DE102017113166A1

DE102017113166A1 - Depotform zur Abgabe eines Östrogen-Wirkstoffs

Info

Publication number: DE102017113166A1
Application number: DE102017113166.3A
Authority: DE
Inventors: Alexander Kabisch
Original assignee: AMW GmbH
Current assignee: AMW GmbH
Priority date: 2017-06-14
Filing date: 2017-06-14
Publication date: 2018-12-20
Also published as: WO2018229148A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Depotform, insbesondere zur anhaltenden Abgabe eines in der Depotform enthaltenen Wirkstoffs, wobei der Wirkstoff ausgewählt ist aus einem Östrogen und wobei die Depotform zumindest eine Verbindung aus der Klasse von Polyethylen-Vinylacetat aufweist. Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Depotform als auch deren Verwendung.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Depotform zur Abgabe eines Wirkstoffs, wobei der Wirkstoff ausgewählt ist aus einem Östrogen und wobei die Depotform zumindest eine Verbindung aus der Klasse von Polyethylen-Vinylacetat aufweist. Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Depotform sowie deren Verwendung.
Depotformen zur Abgabe von Hormonen sind im Stand der Technik bekannt. Die Depotformen geben dabei im Allgemeinen den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum ab, was jedoch stets ein große Herausforderung im Hinblick auf eine konstante Abgaberate des Wirkstoffs aus der Depotform über einen längeren Zeitraum, wie beispielsweise von Tagen, Wochen oder Monaten, darstellt. Das Einhalten einer konstanten Abgaberate ist dabei umso relevanter für Wirkstoffe, welche ein geringes therapeutisches Fenster aufweisen bzw. von Wirkstoffen, wie beispielsweise von Hormonen, welche in einer Dosis von lediglich wenigen Mikrogramm pro Tag aus einer solchen Depotform abgegeben werden sollen.
So beschreibt beispielsweise EP 050 867 einen Vaginalring zur hormonellen Verhütung enthaltend Silicon Elastomere, welche zweischichtig angeordnet sind, um so die jeweils gewünschte Abgabe des Hormons aus dem Silicon Elastomer zu gewährleisten. Ein vergleichbares ringförmiges vaginales Abgabesystem ist in US Patent 4,292,965 beschrieben.
Wenngleich theoretisch aus einer sehr langen Liste von Polymermaterialien ausgewählt werden kann, so scheinen sich in der Praxis lediglich eine relativ geringe Anzahl von Polymeren zu eignen, um letztlich eine kontrollierte und konstante Abgabe des Wirkstoffs aus der Depotform sicherzustellen. Dabei stellt nicht nur die medizinische Verwendung gewisse Anforderungen an das Polymer, sondern auch die physikalischen und/oder physikochemischen Anforderungen, wie beispielsweise eine ausreichende Steifigkeit oder auch eine ausreichende Löslichkeit und Stabilität des Wirkstoffs in dem Polymer spielen eine große Rolle. Diese Problematik gilt insbesondere für Depotformen, welche einen Wirkstoff über einen längeren Zeitraum, wie beispielsweise Wochen oder Monate, kontrolliert freisetzen.
Es wurde überraschend eine Depotform zur Abgabe von Arzneimitteln gefunden, welche eine kontrollierte und konstante Abgabe eines Östrogen-Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum ermöglicht.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher eine Depotform zur Abgabe eines Östrogen-Wirkstoffs gemäß Anspruch 1, sowie ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Depotform gemäß Anspruch 11. Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung die Anwendung einer erfindungsgemäßen Depotform gemäß der Ansprüche 15 und 16.
Die Depotform gemäß der vorliegenden Erfindung, insbesondere zur anhaltenden Freisetzung eines Wirkstoffs, umfasst daher

(a) einen Wirkstoff, welcher ausgewählt ist aus einem Östrogen,
(b) eine erste Verbindung, welche ausgewählt ist aus der Klasse von Polyethylen-Vinylacetat, wobei die erste Verbindung einen Gehalt an Vinylacetat von mindestens 20 Gew.-%, bevorzugt von mindestens etwa 25 Gew.-%, aufweist, oder wobei der Gehalt an Vinylacetat bis zu 50 Gew.-%, bevorzugt bis zu 40 Gew.-%, insbesondere bis zu etwa 30 Gew-%, beträgt, und
(c) optional eine zweite Verbindung, welche ausgewählt ist aus der Klasse von Polyethylen-Vinylacetat, wobei die zweite Verbindung einen Gehalt an Vinylacetat von mindestens 2,5 Gew.-%, bevorzugt von mindestens 5 Gew.-%, insbesondere von mindestens etwa 8 Gew.-%, aufweist, oder wobei der Gehalt an Vinylacetat bis zu 16 Gew.-%, bevorzugt bis zu 15 Gew.-%, insbesondere bis zu etwa 10 Gew.-%, beträgt,
(d) gegebenenfalls zumindest einen Hilfsstoff.

Erfindungsgemäß bildet dabei eine erste Verbindung aus der Klasse von Polyethylen-Vinylacetat gemeinsam mit dem Östrogen eine wirkstoffhaltige Depotform. Im Folgenden wird die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Depotform aus der ersten Verbindung von Polyethylen-Vinylacetat und dem Wirkstoff Östrogen gemäß der oben genannten Komponenten (a) und (b) auch als Kern bezeichnet; die erste Verbindung aus Polyethylen-Vinylacetat wird daher auch als Kernpolymer bezeichnet. Ein solches Kernpolymer bewirkt vorteilhaft eine Rigidität der erfindungsgemäßen Depotform unter Beibehaltung deren reversibler Verformbarkeit. Besonders vorteilhaft ermöglicht ein solches Kernpolymer eine kontrollierte und konstante Abgaberate des in dem Kernpolymer enthaltenen Östrogens. Insbesondere bevorzugt enthält eine erste Verbindung aus Polyethylen-Vinylacetat dabei einen Gehalt an Vinylacetat von etwa 28 Gew.-%.
Optional umfasst die Depotform darüber hinaus eine zweite Verbindung aus der Klasse von Polyethylen-Vinylacetat, welche der oben genannten Komponente (c) einer vorteilhaften Depotform entspricht und im Folgenden auch als Membran bezeichnet wird. Die zweite Verbindung aus Polyethylen-Vinylacetat wird im Folgenden analog als Membranpolymer bezeichnet. Ganz besonders bevorzugt enthält eine optionale zweite Verbindung aus Polyethylen-Vinylacetat einen Gehalt an Vinylacetat von etwa 9 Gew.-%. Eine solche Depotform umfasst daher einen Kern mit einem Östrogen sowie eine den Kern umgebende Membran. Das Vorhandensein eines Membranpolymers kann dabei vorteilhaft eine günstige Abgaberate des Östrogens bewirken.
Ferner kann die vorteilhafte Depotform zumindest einen Hilfsstoff umfassen, welcher bevorzugt aus einem Gleit- bzw. einem Schmiermittel ausgewählt ist.
Die Depotform gemäß der vorliegenden Erfindung gibt dabei den Wirkstoff vorteilhaft mit einer kontrollierten und konstanten Rate ab, so dass die Depotform bevorzugt auch über Wochen und Monate hinweg am gewünschten Applikationsort verbleiben und dort den Wirkstoff kontinuierlich abgeben kann. Dies ist insbesondere für Hormon-Wirkstoffe, welche ausgewählt sind aus der Klasse der Östrogene, von Bedeutung, da hierfür im Allgemeinen eine Abgaberate in sehr geringen Mengen über einen langanhaltenden Zeitraum erwünscht ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher ebenfalls die medizinische, tiermedizinische und/oder kosmetische Verwendung der erfindungsgemäßen Depotform enthaltend ein Östrogen, insbesondere zur Therapie von Krankheiten, bei welchen ein Östrogen, bevorzugt ein Estriol, eine vorteilhafte Behandlung ermöglicht.
Des Weiteren umfasst die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Depotform, umfassend die Schritte

(i) Bereitstellen einer ersten Verbindung aus der Klasse von Polyethylen-Vinylacetat, wobei die erste Verbindung einen Gehalt an Vinylacetat von mindestens 20 Gew.-%, bevorzugt von mindestens etwa 25 Gew.-%, aufweist, oder wobei der Gehalt an Vinylacetat bis 50 Gew.-%, bevorzugt bis zu 40 Gew.-%, insbesondere bis zu etwa 30 Gew-%, beträgt, und
(ii) Vermischen der ersten Verbindung aus Schritt (i) mit einem Östrogen, insbesondere mit einem Estriol, zum Erhalt einer homogenen Mischung,
(iii) optional Bereitstellen einer zweiten Verbindung aus der Klasse von Polyethylen-Vinylacetat, wobei die zweite Verbindung einen Gehalt an Vinylacetat von mindestens 2,5 Gew.-%, bevorzugt von mindestens 5 Gew.-%, insbesondere von mindestens etwa 8 Gew.-%, aufweist, oder wobei der Gehalt an Vinylacetat bis zu 16 Gew.-%, bevorzugt bis zu 15 Gew.-%, insbesondere bis zu etwa 10 Gew.-%, beträgt.

Unter Bereitstellen wird dabei sowohl eine Herstellung vor Ort als auch ein Zuliefern insbesondere der oben genannten Komponenten (i) und (iii) verstanden.
Im Zuge des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch Vermischen der ersten Verbindung eines Polyethylen-Vinylacetat Polymers, dem sogenannten Kernpolymer, mit dem Östrogen-Wirkstoff eine bevorzugt homogene Mischung hergestellt. Zum Erhalt einer solchen homogenen Mischung kann ein Pulvermischer (B 80 D, beba Mischtechnik GmbH, Essen, Deutschland) eingesetzt werden.
Das Kernpolymer mit dem Östrogen kann im Folgenden zu einer erfindungsgemäßen Depotform verarbeitet, z. B. in eine Ringform oder sonstige geeignete Form gebracht werden, beispielsweise mit Hilfe eines Extruders extrudiert oder auch mit Hilfe eines Spritzgussverfahrens hergestellt werden.
Eine optionale zweite Verbindung aus der Klasse von Polyethylen-Vinylacetat, das sogenannte Membranpolymer, kann im Anschluss Kernpolymer aufgebracht werden. Prinzipiell sind hierfür verschiedene Verfahren anwendbar, welche sich dazu eignen, das Membranpolymer in einer gleichförmigen Dicke auf das Kernpolymer aufzubringen. Beispielsweise könnte hierfür auch ein wie oben erläutertes bzw. hergestelltes, beispielsweise extrudiertes oder im Spritzgussverfahren erzeugtes Kernpolymer in eine bevorzugt verflüssigte Zusammensetzung einer zweiten Verbindung aus der Klasse von Polyethylen-Vinylacetat eingetaucht werden und mit diesem die erfindungsgemäße Depotform bilden.
Bevorzugt erfolgt eine Herstellung mittels einer Co-Extrusion, wie sie später erläutert wird. Eine solche vorteilhafte Depotform umfasst daher einen Kern mit einem Östrogen sowie eine den Kern umgebende Membran. Gegebenenfalls kann ein vorteilhaftes Verfahren den Zusatz von einem oder mehreren Hilfsstoffe/n, welche/r bevorzugt aus Gleit- bzw. Schmiermitteln ausgewählt ist bzw. sind, vorsehen.
Schließlich umfasst die vorliegende Erfindung eine Depotform enthaltend ein Östrogen, insbesondere ein Estriol, welche nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhältlich ist.
Weitere besonders vorteilhafte Ausgestaltungen und Weiterbildungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen sowie der nachfolgenden Beschreibung, wobei die Patentansprüche einer bestimmten Kategorie auch gemäß den abhängigen Ansprüchen einer anderen Kategorie weitergebildet sein können und Merkmale verschiedener Ausführungsbeispiele zu neuen Ausführungsbeispielen kombiniert werden können.
Für eine bevorzugte erfindungsgemäße Depotform ist der Östrogen-Wirkstoff ausgewählt aus Estriol (Syn.: Estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol; 16α-Hydroxy-17β-Estriol; Östriol; Estriolum; CAS Nummer: 50-27-1). Eine solche Depotform kann prinzipiell für alle Therapien eingesetzt werden, welche durch eine Behandlung mit Estriol günstig beeinflusst werden.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die Depotform einen Kern und eine den Kern umgebende Membran, wobei die erste Verbindung aus der Klasse von Polyethylen-Vinylacetat im Kern enthalten ist und die optionale zweite Verbindung aus der Klasse von Polyethylen-Vinylacetat in der den Kern umgebenden Membran enthalten ist, und wobei die erste Verbindung einen Gehalt an Vinylacetat im Bereich von 20 bis 50 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 20 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt im Bereich von etwa 25 bis 30 Gew.-%, insbesondere von etwa 28 Gew.-%, aufweist. Die zweite Verbindung aus der Klasse von Polyethylen-Vinylacetat weist dabei vorteilhaft einen Gehalt an Vinylacetat im Bereich von 2,5 bis 16 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 5 bis 15 Gew.-%, besonders bevorzugt im Bereich von etwa 8 bis 10 Gew.-%, insbesondere von etwa 9 Gew.-%, auf.
Schließlich kann eine solche besonders bevorzugte Depotform zumindest einen weiteren Hilfsstoff enthalten, welcher bevorzugt aus einem Gleit- bzw. Schmiermittel ausgewählt ist.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der Östrogen-Wirkstoff in dem Kernpolymer enthalten, wobei das Östrogen bevorzugt aus Estriol ausgewählt ist.
Die Ausgestaltung einer erfindungsgemäßen Depotform kann prinzipiell verschiedenartig sein, jedoch weist eine besonders vorteilhafte Depotform eine im Wesentlichen ringförmige Form auf. Unter „im Wesentlichen ringförmig“ wird verstanden, dass die vorteilhafte Depotform als Ring ausgestaltet ist, dieser jedoch aufgrund der Komponenten der Depotform, insbesondere aufgrund des Anteils an Polyethylen-Vinylacetat, eine gewisse reversible Verformbarkeit aufweist, so dass der Ring in Abhängigkeit von auf den Ring einwirkenden Kräften zumindest zeitweise auch eine andere Form, wie beispielsweise eine ovale oder auch gewellte Form, annehmen kann.
Um die Größe der Depotform, insbesondere deren Durchmesser, variabel zu gestalten, kann eine weitere bevorzugte Ausführungsform ferner eine wirkstofffreie Placebo-Schicht umfassen, welche so in die Depotform eingeführt sein kann, dass diese, beispielsweise bei einer bevorzugten ringförmigen Gestalt der Depotform, dessen beide Ringenden miteinander verbindet.
Prinzipiell und in Abhängigkeit der gewünschten Abgaberate bzw. der Applikations-/Tragedauer kann der Gehalt des Östrogens, insbesondere des Estriols, in der Depotform, insbesondere im Kern der Depotform, in einem breiten Bereich liegen. Eine bevorzugte Depotform weist jedoch einen Gehalt an Östrogen, bevorzugt an Estriol, in dem Kernpolymer von etwa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 oder 30 mg auf.
Eine vorteilhafte Konzentration des Östrogens, insbesondere des Estriols, in dem Kernpolymer der Depotform liegt dabei bei mindestens 0,02 Gew.-%, bevorzugt bei mindestens 0,04 Gew.-%, insbesondere bei etwa 0,06 Gew.-% (bezogen auf das Kernpolymer); eine Obergrenze der Beladung des Kernpolymers mit dem Östrogen, insbesondere mit dem Estriol, liegt bei bis zu 3 Gew.-%, bevorzugt bei bis zu 2,5 Gew.-%, insbesondere bei bis zu etwa 2,3 Gew.-% (bezogen auf das Kernpolymer). Über eine solche Konzentration kann bevorzugt eine Abgaberate von mindestens etwa 2,5 µg/Tag, besonders bevorzugt von mindestens etwa 5 µg/Tag, des Östrogens, bevorzugt des Estriols, erzielt werden. Eine bevorzugte maximale Abgaberate des Östrogens, bevorzugt des Estriols, liegt bei etwa 30 µg/Tag, besonders bevorzugt bis zu etwa 15 µg/Tag.
Insbesondere liegt die Abgaberate des Östrogens, bevorzugt des Estriols, aus einer vorteilhaften Depotform bei etwa 10 µg/Tag.
Ferner kann die vorteilhafte Depotform Zusatz- bzw. Hilfsstoffe umfassen, welche beispielsweise die physikalischen und/oder chemischen Eigenschaften der Depotform, wie beispielsweise die Stabilität und/oder die Abgabeeigenschaften und/oder deren Verformbarkeit bzw. deren Applikationseigenschaften, wie beispielsweise die vaginale Applikation einer bevorzugten im Wesentlichen ringförmigen Depotform, günstig beeinflussen. Bevorzugt umfasst jedoch eine vorteilhafte Depotform ein Gleit- bzw. Schmiermittel, wobei ein solches Gleit- bzw. Schmiermittel bevorzugt aus Magnesiumstearat ausgewählt ist.
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung weist die Depotform einen bevorzugten äußeren Ringdurchmesser von mindestens etwa 52 mm auf, der maximale äußere Ringdurchmesser beträgt bis zu etwa 56 mm. Eine besonders bevorzugte Depotform weist dabei einen äußeren Ringdurchmesser von etwa 54 mm auf.
Die Dicke des Kerns einer bevorzugten Depotform beträgt mindestens etwa 3,1 mm; die Obergrenze der Kerndicke liegt bei etwa 4,3 mm. Eine besonders bevorzugte Depotform weist dabei eine Dicke des Kerns von etwa 3,8 mm auf.
Schließlich liegt die Dicke der den Kern umgebenden optionalen Membran einer bevorzugten Depotform bei mindestens 0,05 mm, besonders bevorzugt bei mindestens 0,08 mm, insbesondere bei mindestens etwa 0,1 mm, bzw. die Dicke der den Kern umgebenden optionalen Membran beträgt bevorzugt bis zu maximal 0,3 mm, bevorzugt bis zu maximal 0,25 mm, insbesondere bis zu etwa 0,2 mm.
Ein besonders bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Depotform wie oben beschrieben umfasst ferner die Schritte

(iv) Extrusion, insbesondere Schmelzextrusion, der Mischung aus Schritt (ii) des oben erläuterten Verfahrens, bevorzugt Co-Extrusion der Mischung aus Schritt (ii) mit der zweiten Verbindung aus Schritt (iii) des oben erläuterten Verfahrens,
(v) Schneiden des Extrudats in Stücke geeigneter Größe,
(vi) optional Verbinden, insbesondere Verschweißen oder Spritzgießen, der einzelnen Stücke zu einer bevorzugten im Wesentlichen ringförmigen Depotform,
(vii) optional Verpacken der Depotform.

Eine optionale zweite Verbindung aus der Klasse von Polyethylen-Vinylacetat, das sogenannte Membranpolymer, kann gemäß einem besonders bevorzugten Verfahren gemeinsam mit dem Kernpolymer, beispielsweise in einem Gleichläufer-Extruder, coextrudiert werden und mit diesem nach der Co-Extrusion die erfindungsgemäße Depotform bilden. Eine solche vorteilhafte Depotform umfasst daher einen Kern mit einem Östrogen sowie eine den Kern umgebende Membran. Gegebenenfalls kann ein vorteilhaftes Verfahren den Zusatz von einem oder mehreren Hilfsstoffe/n, welche/r bevorzugt aus Gleit- bzw. Schmiermitteln ausgewählt ist bzw. sind, vorsehen.
Eine Extrusion bzw. eine Co-Extrusion ist dabei prinzipiell abhängig von der Schmelztemperatur des Kern- bzw. des Membranpolymers sowie auch des Östrogens, insbesondere des Estriols. Geeignete Temperaturen liegen dabei im Allgemeinen im Bereich von 100 bis 200 °C, bevorzugt im Bereich von 120 bis 180 °C, insbesondere bei etwa 140 bis 160 °C.
Ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Depotform kann dabei ferner auch einen Schritt umfassen, welcher die Verpackung der Depotform, beispielsweise in Beutel, bevorzugt in Aluminium-beschichtete Polyethylen- bzw. Polyester-Beutel, vorsieht, welche nach dem Einführen der Depotform versiegelt werden können und so die Depotform während deren Lagerung und Transport schützt.
Eine insbesondere nach diesem besonders bevorzugten Verfahren hergestellte Depotform umfasst folglich einen das Östrogen, insbesondere das Estriol, enthaltenden Kern und bevorzugt eine den Kern umgebende Membran, wobei der Kern und die Membran bevorzugt durch Co-Extrusion der Mischung der ersten Verbindung aus einem Polyethylen-Vinylacetat mit dem Östrogen, insbesondere dem Estriol, gemäß Schritt (ii) des eingangs erläuterten Verfahrens, mit der zweiten Verbindung aus einem Polyethylen-Vinylacetat gemäß Schritt (iii) des eingangs erläuterten Verfahrens erhalten wird.
Alternativ kann eine Herstellung der erfindungsgemäßen Depotform auch durch ein Spritzgussverfahren erfolgen. Ein solches alternatives Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Depotform umfasst dabei ferner die Schritte

(iv) Zuführen der Mischung aus Schritt (ii) des oben erläuterten Verfahrens in eine Spritzgussanlage,
(v) Spritzgießen der Mischung zum Erhalt einer bevorzugten im Wesentlichen ringförmigen Depotform,
(vi) optional Verpacken der Depotform.

Ein solches Verfahren kann dabei auf eine optionale zweite Verbindung eines Polyethylen-Vinylacetats verzichten und umfasst dann vorteilhaft weniger Verfahrensschritte. Eine so hergestellte Depotform umfasst daher in diesem Fall lediglich einen das Östrogen, insbesondere das Estriol, enthaltenden Kern und verzichtet also auf eine Membran.
Wie bereits oben erläutert, ist eine Anwendung der erfindungsgemäßen Depotform insbesondere in Form eines vaginalen Rings vorgesehen. Hierfür kann die Depotform ferner einen gegebenenfalls separat verpackten Applikator umfassen, weshalb eine weitere vorteilhafte Ausführungsform einen Kit enthaltend die erfindungsgemäße Depotform sowie einen Applikator umfasst.
Insbesondere ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Depotform zur Anwendung in der Hormonersatztherapie vorgesehen, welche im Allgemeinen einen längeren Zeitraum der Therapie wie beispielsweise von Wochen oder Monaten, umfasst. Während einer solchen Hormonersatztherapie wird das Östrogen, bevorzugt das Estriol, vorteilhaft mit einer Rate von mindestens etwa 2,5 µg/Tag, besonders bevorzugt von mindestens etwa 5 µg/Tag, abgegeben. Eine bevorzugte maximale Abgaberate des Östrogens, bevorzugt des Estriols, liegt bei bis zu etwa 30 µg/Tag, besonders bevorzugt bei bis zu etwa 15 µg/Tag. Insbesondere liegt die Abgaberate des Östrogens, bevorzugt des Estriols, aus einer vorteilhaften Depotform bei etwa 10 µg/Tag.
Eine besonders bevorzugte Depotform ist daher insbesondere zur Anwendung über einen Zeitraum von etwa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15 Wochen vorgesehen.
Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung von Ausführungsbeispielen in Verbindung mit den Ansprüchen. Es sei darauf hingewiesen, dass die Erfindung nicht auf die Ausführungsformen der beschriebenen Ausführungsbeispiele beschränkt, sondern durch den Umfang der beiliegenden Patentansprüche bestimmt ist. Insbesondere können die einzelnen Merkmale bei erfindungsgemäßen Ausführungsformen in anderer Kombination als bei den untenstehend angeführten Beispielen verwirklicht sein.
Beispiele
Für die Herstellung eines erfindungsgemäßen Vaginalringes enthaltend einen Östrogen-Wirkstoff sind im Folgenden verschiedene Herstellverfahren beschrieben.
Beispiel 1
Herstellung eines Vaginalrings über eine Zwei-Schnecken-Schmelzextrusion mittels Co-Extrusion:
Ein erstes Pulver aus einem vorvermahlenem Ethylen-Vinylacetat(EVA)-Polymer („Kernpolymer“, 28 Gew.-% Vinylacetat, Greenflex ML60, Eni Versalis, Oberhausen, Deutschland) wird mit dem Wirkstoff Estriol und Magnesiumstearat vermischt. Der Gehalt an Estriol in dem Kernpolymer der Depotform liegt bei etwa 1,5 Gew.-%. Die Pulvermischung wird einem auf ca. 140 °C temperierten Extruder (Process 11, Thermo Fisher Scientific GmbH, Karlsruhe, Deutschland) über einen Schneckendosierer zugeführt und mit einer Schneckendrehzahl von etwa 100 - 200 rpm extrudiert.
Ein zweites Pulver aus einem vorvermahlenen EVA-Polymer („EVA-Membranpolymer“, 9 Gew.-% Vinylacetat, Greenflex ML30, Eni Versalis, Oberhausen, Deutschland) wird über eine Vibrationsrinne (Fritsch GmbH, Idar-Oberstein, Deutschland) zu einem Stopfschneckendosierer (Force Feeder, Thermo Fisher Scientific GmbH, Karlsruhe, Deutschland) gefördert und anschließend in den auf ca. 150 °C temperierten Gegenläufer-Extruder (Mini CTW, Thermo Fisher Scientific GmbH, Karlsruhe) zugeführt und mit einer Schneckendrehzahl von ca. 50 - 100 rpm extrudiert. Über eine auf ca. 160 °C temperierte Co-Extrusiondüse (Thermo Fisher Scientific GmbH, Karlsruhe) werden Kern und Membran zusammengeführt. Der Co-Extrudatstrang wird nach dessen Austritt gekühlt, auf einen Durchmesser von ca. 4 mm eingestellt und zu Strängen geeigneter Länge (13-16 cm) geschnitten.
Die Segmente werden anschließend zu Ringen geschlossen, wobei mit Hilfe des Spiegelschweißens ein variables Verbindungsstück (Placebo-Extrudat enthaltend ein EVA-Polymer) in den Ring eingebracht werden kann. Dazu werden die jeweiligen Enden des Co-Extrudats und des Verbindungsstücks bei einer Temperatur von ca. 240 °C für ca. 2 s angeschmolzen und zusammengeführt, sodass diese nach Abkühlung einen stabilen Ringschluss darstellen.
Beispiel 2
Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 1, mit Ausnahme der Ringschlusstechnik nach erfolgter Co-Extrusion. In diesem Fall liegt der Gehalt des Estriols in dem Kernpolymer der Depotform bei etwa 1,5 Gew.-%.
Mit Hilfe einer Spritzgussmaschine (z.B. Arburg Allrounder 270 A, Arburg GmbH & Co KG) wird ein variables Placebo-Verbindungsstück, bestehend aus einem EVA-Polymer, eingespritzt. Hierzu wird das Polymer in Granulatform in einem Reservoir bei einer Temperatur von ca. 200 °C aufgeschmolzen und über eine Düse in ein geeignetes Werkzeug gefördert, in welchem sich bereits die Co-Extrudat-Segmente befinden. Durch die Einstellung von Schussgewichten und der Länge des Co-Extrudats lassen sich Ringe mit unterschiedlicher Beladung fertigen.
Beispiel 3
Das Vermischen des Pulvers erfolgt gemäß Beispiel 1, wobei die Pulvermischung, enthaltend ein erstes EVA-Polymer (28 Gew.-% Vinylacetat), den Wirkstoff Estriol und ggf. den Hilfsstoff Magnesiumstearat, direkt einer Spritzgussmaschine (z.B. Arburg Allrounder 270 A, Arburg GmbH & Co KG) zugeführt werden kann. Es resultiert ein Ringsystem, welches lediglich ein erstes EVA-Polymer (28 Gew.-% Vinylacetat, Greenflex ML60, Eni Versalis, Oberhausen, D), den Wirkstoff Estriol sowie ggf. den Hilfsstoff Magnesiumstearat enthält. Der Gehalt an Estriol in dem Kernpolymer der Depotform liegt bei etwa 1 Gew.-%.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

EP 050867 [0003]
US 4292965 [0003]

Claims

Depotform, umfassend (a) einen Wirkstoff, welcher ausgewählt ist aus einem Östrogen, (b) eine erste Verbindung, welche ausgewählt ist aus der Klasse von Polyethylen-Vinylacetat, wobei die erste Verbindung einen Gehalt an Vinylacetat von mindestens 20 Gew.-%, bevorzugt von mindestens etwa 25 Gew.-%, aufweist, oder wobei der Gehalt an Vinylacetat bis 50 Gew.-%, bevorzugt bis zu 40 Gew.-%, besonders bevorzugt bis zu etwa 30 Gew.-%, beträgt, und (c) optional eine zweite Verbindung, welche ausgewählt ist aus der Klasse von Polyethylen-Vinylacetat, wobei die zweite Verbindung einen Gehalt an Vinylacetat von mindestens 2,5 Gew.-%, bevorzugt von mindestens 5 Gew.-%, besonders bevorzugt von mindestens etwa 8 Gew.-%, aufweist, oder wobei der Gehalt an Vinylacetat bis zu 16 Gew.-%, bevorzugt bis zu 15 Gew.-%, besonders bevorzugt bis zu etwa 10 Gew.-%, beträgt, (d) gegebenenfalls zumindest einen Hilfsstoff.
Depotform gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei dem Östrogen bevorzugt um Estriol handelt.
Depotform gemäß Anspruch 1 oder 2, welche einen Kern und optional eine den Kern umgebende Membran umfasst, wobei die erste Verbindung aus der Klasse von Polyethylen-Vinylacetat im Kern enthalten ist und die optionale zweite Verbindung aus der Klasse von Polyethylen-Vinylacetat in der den Kern umgebenden Membran enthalten ist.
Depotform gemäß Anspruch 3, wobei der Kern das Östrogen enthält.
Depotform gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Depotform eine im Wesentlichen ringförmige Form hat.
Depotform gemäß Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Depotform ferner eine wirkstofffreie Placebo-Schicht umfasst.
Depotform gemäß einem der Ansprüche 3 bis 6, wobei der Gehalt des Östrogens in dem Kern bei etwa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 oder 30 mg liegt.
Depotform gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Depotform ferner ein Gleitmittel umfasst, und wobei das Gleitmittel bevorzugt aus Magnesiumstearat ausgewählt ist.
Depotform gemäß einem der Ansprüche 5 bis 8, wobei die Depotform einen äußeren Ringdurchmesser von mindestens 52 mm oder von bis zu 56 mm, bevorzugt von etwa 54 mm, aufweist, und/oder wobei die Dicke des Kerns mindestens etwa 3,1 mm beträgt, oder wobei die Dicke des Kerns maximal bei etwa 4,3 mm, bevorzugt im Bereich von etwa 3,8 mm, liegt.
Depotform gemäß einem der Ansprüche 3 bis 9, wobei die Dicke der den Kern umgebenden optionalen Membran bei mindestens 0,05 mm, bevorzugt bei mindestens 0,08 mm, besonders bevorzugt bei etwa 0,1 mm, liegt, und/oder wobei die Dicke der den Kern umgebenden optionalen Membran bis zu maximal 0,3 mm, bevorzugt bis zu maximal 0,25 mm, besonders bevorzugt bis zu etwa 0,2 mm, beträgt.
Verfahren zur Herstellung einer Depotform gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend die Schritte (i) Bereitstellen einer ersten Verbindung, welche ausgewählt ist aus der Klasse von Polyethylen-Vinylacetat, wobei die erste Verbindung einen Gehalt an Vinylacetat von mindestens 20 Gew.-%, bevorzugt von mindestens etwa 25 Gew.-%, aufweist, oder wobei der Gehalt an Vinylacetat bis 50 Gew.-%, bevorzugt bis zu 40 Gew.-%, besonders bevorzugt bis zu etwa 30 Gew.-%, beträgt, und (ii) Vermischen der ersten Verbindung aus Schritt (i) mit einem Östrogen, bevorzugt mit einem Estriol, zum Erhalt einer homogenen Mischung, (iii) optional Bereitstellen einer zweiten Verbindung, welche ausgewählt ist aus der Klasse von Polyethylen-Vinylacetat, wobei die zweite Verbindung einen Gehalt an Vinylacetat von mindestens 2,5 Gew.-%, bevorzugt von mindestens 5 Gew.-%, besonders bevorzugt von mindestens etwa 8 Gew.-%, aufweist, oder wobei der Gehalt an Vinylacetat bis zu 16 Gew.-%, bevorzugt bis zu 15 Gew.-%, besonders bevorzugt bis zu etwa 10 Gew.-%, beträgt.
Verfahren zur Herstellung einer Depotform gemäß Anspruch 11, ferner umfassend die Schritte (iv) Extrusion, bevorzugt Schmelzextrusion, der Mischung aus Schritt (ii), besonders bevorzugt Co-Extrusion der Mischung aus Schritt (ii) mit der zweiten Verbindung aus Schritt (iii), (v) Schneiden des Extrudats in Stücke geeigneter Größe, (vi) optional Verbinden, bevorzugt Verschweißen oder Spritzgießen, der einzelnen Stücke zu einer im Wesentlichen ringförmigen Depotform, (vii) optional Verpacken der Depotform.
Verfahren zur Herstellung einer Depotform gemäß Anspruch 11, ferner umfassend die Schritte (iv) Zuführen der Mischung aus Schritt (ii) in eine Spritzgussanlage, (v) Spritzgießen der Mischung zum Erhalt einer im Wesentlichen ringförmigen Depotform, (vi) optional Verpacken der Depotform.
Depotform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Depotform nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11, 12 oder 13 erhältlich ist.
Depotform gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 10 oder 14 zur Anwendung als vaginaler Ring.
Depotform gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 10 oder 14 zur Anwendung in der Hormonersatztherapie.
Depotform gemäß einem der Ansprüche 15 und/oder 16 zur Anwendung über eine Zeitdauer von 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15 Wochen.