DE69736671T2 - Transdermale arzneistoffverabreichungsmatrix zur gleichzeitigen gabe von estradiol und eines weiteren steroids - Google Patents

Transdermale arzneistoffverabreichungsmatrix zur gleichzeitigen gabe von estradiol und eines weiteren steroids Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung betrifft das Gebiet der transdermalen Medikamentenverabreichung. Insbesondere betrifft sie ein matrixartiges transdermales Pflaster zum gleichzeitigen Verabreichen von Estradiol und einem anderen Steroid, wobei der Flux jedes Steroids aus der Matrix unabhängig von der Konzentration des anderen in der Matrix ist.
  • Hintergrund
  • Matrixartige transdermale Pflaster sind solche, in denen das Medikament in einer Polymermatrix enthalten ist und aus dieser freigesetzt wird. Die Matrix wird üblicherweise aus einem druckempfindlichen Haftmittel hergestellt und legt die Basisfläche des Pflasters fest (d.h. die Oberfläche, die auf der Haut befestigt wird). Grundsätzlich kann mehr als ein Medikament von solch einer Matrix freigesetzt werden. Jedoch hängen die jeweiligen Fluxe der einzelnen Medikamente aus der Matrix üblicherweise von der Konzentration des anderen Medikaments (der anderen Medikamente) in dem druckempfindlichen Haftmittel ab. Die Ursache dafür liegt darin, dass die Konzentration jedes Medikaments in der Matrix die Löslichkeit des anderen Medikaments (der anderen Medikamente) in dem druckempfindlichen Haftmittel beeinflusst.
  • EPA 89310350.7 (veröffentlicht am 1. April 1990) beschreibt ein transdermales matrixartiges Pflaster zum Verabreichen von Estradiol und/oder Estern von Estradiol. Die druckempfindliche Haftmittelkomponente des Pflasters ist ein Copolymer von 2-Ethylhexylacrylat (EHA) und N-Vinyl-2-pyrrolidon (NVP). von diesem Copolymer wird gesagt, dass es ein Mittel darstellt, das eine vergleichsweise hohe Konzentration an Estradiol in der Matrix aufrecht erhält, ohne dass Kristallisation des Estradiols stattfindet. In diesem NVP enthaltenden acrylischen Copolymerhaftmittel sind zwei Monomere mit sehr unterschiedlichen Reaktivitätsverhältnissen verarbeitet, so dass das Polymer wahrscheinlich in allen praktischen Einsatzbereichen eine „Blockcopolymer"-Struktur mit unterschiedlich langen NVP-Ketten und EHA-Bereichen aufweist. Abgesehen von dem Hinweis, dass Estradiolester als Medikament eingesetzt werden können, gibt diese Anmeldung keinerlei Hinweise oder Angaben hinsichtlich dem Einschluss eines zweiten, anderen Steroids in der Matrix.
  • Transdermales Pflaster zum gemeinsamen Verabreichen von Estradiol und einem anderen Steroid sind auch bekannt aus WO 96/03131, WO 97/03629 und DE 196 29 468 .
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die Erfindung ist ein transdermales Pflaster zum Verabreichen von Estradiol und einem anderen Steroid wie in Anspruch 1 dargestellt, worin die Matrixschicht Sorbitanmonooleat als Mittel zum Steigern der Hautdurchlässigkeit enthält.
  • In dem Pflaster gemäß der Erfindung ist der Flux des anderen Steroids aus der Matrixschicht unabhängig von der Konzentration an Estradiol in der Matrixschicht und der Flux an Estradiol aus der Matrixschicht ist unabhängig von der Konzentration des anderen Steroids in der Matrixschicht.
  • Das Pflaster gemäß der Erfindung kann zur Hormonersatztherapie bei einer Frau eingesetzt werden, die eine solche Behandlung benötigt, wobei das Pflaster auf die Haut dieser Frau aufgebracht wird.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 bis 12 sind Diagramme der in vitro Fluxdaten, die in den Beispielen beschrieben werden, siehe unten.
  • Verfahren zum Ausführen der Erfindung
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Begriff „transdermale" perkutane transmukosale (transbukale) Verabreichung, d.h. Durchtritt des Medikaments über Diffusion durch intakte Haut oder durch die Schleimhaut in den Blutkreislauf.
  • Der Ausdruck „anderes Steroid" bezieht sich auf ein Steroid, das nicht Estradiol oder ein Ester von Estradiol ist. In dem Pflaster gemäß der Erfindung ist dieses andere Steroid ausgewählt aus Progesteron, Norethindronacetat, Norethindron, Desogestrel, Gestoden, Norgestrel, Levo-Norgestrel, Testosteron, Methyltestosteron und Androstendion.
  • Der Ausdruck „Flux" meint die in vitro Freisetzungsrate von Steroid pro Einheitsbereich wie er gemessen wird unter Verwendung des Verfahrens, das in den Beispielen beschrieben ist, siehe unten.
  • Der Ausdruck „unabhängig" bedeutet, dass der Flux jedes Steroids aus der Matrix sich nicht maßgeblich ändert, wenn sich die Konzentration des anderen Steroids in der Matrix verändert. Typischerweise wird die Veränderung des Fluxes, sofern überhaupt eine vorliegt, in dem Bereich von ± 35 % liegen.
  • Die drucksensitive Haftmittel Copolymerkomponente der Matrix ist ein NVP enthaltendes acrylisches Copolymer. Das NVP stellt 5 bis 50 Mol% dar, wobei andere acrylische Monomere 40 bis 95 Mol% darstellen. Andere Monomere, wie sie üblicherweise in acrylischen Copolymerhaftmitteln eingesetzt werden, sind in dem Teil beschrieben, der den Stand der Technik behandelt, siehe oben. EP 89 310 350.7 A offenbart beispielsweise ein Copolymer aus NVP und EHA. Das EHA stellt 45 bis 80 Mol%, vorzugsweise 55 bis 70 Mol% des Copolymers dar, wobei NVP 20 bis 55 Mol%, vorzugsweise 30 bis 45 Mol% des Copolmers darstellt.
  • Estradiol ist in der Matrix in einer Menge von etwa 1 bis 20 Gew.%, vorzugsweise etwa 2 bis 12 Gew.%, bezogen auf die Matrix, vorhanden. Das andere Steroid stellt in Abhängigkeit von dem jeweils eingesetzten Steroid üblicherweise 1 bis 20 Gew.% der Matrix dar. Beispielsweise stellt das andere Steroid, wenn Norethindronacetat eingesetzt wird, üblicherweise 10 bis 8 Gew.% der Matrix dar und wenn das andere Steroid Testosteron ist, stellt es üblicherweise 1 bis 10 Gew.% der Matrix dar. Obwohl der genaue Mechanismus, über den der Flux an Estradiol unabhängig von der Konzentration des anderen Steroids in der Matrix (und umgekehrt) stattfindet, nicht bekannt ist, ist es möglich, dass die „Blockcopolymer"-Struktur des NVP enthaltenden acrylischen Copolymeren dazu führt, dass jedes Steroid sich in eine spezifische Blockdomäne auf gliedert und von dieser Domäne unabhängig von dem anderen Steroid freigesetzt wird.
  • Zusätzlich zu dem Copolymeren und den Steroiden enthält die Matrix auch Sorbitanmonooleat als Mittel zum Erhöhen der Hautdurchlässigkeit.
  • Andere gebräuchliche Additive, wie sie in matrixartigen Pflastern verwendet werden, können ebenfalls in der Matrix eingeschlossen sein. Solche Additive schließen ein, ohne auf sie beschränkt zu sein, Klebrigmacher, Füllstoffe oder andere Additive, die die Hafteigenschaften der Matrix beeinflussen und Additive wie Glycerin, die die Hautreizung verringern, und Additive, die die Löslichkeit der Steroide in dem Copolymer beeinflussen.
  • Die Matrix kann durch Vermischen des Haftmittels (welches üblicherweise in Lösung erhalten wird) mit Estradiol, dem anderen Steroid, dem Mittel zum Verbessern der Durchlässigkeit und anderen Additiven (wenn erwünscht) in geeigneten Mengenverhältnissen, Gießen des Gemischs auf ein Substrat (z.B. einen Träger zum Freisetzen), Trocknen der gegossenen Schicht, um das Lösungsmittel zu entfernen und Laminieren einer rückseitigen Schicht auf die getrocknete Polymermatrix hergestellt werden. Die rückseitige Schicht ist üblicherweise okklusiv. Träger zum Freisetzen und rückseitige Schichtmaterialien sind auf dem Gebiet der transdermalen Pflaster wohl bekannt.
  • Die Erfindung wird zusätzlich über die folgenden Beispiele erläutert. Diese Beispiele sollen die Erfindung in keiner Weise einschränken.
  • BEISPIELE
  • BEISPIEL 1
  • (A) Ausschließlich Norethindronacetat (NEA) enthaltende Matrizen:
  • Matrixlaminate, die Norethindronacetat (NEA, Schering AG, Berlin, Deutschland) enthalten, wurden wie folgt hergestellt. Der Prozentgehalt an festem Haftmittel eines EHA/NVP-Acrylcopolymerhaftmittels (TSR Haftmittel, Sekisui Chemical Co., Japan) wurde durch Abwiegen einer kleinen Menge Haftmittellösung in einer vorher gewogenen Aluminiumschale bestimmt. Das Lösungsmittel wurde verdampft durch Trocknung über Nacht in einem Konvektionsofen bei 70° C und die Schale wurde nochmals gewogen. Der Feststoffgehalt wurde berechnet durch Teilen des Trockengewichts durch das Nassgewicht und Multiplizieren mit 100. Bekannte Mengen an TSR-Haftmittellösung wurden in Glasflaschen gewogen. Aus dem Gewicht der Haftmittellösung und dem Feststoffgehalt an Haftmittel wurde die Menge an Haftmittel in der Lösung berechnet. Geeignete Mengen NEA und Sorbitanmonooleat als Mittel zum Erhöhen der Durchlässigkeit (ARLACEL 80, ICI Americas, Wilmington, Delaware) wurden hinzugegeben, wobei verschiedene Zusammensetzungen, wie sie unten in Tabelle I gezeigt werden (Formulierungen 1-3) erhalten wurden. Alle Prozentangaben sind auf Basis des Trockengewichts berechnet. Jede Glasflasche wurde anschließend sorgfältig verschlossen, mit Laborfilm (PARAFILM „M", American National Can Compny, Greenwich, CT) versiegelt und über Nacht rotiert.
  • Etwa 8 ml der Medikament/Sorbitanmonoelat/TSR-Lösung wurden anschließend auf einem Träger zum Freisetzen (silikonisierter Polyesterträger zum Freisetzen, Release Technologies, Inc., W. Chicago, Illinois) verteilt und mit einem Gießrakel mit einem 0,254 mm (10 mil) Spalt gegossen. Dieses Gießgemisch wurde in einem Konvektionsofen bei 70° C 15 Minuten lang getrocknet, wobei ein trockener Film von etwa 0,051 mm (2 mil) Dicke erhalten wurde. Ein rückseitiger Film (Polyethylenrückseitenfilm 3M Corp., St. Paul, Minnesota) wurde anschließend auf den trockenen Haftmittelfilm unter Verwendung eines Gummirollers auflaminiert. Dieses Matrixlaminat wurde für in vitro Hautfluxmessungen verwendet, die wie unten beschrieben ausgeführt wurden.
  • In vitro Hautfluxuntersuchungen wurden unter Verwendung von modifizierten Franz Diffusionszellen ausgeführt. Menschliche epidermale Membran, die durch Hitze getrennt worden war, wurde in rechteckige Streifen geschnitten. Die Matrixlaminate (wie oben beschrieben) wurden in kreisförmige Stempel mit einer Oberfläche von 0,71 cm2 geschnitten. Nachdem der Träger zum Freisetzen abgeschält und verworfen worden war, wurden die kreisförmigen Stempel auf die stratum corneum Oberfläche der epidermalen Membran auflaminiert. Jedes Hautstempel-Matrixsandwich wurde in den Bereichen zwischen den Donor- und Aufnahmebereichen einer Diffusionszelle befüllt, wobei die epidermale Seite an den Aufnahmebereich angrenzte und dort befestigt wurde. Der Aufnahmebereich wurde anschließend mit 0,02 %iger Natriumazidlösung befüllt und die Zelle wurde anschließend in einem umgewälzten Wasserbad kalibriert, um die Oberflächentemperatur auf 32 ± 1 °C zu halten. Nach bestimmten festgelegten Intervallen wurde der gesamte Inhalt des Aufnahmebereichs zur Medikamentquantifizierung entnommen und der Aufnahmebereich mit frischem Rezeptormedium gefüllt, wobei darauf geachtet wurde, dass alle Luftblasen von der Haut/Lösungsgrenzfläche entfernt wurden. Die gesammelte Menge an Medikament, die pro Oberflächeneinheit zu jeder Zeit t hindurchgelassen wurde (Qt, μg/cm2) wurde wie folgt bestimmt.
    Figure 00080001
    worin Cn die Konzentration (mg/ml) an Medikament in der Aufnahmeprobe, bezogen auf die korrespondierende Probenzeit, V das Volumen an Flüssigkeit in der Aufnahmekammer (~6,3 cm3) und A der diffusionale Bereich der Zelle (0,64 cm2) ist. Die Steigung der Ausgleichsgeraden zu der Auftragung von Qt gegen t ergibt den stationären Flux (Jss, μg/cm2/h); der Abschnitt dieser Gerade auf der Zeitachse ergibt die Verzögerungszeit (tL, h).
  • Drei Formulierungen (Tabelle I, Formulierungen 1-3) mit stufenweise ansteigendem NEA Gehalt (1,5-6 % Gew./Gew.) wurden gemeinsam mit einer Kontrollformulierung auf den in vitro Hautflux hin wie oben beschrieben auf den gleichen Donorhäuten untersucht. Der Zweck der Kontrollformulierung war, die inhärenten Unterschiede der verschiedenen Häute zu minimieren und es somit zu ermöglichen, Trends in den Ergebnissen besser erkennen zu können. Die in vitro Medikamentenfluxe der Testformulierungen wurden auf Basis der jeweiligen Haut bezogen auf die Fluxe aus der Kontrollformulierung genormt, was gleichzeitig auf den gleichen Donorhäuten in diesem und den folgenden Experimenten durchgeführt wurde. Dieses Normierungsverfahren verringerte deutlich Schwankungen innerhalb der Häute und ermöglichte einen leichten Vergleich der relativen Fluxleistungen zwischen Formulierungen in diesem und folgenden Experimenten. Die NEA Fluxe, die für die Formulierungen 1 bis 3 erhalten wurden und die Kontrollformulierungen sind in Tabelle II zusammengestellt. Die genormten Fluxverhältnisse sind in 1 dargestellt.
  • Wie aus den Angaben, die in 1 dargestellt werden, erkennbar, führt ein vierfacher Anstieg an Medikamentenbeladung zu einem vierfachen proportionalen Anstieg an Flux. Die genormten in vitro NEA Fluxe zeigen deshalb lineare und Fick'sche Abhängigkeit von der Medikamentenkonzentration in dem Bereich zwischen 1,5 bis 6 % Gew./Gew. Gehalt in Matrixen, die aus TSR Acrylcopolymerhaftmittel enthaltendem NVP, gemacht sind.
  • TABELLE I ZUSAMMENSETZUNG DER UNTERSUCHTEN FORMULIERUNGEN
    Figure 00090001
  • TABELLE II KUMULATIVE NEA PERMEATION IN 96 Std. (Q96-μq/cm2/96 Std.)
    Figure 00100001
    • * Q96-Kumulative Menge, die aus der Testformulierung in 96 Stunden eingedrungen ist.
    • + Hautflux genormt im Verhältnis zur Kontrollformulierung auf Basis einer einzelnen Haut – Kontrolle = 32,0±7,9
  • (B) Matrizen, die ausschließlich Estradiol (E2) enthalten:
  • Matrixlaminate, die Estradiol (E2, Berlichem, Wayne, New Jersey) enthalten, wurden wie oben in Beispiel 1 (A) beschrieben hergestellt mit der Ausnahme, dass E2 als Medikament anstelle von NEA eingesetzt wurde. Die erforderlichen Mengen an E2 wurden in Isopropylalkohol(IPA) vorgelöst und zu der Gießlösung gegeben, wobei die verschiedenen Zusammensetzungen, wie sie in Tabelle III unten gezeigt sind (Formulierungen 5-7) erhalten wurden. TABELLE III ZUSAMMENSETZUNG DER UNTERSUCHTEN FORMULIERUNGEN
    Figure 00110001
    • * Formulierung, hergestellt mit DUROTAK 87-2070 Haftmittel, National Starch and Chemical Company, Bridgewater, NJ
  • Diese Formulierungen wurden auf in vitro Hautflux zusammen mit einer E2 Kontrollformulierung (Formulierung 8) ausgewertet. Die in vitro Hautfluxe für die drei Testformulierungen und die Kontrollformulierung auf der gleichen Haut sind in Tabelle IV unten gezeigt. Die genormten Fluxverhältnisse sind in 2 dargestellt.
  • Wie aus den Angaben, die in 2 gezeigt werden, erkannt werden kann, führt ein dreifacher Anstieg an Medikamentenbeladung zu einem dreifachen proportionalen Anstieg an Flux. Die genormten in vitro E2 Fluxe zeigen demnach lineare und Fick'sche Abhängigkeit von der Medikamentenkonzentration in dem Bereich zwischen 3 bis 9 Gew./Gew. Beladung in Matrizen, die mit TSR Acrylcopolymerhaftmittel enthaltendem NVP, gemacht sind. TABELLE IV KUMULATIVE E2 PERMEATION in 96 Std. (Q96-μg/cm2/96 Std.)
    Figure 00120001
    • * Q96-Kumulative Menge, die aus der Testformulierung in 96 Stunden eingedrungen ist.
    • + Hautflux genormt im Verhältnis zur Kontrollformulierung auf Basis einer einzelnen Haut – Kontrolle = 20,6±4,4
  • (C) NEA/E2 Coflux-Matrizen:
  • Matrixlaminate, die sowohl E2 als auch NEA in Kombination enthalten, wurden wie oben in Beispiel 1 (A) beschrieben hergestellt. Die erforderlichen Mengen an E2 wurden in Isopropylalkohol (IPA) vorgelöst und zu der Gießlösung gemeinsam mit NEA und Sorbitanmonooleat gegeben, wobei die verschiedenen Zusammensetzungen, wie sie in Tabelle V unten (Formulierungen 9-17) gezeigt werden, erhalten wurden.
  • Diese Formulierungen wurden auf in vitro Hautflux gemeinsam mit NEA und E2 Kontrollformulierungen (jeweils Formulierungen 4 und 8), wie sie jeweils oben in den Beispielen 1 (A) und 1 (B) beschrieben sind, ausgewertet. Die in vitro Hautfluxe für die Testformulierungen und die Kontrollformulierungen auf der gleichen Haut sind in Tabelle VI dargestellt. Die genormten NEA und E2 Fluxverhältnisse sind jeweils in den 3 und 4 dargestellt. TABELLE V ZUSAMMENSETZUNG DER UNTERSUCHTEN FORMULIERUNGEN
    Figure 00130001
    • * Formulierung, gemacht mit DUROTAK 87-2070 Haftmittel, National Starch and Chemical Company, Bridgewater, NJ
  • Wie den Angaben in 3 entnommen werden kann, führt ein 4facher Anstieg an NEA Beladung zu einem 4fachen proportionalen Fluxanstieg an NEA. Auf ähnliche Weise führt ein dreifacher Anstieg an E2 Beladung zu einem proportionalen dreifachen Anstieg an E2 Flux (4). Die ge normten in vitro NEA und E2 Fluxe zeigen demnach lineare und Fick'sche Abhängigkeit von der Medikamentenkonzentration in Gegenwart des jeweils anderen in Matrizen, die mit TSR Acrylcopolymerhaftmittel enthaltendem NVP gemacht sind, in dem Bereich der Medikamentenbeladungen, wie sie untersucht wurden (0-6 % NEA Beladung und 0-9 % E2 Beladung).
  • Figure 00150001
  • Die Steigung jeder der drei linearen Regressionsgeraden (genormte Daten für NEA Fluxe in Gegenwart von E2, 3) wurde statistisch mit der Steigung der Regressionsgeraden für die NEA Formulierungen ohne E2 unter Verwendung eines Students t-Tests verglichen. Die Ergebnisse zeigten, dass es keinen statistisch eindeutigen Unterschied (p>0,10) in den Steigungen zwischen jeder der drei linearen Regressionsgeraden (für NEA Formulierungen enthaltend E2) verglichen mit der Steigung der Regressionsgerade für die NEA Formulierungen ohne E2 gab. Dies bestätigt, dass die Gegenwart von E2 in der Matrix den Flux von NEA in Systemen, die mit NVP enthaltend TSR Acrylcopolymerhaftmittel gemacht wurden, nicht beeinflusst.
  • Die Steigung jeder der drei linearen Regressionsgeraden (genormte Angaben für E2 Fluxe in Gegenwart von NEA, 4) wurde statistisch mit der Steigung der Regressionsgerade für die E2 Formulierungen ohne NEA unter Verwendung eines Students t-Tests verglichen. Die Ergebnisse zeigten, dass es keinen statistisch bedeutsamen Unterschied (p>0,10) zwischen den Steigungen zwischen jeder der drei linearen Regressionsgeraden (für E2 Formulierungen enthaltend NEA) im Vergleich zu der Steigung der Regressionsgerade für die E2 Formulierungen ohne NEA gab. Dies bestätigt, dass die Gegenwart von NEA in der Matrix den Flux von E2 in Systemen, die mit NVP enthaltend TSR Acrylcopolymerhaftmittel gemacht wurden, nicht beeinflusst.
  • Die obigen Angaben zeigen deutlich, dass in Systemen, die mit Acrylcopolymerhaftmittel enthaltendem NVP hergestellt wurden, TSR im Bereich der Medikamentenbeladungen, wie sie untersucht wurden (0-6 % NEA Beladung und 0-9 % E2 Beladung), der Flux jedes Steroids lediglich von seiner eigenen Konzentration abhängt und nicht von der Gegenwart des anderen Steroids beeinflusst wird.
  • BEISPIEL 2
  • (A) Matrizen, die ausschließlich NEA enthalten:
  • Matrizen, die ausschließlich NEA enthalten, wurden wie in Beispiel 1 (A) beschrieben hergestellt mit der Ausnahme, dass das verwendete Haftmittel DUROTAK 87-2516 (ein Acrylcopolymerhaftmittel enthaltend EHA, Vinylacetat und Hydroxyethylacrylat, National Starch and Chemical Co., Bridgewater, NJ) verwendet wurde. Dieses Haftmittel enthält kein N-Vinyl-2-pyrrolidon. Die erforderlichen Mengen an NEA und Sorbitanmonooleat wurden in der Adhäsivlösung aufgelöst, wobei verschiedene Endzusammensetzungen, wie sie in Tabelle VII unten (Formulierungen 1-4) gezeigt werden, erhalten wurden. TABELLE VII ZUSAMMENSETZUNG DER UNTERSUCHTEN FORMULIERUNGEN
    Figure 00170001
    • * TSR Haftmittel, Sekisui Chemical Co., Osaka, Japan
  • Diese Formulierungen wurden im Hinblick auf in vitro Hautflux gemeinsam mit einer Kontrollformulierung (Formulierung 5) getestet. Die in vitro Hautfluxe für die drei Testformulierungen und die Kontrollformulierung auf der gleichen Haut sind in Tabelle VIII unten dargestellt. Die genormten Fluxverhältnisse sind in 5 gezeigt.
  • Wie die Angaben in 5 zeigen, führt ein 4facher Anstieg an Medikamentenbeladung zu einem proportionalen 4fachen Anstieg an Flux. Die normalisierten in vitro NEA Fluxe zeigen demnach lineare und Fick'sche Abhängigkeit von der Medikamentenkonzentration im Bereich zwischen 2 bis 8 % Gew./Gew. Beladung in Matrizen, die mit DUROTAK 87-2516 Haftmittel gemacht wurden. TABELLE VIII KUMULATIVE NEA PERMEATION in 24 Std. (Q24-μg/an2/24 Std.)
    Figure 00180001
    • * Q24-Kumulative Menge, die aus der Testformulierung in 24 Stunden eingedrungen ist.
    • + Hautflux genormt im Verhältnis zur Kontrollformulierung auf Basis einer einzelnen Haut – Kontrolle = 4,1±1,3
  • (B) Matrizen, die ausschließlich E2 enthalten:
  • Matrizenlaminate, die E2 enthalten, wurden wie oben in Beispiel 1 (A) beschrieben hergestellt mit der Ausnahme, dass E2 anstelle von NEA als Medikament verwendet wurde und DUROTAK 87-2516 als Haftmittel anstelle von TSR eingesetzt wurde. Die erforderlichen Mengen an E2 wurden in IPA vorgelöst und zu der Gießlösung gegeben, wobei verschiedene Zusammensetzungen wie in Tabelle IX unten gezeigt (Formulierungen 6-8) erhalten wurden. TABELLE IX ZUSAMMENSETZUNG DER UNTERSUCHTEN FORMULIERUNGEN
    Figure 00190001
    • * TSR Haftmittel, Sekisui Chemical Co., Osaka, Japan
  • Diese Formulierungen wurden auf in vitro Hautflux gemeinsam mit einer E2 Kontrollformulierung (Formulierung 5) untersucht. Die in vitro Hautfluxe für die drei Testformulierungen und die Kontrollformulierungen auf der glei- chen Haut sind in Tabelle X dargestellt. Die genormten Fluxverhältnisse sind in 6 dargestellt.
  • Wie aus den Angaben, die in 6 dargestellt werden, hervorgeht, steigen die normalisierten in vitro E2 Fluxe linear mit der Medikamentenkonzentration im Bereich zwischen 1-4 % Gew./Gew. Beladung in Matrizen, die mit DUROTAK 87-2516 Haftmittel gemacht wurden, an. TABELLE X KUMULATIVE E2 PERMEATION in 24 Std. (Q24-μg/cm2/24 Std.)
    Figure 00200001
    • * Q24-Kumulative Menge, die aus der Testformulierung in 24 Stunden eingedrungen ist.
    • + Hautflux genormt im Verhältnis zur Kontrollformulierung auf Basis einer einzelnen Haut – Kontrolle = 2,5±0,6
  • (C) NEA/E2 Coflux Matrizen
  • Matrizenlaminate, die sowohl E2 als auch NEA im Kombination enthalten, wurden wie oben in Beispiel 1 (A) beschrieben hergestellt mit der Ausnahme, dass als Haftmittel DUROTAK 87-2516 anstelle von TSR verwendet wurde. Die erforderlichen Mengen an E2 wurden in IPA vorgelöst und zu der Gießlösung zusammen mit NEA und Sorbitanmonooleat gegeben, wobei verschiedene Zusammensetzungen wie sie in Tabelle XI unten gezeigt werden, (Formulierungen 9-20) erhalten wurden. TABELLE XI ZUSAMMENSETZUNG DER UNTERSUCHTEN FORMULIERUNGEN
    Figure 00210001
    • *TSR Haftmittel, Sekisui Chemical Co., Osaka, Japan
  • Diese Formulierungen wurden auf in vitro Hautflux gemeinsam mit einer Kontrollformulierung (Formulierung 5) wie oben in den Beispielen 3 (A) und 3 (B) beschrieben, untersucht. Die in vitro Hautfluxe für die Testformulierungen und die Kontrollformulierungen auf der gleichen Haut sind in Tabelle XII dargestellt. Die genormten NEA und E2 Fluxverhältnisse sind jeweils in den 7 und 8 gezeigt.
  • Wie aus den Angaben in 7 hervorgeht, führte ein 4facher Anstieg an NEA Beladung nicht zu einem proportionalen 4fachen Anstieg an NEA Flux. Auf ähnliche Weise führte ein 4facher Anstieg an E2 Beladung nicht zu einem proportional 4fachen Anstieg an E2 Flux (8). Die genormten in vitro NEA und E2 Fluxe zeigen demnach keine lineare und Fick'sche Abhängigkeit von der Steroidkonzentration in Gegenwart voneinander in Matrizen, die mit DUROTAK 87-2516 Haftmittel gemacht wurden im Bereich von Medikamentenbeladungen, wie sie untersucht wurden (0-8 % NEA Beladung und 0-4 % E2 Beschickung).
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Die obigen Angaben zeigen deutlich, dass in vitro E2 und NEA Fluxe von der gegenseitigen Anwesenheit beeinflusst werden, dass sie nicht das Fick'sche Diffusionsgesetz befolgen und nicht proportional zu der Steroidkonzentration in den Matrixlaminaten sind, die mit DUROTAK 87-2516 Haftmittel gemacht wurden im Bereich der Steroidkonzentrationen, wie sie untersucht wurden (0-8 % NEA Beladung und 0-4 % E2 Beladung). Der unabhängige Flux der beiden Steroide in Gegenwart des jeweils anderen und die Proportionalität des Hautfluxes als Funktion des Steroids in der Matrix ist offensichtlich auf NVP enthaltende Acrylcopolymerhaftmittel beschränkt.
  • BEISPIEL 3
  • (A) Matrizen, die ausschließlich Testosteron (TS) enthalten:
  • Matrizen, die ausschließlich Testosteron (TS, Upjohn Company, Kalamazoo, MI), enthalten, wurden wie in Beispiel 1(A) beschrieben, hergestellt mit der Ausnahme, dass als Steroid TS anstelle von NEA verwendet wurde. Die erforderlichen Mengen TS wurden in IPA vorgelöst und zu der Gießlösung gegeben, wobei verschiedene Zusammensetzungen, wie sie in Tabelle XIII unten gezeigt werden (Formulierungen 1-3), erhalten wurden. TABELLE XIII ZUSAMMENSETZUNG DER AUSGEWERTETEN FORMULIERUNGEN
    Figure 00260001
  • Diese Formulierungen wurden auf in vitro Hautflux unter Verwendung einer Formulierung, die TS als Kontrolle enthält (Formulierung 4), untersucht. Die in vitro Hautfluxe für die drei Testformulierungen und die Kontrollformulierungen auf der gleichen Haut sind in Tabelle XIV dargestellt. Die genormten Fluxverhältnisse sind in 9 dargestellt.
  • Wie aus den Angaben, die in 9 dargestellt werden, hervorgeht, führt ein zweifacher Anstieg an Medikamentenbeladung zu einem proportionalen zweifachen Fluxanstieg. Die genormten in vitro TS Fluxe zeigen demnach lineare und Fick'sche Abhängigkeit von der Steroidkonzentration im Bereich zwischen 2,5-5 % Gew./Gew. Beladung in Matrizen, die mit TRS Haftmittel gemacht wurden. TABELLE XIV KUMULATIVE TS PERMEATION in 24- Std. (Q24-μg/cm2/24 Std. )
    Figure 00270001
    • * Q24-Kumulative Menge, die aus der Testformulierung in 24 Stunden eingedrungen ist.
    • + Hautflux genormt im Verhältnis zur Kontrollformulierung auf Basis einer einzelnen Haut – Kontrolle = 25,8±10,5
  • (B) Matrizen, die ausschließlich E2 enthalten:
  • Matrizenlaminate, die E2 enthalten, wurden wie oben in Beispiel 1(A) beschrieben hergestellt mit der Ausnahme, dass E2 als Medikament anstelle von NEA verwendet wurde. Die erforderlichen Mengen an E2 wurden in IPA vorgelöst und zu der Gießlösung gegeben, wobei verschiedene Zusammensetzungen, wie sie in Tabelle XV unten gezeigt werden (Formulierungen 5-7), erhalten wurden.
  • Diese Formulierungen wurden auf in vitro Hautflux gemeinsam mit einer E2 Kontrollformulierung (Formulierung 8) untersucht. Die in vitro Hautfluxe der drei Testformulierungen und der Kontrollformulierung auf der gleichen Haut sind in Tabelle XVI gezeigt. Die genormten Fluxverhältnisse sind in 10 gezeigt.
  • Wie aus den Angaben, die in 10 gezeigt werden, hervorgeht, führt ein 3,5facher Anstieg der Steroidkonzentration zu einem 3,5fachen Fluxanstieg. Die genormten in vitro E2 Fluxe zeigen deshalb lineare und Fick'sche Abhängigkeit von der Steroidkonzentration im Bereich zwischen 3-10,5 % Gew./Gew. Beladung in Matrizen, die mit TSR Haftmittel gemacht wurden. TABELLE XV ZUSAMMENSETZUNG DER AUSGEWERTETEN FORMULIERUNGEN
    Figure 00280001
    • * Formulierung, gemacht mit DUROTAK 87-2070 Haftmittel, National Starch and Chemical Company, Bridgewater, NJ
    TABELLE XVI KUMULATIVE E2 PERMEATION in 24 Std. (Q24-μg/cm2/24 Std.)
    Figure 00280002
    • * Q24-Kumulative Menge, die aus der Testformulierung innerhalb von 24 Stunden eingedrungen ist.
    • + Hautflux genormt im Verhältnis zur Kontrollformulierung auf Basis einer einzelnen Haut – Kontrolle = 11,3±2,0
  • (C) TS/E2 Coflux-Matrizen:
  • Matrixlaminate, die sowohl E2 als auch TS in Kombination enthalten, wurden wie oben in Beispiel 1 (A) beschrieben, hergestellt. Die erforderlichen Mengen an E2 und TS wurden in Isopropylalkohol (IPA) vorgelöst und zu der Gießlösung zusammen mit Sorbitanmonooleat gegeben, wobei verschiedene Zusammensetzungen, wie sie unten in Tabelle XVII gezeigt werden (Formulierungen 9-17) erhalten wurden. TABELLE XVII ZUSAMMENSETZUNG DER AUSGEWERTETEN FORMULIERUNGEN
    Figure 00290001
    • * Formulierung, durchgeführt mit DUROTAK 87-2070 Haftmittel, National Starch and Chemical Company, Bridgewater, NJ
  • Diese Formulierungen wurden auf in vitro Hautflux gemeinsam mit TS und E2 Kontrollformulierungen (Formulierungen 4 und 8 jeweils), wie sie jeweils oben in den Beispielen 2 (A) und 2 (B) beschrieben wurden, untersucht. Die in vitro Hautfluxe für die Testformulierungen und die Kontrollformulierungen auf der gleichen Haut sind in Tabelle XVIII unten dargestellt. Die genormten TS und E2 Fluxverhältnisse sind jeweils in den 11 und 12 dargestellt.
  • Wie aus den Angaben in 11 hervorgeht, führt ein zweifacher Anstieg an TS Beladung zu einem proportionalen zweifachen Anstieg an TS Flux. Auf ähnliche Weise führt ein 3,5facher Anstieg an E2 Konzentration zu einem proportionalen 3,5fachen E2 Fluxanstieg (12). Die genormten in vitro TS und E2 Fluxe zeigen demnach lineare und Fick'sche Abhängigkeit von der Steroidkonzentration in Gegenwart voneinander in Matrizen, die mit NVP gemacht wurden, das TSR Acrylcopolymerhaftmittel enthält, im Bereich von Steroidkonzentrationen, wie sie untersucht wurden (0-5 % TS und 0-10,5 % E2).
  • Die Steigung von jeder der drei linearen Regressionsgeraden (genormte Angaben für TS Fluxe in Gegenwart von E2, 11) wurde statistisch mit der Steigung der Regressionsgeraden für die TS Formulierungen ohne E2 unter Verwendung eines Students t-Test verglichen. Die Ergebnisse zeigten, dass es keinen statistisch bedeutenden Unterschied (p>0,10) zwischen den Steigungen von jeder der drei linearen Regressionsgeraden (für TS Formulierungen enthaltend E2) im Verhältnis zu der Steigung der Regressionsgerade für die TS Formulierungen ohne E2 gab. Dies bestätigt, dass die Gegenwart von E2 in der Matrix den Flux von TS in Systemen, die mit TSR Acrylcopolymerhaftmittel enthaltendem NVP gemacht wurden, nicht beeinflusst.
  • Die Steigung von jeder der drei linearen Regressionsgeraden (genormte Angaben für E2 Fluxe in Gegenwart von TS, 12) wurde statistisch mit der Steigung der Regressionsgeraden für die E2 Formulierungen ohne TS unter Verwendung eines Students t-Test verglichen. Die Ergebnisse zeigten, dass es keinen statistisch bedeutenden Unterschied (p>0,10) zwischen den Steigungen von den drei linearen Regressionsgeraden (für E2 Formulierungen, die TS enthalten) im Vergleich zu der Steigung der Regressionsgeraden für die E2 Formulierungen ohne TS gab. Dies bestätigt, dass die Gegenwart von TS in der Matrix den Flux von E2 in Systemen, die mit TSR Acrylcopolymerhaftmittel enthaltendem NVP gemacht wurden, nicht beeinflusst.
  • Die obigen Daten zeigen deutlich, dass im Bereich der Steroidkonzentrationen, wie sie untersucht wurden (0-5 % TS Beladung und 0-10,5 % E2) in vitro E2 und TS Fluxe voneinander unabhängig sind, das Fick'sche Diffusionsgesetz befolgen und proportional zu der Steroidkonzentration in den Matrixlaminaten sind, die mit Acrylpolymer Haftmittel TSR enthaltendem NVP gemacht wurden. Die Flux-Unabhängigkeit dieser beiden Steroide in Gegenwart voneinander und die Proportionalität von in vitro Hautfluxen als Funktion der Steroidkonzentration in der Matrix scheint ebenfalls auf das NVP Acrylcopolymerhaftmittel beschränkt zu sein.
  • Figure 00320001

Claims (8)

  1. Transdermales Pflaster zum Verabreichen von Estradiol und einem anderen Steroid, ausGew.ählt aus Progesteron, Norethindronacetat, Norethindron, Desogestrel, Gestoden, Norgestrel, Levo-Norgestrel, Testosteron, Methyltestosteron und Androsteindion, wobei das Pflaster enthält: a) eine rückseitige Schicht und b) eine Matrixschicht enthaltend: (i) ein druckempfindliches Copolymerhaftmittel aus N-Vinyl-2-pyrrolidon und 2-Ethylhexylacrylat, (ii) Estradiol und (iii) das andere Steroid, wobei die Matrixschicht zusätzlich enthält (iv) Sorbitanmonooleat als Mittel zum Steigern der Hautdurchlässigkeit und wobei der Flux des anderen Steroids aus der Matrixschicht unabhängig von der Konzentration an Estradiol in der Matrixschicht ist und der Flux von Estradiol aus der Matrixschicht unabhängig von der Konzentration des anderen Steroids in der Matrixschicht ist.
  2. Transdermales Pflaster nach Anspruch 1, worin das 2-Ethylhexylacrylat 45 bis 80 Mol% des Copolymers und das N-Vinyl-2-pyrrolidon 20 bis 55 Mol% des Copolymers ausmacht.
  3. Transdermales Pflaster nach Anspruch 1, worin das 2-Ethylhexylacrylat 55 bis 70 Mol% des Copolymers und das N-Vinyl-2-pyrrolidon 30 bis 45 Mol% des Copolymers ausmacht.
  4. Transdermales Pflaster nach Anspruch 1, worin die Konzentration an Estradiol in der Matrixschicht etwa 1 bis 20 Gew.% und die Konzentration des anderen Steroids ungefähr 1 bis 20 % beträgt.
  5. Transdermales Pflaster nach Anspruch 1, worin das andere Steroid Norethindronacetat ist.
  6. Transdermales Pflaster nach Anspruch 1, worin das andere Steroid Testosteron ist.
  7. Transdermales Pflaster nach Anspruch 5, worin die Konzentration an Estradiol in der Matrixschicht 2 bis 12 Gew.% und die Konzentration an Norethindronacetat in der Matrixschicht 1 bis 8 Gew.% beträgt.
  8. Transdermales Pflaster nach Anspruch 5, worin die Konzentration an Estradiol in der Matrixschicht 2 bis 12 Gew.% und die Konzentration an Testosteron in der Matrixschicht 1 bis 8 Gew.% beträgt.
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