DE3416248C2

DE3416248C2 - Vorrichtung zur Abgabe von Wirkstoffen über die Haut und Masse zur Herstellung einer Matrix dieser Vorrichtung

Info

Publication number: DE3416248C2
Application number: DE3416248A
Authority: DE
Inventors: David J Enscore; Robert M Gale
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1983-05-04
Filing date: 1984-05-02
Publication date: 1993-10-28
Anticipated expiration: 2004-05-03
Also published as: IT8467445A1; ZA843037B; US4559222A; ES532228A0; FR2545357A1; GB2140019A; JPS59206307A; AU2717184A; JPH0460091B2; KR840009035A; DE3416248A1; SE8402389L; SE8402389D0; AU558304B2; NL190508C; NL8401262A; KR890000650B1; CA1217139A; SE463012B; ES8600943A1

Description

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Abgabe von Wirkstoffen über die Haut nach dem Oberbegriff von Anspruch 1. Weiterhin betrifft die Erfindung eine Masse zur Herstellung einer Matrix in der erfindungsgemäßen Vorrichtung.

Aus der DE-OS-32 22 800 und DE-OS-31 19 752 sind Abgabesysteme zur Verabereichung eines Wirkstoffes über die Haut bekannt, die ein rheologisches Mittel in Form von kolloidaler Kieselsäure in der Reservoirmatrix enthalten, bzw. Wirkstoffspender zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen, bei denen die Polymermatrix aus einer Mischung von Polyisobutylen und Mineralöl besteht.

Es sind verschiedene Arten von Systemen zur Abgabe von biologisch wirksamen Substanzen (im folgenden als "Wirkstoff" bzw. "Arzneimittel" bezeichnet) an die Haut bekannt. Diese Vorrichtungen reichen von einfachen, Wirkstoff enthaltenden Cremes, Salben und Gelen, die direkt auf die Haut aufgetragen werden, wie eine Nitroglycerinsalbe zur Behandlung von Angina (pectoris) bis zu genauer steuerbaren Systemen, bei denen der Wirkstoff durch eine Matrix mit einer festen Form abgegeben wird, wie in der US-PS 39 23 939 angegeben, bis zu noch weiter verfeinerten Systemen, bei denen geschwindigkeitsregelnde Membranen oder andere Strukturen angewandt werden, um die Menge an Wirkstoff, die über einen längeren Zeitraum durch die Haut abgegeben wird, geregelt wird, wie sie beispielsweise in den US-PS 40 31 894 und 42 01 211 angegeben sind, auf die hier verwiesen wird. Ungeachtet der genauen Struktur eines speziellen Systems wird bei allen diesen Systemen eine Form eines Reservoirs für den Wirkstoff verwendet, in dem der Wirkstoff, der abgegeben werden soll, dispergiert bzw. enthalten ist, und dieses Reservoir muß bestimmte Charakteristika bezüglich Viskosität, Permeabilität und Haftung besitzen, um es geeignet zu machen zur Verwendung in einem Abgabessystem. Das ist besonders wichtig bei laminierten Systemen ohne dicht verschlossene bzw. verschweißte Kanten, wie sie in den beiden zuletzt genannten Patentschriften beschrieben sind, wo die Klebemittel- und Reservoirschichten viskos genug sein müssen, um ein Aussickern (des Wirkstoffs) aus den Schichten zu verhindern. Die beiden zuletzt genannten Patentschriften offenbaren Mineralöl-Polyisobutylen-Matrices (MO-PIB-Matrices) zur Verwendung bei der Abgabe von Clonidin und Scopolamin und derartige Matrices sind auch geeignet zur Abgabe eines beliebigen in Mineralöl mäßig lösbaren Wirkstoffs. Besonders geeignet sind solche Wirkstoffe, deren Löslichkeit in Mineralöl nicht über etwa 5 mg/l hinaus geht wie neben Clonidin und Scopolamin, Östradiol, Phenylpropanolamin, Propranolol, Oubain, Salbutamol, Guanabenz, Labetolol, Atropin, Haloperidol, Bromcryptin, Chlorpheniramin, Metrifonat, Isosorbid-dinitrat und Nitroglycerin.

Zusätzlich zu dem primären Wirkstoff oder Wirkstoffen können die Mittel auch andere Substanzen wie Durchlässigkeitsverstärker, um die Durchlässigkeit der Haut zu verbessern, Zellschutzmittel, um die Hautreizung zu verringern, Puffer, um den pH-Wert einzustellen und andere Materialien, die alle bekannt sind, enthalten.

Wie in den zuletzt genannten beiden Patentschriften angegeben ist, umfaßt eine typische MO-PIB-Matrix-Masse ein Mineralöl mit einer Viskosität von 5 bis 100 mPa · s bei 25°C, vermischt mit einem Gemisch von PIBs. Das MO macht üblicherweise zwischen 35 und 65 Gew.-% des Gemisches aus und das PIB kann ebenfalls zwischen 35 und 65 Gew.-% des Gemisches ausmachen. Das PIB-Gemisch umfaßt üblicherweise ein niedermolekulares (LMW) PIB (mittleres Molekulargewicht nach der Viskosität 35 000 bis 50 000) und ein höhermolekulares (HMW) PIB (mittleres Molekulargewicht nach der Viskosität 1 000 000 bis 1 500 000).

Bevorzugte Gemische umfassen 35 bis 65% Mineralöl, 10 bis 40% LMW PIB und 10 bis 40% HMW PIB. Die genaue Zusammensetzung irgendeiner Reservoirmasse wird im allgemeinen so eingestellt, daß man versucht, eine spezielle Kombination von Eigenschaften wie Viskosität, Durchlässigkeit für den Wirkstoff und Haftung zu erreichen, wie sie erforderlich ist, um die vorgesehenen Erfordernisse des Endproduktes zu erfüllen. Im allgemeinen wirkt das PIB als Verdickungsmittel und das MO als Lösungsmittel für den Wirkstoff. So wird durch eine Erhöhung des MO/POB- Verhältnisses im allgemeinen die Durchlässigkeit erhöht und die Viskosität verringert, während eine Verringerung des MO/PIB-Verhältnisses die gegenteilige Wirkung ausübt. Es sollte auch festgestellt werden, daß wie in den beidsen zuletzt genannten Patentschriften offenbart, die gleichen allgemeinen MO-PIB-Gemische entweder als Wirkstoffreservoir oder als Kontaktklebemittel zur Befestigung der Vorrichtung an der Haut angewandt (maßgeschneidert) werden können und das Klebemittel kann oder kann nicht eine Menge des Arzneimittels enthalten, um eine erste Dosis zu ergeben.

Typischerweise ist das abzugebende Arzneimittel in dem Matrixmaterial in Mengen, die größer sind als die Sättigungsmenge gelöst und darin dispergiert, so daß das Reservoir sowohl eine gelöste als auch eine disperse Phase enthält. Die disperse Phase ist üblicherweise in ausreichenden Mengen vorhanden, um die Konzentration des Arzneimittels in der Matrix bei oder oberhalb des Sättigungsgrades während der beabsichtigten Lebensdauer der Vorrichtung zu halten. Während so große Mengen wie 40 Gew.-% Arzneimittel enthalten sein können, enthält eine Matrix zur Verwendung als Arzneimittelreservoir üblicherweise bis zu 20 Gew.-% Arzneimittel und, wenn sie als Klebemittel verwendet wird und eine Anfangsdosis enthält, bis zu 10 Gew.-% Arzneimittel.

Bei dem Versuch, die Matrixzusammensetzung optimal zu wählen, wurde bestimmt, daß die Massen eine Viskosität von nicht weniger als 1,5×10⁷ dPa ·s haben sollten und eine ausreichend große Durchlässigkeit DCs für den abzugebenden Wirkstoff, um angemessene Abgabegeschwindigkeiten mit Pflastern bzw. Systemen einer annehmbaren Größe zu erreichen. Bei dieser Kombination von Eigenschaften würden die Abgabesysteme für den Wirkstoff ausgezeichnete physikalische Eigenschaften besitzen, indem sie ihre Struktur beibehalten würden, kein Wirkstoff austreten oder ausfließen würde und sie leicht aus der Packung, in der sie enthalten sind, entnommen werden können, eine angemessene Größe haben und bei laminierten Systemen eine ausreichend hohe Durchlässigkeit, damit die geschwindigkeitsbestimmenden Membranen überwiegend die Geschwindigkeit der Wirkstoffabgabe aus dem System steuern.

Es ist bekannt, daß die Viskosität der Matrixmasse modifiziert werden kann durch Variation des MO/PIB-Verhältnisses. Eine Erhöhung der Viskosität durch Erhöhung des Anteils an PIB führt jedoch zu einer Verringerung der Durchlässigkeit des Systems auf ungünstig niedrige Werte. Entsprechend führt eine Erhöhung des Mineralölgehalts zur Erhöhung der Permeabilität zu Massen mit niedriger Viskosität, die dazu neigen, in der Kälte zu fließen und schlechte Struktureigenschaften besitzen. Bisher stellte z. B. ein MO/PIB-Verhältnis von etwa 1,0 den höchsten Wert für kommerziell anwendbare transdermale Systeme dar.

Kolloidale Kieselsäure (CSD) wie Cab-O-Sil®, hergestellt von Cabot Corporation, und andere ähnliche kolloidale Kieselsäurematerialien sind bekannte Verdickungsmittel für Mineralöl (s. z. B. Cab-O-Sil®, Cabot Corporation, 125 High St., Boston, MA 02 110). Es war auch bekannt, CSD anzuwenden, um andere Arten von Wirkstoffmatrices zu verdicken, wie offenbart in der US-Anmeldung US-A-47 25 272. Außerdem ist CSD von der FDA anerkannt als Material, das sicher ist zum Einbau in topisch anwendbare pharmazeutische Zubereitungen.

Folglich wird CSD angewandt, um die Viskosität von MO/PIB- Matrixmassen zu erhöhen. Wenn Mengen von CSD zu bestimmten MO/PIB-Massen zugesetzt werden, hat es sich überraschenderweise gezeigt, daß die Viskosität erhöht werden kann, ohne die Durchlässigkeit zu verringern und tatsächlich ist es bei bestimmten Zusammensetzungen, d. h. Anteilen der einzelnen Komponenten, der Matrixmasse möglich, MO/PIB- Massen herzustellen, die nicht nur höhere Viskositäten besitzen sondern auch eine höhere Durchlässigkeit für den Wirkstoff. Darüber hinaus könnte bei bestimmten Zusammensetzungen unerwartete Verbesserungen anderer Eigenschaften der therapeutischen Systeme zur Abgabe von Wirkstoff über die Haut unter Verwendung dieser Massen erzielt werden.

So waren bei bekannten Systemen die mechanischen Diffusionseigenschaften des Systems nicht voneinander unabhängig variierbar (d. h. eine Zunahme der Permeabilität bzw. Durchlässigkeit führte unweigerlich zu einer Abnahme der Viskosität des Systems und umgekehrt). Erfindungsgemäß ist es jedoch durch die Verwendung von CSD in bestimmten Zubereitungen möglich, die Eigenschaften unabhängig zu variieren und eine hohe Durchlässigkeit und gleichzeitig eine hohe Viskosität zu erreichen.

Es ist folglich Gegenstand der Erfindung, eine Matrixmasse für Abgabesysteme von Wirkstoffen bzw. Arzneimitteln zu entwickeln, die verbesserte Eigenschaften insbesondere gleichzeitig hohe Viskositäten und hohe Durchlässigkeiten für den Wirkstoff besitzt. Es ist auch Gegenstand der Erfindung eine MO-PIB-Masse mit einer Viskosität von zumindest 1,5 × 10⁷ dPa · s, die einen Wirkstoff enthält, zu entwickeln. Die wirkstoffhaltige Matrix besteht aus Mineralöl, PIB, CSD und einer in Mineralöl mäßig löslichen Wirkstoffzubereitung, die mit einer Konzentration oberhalb der Sättigungskonzentration in der Matrix dispergiert ist. Die Erfindung betrifft auch therapeutische Abgabesysteme zur Verabreichung von Wirkstoff über die Haut mit einer MO-PIB-Matrix, die die gewünschten Eigenschaften bezüglich Viskosität, Permeabilität und Haftung besitzt. Die Erfindung wird in den Ansprüchen 1 bis 10 angegeben. In den beiliegenden Zeichnungen ist

Fig. 1 ein schematischer Querschnitt durch eine Vorrichtung zur Abgabe eines Arzneimittels über die Haut

Fig. 2 eine Graphik, die die Beziehung zwischen dem Gehalt an kolloidaler Kieselsäure (CSD) von MO-PIB- Gelen und der Viskosität von Clonidin und Scopolamin Zubereitungen zeigt.

Fig. 3 eine graphische Darstellung, die die Beziehung zwischen dem MO/PIB-Verhältnis und den Abgabegeschwindigkeiten für Clonidin in vitro zeigt,

Fig. 4 eine graphische Darstellung, die die Wirkung des CSD-Gehaltes auf das freie Herausfallen bzw. die Entnahme der Abgabessyssteme aus der Packung zeigt, und

Fig. 5 eine graphische Darstellung, die die Beziehung zwischen dem MO/PIB-Verhältnis und der Permeabilität für Clonidin und Scopolamin zeigt.

Erfindungsgemäß hat es sich gezeigt, daß es möglich ist, MO-PIB-Matrixmassen mit Viskositäten oberhalb von 1,5 x 10⁷ dPa · s und hohen Durchlässigkeiten für in Mineralöl mäßig lösliche Arzneimittel herzustellen. Der Ausdruck "in Mineralöl mäßig lösliches Arzneimittel" wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein Arzneimittel bzw. einen Wirkstoff dessen Löslichkeit in Mineralöl zumindest 10 µg/ml beträgt und nicht größer ist als etwa 5 mg/ml. Beispiele für derartige Arzneimittel sind Scopolamin, Clonidin, Östradiol, Phenylpropanolamin, Propranolol, Ouabain, Salbutamol, Guanabenz, Labetolol, Atropin, Haloperidol, Bromcryptin, Chlorpheniramin, Metrifonat, Isosorbid- dinitrat und Nitroglycerin. Die Viskositäts- und Durchlässigkeitseigenschaften können erzielt werden, wenn das MO/PIB-Verhältnis größer ist als etwa 1,0 und vorzugsweise im Bereich von 1,4 bis 1,8 liegt und die Masse zumindest 5% vorzugsweise 7,5 bis 10% kolloidale Kieselsäure (CSD) enthält. Deartige Matrixmassen sind geeignet bis zu etwa 40 Gew.-% in Mineralöl mäßig lösliche Arneimittel aufzunehmen. In der Praxis beträgt der Wirkstoffgehalt, wenn die Matrix als Wirkstoffreservoir angewandt wird, jedoch selten mehr als 20% und wenn sie als Klebemittel angewandt wird, selten mehr als 10%.

Die Fig. 1 zeigt ein typisches System zur Abgabe eines Wirkstoffs über die Haut (transdermales Abgabesystem) gemäß der Erfindung, umfassend einen Verband bzw. ein Pflaster 10, vorzugsweise aus einer undurchlässigen Rückseite 11, einer Reservoirschicht 13 aus einem Matrixmaterial, in dem Wirkstoff 14 mit einer Konzentration, die höher liegt als die Sättigungskonzentration dispergiert ist, einer die Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs regelnden Schicht 15 wie einer durchlässigen oder mikroporösen Membran, durch die der Wirkstoff mit einer bekannten Geschwindigkeit diffundieren kann, einer Klebemittelschicht 16, die ebenfalls Wirkstoff 17 enthalten kann und einer abziehbaren Schutzschicht 18. Die verschiedenen Schichten sind laminiert oder auf andere Weise angeordnet unter Bildung eines Verbands bzw. Pflasters mit einer vorbestimmten Größe und Form, wie bekannt. Fig. 1 zeigt eine bevorzugte Ausführungsform, wobei jedoch zu bemerken ist, daß eine oder mehrere der Schichten weggelassen oder wiederholt werden können, wobei das transdermale System grundsätzlich in einer den Wirkstoff enthaltenden Matrix und Mitteln besteht, die die Matrix so auf der Haut festhalten können, daß der Wirkstoff auf die Haut gelangen kann.

In den folgenden Beispielen werden Klebemittel (Schichten) und Reservoirs aus erfindungsgemäßen Matrixmassen mit bekannten Vergleichsproben verglichen. In den folgenden Beispielen wurden MO und PIB zu Beginn unter Raumtemperatur unter Bildung eines Gels miteinander vermischt. Anschließend wurden das Arzneimittel und kolloidale Kieselsäure (CSD, Cab-O-Sil® M-5 und M-7), soweit vorhanden, unter Mischen zugesetzt, um eine gleichmäßige Dispersion zu erhalten. Es wurden transdermale Systeme mit einem Durchmesser von 1,78 cm (Fläche 2,5 cm²) aus solchen Massen hergestellt mit Reservoirschichten mit einer Dicke von etwa 50 µm in Kontakt mit Klebemittelschichten mit einer Dicke von etwa 50 µm und geschwindigkeitsbestimmenden Membranen mit einer Dicke von 25 µm aus einer mikroporösen Polypropylen-Membran, gesättigt mit MO (0,9 mg MO/cm²), zusammen laminiert mit einer undurchlässigen Rückseite und einer abziehbaren Schicht wie in den US-PS 40 31 894 und 42 01 211 beschrieben. In einigen Fällen, in denen das Klebemittel zu fest an der abziehbaren Schicht haftete wurde eine 5 bis 10 µm dicke (Grund)schicht aus 53% PIB/47% MO zwischen die Klebemittelschicht und die abziehbare Schicht aufgebracht. Das angewandte MO war ein leichtes Mineralöl mit einer Viskosität von 7 mPa · s bei 25°C, das LMW PIB besaß ein mittleres Molekulargewicht von etwa 35 000 und das HMW PIB ein mittleres Molekulargewicht von etwa 1 200 000.

Es ist zu bemerken, daß in den folgenden Beispielen die Massen für die Klebemittel- und Reservoirmatrices, die zur Herstellung der Abgabesysteme angewandten Massen sind. Da das MO/PIB-Verhältnis für die Klebemittel- und Reservoirmatrices unterschiedlich ist und die Polypropylenschicht mit Mineralöl gesättigt ist, tritt beim Liegen des Systems ein Gleichgewicht ein, aufgrund des Übergangs von Mineralöl aus der Masse mit einem höheren MO/PIB-Verhältnis zu derjenigen mit einem niedrigeren. Es tritt jedoch kein nennenswerter Übergang von Wirkstoff ein, da sowohl die Klebemittel als auch die Reservoirschichten mehr Wirkstoff enthalten als der Sättigung entspricht und der nicht gelöste Wirkstoff in den Matrices nicht leicht übertritt. Daher ist der Gesamtwert von MO/PIB in dem Abgabesystem beim Liegen (nach einer gewissen Zeit) ein Zwischenwert, der einzelnen MO/PIB-Verhältnisse, wobei der genaue Wert von den relativen Mengen der in dem Reservoir und den Klebemittelschichten angewandten Substanzen abhängt sowie der Menge an Mineralöl in der Polypropylen-Membran und natürlich der Zeit und Temperatur der Lagerung.

Im folgenden sind die Massen definiert in Gew.-%, bezogen auf die Matrix-Gele, ungeachtet der Strukturelemente der TTS (transdermalen Abgabesysteme) wie der Rückseite der abziehbaren Schicht und der die Geschwindigkeit bestimmenden Membranen.

Beispiel 1

Eine Kontaktklebemittelmasse, entsprechend dem Stand der Technik, wurde hergestellt aus 47% MO, 27,8% LMW PIB, 22,2% HMW PIB (MO/PIB = 0,94) und 3% Clonidin. Eine Wirkstoffreservoirmasse gemäß dem Stand der Technik wurde hergestellt, enthaltend 47% MO, 22,2% LMW PIB, 17,8% HMW PIB (MO/PIB = 1,18) und etwa 13% Clonidin. Die Clonidin enthaltenden transdermalen Systeme wurden aus diesen Materialien, wie oben beschrieben, hergestellt und die Systeme zeigten eine scheinbare Viskosität bei 40°C von etwa 8 × 10⁶ dPa · s.

Beispiel 2

Da das Abgabesystem für Clonidin nach Beispiel 1 eine geringe Viskosität besaß, wurden Systeme aus einer Reihe von Klebemittel- und Reservoirmassen hergestellt, entsprechend den Massen des Beispiels 1, enthaltend jedoch 1, 2, 5 bzw. 7,5% CSD anstelle anderer Bestandteile.

Die Wirkung des Zusatzes von CSD auf die Scheinviskosität der Abgabesysteme ist in Fig. 2 angegeben.

Beispiel 3

Kontaktklebemittel- und Reservoirmassen, enthaltend Scopolamin, entsprechend dem Stand der Technik, wurden hergestellt aus 46,1% MO, 28,9% niedermolekularem PIB, 23,0% hochmolekularem PIB und 2,0% Scopolamin bzw. 41,7% MO, 26,2% LMW PIB, 20,8% HMW PIB und 11,3% Scopolamin. Eine Reihe von Klebemittel- und Reservoirmassen, entsprechend der obigen Zusammensetzung jedoch mit einem Gehalt von 1%, 2%, 5% und 7,5% CSD, das anstelle der entsprechenden Menge aller anderen Bestandteile zugesetzt worden war, wurden hergestellt. Die Wirkung der CSD-Konzentration auf die Scheinviskosität von transdermalen Systemen zur Abgabe von Scopolamin ist in Fig. 2 angegeben.

Beispiel 4

Kontaktklebemittel- und Reservoirmassen mit unterschiedlichen MO/PIB-Verhältnissen ohne CSD bzw. mit 7,5% CSD, das auf Kosten der PIB-Fraktion nach Beispiel 1, und mit 7,5% CSD, das auf Kosten aller anderen Bestandteile nach Beispiel 1 zugesetzt worden war, wurden hergestellt und zu transdermalen Systemen verarbeitet. Durch Zusatz des CSD auf Kosten des PIB war es möglich, den Wert des MO/PIB- Verhältnisses zu erhöhen, wie aus der folgenden Tabelle I hervorgeht. Die Wirkung der Variation des MO/PIB-Verhältnisses (einschließlich dem MO in der Polypropylenschicht) auf die Abgabegeschwindigkeit für Clonidin aus den aus diesen Massen hergestellten transdermalen Systemen ist in Fig. 3 angegeben. Wie aus Fig. 3 hervorgeht, führen die höheren MO/PIB-Werte, die erhalten werden können durch Zusatz von CSD auf Kosten der PIB-Fraktion zu Abgabegeschwindigkeiten, die deutlich höher liegen als sie bisher erzielt worden sind.

In Tabelle I sind andere Daten zusammengefaßt, die für die Systeme entsprechend den Beispielen 1, 2 und 4 erhalten wurden.

Tabelle I

Abgabesysteme für Clonidin

Wie aus Tabelle I hervorgeht, zeigen die nach den Beispielen 2 und 4 hergestellten Produkte beide eine Verbesserung der Viskosität um etwa 2 Größenordnungen gegenüber dem Produkt des Beispiels 1. Das Produkt des Beispiels 4 zeigt jedoch auch eine Verbesserung um eine Größenordnung bezüglich der Abgabegeschwindigkeit gegenüber dem Produkt des Beispiels 2, wobei keine deutliche Abnahme der Viskosität aufgrund des Weglassens eines Teils des als Verdickungsmittel angewandten PIB auftritt.

Beispiel 5

Transdermale Systeme zur Abgabe von Clonidin und Scopolamin wurden wie oben beschrieben hergestellt aus ausgewählten Reservoir- und Klebemittelmassen wie in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben, und wurden Untersuchungen bezüglich der Packungsintegrität unterworfen. Bei diesem Test wurden die Systeme in einzelne zugeschmolzene Plastikbeutel verpackt und bei Umgebungstemperaturen mindestens einen Monat liegengelassen bis ein Gleichgewicht erreicht war. Während dieser Lagerungszeit konnte ein kaltes Fließen der Klebemittel und Reservoirschichten von den offenen Enden her eintreten, wodurch die Entfernung aus den Beuteln erschwert wird. Anschließend wurden die Beutel in der üblicherweise vorgesehenen Weise geöffnet und die Schädigung, soweit eine solche eingetreten war, der TTS nach dem Öffnen beobachtet. Die möglichen beobachteten Zustände nach dem Öffnen des Beutels wie es vom Verbraucher üblicherweise vorgenommen wird, Umdrehen und Schütteln waren:

a) das TTS fällt frei aus dem Beutel
b) das TTS haftet an der Oberseite des Beutels (der abziehbaren Schicht gegenüberliegende Seite) und ein Abziehen an der abziehbaren Schicht bei dem Versuch das TTS aus dem Beutel zu befreien, führt entweder zu
- 1) einer Ablösung des freien TTS von dem Beutel in anwendbarer Form oder
- 2) die abziehbare Schicht löst sich ab und die Oberseite haftet noch an dem Beutel, ein seltenes Ereignis,
c) das TTS haftet mit der abziehbaren Schicht an dem Beutel und ein Abziehen von der abziehbaren Schicht erlaubt eine Entnahme des intakten TTS aus dem Beutel oder
d) die abziehbare Schicht haftet an einer Seite des Beutels und die Oberseite an der anderen Seite des Beutels was zu einer irreparablen Zerstörung des TTS bei Öffnen des Beutels führt.

Fig. 4 zeigt das Auftreten der einzelnen Zustände bei diesem Test bezogen auf eine große Anzahl von Abgabesystemen für Clonidin und Scopolamin.

Wie daraus hervorgeht, wird das Auftreten von Fehlern (Festhaften am Beutel) stark verringert, wenn CSD-Konzentration von mehr als 5% entsprechend einer Viskosität von zumindest 1,5 × 10⁷ dPa · s auftreten (s. Fig. 2).

Beispiel 6

Eine Reihe MO-PIB-Massen mit unterschiedlichen MO/PIB-Verhältnissen wurde hergestellt und die Durchlässigkeit der Massen gegenüber Clonidin und Scopolamin bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 5 angegeben. Wie daraus hervorgeht, können deutliche Verbesserungen der Permeabilität mit höheren MO/PIB-Werten erzielt werden. In Beziehung auf Clonidin ergeben Werte von 1,2 oder darüber Durchlässigkeiten von mehr als 1 × 10^-4 µg/cm · s, was die Herstellung von Systemen erlaubt, bei denen die geschwindigkeitsbestimmende Membran in erster Linie die Abgabegeschwindigkeit steuert.

Beispiel 7

Propranololbase enthaltende MO-PIB-Matrices wurden mit unterschiedlichen Gehalten an CSD hergestellt und die Wirkung von CSD auf die Permeabilität in vitro bestimmt. Tabelle II zeigt die Wirkung des Zusatzes von Cab-O-Sil zu einheitlichen MO-PIB-Systemen auf die Transporteigenschaften für die Propanololbase in unterschiedlichen %-Gehalten.

Tabelle II

Diskussion der Ergebnisse

Wie aus Fig. 2 hervorgeht, erhöht der Zusatz von CSD zu MO-PIB-Systemen die Viskosität der Gele. Bei etwa 3% CSD wird eine angemessene Viskosität erzielt, selbst für solche flüssige Systeme wie Scopolamin, und die Viskosität erreicht eine Spitze bei etwa 5% CSD. Ein weiterer Zusatz von CSD führt nicht zu einer proportionalen Zunahme der Viskosität. So ist zu erwarten, daß bei höheren CSD-Gehalten keine deutliche Verbesserung der physikalischen Eigenschaften von transdermalen Systemen erzielt werden kann, die daraus hergestellt worden sind. Ungeachtet dessen zeigen die Ergebnisse, die bei der Öffnung der Packung erzielt werden, wie in Fig. 4 beschrieben, eine deutliche Verbesserung des freien Herausfallens bei CSD-Gehalten oberhalb 5%. Durch bloße Erhöhung des CSD-Gehaltes von 5 auf 7,5% nimmt der Prozentsatz der frei herausfallenden Vorrichtungen von 17,5 auf 90% für Clonidinsysteme und von 10 auf 79% für Scopolaminsysteme zu.

Bis zum Zeitpunkt der vorliegenden Erfindung betrug das maximale MO/PIB-Verhältnis, das bei MO-PIb-Massen mit einer entsprechenden Viskosität für die hier in Frage kommenden Zwecke erzielt werden konnte, etwa 1,00. Wie aus Fig. 5 hervorgeht, ist bei diesem Verhältnis die Durchlässigkeit für bestimmte Wirkstoffe wie Clonidin niedriger als erwünscht. Da das PIB das Verdickungsmittel in MO-PIB-Gelen darstellt, konnte man erwarten, daß mit Zunahme des MO/PIB- Verhältnisses in einem vorgegebenen System die Viskosität abnehmen würde. Es war auch zu erwarten, daß wenn die Viskosität des MO/PIB-Gels zunimmt aufgrund des Zusatzes von CSD, die Durchlässigkeit des Gels für den Wirkstoff bei einem konstanten MO/PIB-Verhältnis abnehmen würde. Wie jedoch aus Tabellle I hervorgeht, führt der Zusatz von CSD auf Kosten der PIB-Fraktion zu keiner deutlichen Verringerung der Viskosität gegenüber derjenigen, die erhalten wird durch Zusatz von CSD auf Kosten aller Bestandteile. Wie auch aus Tabelle II hervorgeht, nimmt die Durchlässigkeit der MO- PIB-Matrix tatsächlich zu (bei konstanten MO/PIB-Verhältnis) bei Zusatz von bis zu etwa 10% CSD.

Die Erfindung bezieht sich folglich auch auf MO-PIB-CSD- Gemische, die nicht weniger als etwa 6% CSD (auf wirkstofffreier Basis) und vorzugsweise 6 bis 11% CSD enthalten, und die eine außerordentlich gute Kombination von Eigenschaften für die Verwendung als Matrices zur Abgabe einer großen Vielzahl von in Mineralöl mäßig löslichen Arzneimitteln besitzen. Ferner werden, wenn diese Massen mit MO-PIB-Verhältnissen von mehr als etwa 1,0 verarbeitet werden, Durchlässigkeiten für den Wirkstoff erreicht, die bisher nicht erzielt werden konnten. Außerdem können erfindungsgemäße Massen mit MO/PIB-Verhältnissen von mehr als etwa 1,2 verwendet werden zur Herstellung von Clonidin enthaltenden Matrices mit Durchlässigkeiten für Clonidin, wie sie bisher nicht erzielbar waren. Wenn sie verwendet werden zur Herstellung, von laminierten TTS, bei denen die mikroporöse geschwindigkeitsbestimmende Membran mit MO gesättigt ist, kann das Gesamt-MO/PIB-Verhältnis des Systems tatsächlich über 1,45 hinausgehen, während die erwünschten Struktureigenschaften erhalten bleiben.

Claims

1. Vorrichtung zur Abgabe von Wirkstoffen über die Haut, umfassend eine Wirkstoff-Reservoirschicht und eine Klebeschicht, wobei ein in Mineralöl mäßig löslicher Wirkstoff zumindest in der Reservoirschicht in einer Konzentration oberhalb der Sättigungskonzentration dispergiert ist und sich eine die Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs bestimmende Membran zwischen dem Reservoir und der Klebemittelschicht befindet und das Reservoir und die Klebemittelschicht ein Gemisch aus Mineralöl und Polyisobutylen enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß das Reservoir und die Klebemittelschicht zumindest 5% kolloidale Kieselsäure enthalten, eine Viskosität von zumindest 1,5 × 10⁷ dPa · s aufweisen und das Verhältnis von Mineralöl : Polyisobutylen in dem Reservoir und der Klebemittellschicht zumindest 1,2 beträgt.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die die geschwindigkeitsbestimmende Membran Mineralöl enthält und das Gesamtverhältnis von Mineralöl : Polyisobtutylen in der Abgabevorrichtung zumindest 1,4 beträgt.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt ist aus Clonidin, Scopolamin, Propanolol, Östradiol, Phenylpropanolamin, Ouabain, Salbutamol, Guanabenz, Labetolol, Atropin, Haloperidol, Bromcryptin, Chlorpheniramin, Metrifonat, Isosorbit-dinitrat und Nitroglycerin.

4. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Abgabegeschwindigkeit von Clonidin in vitro aus der Vorrichtung bis zum endgültigen Absinken zumindest 2,0 µg/cm²·h beträgt.

5. Masse zur Herstellung einer Matrix in der Vorrichtung zur Abgabe von Wirkstoffen über die Haut nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie zumindest 5% kolloidale Kieselsäure enthält, das Verhältnis Mineralöl : Polyisobutylen zumindest 1,0 beträgt und die Viskosität zumindest 1,5 × 10⁷ dPa · s ist.

6. Masse nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich bis zu 40% eines in Mineralöl mäßig lösbaren Arzneimittels dispergiert enthält.

7. Masse nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer Menge zwischen der Sättigungskonzentration des Wirkstoffs in der Masse und 20% vorhanden ist.

8. Masse nach Anspruch 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Mineralöl : Polyisobutylen zumindest 1,2 beträgt und die Masse zumindest 7,5 Gew.-% kolloidale Kieselsäure enthält.

9. Masse nach Anspruch 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Clonidin ist und die Durchlässigkeit der Masse für Clonidin zumindest 1,0 × 10^-4 µg/cm · s beträgt.

10. Masse nach Anspruch 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis Mineralöl : Polyisobutylen zumindest 1,2 beträgt, die kolloidale Kieselsäure in einer Menge von 6 bis 10% vorhanden ist und der Wirkstoff in einer Menge zwischen der Sättigungskonzentration und 40% vorliegt.