於在NUVARING上獲得之經標準化ENG及EE曲線之形狀。因此，可得出以下結論：藥物遞送系統顯示裝載於表層中之化合物之體外釋放動力學，該體外釋放動力學可比得上針對貯存器系統獲得之釋放動力學。
用於分析釋放動力學之替代方法係使用由Korsmeyer等人提出之半經驗模型(Journal of Skin Science,9(1981)211-227)。
此模型使藥物釋放以指數方式與歷經時間(t)有關：
表達方式Mt/M∞係在時間t處累積地釋放之分率，k係藥物-聚合物對之恆定併入特性，且n係擴散指數。此方程式首先針對藥物自平面薄片之釋放而形成，且針對基質及0階釋放之特性擴散係數分別係n=0.5及n=1。藉由P.L.Ritger等人之後續分析(Journal of Controlled Release,5(1987)23-36)揭示自圓柱形幾何形狀之基質釋放之擴散係數係n=0.45。時間無關釋放(0階)之擴散係數保持n=1且與幾何形狀無關。
Korsmeyer之指數關係可重寫為：M t =M ∞.k.t n =k'.t n →log(M t )=log(k')+n.log(t)
由此，可藉由標繪log(Mt)對log(t)及回歸線穿過資料點之後續擬合來判定擴散指數。回歸線標繪於圖9中，且在表16中概括與回歸線之斜率對應之擴散係數。
發現之E2釋放之擴散係數在與發現之自NUVARING之EE及ENG釋放之值相同之範圍內。此外，1.000之相關係數指示使用Korsmeyer模型之資料之良好擬合。
裝載於表層中之藥物E2之釋放動力學顯示極其類似於獲得之自被視為貯存器類型系統之NUVARING釋放之ENG及EE之偽0階釋放動力學之釋放動力學。自NUVARING釋放之ENG及EE之偽0階釋放動力學係藉由使用Korsmeyer模型之分析來證實。在由n=0.45及n=1之擴散係數值表示之基質類型釋放與完全0階釋放之間的連續區中，獲得之n=0.85至n=0.87之擴散係數與比基質類型釋放更類似於0階釋放之隨時間而變之釋放對應。

Claims (30)

  1. 一種陰道內藥物遞送系統，其包括：(i)核心，其包括第一熱塑性聚合物及第一治療劑，其中該第一治療劑溶解於該第一熱塑性聚合物中，以及(ii)表層，其環繞該核心，包括：第二熱塑性聚合物，其中與在該第一熱塑性聚合物中相比，該第一治療劑較不能滲透於該第二熱塑性聚合物中，以及第二治療劑，其呈固體形式，其中該第二治療劑裝載於該表層之一部分中。
  2. 如請求項1之陰道內藥物遞送系統，其中該表層具有毗鄰於該核心之內部部分以及毗鄰於該內部部分之外部部分，其中該第二治療劑在該內部部分中。
  3. 如請求項1之陰道內藥物遞送系統，其中該表層包括以下三個部分：毗鄰於核心之內部部分、毗鄰於該內部部分之中間部分，以及毗鄰於該中間部分之外部部分，其中該中間部分裝載有該第二治療劑。
  4. 如請求項1至3中任一項之陰道內藥物遞送系統，其中該第一治療劑係類固醇，且該第二治療劑係類固醇。
  5. 如請求項1至3中任一項之陰道內藥物遞送系統，其中該第一治療劑係孕激素。
  6. 如請求項1至3中任一項之陰道內藥物遞送系統，其中該第二治療劑係雌激素。
  7. 如請求項5之陰道內藥物遞送系統，其中該孕激素係依託孕烯(etonogestrel)。
  8. 如請求項6之陰道內藥物遞送系統，其中該雌激素係17β-雌二醇。
  9. 如請求項6之陰道內藥物遞送系統，其中該雌激素係17β-雌二醇 半水化合物。
  10. 如請求項1至3中任一項之陰道內藥物遞送系統，其中該第一熱塑性聚合物係乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。
  11. 如請求項1至3中任一項之陰道內藥物遞送系統，其中該第二熱塑性聚合物係乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。
  12. 如請求項1至3中任一項之陰道內藥物遞送系統，其中該第一熱塑性聚合物及該第二熱塑性聚合物各自包括乙烯-乙酸乙烯酯聚合物，其中該第一熱塑性聚合物具有不同於該第二熱塑性聚合物之乙酸乙烯酯含量。
  13. 如請求項12之陰道內藥物遞送系統，其中該第一熱塑性聚合物具有高於該第二熱塑性聚合物之乙酸乙烯酯含量。
  14. 如請求項10之陰道內藥物遞送系統，其中該第一熱塑性聚合物係具有介於25%至40%乙酸乙烯酯之間的乙酸乙烯酯含量之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。
  15. 如請求項10之陰道內藥物遞送系統，其中該第一熱塑性聚合物係具有介於25%至33%乙酸乙烯酯之間的乙酸乙烯酯含量之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。
  16. 如請求項10之陰道內藥物遞送系統，其中該第一熱塑性聚合物係具有28%乙酸乙烯酯之乙酸乙烯酯含量之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。
  17. 如請求項11之陰道內藥物遞送系統，其中該第二熱塑性聚合物係具有介於9%至19%乙酸乙烯酯之間的乙酸乙烯酯含量之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。
  18. 如請求項11之陰道內藥物遞送系統，其中該第二熱塑性聚合物係具有介於9%至18%乙酸乙烯酯之間的乙酸乙烯酯含量之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。
  19. 如請求項11之陰道內藥物遞送系統，其中該第二熱塑性聚合物係具有15%乙酸乙烯酯之乙酸乙烯酯含量之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。
  20. 一種陰道內環形藥物遞送系統，其包括：(i)核心，其包括具有等於或大於25%之乙酸乙烯酯含量之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物以及第一治療劑，其中該第一治療劑在該核心中溶解於該乙烯-乙酸乙烯酯共聚物中；以及(ii)表層，其環繞該核心，其中該表層包括：(a)內部部分，其中該內部部分包括具有包含本數以及介於9%至19%之間的乙酸乙烯酯含量之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物以及第二治療劑，其中該第二治療劑呈固體形式，以及(b)外部部分，其包括具有包含本數以及介於9%至19%之間的乙酸乙烯酯含量之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。
  21. 如請求項20之陰道內環形藥物遞送系統，其中該第一治療劑係類固醇，且該第二治療劑係類固醇。
  22. 如請求項20之陰道內環形藥物遞送系統，其中該第一治療劑係孕激素。
  23. 如請求項20之陰道內環形藥物遞送系統，其中該第二治療劑係雌激素。
  24. 如請求項22之陰道內環形藥物遞送系統，其中該孕激素係依託孕烯。
  25. 如請求項23之陰道內環形藥物遞送系統，其中該雌激素係17β-雌二醇。
  26. 如請求項23之陰道內環形藥物遞送系統，其中該雌激素係17β-雌二醇半水化合物。
  27. 如請求項20至26中任一項之陰道內環形藥物遞送系統，其中該核心中之該乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有28%乙酸乙烯酯之乙酸 乙烯酯含量。
  28. 如請求項20至26中任一項之陰道內環形藥物遞送系統，其中該核心中之該乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有包含本數以及介於25%至33%之間的乙酸乙烯酯之乙酸乙烯酯含量。
  29. 如請求項20至26中任一項之陰道內環形藥物遞送系統，其中該表層之該內部部分中之該乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有15%乙酸乙烯酯之乙酸乙烯酯含量。
  30. 一種避孕方法，其包括以下步驟：(i)將如請求項1至29中任一項之藥物遞送系統定位於女性陰道內；以及(ii)使該系統保留於該陰道內達至少約21天。
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