CH666190A5 - Als grundmasse in mitteln zur abgabe von wirkstoffen geeignetes gemisch. - Google Patents

Als grundmasse in mitteln zur abgabe von wirkstoffen geeignetes gemisch. Download PDF

Info

Publication number
CH666190A5
CH666190A5 CH2157/84A CH215784A CH666190A5 CH 666190 A5 CH666190 A5 CH 666190A5 CH 2157/84 A CH2157/84 A CH 2157/84A CH 215784 A CH215784 A CH 215784A CH 666190 A5 CH666190 A5 CH 666190A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
mineral oil
polyisobutylene
weight
active ingredient
active substance
Prior art date
Application number
CH2157/84A
Other languages
English (en)
Inventor
David J Enscore
Robert M Gale
Original Assignee
Alza Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alza Corp filed Critical Alza Corp
Publication of CH666190A5 publication Critical patent/CH666190A5/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/02—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution from inanimate materials
    • A61K35/08—Mineral waters; Sea water
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

BESCHREIBUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein als Grundmasse in Mitteln zur Abgabe von Wirkstoffen geeignetes Gemisch, das im Patentanspruch 1 definiert ist, ein Mittel zur Abgabe von Wirkstoff, das im Patentanspruch 3 definiert ist, und ein Mittel zur transdermalen Abgabe von Wirkstoff, das im Anspruch 10 definiert ist.
Dem Fachmann sind verschiedene Arten von Mitteln zur Abgabe von biologisch aktiven Mitteln (im folgenden als «Wirkstoffe» bezeichnet) an die Haut bekannt. Diese Mittel reichen von einfachen, mit Wirkstoff beladenen Cremes, Salben und Gelen, die direkt auf die Haut aufgebracht werden, wie eine Nitroglycerinsalbe für die Behandlung von Angina pectoris, über genauer steuerbare Mittel, bei denen der Wirkstoff in einer Grundmasse von festgelegter Form dispergiert ist, wie in der US-PS Nr. 3 923 939 beschrieben, bis zu noch verfeinerteren Vorrichtungen, die geschwindigkeitsbestimmende Membranen oder andere Gebilde enthalten, um die Wirkstoffmenge, die durch die Haut verabreicht wird, während längerer Zeit genau zu dosieren, wie z.B. in den US-PS Nr. 4 031 894 und 4 201 211 beschrieben. Ungeachtet der tatsächlichen Struktur jedes speziellen Mittels enthalten alle diese Mittel irgendeine Form eines Speichers für den Wirkstoff, in dem der abzugebende Wirkstoff dispergiert ist, und dieser Speicher muss bestimmte Viskositäts-, Permeabilitäts- und Adhäsionseigenschaften haben, damit er für die Verwendung in einem Mittel zur Abgabe von Wirkstoffen geeignet wird. Dies ist besonders wichtig bei laminierten Mitteln ohne verschweisste Ränder, wie sie in den zuletzt genannten beiden Patenten beschrieben sind, wo die Klebstoffschicht und die Speicherschicht genügend viskos sein müssen, um Durchsickern der Schichten zu verhindern. Die zuletzt genannten beiden Patente offenbaren Grundmassen aus Mineralöl und Polyisobutylen für die Verwendung bei der Abgabe von Clonidin und Scopolamin, und derartige Grundmassen sind auch brauchbar für die Abgabe beliebiger mässig mineralöllöslicher Wirkstoffe an die Haut. Besonders geeignet sind diejenigen Wirkstoffe, deren Löslichkeit in Mineralöl annäherungsweise 5 mg pro ml nicht übersteigt, wie neben Clonidin und Scopolamin beispielsweise Östradiol, Phenylpropanolamin, Propranolol, Ouabain, Salbutamol, Guanabenz, Labetolol, Atropin, Haloperidol, Bromocriptin, Chlorpheniramin, Metrifonat, Isosorbiddinitrat und Nitroglycerin.
Neben dem primären Wirkstoff oder den primären Wirkstoffen können die Grundmassen auch andere Materialien, wie die Permeation begünstigende Mittel zur Verbesserung der Durchlässigkeit der Haut, Zellenschutzmittel zur Verringerung der Hautreizung, Puffer zur Einstellung des pH-Wertes und andere Materialien, die alle dem Fachmann bekannt sind, enthalten.
Wie in den zuletzt genannten beiden Patenten offenbart wird, enthält ein typisches Grundmassenmaterial aus Mineralöl und Polyisobutylen ein Mineralöl mit einer Viskosität von ca. 5 bis 100 mPa.s bei 25 °C, das mit einer Mischung von Polyisobutylenen vermischt ist. Das Mineralöl macht gewöhnlich zwischen 35 und 65 Gew.-% des Gemisches aus, und das Polyisobutylen kann ebenfalls zwischen 35 und 65 Gew.-% des Gemisches ausmachen. Die Polyisobutylenmi-schung enthält gewöhnlich ein niedermolekulares Polyisobutylen (Viskositätsmittelmolekulargewicht 35 000 bis 50 000) und ein hochmolekulares Polyisobutylen (Viskositätsmittel2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
666 190
molekulargewicht 1 000 000 bis 1 500 000). Bevorzugte Gemische enthalten 35 bis 65 Gew.-% Mineralöl, 10 bis 40 Gew.-% niedermolekulares Polyisobutylen und 10 bis 40 Gew.-% hochmolekulares Polyisobutylen. Die genaue Formulierung jeder Speichermasse wird im allgemeinen so gewählt, dass man versucht, eine spezielle Kombination von Eigenschaften, wie Viskosität, Wirkstoffdurchlässigkeit und Adhäsion, zu erzielen, die erforderlich ist, um die Anforderungen des Endproduktes zu erfüllen. Im allgemeinen wirkt das Polyisobutylen als Verdickungsmittel und das Mineralöl als Lösungsmittel für den Wirkstoff. Somit wird durch Erhöhung des Verhältnisses von Mineralöl zu Polyisobutylen im allgemeinen die Permeabilität erhöht und die Viskosität verringert, während die Verringerung des Verhältnisses von Mineralöl zu Polyisobutylen die entgegengesetzte Wirkung hat. Es ist auch zu beachten, dass, wie in den zuletzt genannten beiden Patenten offenbart wird, die gleichen allgemeinen Gemische von Mineralöl und Polyisobutylen darauf ausgerichtet werden können, um entweder als Wirkstoffspeicher oder als Kontaktklebstoff zur Befestigung des Mittels an der Haut zu dienen, und der Klebstoff kann, muss aber nicht eine Menge Wirkstoff enthalten, so dass sich eine Stossdosis ergibt.
Typischerweise wird der abzugebende Wirkstoff in dem Grundmassenmaterial in Mengen gelöst und dispergiert, die höher sind als die Sättigungskonzentration, so dass der Speicher sowohl eine gelöste Wirkstoffphase als auch eine disper-gierte Wirkstoffphase enthält. Die dispergierte Phase ist normalerweise in Mengen vorhanden, die genügen, um die Konzentration des Wirkstoffes in der Grundmasse während der beabsichtigten Abgabelebensdauer des Mittels auf der Sättigungskonzentration oder darüber zu halten. Während hohe Wirkstoffmengen, wie 40 Gew.-%, vorhanden sein können, enthält eine Grundmasse für die Verwendung als Wirkstoffspeicher normalerweise bis zu ca. 20 Gew.-% Wirkstoff, und wenn sie als Klebstoff mit einer Stossdosis verwendet wird, bis zu ca. 10 Gew.-% Wirkstoff.
Bei Versuchen zur Optimierung der Grundmassenzusammensetzungen wurde festgestellt, dass die Grundmassen eine Viskosität von nicht weniger als 1,5 x 106 Pa.s und eine genügend hohe Durchlässigkeit (DCs) für den abzugebenden Wirkstoff haben sollten, damit mit Hautpflastern von vernünftiger Grösse angemessene Freigabegeschwindigkeiten erzielt werden können. Mit dieser Kombination von Eigenschaften hätten die Mittel zur Abgabe von Wirkstoffen hervorragende physikalische Eigenschaften, indem sich ihre Struktur nicht ändern würde, indem sie nicht durchsickern oder fliessen würden, indem sie leicht aus der Verpackung, in der sie enthalten sind, entfernt werden könnten, indem sie eine vernünftige Grösse hätten und indem sie bei laminierten Mitteln eine so hohe Permeabilität hätten, dass die geschwindigkeitsbestimmenden Membranen die überwiegenden Faktoren für die Steuerung der Geschwindigkeit der Wirkstofffreigabe aus dem Mittel darstellen könnten.
Es war bekannt, dass die Viskosität des Grundmassenmaterials durch Variieren des Verhältnisses von Mineralöl zu Polyisobutylen variiert werden könnte. Jedoch führt die Erhöhung der Viskosität durch Erhöhung des Anteils an Polyisobutylen zu einer Abnahme der Durchlässigkeit des Materials auf unerwünscht niedrige Werte. Entsprechend ergibt die Erhöhung des Mineralölgehaltes zwecks Erhöhung der Durchlässigkeit Materialien mit geringer Viskosität, die zu kaltem Fluss neigen und schlechte Struktureigenschaften haben. Vor der vorliegenden Erfindung war z.B. ein Verhältnis von Mineralöl zu Polyisobutylen von ca. 1,0 der höchste denkbare Wert für die Verwendung in gewerblich vertreibbaren Mitteln zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen.
Kolloidales Siliciumdioxid, wie Cab-O-Sil®, das von der
Cabot Corporation hergestellt wird, und andere ähnliche kolloidale Siliciumdioxidmaterialien, sind bekannte Verdik-kungsmittel für Mineralöl (siehe z.B. Cab-O-Sil® Properties and Functions, Cabot Corporation, 125 High St., Boston, MA 02110). Es war auch bekannt, kolloidales Siliciumdioxid zum Verdicken anderer Arten von Wirkstoffgrundmassen zu verwenden, wie in der US-Patentanmeldung von Gale et al. für «Novel Bandage for Administering Beneficiai Drug», Anmeldung Nr. 278 364, eingereicht am 29. Januar 1981 offenbart wurde. Ausserdem wird kolloidales Siliciumdioxid von der FDA als Material zugelassen, das allgemein als unbedenklich für den Zusatz zu topischen pharmazeutischen Präparaten angesehen wird.
Demgemäss wurde entschieden, kolloidales Siliciumdioxid zu verwenden, um die Viskosität von Grundmassenmaterialien aus Mineralöl und Polyisobutylen zu erhöhen. Wenn gewisse Mengen kolloidales Siliciumdioxid zu Mine-ralöl-Polyisobutylen-Materialien zugesetzt wurden, wurde unerwarteterweise gefunden, dass die Viskosität erhöht werden konnte, ohne die Permeabilität herabzusetzen, und es war tatsächlich innerhalb bestimmter Grenzen der verschiedenen Komponenten des Grundmassenmaterialgemisches möglich, Mineralöl-Polyisobutylen-Materialien zu erzeugen, die nicht nur erhöhte Viskositäten, sondern auch erhöhte Wirkstoffpermeabilitäten hatten. Ferner wurden innerhalb bestimmter Bereiche unerwartete Verbesserungen anderer Eigenschaften von Mitteln zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen unter Verwendung dieser Materialien erhalten.
So waren in den bekannten Mitteln die mechanischen und Diffusionseigenschaften der Mittel nicht unabhängig voneinander variabel (d.h. eine Erhöhung der Permeabilität führte unvermeidlich zu einer Abnahme der Viskosität des Materials und umgekehrt). Erfindungsgemäss ermöglicht es jedoch die Verwendung von kolloidalem Siliciumdioxid in bestimmten Formulierungen, dass diese Eigenschaften unabhängig voneinander variabel sind und eine hohe Permeabilität und eine hohe Viskosität gleichzeitig erhältlich sind.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein Grundmassenmaterial für ein Wirkstoffabgabesystem mit verbesserten Eigenschaften zur Verfügung zu stellen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, Grundmassenmaterialien zur Verfügung zu stellen, die sowohl hohe Viskositäten als auch hohe Wirkstoffpermeabilitäten haben.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein mit Wirkstoff beladenes Mineralöl-Polyisobutylen-Material mit einer Viskosität von mindestens 1,5 x 106 Pa.s zur Verfügung zu stellen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine mit Wirkstoff beladene Grundmasse zur Verfügung zu stellen, die aus Mineralöl, Polyisobutylen, kolloidalem Siliciumdioxid und einem mässig mineralöllöslichen Wirkstoff, der durch die Grundmasse in einer Konzentration oberhalb der Sättigungskonzentration dispergiert ist, gebildet ist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Mittel zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen mit gesteuerter Geschwindigkeit zur Verfügung zu stellen, das eine Mineralöl-Polyisobutylen-Grundmasse mit erwünschten Viskositäts-, Permeabilitäts- und Adhäsionseigenschaften hat.
Diese und andere Aufgaben der Erfindung sind leicht ersichtlich aus der folgenden Beschreibung der Erfindung anhand der beiliegenden Zeichnungen. In den Zeichnungen zeigen:
Fig. 1 eine schematische Schnittansicht eines laminierten Mittels zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen;
Fig 2 eine graphische Darstellung, die die Beziehung zwischen dem Gehalt von Mineralöl-Polyisobutylen-Gelen an
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
666 190
4
kolloidalem Siliciumdioxid und der Viskosität von Clonidin-und Scopolamin-Massen zeigt;
Fig. 3 eine graphische Darstellung, die die Beziehung zwischen dem Verhältnis Mineralöl zu Polyisobutylen und den Clonidin-Freigabegeschwindigkeiten in vitro zeigt;
Fig. 4 eine graphische Darstellung, die die Wirkung des Gehaltes an kolloidalem Siliciumdioxid auf die Freigabe von verpackten Mitteln zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen zeigt; und
Fig. 5 eine graphische Darstellung, die die Beziehung zwischen dem Verhältnis Mineralöl zu Polyisobutylen und der Durchlässigkeit für Clonidin und Scopolamin zeigt.
In der Zeichnung bedeuten CSD kolloidales Siliciumdioxid, MO Mineralöl, PIB Polyisobutylen und DCS die Durchlässigkeit für den Wirkstoff.
Erfindungsgemäss wurde festgestellt, dass es möglich ist, Mineralöl-Polyisobutylen-Grundmassenmaterialien mit Viskositäten von über 1,5 x 106 Pa.s und hohen Durchlässigkeiten für mässig mineralöllösliche Wirkstoffe herzustellen. Dabei wird unter einem mässig mineralöllöslichen Wirkstoff ein Wirkstoff verstanden, dessen Löslichkeit in Mineralöl mindestens 10 (ig/ml und nicht mehr als annäherungsweise 5 mg/ml beträgt. Beispiele derartiger Wirkstoffe sind Scopolamin, Clonidin, Östradiol, Phenylpropanolamin, Propranolol, Ouabain, Salbutamol, Guanabenz, Labetolol, Atropin, Haloperidol, Bromocriptin, Chlorpheniramin, Metrifonat, Isosorbiddinitrat und Nitroglycerin. Diese Viskositäts- und Durchlässigkeitseigenschaften können erhalten werden,
wenn das Verhältnis von Mineralöl zu Polyisobutylen höher als ca. 1,0 ist und vorzugsweise im Bereich von 1,4 bis 1,8 liegt und das Material mindestens 5 Gew.-%, vorzugsweise 7,5 bis 10 Gew.-%, kolloidales Siliciumdioxid enthält. Derartige Grundmassenmaterialien können mit bis zu ca. 40 Gew.-% mässig mineralöllöslicher Wirkstoffe beladen werden. In der Praxis übersteigen jedoch die Beladungen, wenn das Material als Wirkstoffspeicher verwendet wird, selten 20 Gew.-%, und wenn es als Klebstoff verwendet wird, selten 10 Gew.-%.
In Fig. 1 ist ein typisches erfindungsgemässes Mittel zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen dargestellt, das aus einem Verband 10 besteht, der vorzugsweise aus einer undurchlässigen Deckschicht 11, einer Speicherschicht 13, die aus einem Grundmassenmaterial gebildet ist, in dem ein Wirkstoff 14 mit einer grösseren Konzentration als der Sättigungskonzentration dispergiert ist, einer die Wirkstofffreigabegeschwindigkeit steuernden Schicht 15, wie einer permeablen oder mikroporösen Membran, durch die der Wirkstoff mit einer bekannten Geschwindigkeit diffundieren kann, einer Klebstoffschicht 16, die auch eine Beladung von Wirkstoff 17 enthalten kann, und einem abstreifbaren Schutzüberzug 18 gebildet ist. Die verschiedenen Schichten sind zu einem Verband mit vorbestimmter Grösse und Form laminiert oder in anderer Weise vereinigt, wie es für den Fachmann bekannt ist. Fig. 1 beschreibt eine bevorzugte Ausführungsform, aber es muss beachtet werden, dass eine oder mehrere der Schichten weggelassen oder wiederholt werden können, wobei das grundlegende Mittel zur transdermalen Wirkstoffabgabe eine wirkstoffhaltige Grundmasse ist, die mit Mitteln zum Halten der Grundmasse in wirkstoffübertragender Beziehung zur Haut versehen ist.
In den folgenden Beispielen werden Klebstoffschichten und Wirkstoffspeicherschichten mit erfindungsgemässen Grundmassenmaterialien mit den Vergleichsproben nach dem Stand der Technik und mit neuen Proben verglichen, die mindestens eines der in der Kennzeichnung des Patentanspruches 1 angeführten Merkmale nicht aufweisen. In allen folgenden Beispielen wurden das Mineralöl und das Polyisobutylen zuerst unter Umgebungsbedingungen unter Bildung eines Gels gemischt. Danach wurden der Wirkstoff und das kolloidale Siliciumdioxid (Cab-O-Sil® M-5 und M-7), falls vorhanden, unter Mischen zugesetzt, um eine gleichmässige Dispersion zu bilden. Die Proben von Mitteln zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen mit 1,78 cm Durchmesser (Fläche 2,5 cm2) wurden aus derartigen Materialien mit Wirkstoffspeicherschichten von annäherungsweise 50 um Dicke, Kontaktkleberschichten mit einer Dicke von annäherungsweise 50 (tm und geschwindigkeitsbestimmenden Membranen aus 25 |xm dicker mikroporöser Polypropylenmembran (im Handel erhältlich unter der Markenbezeichnung Celgard 8 2400), die mit Mineralöl gesättigt war (0,9 mg Mineralöl pro cm2), die alle mit einer undurchlässigen Deckschicht und einem abstreifbaren Schutzüberzug laminiert waren, wie in den US-PS Nr. 4 031 894 und 4 201 211 beschrieben, hergestellt. In manchen Fällen, in denen das Klebstoffmaterial zu fest an dem abstreifbaren Schutzüberzug haftete, wurde ein 5 bis 10 |im dicker Grundierüberzug von 53% Polyisobutylen und 47% Mineralöl zwischen der Klebstoffschicht und dem ablösbaren Überzug aufgebracht. Das verwendete Mineralöl war ein leichtes Mineralöl mit einer Viskosität von 7 mPa.s bei 25 °C, und das niedermolekulare Polyisobutylen hatte ein durchschnittliches Molekulargewicht von ca. 35 000, während das hochmolekulare Polyisobutylen ein durchschnittliches Molekulargewicht von ca. 1 200 000 hatte.
Es ist zu beachten, dass in den folgenden Beispielen die Materialien der Klebstoffschicht- und Wirkstoffspeicherschicht-Grundmassen bei der Herstellung des Mittels zur Abgabe von Wirkstoffen verwendet wurden. Da das Verhältnis Mineralöl zu Polyisobutylen für die Grundmassen der Klebstoffschicht und der Wirkstoffspeicherschicht verschieden ist und die Celgard®-Schicht mit Mineralöl gesättigt ist, stellt sich beim Stehenlassen der Mittel ein Gleichgewicht als Folge der Übertragung von Mineralöl aus dem Material mit einem höheren Verhältnis von Mineralöl zu Polyisobutylen in das Material mit dem niedrigeren Verhältnis von Mineralöl zu Polyisobutylen ein. Es findet jedoch keine signifikante Übertragung von Wirkstoff statt, da die Wirkstoffkonzentration sowohl in der Klebstoffschicht als auch in der Wirkstoffspeicherschicht über dem Sättigungswert liegt und der überschüssige ungelöste Wirkstoff in den Grundmassen nicht leicht dem Stoffübergang unterliegt. Daher wird beim Stehenlassen der Gesamtwert des Verhältnisses von Mineralöl zu Polyisobutylen in dem Mittel zur Abgabe von Wirkstoffen zwischen den Anfangwerten der Verhältnisse von Mineralöl zu Polyisobutylen liegen; der genaue Gesamtwert hängt von den relativen Mengen der Materialien, die jeweils in der Wirkstoffspeicherschicht und der Klebstoffschicht verwendet werden, sowie von der Menge an Mineralöl in der Celgard-Membran und natürlich von der Dauer und der Temperatur bei der Lagerung ab.
In den folgenden Beispielen sind die Materialien in Gewichtsprozent der Grundmassengele definiert, wobei die Strukturelemente der Mittel zur Abgabe von Wirkstoffen, wie die Deckschichten, die ablösbaren Überzüge und die geschwindigkeitsbestimmenden Membranen, vernachlässigt werden.
Beispiel 1 (Vergleich)
Ein Kontaktklebermaterial nach dem Stande der Technik wurde aus 47% Mineralöl, 27,8% niedermolekularem Polyisobutylen, 22,2% hochmolekularem Polyisobutylen (Verhältnis Mineralöl zu Polyisobutylen = 0,94) und 3% Clonidin hergestellt. Ein Wirkstoffspeichermaterial nach dem Stande der Technik wurde hergestellt, das 47% Mineralöl, 22,2% niedermolekulares Polyisobutylen, 17,8% hochmolekulares Polyisobutylen (Verhältnis Mineralöl zu
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
666 190
Polyisobutylen = 1,18) und annäherungsweise 13% Clonidin enthielt. Mittel zur transdermalen Abgabe von Clonidin wurden wie oben beschrieben aus diesen Materialien hergestellt, und die Mittel zeigten eine scheinbare Viskosität von annäherungsweise 8 x 105Pa.sbei40°C.
Beispiel 2
Da das Mittel zur transdermalen Abgabe von Clonidin nach Beispiel 1 eine geringe Viskosität zeigte, wurden Mittel zur transdermalen Abgabe dieses Wirkstoffes aus einer Reihe von Klebstoff- und Wirkstoffspeichermaterialien hergestellt, die den Materialien von Beispiel 1 entsprachen, denen aber auf Kosten aller anderen Bestandteile 1 %, 2%, 5% bzw. 7,5% kolloidales Siliciumdioxid zugesetzt wurden. Die Wirkung der Zugabe von kolloidalem Siliciumdioxid auf die scheinbare Viskosität der Mittel zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen ist in Fig. 2 wiedergegeben.
Beispiel 3
Scopolamin enthaltende Kontaktkleber- und Wirkstoffspeichermaterialien wurden aus 46,1% Mineralöl, 28,9% niedermolekularem Polyisobutylen, 23,0% hochmolekularem Polyisobutylen sowie 2,0% Scopolamin bzw. aus 41,7% Mineralöl, 26,2% niedermolekularem Polyisobutylen, 20,8% hochmolekularem Polyisobutylen und 11,3% Scopolamin hergestellt. Eine Reihe von Klebstoff- und Wirkstoffspeichermaterialien entsprechend den obigen Materialien, denen aber auf Kosten aller anderen Bestandteile 1%, 2%, 5% bzw. 7,5% kolloidales Siliciumdioxid zugesetzt war, wurden ebenfalls hergestellt. Die Wirkung der Konzentration an kolloidalem Siliciumdioxid auf die scheinbare Viskosität der Mittel zur transdermalen Abgabe von Scopolamin ist ebenfalls in Fig. 2 wiedergegeben.
s Beispiel 4
Kontaktkleber- und Wirkstoffspeichermaterialien mit verschiedenen Verhältnissen von Mineralöl zu Polyisobutylen und ohne kolloidales Siliciumdioxid, mit einem Zusatz von 7,5% kolloidalem Siliciumdioxid auf Kosten der Poly-io isobutylenfraktion von Beispiel 1 und mit Zusatz von 7,5% kolloidalem Siliciumdioxid auf Kosten aller anderen Bestandteile von Beispiel 1 wurden hergestellt und zu Mitteln zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen verformt. Durch Zugabe von kolloidalem Siliciumdioxid auf Kosten des Pois lyisobutylens war es möglich, den Wert des Verhältnisses von Mineralöl zu Polyisobutylen zu erhöhen, wie aus der folgenden Tabelle I ersichtlich ist. Die Wirkung des Variierens des Verhältnisses von Mineralöl zu Polyisobutylen (einschliesslich des Mineralöls in der Celgard-Schicht) auf die Clonidin-Freigabegeschwindigkeiten aus den Mitteln zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen, die aus diesen Materialien hergestellt waren, ist in Fig. 3 wiedergegeben. Wie aus Fig. 3 ersichtlich ist, ergeben die höheren Werte des Verhältnisses von Mineralöl zu Polyisobutylen, die durch Zugabe des kolloidalen Siliciumdioxids auf Kosten der Polyisobu-tylenfraktion erhältlich sind, signifikant höhere Freigabegeschwindigkeiten, als sie bisher erhalten wurden.
In Tabelle I sind auch andere Daten zusammengestellt, die mit gemäss den Beispielen 1, 2 und 4 hergestellten Mitteln zur Abgabe von Wirkstoffen erhalten wurden.
25
Tabelle I
Vergleich von Mitteln zur transkutanen Abgabe von Clonidin
Eigenschaft
Beispiel 1 (Kein CSD)
Beispiel 2 7,5% CSD (auf Kosten aller Bestandteile)
Beispiel 4
7,5% CSD
(auf Kosten von PIB)
Gew.-% Clonidin im Wirkstoffspeicher (D.R.)
Gew.-% Clonidin im Kontaktkleber (C.A.)
Gew.-% Mineralöl in C.A. und D.R.
MO/PIB-Verhältnis in D.R.
MO/PIB-Verhältnis in C.A.
Gesamtverhältnis MO/PIB (einschliesslich MO in Celgard)
(ausschliesslich MO in Celgard)
Grundierüberzugs-schicht ((im)
DC ((ig/cm • s)
13,0
3,0
47,0 1,18 0,94
1,28 1,06
7,5
2x 10~5
12,0
2,8
43,5 1,18 0,94
1,28 1,06
7,5
2x 10~5
13,0
3,0
47,0 1,45 1,11
1,45 1,28
7,5
1,2 x 10~4
CSD = kolloidales Siliciumdioxid
MO = Mineralöl
PIB = Polyisobutylen
DC. = Durchlässigkeit für Clonidin
666 190 6
Tabelle I (Fortsetzung)
Vergleich von Mitteln zur transkutanen Abgabe von Clonidin
Eigenschaft Beispiel 1 Beispiel 2 Beispiel 4
(Kein CSD) 7.5% CSD 7,5% CSD
(auf Kosten (auf Kosten von PIB) aller Bestandteile)
Freigabegeschwindigkeit in vitro bei
32 C ((ig/cm2 • h) 1,6 1,6 2,4
Scheinbare Viskosität des Gels (Pa • s) 1,73 x 105 2,50 x 107 1,35 x 107
Haftung des Systems Deckschicht/Wirkstoffspeicher (g/cm) 60 79 + 12 69 ±7
Wie in Tabelle I gezeigt, ergaben die nach den Beispielen 2 und 4 erzeugten Produkte eine Verbesserung der Viskosität von annäherungsweise zwei Grössenordnungen, bezogen auf das Produkt von Beispiel 1. Das Produkt von Beispiel 4 zeigte jedoch auch eine Verbesserung der Wirkstofffreigabegeschwindigkeit um eine Grössenordnung, bezogen auf das Produkt von Beispiel 2, wobei sich keine signifikante Abnahme der Viskosität infolge der Beseitigung eines Teiles des als Verdickungsmittel verwendeten Polyisobutylens ergab.
Beispiel 5
Mittel zur transdermalen Abgabe von Clonidin und Scopolamin wurden wie oben beschrieben aus ausgewählten Wirkstoffspeicher- und Klebstoffmaterialien, die in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben wurden, hergestellt und auf die Unversehrtheit bei Verpackung getestet. Bei diesem Test werden die Mittel in Beutel aus verschweisster Folie verpackt und bei Umgebungsbedingungen mindestens einen Monat lang stehen gelassen, bis Gleichgewichtsbedingungen erreicht sind. Während dieser Aufbewahrungszeit sind die Mittel anfallig für kalten Fluss der Klebstoff- und Wirkstoffspeicherschichten aus ihren freiliegenden Rändern, wodurch die Entfernung aus dem Beutel beeinträchtigt werden kann. Danach werden die Beutel in der normalerweise beabsichtigten Art geöffnet, und der allfallige Schaden, den die Mittel zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen beim Öffnen erlitten haben, wird festgestellt. Die möglichen Zustände, die nach dem Öffnen des Beutels mit der Nachlässigkeit des normalen Verbrauchers durch Umkehren und Schütteln beobachtet werden, sind a) Die Mittel zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen fallen frei aus dem Beutel;
b) die Mittel zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen haften an ihrer Oberseite (der von dem ablösbaren Überzug abgewandten Seite) an dem Beutel; wenn man die Mittel zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen durch Ziehen an dem ablösbaren Überzug aus dem Beutel zu entfernen versucht, ergibt sich folgendes:
1) die intakten Mittel zur Abgabe von Wirkstoffen trennen sich in brauchbarer Form von dem Beutel, oder
2) der ablösbare Überzug löst sich ab, während die Oberseite noch an dem Beutel haftet, was einen unbrauchbaren Zustand darstellt;
c) die Mittel zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen haften an ihrer mit dem ablösbaren Überzug versehenen Seite an dem Beutel; wenn man an dem ablösbaren Überzug zieht, ist die Entfernung der intakten Mittel zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen aus dem Beutel möglich, oder d) der ablösbare Überzug haftet an einer Seite an dem Beutel, und die Oberseite haftet an der anderen Seite des Beutels, wodurch die Mittel zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen beim Öffnen des Beutels in nicht wieder gut-25 machbarer Weise geschädigt werden.
Fig. 4 zeigt die zusammengestellten Ergebnisse dieses Versuches mit einer grossen Anzahl von Mitteln zur Abgabe von Clonidin und Scopolamin.
Wie ersichtlich ist, war das Eintreten von Versagen bei 30 Konzentrationen an kolloidalem Siliciumdioxid von mehr als 5%, die einer Viskosität von mindestens 1,5 x 106 Pa.s äquivalent ist, signifikant verringert.
Beispiel 6
35 Eine Reihe von Mineralöl-Polyisobutylen-Materialien mit verschiedenen Verhältnissen von Mineralöl zu Polyisobutylen wurden hergestellt, und die Durchlässigkeit der Materialien für Clonidin und Scopolamin wurden bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 5 dargestellt. Wie ersichtlich, 40 werden bei höheren Werten des Verhältnisses von Mineralöl zu Polyisobutylen signifikante Verbesserungen erhalten. In Bezug auf Clonidin ergeben Werte von 1,2 oder mehr Durchlässigkeiten von über 1 x 10~4 |tg/cm • s, was die Herstellung von Mitteln erlaubt, in denen die geschwindig-45 keitsbestimmende Membran den überwiegenden Teil des Steuerungsmechanismus für die Freigabegeschwindigkeit darstellt.
Beispiel 7
Mit Propranololbase beladene Mineralöl-Polyisobuty-50 len-Grundmassen mit verschiedenen Beladungen an kolloidalem Siliciumdioxid wurden hergestellt, und die Wirkung des kolloidalen Siliciumdioxids auf die Durchlässigkeit in vitro wurde bestimmt. Tabelle II zeigt die Wirkung der Zugabe von Cab-O-sil in monolithischen Mineralöl-Polyisobu-55 tylen-Mitteln auf die Transporteigenschaften von Propranololbase bei verschiedenen Prozentgehalten.
Tabelle II
Probe A
Probe B
Probe C
Mineralöl (%)
36,4
35,2
34,0
Niedermolekulares
Polyisobutylen (%)
41,1
39,8
38,5
Propranolol (%)
15
15
15
Kolloidales
Siliciumdioxid (%)
7,5
10
12,5
7
666190
Tabelle II (Fortsetzung)
Probe A Probe B Probe C
Verhältnis Mineralöl zu Polyisobutylen 0,88 0,88 0,88
Durchlässigkeit für den Wirkstoff
(|ig/cm-s) 4,8 x 10"5 6,6 x I0-4 2,5 x 10~4
Diskussion der Resultate
Wie aus Fig. 2 ersichtlich, erhöht der Zusatz von kolloidalem Siliciumdioxid zu Mineralöl-Polyisobutylen-Materia-lien die Viskosität der Gele. Bei ca. 3% kolloidalem Siliciumdioxid wird selbst für so flüssige Systeme wie Scopolamin eine angemessene Viskosität erhalten, und die Viskosität hat einen Höchstwert bei ca. 5% kolloidalem Siliciumdioxid. Weiterer Zusatz von kolloidalem Siliciumdioxid erzeugt keine proportionale Zunahme der Viskosität. Man würde somit erwarten, dass bei höheren Gehalten an kolloidalem Siliciumdioxid keine signifikante Verbesserung der physikalischen Eigenschaften bei der Herstellung von Mitteln zur transdermalen Wirkstoffabgabe erhalten werden können. Jedoch zeigen die Ergebnisse der Verpackungsöffnungssuche, die in Fig. 4 beschrieben sind, eine signifikante Verbesserung des freien Falls bei über 5% kolloidalem Siliciumdioxid. Durch blosses Erhöhen des Gehaltes an kolloidalem Siliciumdioxid von 5% auf 7,5% nahm der Prozentsatz an freiem Fall für die Clonidin-Abgabemittel von 17,5 auf 90% und für Scopolamin-Abgabemittel von 10 auf 79% zu.
Vor der vorliegenden Erfindung betrug das höchste Verhältnis von Mineralöl zu Polyisobutylen, das bei einem Mi-neralöl-Polyisobutylen-Material mit angemessener Viskosität für die in Betracht gezogenen Zwecke erhältlich war, nur 1,00. Wie aus Fig. 5 ersichtlich ist, ist die Durchlässigkeit für bestimmte Wirkstoffe, wie Clonidin, bei diesem Verhältnis geringer als erwünscht. Da das Polyisobutylen in den Mine-ralöl-Polyisobutylen-Gelen das Verdickungsmittel darstellt,
würde man erwarten, dass bei Erhöhung des Verhältnisses von Mineralöl zu Polyisobutylen in irgendeinem gegebenen Material die Viskosität abnehmen würde. Man würde auch erwarten, dass bei zunehmender Viskosität des Mineralöl-Polyisobutylen-Gels infolge der Zugabe von kolloidalem Siliciumdioxid die Durchlässigkeit des Gels für Wirkstoff bei einem konstanten Verhältnis von Mineralöl zu Polyisobutylen abnehmen würde. Jedoch ergibt, wie aus Tabelle I ersichtlich, der Zusatz von kolloidalem Siliciumdioxid auf Kosten der Polyisobutylenfraktion keine signifikante Verringerung der Viskosität gegenüber der Viskosität, die durch Zugabe des kolloidalen Siliciumdioxids auf Kosten aller Bestandteile erhalten wird. Wie Tabelle II zeigt, nimmt auch die Durchlässigkeit eines Mineralöl-Polyisobutylen-Materi-als in der Tat (bei konstantem Verhältnis Mineralöl zu Polyisobutylen) mit Zugabe von bis zu ça. 10% kolloidalem Siliciumdioxid zu.
Die Erfindung bezieht sich somit auf Gemische von Mineralöl, Polyisobutylen und kolloidalem Siliciumdioxid, die, bezogen auf das wirkstofffreie Gemisch, nicht weniger als 5% kolloidales Siliciumdioxid, vorzugsweise 6 bis 11 % kolloidales Siliciumdioxid, enthalten; diese Gemische haben eine extrem gute Kombination von Eigenschaften für die Verwendung als Grundmassen zur Abgabe einer grossen Vielzahl von mässig mineralöllöslichen Wirkstoffen. Da diese Materialien ferner mit Verhältnissen von Mineralöl zu Polyisobutylen von mindestens 1,0 hergestellt werden, lassen sich bisher unerreichbare Wirkstoffdurchlässigkeiten erzielen. Ausserdem können erfindungsgemässe Materialien mit Verhältnissen von Mineralöl zu Polyisobutylen von mehr als ca. 1,2 verwendet werden, um mit Clonidin beladene Grundmassen mit Clonidin-Durchlässigkeiten, die bisher nicht erhältlich waren, herzustellen. Bei der Herstellung von laminierten Mitteln zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen, bei denen die mikroporöse geschwindigkeitsbestimmende Membran mit Mineralöl gesättigt ist, kann das Gesamtverhältnis Mineralöl zu Polyisobutylen des Mittels in der Tat einen Wert von ca. 1,45 überschreiten, wobei noch die erwünschten Struktureigenschaften erhalten bleiben.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
S
2 Blatt Zeichnungen

Claims (12)

  1. 666 190
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Als Grundmasse in Mitteln zur Abgabe von Wirkstoffen geeignetes Gemisch von a) Mineralöl und b) Polyisobu-tylen, dadurch gekennzeichnet, dass es c) kolloidales Silici-umdioxid in einer Gewichtsmenge eingemischt enthält, die mindestens 5% der Summe der Gewichtsmengen von a), b) und c) ausmacht, dass das Gewichtsverhältnis von a) zu b) . mindenstens 1,0 beträgt, und dass das Gemisch aus a), b) und c) eine Viskosität von mindestens 1,5 x 106 Pa.s hat.
  2. 2. Gemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von a) zu b) mindestens 1,2 beträgt, und dass die Gewichtsmenge von c) mindestens 7,5% der Summe der Gewichtsmengen von a), b) und c) ausmacht.
  3. 3. Mittel zur Abgabe von Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Dispersion eines mässig mineralöllöslichen Wirkstoffes in einer Grundmasse nach Anspruch 1 ist, wobei die Gewichtsmenge des Wirkstoffes bis zu 40% der Summe der Gewichtsmengen von Wirkstoff und Grundmasse ausmacht.
  4. 4. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffkonzentration zwischen der Sättigungskonzentration des Wirkstoffes in der Grundmasse und 20% der Summe der Gewichtsmengen von Wirkstoff und Grundmasse liegt.
  5. 5. Mittel nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Grundmasse nach Anspruch 2 enthält.
  6. 6. Mittel nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff aus Clonidin, Scopolamin, Propranolol, Östradiol, Phenylpropanolamin, Ouabain, Salbutamol, Guanabenz, Labetalol, Atropin, Haloperidol, Bromocriptin, Chlorpheniramin, Metrifonat, Isosorbiddinitrat und Nitroglycerin gewählt ist.
  7. 7. Mittel nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Clonidin ist und das Gewichtsverhältnis von Mineralöl zu Polyisobutylen mindestens 1,2 beträgt.
  8. 8. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es aus einem Gel von a) und b) besteht, worin c) und der mässig mineralöllösliche Wirkstoff dispergiert sind.
  9. 9. Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von a) zu b) mindestens 1,2 beträgt, dass die Gewichtsmenge von c) zwischen 6 und 10% der Summe der Gewichtsmengen von a), b) und c) ausmacht, und dass die Wirkstoffkonzentration nicht geringer als die Sättigungskonzentration ist.
  10. 10. Mittel zur transdermalen Abgabe von Wirkstoff mit einer Wirkstoffspeicherschicht und einer Klebstoffschicht, einem mässig mineralöllöslichen Wirkstoff, der mindestens in der Wirkstoffspeicherschicht in einer Konzentration oberhalb der Sättigungskonzentration des Wirkstoffes in der Schicht dispergiert ist, und einer die Wirkstofffreigabegeschwindigkeit steuernden Membran, die zwischen der Wirkstoffspeicherschicht und der Klebstoffschicht angeordnet ist, dadurch gekennzeichnet, dass sowohl die Wirkstoffspeicherschicht als auch die Klebstoffschicht a) Mineralöl und b) Polyisobutylen in einem Gewichtsverhältnis von a) zu b) von mindestens 1,2 sowie eine mindestens 5% des Gewichts der Schicht ausmachende Menge von c) kolloidalem Silicium-dioxid im Gemisch miteinander enthält und eine Viskosität von mindestens 1,5 x 106 Pa.s hat.
  11. 11. Mittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die die Wirkstofffreigabegeschwindigkeit steuernde Membran Mineralöl enthält, und dass das Gesamtgewichtsverhältnis von a) zu b) in dem Mittel mindestens 1,4 beträgt.
  12. 12. Mittel nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff aus Clonidin, Scopolamin, Propranolol, Östradiol, Phenylpropanolamin, Ouabain, Salbutamol, Guanabenz, Labetalol, Atropin, Haloperidol, Bromocriptin, Chlorpheniramin, Metrifonat, Isosorbiddinitrat und Nitroglycerin gewählt ist.
CH2157/84A 1983-05-04 1984-05-03 Als grundmasse in mitteln zur abgabe von wirkstoffen geeignetes gemisch. CH666190A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/491,490 US4559222A (en) 1983-05-04 1983-05-04 Matrix composition for transdermal therapeutic system

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH666190A5 true CH666190A5 (de) 1988-07-15

Family

ID=23952451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH2157/84A CH666190A5 (de) 1983-05-04 1984-05-03 Als grundmasse in mitteln zur abgabe von wirkstoffen geeignetes gemisch.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4559222A (de)
JP (1) JPS59206307A (de)
KR (1) KR890000650B1 (de)
AU (1) AU558304B2 (de)
BE (1) BE899444A (de)
CA (1) CA1217139A (de)
CH (1) CH666190A5 (de)
DE (1) DE3416248C2 (de)
ES (1) ES8600943A1 (de)
FR (1) FR2545357B1 (de)
GB (1) GB2140019B (de)
IT (1) IT1179635B (de)
NL (1) NL190508C (de)
SE (1) SE463012B (de)
ZA (1) ZA843037B (de)

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH666406A5 (de) * 1984-02-29 1988-07-29 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von mikrokapseln, welche bromokriptinmesylat als pharmakologischen wirkstoff enthalten.
EP0156080B2 (de) * 1984-03-05 1993-10-20 Nitto Denko Corporation Haftendes Arzneimittelpräparat für perkutane Absorption
DE3409079A1 (de) * 1984-03-13 1985-09-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Medizinische pflaster
US5008111A (en) * 1984-10-11 1991-04-16 Schering Corporation Physiological means of enhancing transdermal delivery of drugs
US4824676A (en) * 1984-10-11 1989-04-25 Schering Corporation Physiological means of enhancing transdermal delivery of drugs
US4752478A (en) * 1984-12-17 1988-06-21 Merck & Co., Inc. Transdermal system for timolol
US4883669A (en) * 1985-02-25 1989-11-28 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids and process for administration
DE3518707A1 (de) * 1985-05-24 1986-11-27 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Nitro-pflaster
AU610839B2 (en) * 1986-11-07 1991-05-30 Purepac, Inc Transdermal administration of amines
US5000956A (en) * 1987-03-09 1991-03-19 Alza Corporation Prevention of contact allergy by coadministration of a corticosteroid with a sensitizing drug
US5118509A (en) * 1987-03-09 1992-06-02 Alza Corporation Inducing skin tolerance to a sensitizing drug
US5171576A (en) * 1987-03-09 1992-12-15 Alza Corporation Prevention of contact allergy by coadministration of a corticosteroid with a sensitizing drug
US5049387A (en) * 1987-03-09 1991-09-17 Alza Corporation Inducing skin tolerance to a sensitizing drug
US5077054A (en) * 1987-03-09 1991-12-31 Alza Corporation Prevention of contact allergy by coadministration of a corticosteroid with a sensitizing drug
US4906475A (en) * 1988-02-16 1990-03-06 Paco Pharmaceutical Services Estradiol transdermal delivery system
US4885154A (en) * 1988-03-01 1989-12-05 Alza Corporation Method for reducing sensitization or irritation in transdermal drug delivery and means therefor
IL92496A0 (en) * 1988-12-01 1990-08-31 Schering Corp Compositions for transdermal delivery of estradiol
US5053227A (en) * 1989-03-22 1991-10-01 Cygnus Therapeutic Systems Skin permeation enhancer compositions, and methods and transdermal systems associated therewith
US4973468A (en) * 1989-03-22 1990-11-27 Cygnus Research Corporation Skin permeation enhancer compositions
US5059426A (en) * 1989-03-22 1991-10-22 Cygnus Therapeutic Systems Skin permeation enhancer compositions, and methods and transdermal systems associated therewith
US5091186A (en) * 1989-08-15 1992-02-25 Cygnus Therapeutic Systems Biphasic transdermal drug delivery device
US5130139A (en) * 1990-07-06 1992-07-14 Alza Corporation Reduction or prevention of skin irritation by drugs
US5160741A (en) * 1990-07-06 1992-11-03 Alza Corporation Reduction or prevention of skin irritation by drugs
US5120545A (en) * 1990-08-03 1992-06-09 Alza Corporation Reduction or prevention of sensitization to drugs
US5149539A (en) * 1990-08-03 1992-09-22 Alza Corporation Reduction or prevention of sensitization to drugs
US5512292A (en) * 1990-10-29 1996-04-30 Alza Corporation Transdermal contraceptive formulations methods and devices
US5202125A (en) * 1990-12-10 1993-04-13 Theratech, Inc. Method and systems for administering nitroglycerin transdermally at enhanced transdermal fluxes
IT1251469B (it) * 1991-07-15 1995-05-15 Zambon Spa Sistema terapeutico transdermale per la somministrazione di farmaci ad attivita' broncodilatante.
US5273755A (en) * 1991-08-23 1993-12-28 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal drug delivery device using a polymer-filled microporous membrane to achieve delayed onset
US5234690A (en) * 1991-08-23 1993-08-10 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal drug delivery device using an unfilled microporous membrane to achieve delayed onset
US5273756A (en) * 1991-08-23 1993-12-28 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal drug delivery device using a membrane-protected microporous membrane to achieve delayed onset
PT100973A (pt) * 1991-10-18 1994-06-30 Alza Corp Dispositivo e composicoes farmaceuticas para a administracao de melatonina por via transdermica
US5900250A (en) * 1992-05-13 1999-05-04 Alza Corporation Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer for oxybutnin
ZA933349B (en) * 1992-05-13 1994-06-15 Alza Corp Transdermal administration of oxybutynin
US5989586A (en) * 1992-10-05 1999-11-23 Cygnus, Inc. Two-phase matrix for sustained release drug delivery device
US5613958A (en) * 1993-05-12 1997-03-25 Pp Holdings Inc. Transdermal delivery systems for the modulated administration of drugs
US5451407A (en) * 1993-06-21 1995-09-19 Alza Corporation Reduction or prevention of skin irritation or sensitization during transdermal administration of a irritating or sensitizing drug
WO1995001167A2 (en) * 1993-06-25 1995-01-12 Alza Corporation Incorporating poly-n-vinyl amide in a transdermal system
GB2281036A (en) * 1993-08-02 1995-02-22 Agri Tech Topical compositions containing polybutenes
EP0721348B1 (de) * 1993-09-29 1999-09-01 Alza Corporation Hautpermeabilitaetserhöher bestehend aus monoglycerid/laktat estern
WO1996022083A1 (en) * 1995-01-19 1996-07-25 Cygnus, Inc. POLYISOBUTYLENE ADHESIVES CONTAINING HIGH Tg TACKIFIER FOR TRANSDERMAL DEVICES
US5785991A (en) * 1995-06-07 1998-07-28 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate
US6572879B1 (en) * 1995-06-07 2003-06-03 Alza Corporation Formulations for transdermal delivery of pergolide
US5840327A (en) * 1995-08-21 1998-11-24 Alza Corporation Transdermal drug delivery device having enhanced adhesion
US6512010B1 (en) 1996-07-15 2003-01-28 Alza Corporation Formulations for the administration of fluoxetine
AU4990797A (en) * 1996-10-24 1998-05-15 Alza Corporation Permeation enhancers for transdermal drug delivery compositions, devices, and methods
DE19654468C1 (de) * 1996-12-27 1998-01-22 Lohmann Therapie Syst Lts Extrem flexibles, dermal oder transdermal wirkendes Pflaster und Verfahren zu seiner Herstellung
US6203817B1 (en) 1997-02-19 2001-03-20 Alza Corporation Reduction of skin reactions caused by transdermal drug delivery
GB9711032D0 (en) * 1997-05-30 1997-07-23 Johnson Matthey Plc Compound as a stimulant for the central nervous system
DE69833254T2 (de) * 1997-06-23 2006-11-02 Cellegy Pharmaceuticals, Inc., Brisbane Microdosistherapie von gefässbedingten erscheinungen durch no-donoren
US5948433A (en) * 1997-08-21 1999-09-07 Bertek, Inc. Transdermal patch
US6660295B2 (en) 1997-09-30 2003-12-09 Alza Corporation Transdermal drug delivery device package with improved drug stability
AU1728099A (en) 1997-12-22 1999-07-12 Alza Corporation Monoglyceride and ethyl palmitate permeation enhancer compositions
DE19827732A1 (de) * 1998-06-22 1999-12-23 Rottapharm Bv Transdermales System vom Matrix-Typ zur Abgabe von Wirkstoffen mit einer hohen Abgaberate von Steroid-Hormonen und die Verwendung eines derartigen Systems zur Hormonersatztherapie
US6699497B1 (en) 1998-07-24 2004-03-02 Alza Corporation Formulations for the transdermal administration of fenoldopam
US6348210B1 (en) 1998-11-13 2002-02-19 Alza Corporation Methods for transdermal drug administration
NZ512432A (en) 1998-12-18 2003-10-31 Alza Corp Transparent transdermal nicotine delivery devices
ES2295021T3 (es) 1999-03-25 2008-04-16 Metabolix, Inc. Utilizacion y aplicaciones medicas de polimeros de poli(hidroxialcanoatos).
US6616942B1 (en) * 1999-03-29 2003-09-09 Soft Gel Technologies, Inc. Coenzyme Q10 formulation and process methodology for soft gel capsules manufacturing
DE60022174T2 (de) * 1999-04-01 2006-02-16 Alza Corp., Mountain View Transdermale vorrichtung zur arzneistoffverabreichung mit einem polyurethanwirkstoffreservoir
US6592892B1 (en) 1999-08-30 2003-07-15 Tepha, Inc. Flushable disposable polymeric products
ATE287711T1 (de) * 1999-11-29 2005-02-15 Novosis Ag Transdermalsystem zur abgabe von clonidin
US6602912B2 (en) * 2000-06-30 2003-08-05 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of phenylpropanolamine
DE10003767A1 (de) 2000-01-28 2001-10-04 Beiersdorf Ag Hautfreundliches Wirkstoffpflaster zur transdermalen Verabreichung nichtsteroidaler Antirheumatika
AT414205B (de) * 2000-06-20 2006-10-15 Vis Vitalis Lizenz & Handels Verfahren zur herstellung von ungesättigtem fettsäure-trockenkonzentrat
DE10033853A1 (de) * 2000-07-12 2002-01-31 Hexal Ag Transdermales therapeutisches System mit hochdispersem Siliziumdioxid
US7691404B2 (en) * 2000-11-06 2010-04-06 Samyang Corporation Transdermal delivery system of diclofenac with improved water absorbability and adhesion properties
KR20100036390A (ko) 2001-03-06 2010-04-07 셀러지 파마세우티칼스, 인크 비뇨생식기 장애 치료용 화합물 및 그 방법
AU2002343555A1 (en) 2001-11-14 2003-05-26 Texas Tech University Eutectic-based self-nanoemulsified drug delivery system
AT410633B (de) * 2002-04-25 2003-06-25 Oekopharm Forschungs Und Entwi Verwendung eines auf einer biologisch inerten, hochdispersen matrix getrockneten stutenmilchkonzentrats
IL152575A (en) * 2002-10-31 2008-12-29 Transpharma Medical Ltd A skin-to-skin transmission system of water-insoluble drugs
IL152573A (en) * 2002-10-31 2009-11-18 Transpharma Medical Ltd A system for the transmission through the skin of a medical preparation against vomiting and nausea
US20040258742A1 (en) * 2003-04-11 2004-12-23 Van Osdol William Woodson Transdermal administration of N-(2,5-disubstituted phenyl)-N'-(3-substituted phenyl)-N'-methyl guanidines
US20040208917A1 (en) * 2003-04-16 2004-10-21 Wilfried Fischer Transdermal systems for the release of clonidine
CA2525132C (en) 2003-05-08 2011-06-28 Tepha, Inc. Polyhydroxyalkanoate medical textiles and fibers
US20040237400A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-02 Weder Donald E. Plant package with floral wrapper with decorative portion
US8784874B2 (en) * 2003-09-10 2014-07-22 Noven Pharmaceuticals, Inc. Multi-layer transdermal drug delivery device
US8124072B2 (en) 2003-09-29 2012-02-28 Soft Gel Technologies, Inc. Solubilized CoQ-10
EP1670325A1 (de) 2003-09-29 2006-06-21 Soft Gel Technologies, Inc. Solubilisierter coq-10
CA2542778C (en) * 2003-10-28 2012-05-29 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal drug delivery composition
DE10357321A1 (de) * 2003-12-05 2005-07-21 Tesa Ag Hochtackige Klebmasse, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7105263B2 (en) * 2003-12-30 2006-09-12 Samsung Electronics Company Dry toner comprising encapsulated pigment, methods and uses
TWI239252B (en) * 2003-12-31 2005-09-11 Ind Tech Res Inst A patch and the manufacturing method of the same
US20060008432A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-12 Sebastiano Scarampi Gilsonite derived pharmaceutical delivery compositions and methods: nail applications
PT1778305E (pt) 2004-08-03 2010-07-27 Tepha Inc Suturas de poli-hidroxialcanoato que n†o se enrolam
US8246976B2 (en) * 2004-10-08 2012-08-21 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal delivery of drugs based on crystal size
WO2006041907A2 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal delivery of estradiol
US20060078602A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Device for transdermal administration of drugs including acrylic polymers
US20060078604A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal drug delivery device including an occlusive backing
CN101146523B (zh) 2004-10-21 2010-12-29 杜雷科特公司 透皮给药系统
US8252320B2 (en) 2004-10-21 2012-08-28 Durect Corporation Transdermal delivery system for sufentanil
US7888422B2 (en) * 2005-11-09 2011-02-15 Mylan Technologies Inc. Long-wearing removable pressure sensitive adhesive
US20070259930A1 (en) * 2006-04-10 2007-11-08 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using r(+) pramipexole
US8518926B2 (en) 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
DK2026803T3 (da) 2006-05-16 2012-04-16 Knopp Neurosciences Inc Sammensætninger af R(+) og S(-) pramipexol og fremgangsmåder til anvendelse heraf
US20100184848A1 (en) * 2006-07-14 2010-07-22 William Abraham Wine Transdermal formulations of synthetic cannabinoids and nano colloidal silica
AU2007325918B2 (en) 2006-11-03 2013-10-17 Durect Corporation Transdermal delivery systems comprising bupivacaine
CN101190183B (zh) * 2006-11-29 2010-05-12 上海医药工业研究院 一种盐酸可乐定多泡脂质体及其制备方法
US7943683B2 (en) 2006-12-01 2011-05-17 Tepha, Inc. Medical devices containing oriented films of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers
US8524695B2 (en) 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
AU2008224844B2 (en) 2007-03-14 2012-08-09 Knopp Neurosciences, Inc. Synthesis of chirally purified substituted benzothiazole diamines
US8343541B2 (en) 2007-03-15 2013-01-01 Soft Gel Technologies, Inc. Ubiquinol and alpha lipoic acid compositions
US9017301B2 (en) * 2007-09-04 2015-04-28 Mylan Technologies, Inc. Transdermal drug delivery systems comprising a coated release liner
EP2111857A1 (de) * 2008-04-25 2009-10-28 Acino AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff hiervon
US8231906B2 (en) 2008-07-10 2012-07-31 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal estrogen device and delivery
CN102186350A (zh) 2008-08-19 2011-09-14 诺普神经科学股份有限公司 使用(r)-普拉克索的组合物与方法
US20110009460A1 (en) * 2009-06-19 2011-01-13 Valentin Gribkoff Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis
CN102597149A (zh) * 2009-07-21 2012-07-18 迈兰公司 用于连续制造聚异丁烯基透皮贴剂的工艺
EP2295046B1 (de) * 2009-09-14 2012-12-19 Acino AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff davon
EP2636408B1 (de) * 2010-11-02 2018-04-25 Toyo Ink Sc Holdings Co., Ltd. Pflaster
US9114258B2 (en) 2011-01-04 2015-08-25 Kato Medical Systems Llc Electrokinetic nerve stimulator
AU2012205791B2 (en) 2011-01-10 2016-11-03 Invion, Ltd. Use of beta-adrenergic inverse agonists for smoking cessation
US9512096B2 (en) 2011-12-22 2016-12-06 Knopp Biosciences, LLP Synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
CN103893155B (zh) * 2012-12-26 2018-11-06 江苏康倍得药业股份有限公司 一种药物透皮贴剂
US9072682B2 (en) * 2012-12-31 2015-07-07 Mylan Inc. Transdermal dosage form for low-melting point active agent
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
US9682068B2 (en) 2013-05-20 2017-06-20 Mylan Inc. Transdermal therapeutic system for extended dosing of pramipexole in treating neurological disorders
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
ES2858500T3 (es) 2013-07-12 2021-09-30 Knopp Biosciences Llc Tratamiento de niveles elevados de eosinófilos y/o basófilos
HUE055850T2 (hu) 2013-08-13 2022-01-28 Knopp Biosciences Llc Készítmények és módszerek a krónikus urticaria (csalánkiütés) kezelésére
AU2014306683B2 (en) 2013-08-13 2017-10-12 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating plasma cell disorders and B-cell prolymphocytic disorders
US20180271800A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 E Ink California, Llc Microcell systems for delivering active molecules
WO2016025329A1 (en) 2014-08-15 2016-02-18 Tepha, Inc. Self-retaining sutures of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof
US9623017B2 (en) 2014-09-24 2017-04-18 Pain Therapeutics, Inc. 4:3 naltrexone: 5-methyl-2-furaldehyde cocrystal
US10626521B2 (en) 2014-12-11 2020-04-21 Tepha, Inc. Methods of manufacturing mesh sutures from poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof
WO2016094669A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Tepha, Inc. Methods of orienting multifilament yarn and monofilaments of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof
US11096936B2 (en) 2015-09-24 2021-08-24 Cassava Sciences, Inc. Cocrystals of naloxone and naltrexone
KR102366628B1 (ko) 2017-03-24 2022-02-22 이 잉크 캘리포니아 엘엘씨 활성제들의 투여 속도를 조절하기 위해 하전 또는 자성 입자들을 포함하는 마이크로셀 전달 시스템
WO2019099320A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 E Ink California, Llc Electrophoretic active delivery system including porous conductive electrode layer
EP4065209A4 (de) 2019-11-27 2023-11-29 E Ink California, LLC System zur abgabe von pflegemitteln, das mikrozellen mit einer elektrisch erodierenden siegelschicht enthält
WO2022093547A1 (en) 2020-10-29 2022-05-05 E Ink California, Llc Microcell systems for delivering hydrophilic active molecules
EP4236926A1 (de) 2020-10-29 2023-09-06 E Ink California, LLC Mikrozellensysteme zur abgabe von vorteilhaften mitteln

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2627938A (en) * 1948-08-10 1953-02-10 Res Prod Corp Method of making high viscosity products having petroleum oil base and product of such method
US2628205A (en) * 1950-10-21 1953-02-10 Res Prod Corp Viscous hydrophilic composition and method of making the same
US2775561A (en) * 1952-07-02 1956-12-25 Res Prod Corp Viscous composition and method of making the same
US3029188A (en) * 1958-02-20 1962-04-10 Olin Mathieson Gelatin adhesive pharmaceutical preparations
US3079299A (en) * 1959-11-16 1963-02-26 Gen Aerosol Corp Self-propelling medicinal ointment composition containing polyethylene and method ofapplication
CA758049A (en) * 1960-07-19 1967-05-02 The Gillette Company Heat-generating cosmetic composition
GB1050858A (de) * 1963-06-07
US3215599A (en) * 1963-07-02 1965-11-02 Warner Lambert Pharmaceutical Process for preparing polymer waxmodified petroleum oil unctuous base
US3400197A (en) * 1965-01-26 1968-09-03 Robins Co Inc A H Compressible sustained release pharmaceutical tablet lipid-colloidal silica gel matrix fragment granules
US3574827A (en) * 1966-12-29 1971-04-13 Exxon Research Engineering Co Ointment base composition
US3733403A (en) * 1970-01-26 1973-05-15 Squibb & Sons Inc Gelled mineral oil
US4262003A (en) * 1975-12-08 1981-04-14 Alza Corporation Method and therapeutic system for administering scopolamine transdermally
FR2435950A1 (fr) * 1978-06-05 1980-04-11 Riker Laboratories Inc Pansement medical comprenant une composition a base de nitroglycerine, sa fabrication et son application
US4291015A (en) * 1979-08-14 1981-09-22 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator
US4314557A (en) * 1980-05-19 1982-02-09 Alza Corporation Dissolution controlled active agent dispenser
US4725272A (en) * 1981-06-29 1988-02-16 Alza Corporation Novel bandage for administering beneficial drug

Also Published As

Publication number Publication date
DE3416248A1 (de) 1984-11-08
AU2717184A (en) 1984-11-08
IT1179635B (it) 1987-09-16
AU558304B2 (en) 1987-01-22
GB2140019A (en) 1984-11-21
JPS59206307A (ja) 1984-11-22
KR890000650B1 (ko) 1989-03-22
ES532228A0 (es) 1985-10-16
SE8402389L (sv) 1984-11-05
SE8402389D0 (sv) 1984-05-03
NL8401262A (nl) 1984-12-03
NL190508B (nl) 1993-11-01
SE463012B (sv) 1990-10-01
GB8407741D0 (en) 1984-05-02
FR2545357A1 (fr) 1984-11-09
JPH0460091B2 (de) 1992-09-25
BE899444A (fr) 1984-08-16
FR2545357B1 (fr) 1987-10-23
IT8467445A0 (it) 1984-05-03
GB2140019B (en) 1986-09-17
KR840009035A (ko) 1984-12-24
ZA843037B (en) 1984-11-28
US4559222A (en) 1985-12-17
ES8600943A1 (es) 1985-10-16
DE3416248C2 (de) 1993-10-28
IT8467445A1 (it) 1985-11-03
NL190508C (nl) 1994-04-05
CA1217139A (en) 1987-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH666190A5 (de) Als grundmasse in mitteln zur abgabe von wirkstoffen geeignetes gemisch.
DE19837902B4 (de) Transdermalpflaster
DE69736671T2 (de) Transdermale arzneistoffverabreichungsmatrix zur gleichzeitigen gabe von estradiol und eines weiteren steroids
DE3315272C2 (de) Pharmazeutisches Produkt und Verfahren zu seiner Herstellung
EP0695177B1 (de) Wirkstoffplaster
DE69813225T2 (de) Blockcopolymere
DE69822327T2 (de) Transdermales arzneistoff-abgabesystem für ein entzündungshemmendes analgetisches mittel enthaltend diclofenac diethylammonium salz, und verfahren zu dessen herstellung
DE3231400C2 (de)
DE3119752A1 (de) Wirkstoffspender
DE3500508A1 (de) Praeparat zur perkutanen verabreichung von arzneimitteln und verfahren zu dessen herstellung
DE3205258A1 (de) Dosierungseinheit zur gleichzeitigen verabreichung von wirkstoffen und die perkutane absorption verstaerkenden mitteln
DE20221841U1 (de) Transdermal-Pflaster zum Verabreichen von Fentanyl
DE69815263T2 (de) Stabile zubereitung auf basis von acetylsalicylsäure zur äusseren anwendung
WO1996008251A1 (de) Scopolaminpflaster
DE3911699C2 (de) Pharmazeutische Zubereitung mit einem perkutan absorbierbaren Arzneimittel
DE60011686T2 (de) Mit Betamethasone und Hyaluronsaüre behandeltes dünnes adhäsives Pflaster für die Behandlung von Psoriasis, Dermatitis, und Dermatosis
DE3518707A1 (de) Nitro-pflaster
EP1011674B1 (de) Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff scopolaminbase
EP0204968B1 (de) Nitro-Pflaster
DE3315245A1 (de) Pharmazeutisches produkt
EP0954440B1 (de) Ablösbare schutzfolie für wirkstoffhaltige, insbesondere selbstklebende pflastersysteme
AT393958B (de) Verfahren zur herstellung transdermaler geschichteter pharmazeutischer praeparate mit langanhaltender wirkung
DE19949252B4 (de) Verwendung eines superfiziellen therapeutischen Systems zur topischen Applikation von Acetylsalicylsäure zur Behandlung von Akne-Erkrankungen und Verfahren zu seiner Herstellung
DE4438989C2 (de) Scopolaminpflaster
DE19600347A1 (de) Hauthaftende pharmazeutische Zubereitung, insbesondere TTS zur Abgabe von 17-beta-Estradiol an den menschlichen Organismus

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased