PL188009B1

PL188009B1 - Plaster przezskóry typu osnowy do współpodawania estradiolu i innego steroidu oraz jego zastosowanie

Info

Publication number: PL188009B1
Application number: PL33123997A
Authority: PL
Inventors: Venkateshwaran Srinivasan; Charles D. Ebert
Original assignee: Watson Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1996-07-19
Filing date: 1997-07-02
Publication date: 2004-11-30
Also published as: CN1636555A; PT921774E; HK1078470A1; CN100536835C; DE69736671T2; EP0921774A4; NO325232B1; DE69736671D1; IL127708A; NZ333558A; AU3650397A; HUP9904369A2; ZA976035B; HUP9904369A3; KR100628796B1; CA2259532A1; JP2000514695A; HK1020864A1; WO1998003137A1; NO990179L

Abstract

1. Plaster przezskórny typu osnowy do wspól- podawania estradiolu i innego steroidu, skladaja- cy sie z: a) warstwy podloza i b) warstwy osnowy zawierajacej klej przylepcowy w postaci kopoli- meru akrylowego, znamienny tym, ze warstwa osnowy zawiera (i) klej przylepcowy w postaci kopolimeru akrylowego skladajacego sie z N-winylo-2-piro- lidonu i akrylanu 2-etyloheksylu, (ii) estradiol i (iii) plciowy steroid inny niz estradiol lub es- ter estradiolu, w którym strumien innego plciowego steroidu z warstwy osnowy jest niezalezny od stezenia estradiolu w warstwie osnowy oraz strumien estradiolu z warstwy osnowy jest niezalezny od stezenia innego plciowego steroidu w warstwie osnowy. 9. Zastosowanie przezskórnego plastra do wspólpodawania estradiolu i innego steroidu, scharakteryzowanego zastrzezeniem 1, przezna- czonego do stosowania w terapii z wymiana hor- monów do przykladania na skóre kobiety. Znormalizowany strumien NEA w f u n k c j i s te z e n ia (NrE2) Fig. 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest dziedzina przezskómego podawania leków, a zwłaszcza plaster przezskórny typu osnowy do współpodawania estradiolu i innego steroidu, w którym strumień każdego steroidu z osnowy jest niezależny od stężenia innego steroidu w osnowie.

Tło wynalazku

Przezskóme plastry typu osnowy są plastrami, w których lek jest zawarty i wydzielany z osnowy polimerycznej. Osnowa jest wykonana typowo z kleju przylepcowego i wyznacza powierzchnię podstawową plastra (to jest powierzchnię przywartą do skóry).

Jeżeli z takiej osnowy można podawać więcej niż jeden lek, to odpowiednie strumienie poszczególnych leków z osnowy zależą zazwyczaj od stężenia innego leku (leków) w kleju przylepcowym. Jest to spowodowane tym, że stężenie każdego leku w osnowie ma wpływ na rozpuszczalność innego leku (leków) w kleju przylepcowym.

Z europejskiego opisu patentowego nr EP 0364211 (opisu zgłoszenia patentowego EPA 893310350.7 opublikowanego 1 kwietnia 1990) jest znany przezskórny plaster typu osnowy

188 009 do podawania estradiolu i ewentualnie estrów estradiolu. Składnik przylepcowego kleju plastra jest kopolimerem akrylanu 2-etylocykloheksylu (EHA) i N-winylo-2-pirolidonu (NVP). Ten kopolimer jest znany jako środek do utrzymywania stosunkowo dużego stężenia estradiolu w osnowie bez jego krystalizacji. W takim kleju na bazie kopolimeru akrylowego zawierającego NVP wykorzystuje się dwa monomery o bardzo dużej różnicy stopni reaktywności tak, że dla wszystkich celów praktycznych polimer ma prawdopodobnie strukturę „kopolimeru blokowego” z obszarami NVP i EHA o różnych długościach łańcuchów. Oprócz samej sugestii, że estry estradiolu można wykorzystać jako leki, to takie zastosowanie nie daje żadnej sugestii ani danych odnośnie włączenia do osnowy drugiego, innego steroidu.

Ujawnienie wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest przezskórny plaster do współpodawania estradiolu lub innego steroidu, składający się z: a) warstwy podłoża i b) warstwy osnowy zawierającej klej przylepcowy w postaci kopolimeru akrylowego, charakteryzujący się tym, że warstwa osnowy zawiera (i) klej przylepcowy w postaci kopolimeru akrylowego składającego się z N-winylo-2pirolidonu i akrylanu 2-etyloheksylu, (ii) estradiol i (iii) płciowy steroid inny niż estradiol lub ester estradiolu, w którym strumień innego płciowego steroidu z warstwy osnowy jest niezależny od stężenia estradiolu w warstwie osnowy oraz strumień estradiolu z warstwy osnowy jest niezależny od stężenia innego płciowego steroidu w warstwie osnowy

W innym aspekcie przedmiotem wynalazku jest zastosowanie przezskómego plastra do współpodawania estradiolu i innego steroidu, takiego jak określono w zastrzeżeniu 1, przeznaczonego do stosowania w terapii z wymianą hormonów do przykładania na skórę kobiety.

Krótki opis rysunków

Figury 1-12 przedstawiają wykresy danych dotyczących strumieni w skórze in vitro, opisanych niżej w przykładach.

Sposoby realizacji wynalazku

Stosowane tu określenie „przezskórny” oznacza podawanie przez nienaruszoną skórę i błonę śluzową (na przykład przezpoliczkowo), to jest przechodzenie leku do obiegu drogą dyfuzji przez nieprzerwaną skórę lub błonę śluzową.

Określenie „inny steroid” oznacza płciowy steroid inny niż estradiol lub ester estradiolu. Przykładem innych steroidów jest bez ograniczenia progesteron, octan norethindrone, norethindrone, desogestrel, gestodene, norgestrel, levonorgestrel, testosteron, metylotestosteron i androsteinedione.

Określenie „strumień” oznacza szybkość wydzielania in vitro steroidu na jednostkę powierzchni, zmierzoną według procedury opisanej niżej w przykładach.

Określenie „niezależny” oznacza, że strumień każdego steroidu z osnowy nie zmienia się w sposób znaczący ze zmianą stężenia innego steroidu w osnowie. Zmiana strumienia, jeżeli ma miejsce, wynosi ± 35%.

Klej przylepcowy osnowy jest kopolimerem akrylowym zawierającym N-winylo-2-pirolidon (NVP) i 2-etylocykloheksyl (EHA). 2-etylocykloheksyl (EHA) stanowi od 45 do 80% molowo, a zwłaszcza od 55 do 70% molowo kopolimeru, natomiast NVP stanowi od 20 do 55% molowo, a zwłaszcza od 30 do 45% molowo kopolimeru.

Estradiol jest obecny w osnowie w ilości od około 1 do 20% wagowo, a zwłaszcza od 2 do 12% wagowo osnowy. Inny steroid stanowi normalnie od 1 do 20% wagowo osnowy w zależności od szczególnego stosowanego steroidu. Jeżeli na przykład innym steroidem jest octan norethindrone, to stanowi on typowo od 1 do 8% wagowo osnowy, natomiast jeżeli inny steroid jest testosteronem, to stanowi on typowo od 1 do 10% wagowo osnowy. Chociaż dokładny mechanizm, dzięki któremu strumień estradiolu jest niezależny od stężenia innego steroidu w osnowie (i odwrotnie) nie jest znany, to jest możliwe, że struktura o charakterze „kopolimeru blokowego” kopolimerów zawierających NVP może dać w wyniku selektywne rozdzielenie się każdego steroidu na specyficzny obszar blokowy i wydzielanie się z tego obszaru niezależnie od innego steroidu.

188 009

Oprócz kopolimeru i steroidów osnowa może zawierać także jeden lub więcej środków zwiększających przenikanie przez skórę. Przykładami takich środków zwiększających przenikalność, jakie można stosować bez ograniczeń są nasycone i nienasycone kwasy tłuszczowe i ich estry, alkohole, jednoglicerydy, octany, dwuetanoloamidy i N,N-dwumetyloamidy, takie jak kwas oleinowy, oleinian propylu, mirystynian izopropylu, jednooleinian glicerylu, jednolaurynian glicerylu, laurynian metylu, alkohol laurylowy, dwuetanoloamid lauryloamidu i ich połączenia. Stosować można także nasycone i nienasycone estry sorbitanu, takie jak jednooleinian sorbitanu i jednolaurynian sorbitanu. Do osnowy można włączyć inne konwencjonalne dodatki stosowane w plastrach typu osnowy. Do takich dodatków należą bez ograniczeń lepiszcza, wypełniacze i inne dodatki, które mają wpływ na właściwości klejowe osnowy, dodatki, takie jak gliceryna, które zmniejszają podrażnienie skóry oraz dodatki, które mają wpływ na rozpuszczalność steroidów w kopolimerze.

Osnowę można otrzymywać przez mieszanie kleju (który typowo przygotowuje się w roztworze), estradiolu, innego steroidu, środka zwiększającego przenikalność (jeżeli jest pożądany) i innych dodatków (jeżeli są pożądane) w odpowiednich stosunkach, wylewanie mieszaniny na podłoże (wkładka rozdzielająca), suszenie odlanej warstwy celem usunięcia rozpuszczalnika i laminowanie warstwy podłożowej na wysuszonej osnowie polimerycznej. Warstwa podłożowa jest typowo warstwą zamykającą. Materiały wkładki rozdzielającej i warstwy podłoża są dobrze znane w dziedzinie plastrów przezskómych.

Wynalazek jest dalej zilustrowany następującymi przykładami, które jednak nie mają na celu ograniczenia go w jakikolwiek sposób.

Przykłady

Przykład I (A) Osnowy zawierające tylko octan norethindrone (NEA)

Laminaty osnowy zawierające octan norethindrone (NEA, Schering AG, Berlin, Niemcy) przygotowano w sposób następujący. Zawartość procentową stałego kleju w kleju na bazie kopolimeru akrylowego zawierającego EHATNVP (TSR Adhesive, Sekisui Chemical Co., Japonia) oznaczono drogą odważania małej ilości roztworu kleju w zważonym uprzednio naczynku aluminiowym. Następnie odparowywano rozpuszczalnik w ciągu nocy przez suszenie w piecu konwekcyjnym w temperaturze 70°C, po czym naczynko ważono ponownie. Zawartość procentową części stałych obliczano dzieląc ciężar materiału suchego przez ciężar materiału mokrego i mnożąc przez 100. Znane ilości roztworu kleju TSR odważano do szklanych flaszek. Z ciężaru roztworu kleju i zawartości procentowej części stałych kleju obliczano ilość kleju w roztworze. Przez dodawanie odpowiednich ilości NEA i środka zwiększającego przenikalność na bazie jednooleinianu sorbitanu (ARLACER 80, ICI Americas, Wilmington, Delaware) otrzymuje się różne składy kompozycji, jak przedstawiono niżej w tabeli 1 (kompozycje 1-3), przy czym wszystkie zawartości procentowe obliczano w stosunku do ciężaru suchego materiału. Następnie każdą szklaną flaszkę szczelnie kapslowano, zamykano folią laboratoryjną (PARAFILM „M”, American National Can Company, Greenwich, CT) i obracano w ciągu nocy.

Następnie na wkładkę rozdzielającą (wkładka rozdzielająca na bazie silikonowanego poliestru, Release Technologies, Inc., W. Chicago, Illinois) odmierzono 8 ml roztworu lek/jednooleinian sorbitanu/TSR i za pomocą ostrza nałożono warstewkę o grubości 25,4 • 10‘³ cm. Taką odlaną mieszaninę suszono w piecu konwekcyjnym w temperaturze 70°C w ciągu 15 minut otrzymując suchą błonkę o grubości w przybliżeniu 5,08 • W³ cm. Następnie na suchą warstewkę klejową nakładano przez laminowanie za pomocą gumowego wałka folię podłożową (polietylenowa folia podłożowa, 3M Corp., St. Paul, Minnesota). Taki laminat osnowy wykorzystano do pomiarów strumienia w skórze in vitro, które wykonywano w sposób opisany niżej.

Badania strumienia w skórze in vitro prowadzono korzystając ze zmodyfikowanych celek dyfuzyjnych Franza. Oddzieloną na gorąco błonę naskórka ludzkiego pocięto na prostokątne paski, a z laminatów osnowy (opisane wyżej) wycięto okrągłe krążki o powierzchni 0,71 cm². Po zdarciu i usunięciu wkładki rozdzielającej krążki laminowano na powierzchnię warstwy rogowej błony naskórkowej. Każdy kawałek warstwy osnowy punktowany na skórze umieszczano pomiędzy i przedziałem donorowym i przyjmującym celki dyfuzyjnej, przy

188 009 czym strona naskórka była zwrócona do przedziału przyjmującego i zaciskano w miejscu. Następnie przedział przyjmujący napełniano 0,02% roztworem azydku sodowego i umieszczano celkę w skalibrowanej łaźni z krążącą wodą celem utrzymywania temperatury powierzchni skóry na poziomie 32 ± 1°C. W określonych przedziałach czasowych całą zawartość przedziału przyjmującego zbierano celem ilościowego oznaczenia leku i napełniano przedział przyjmujący świeżym medium receptorowym, uważając na usunięcie wszelkich pęcherzyków powietrza z granicy styku skóry/roztworu. Nagromadzoną ilość leku, który przeniknął na jednostkę powierzchni w czasie t (Qt, pg/cm²), określano w sposób następujący:

Qt = ZCn* ^V)^/A n=0 gdzie Cn oznacza stężenie (mg/ml) leku w próbce przyjmującej dla odpowiedniego czasu próbki, V oznacza objętość płynu w komorze przyjmującej (~6,3 cm³), a A oznacza powierzchnię dyfuzji celki (0,64 cm2). Nachylenie najlepszej linii dopasowania do wykresu Qt względem t daje stały strumień (J_ss, ng/cm2/h), natomiast przecięcie się tej linii z osią czasu daje czas opóźnienia (tL, h).

W sposób opisany wyżej, na tych samych skórach dawcy oceniano pod kątem strumienia w skórze in vitro trzy kompozycje (tabela 1, kompozycje 1-3) z progesywnie rosnącymi zawartościami NEA (1,5-6% wagowo) wraz z kompozycją kontrolną. Celem kompozycji kontrolnej jest zminimalizowanie naturalnej skóry do zmienności skóry i umożliwienie lepszego wyjaśnienia trendów uzyskanych wyników. Strumienie leków in vitro z badanych kompozycji normalizowano na bazie indywidualnej skóry względem strumieni z kompozycji kontrolnej, którą prowadzono jednocześnie na skórach tego samego dawcy w tym i następnych doświadczeniach. Takie postępowanie normalizacyjne minimalizowało zmienność pomiędzy skórami i umożliwiało łatwe porównanie względnej wydajności strumienia pomiędzy kompozycjami w tym i następnych doświadczeniach. Strumienie NEA otrzymane dla kompozycji 1-3 i kompozycji kontrolnej są przedstawione w tabeli 2. Znormalizowane stosunki strumieni przedstawiono w postaci wykresu na fig. 1.

Jak widać z danych przedstawionych na fig. 1, 4-krotny wzrost zawartości leku daje w wyniku proporcjonalny 4-krotny wzrost strumienia. Znormalizowane strumienie NEA in vitro dają zatem liniową i Fickianowską zależność od stężenia leku w granicach 1,5-6% wagowo zawartości w osnowach przygotowanych z klejem na bazie kopolimeru akrylowego TSR zawierającego NVP.

Tabela 1

Skład ocenianych kompozycji

Kompozycja ID	Klej TSR	NEA	E2	ARLACER 80
	% wagowo	% wagowo	% wagowo	% wagowo
Kompozycje badane
1. Partia # 040695-1	88,5	1,5	0,0	10,0
2. Partia # 040695-2	87,0	3,0	0,0	10,0
3. Partia # 040695-3	84, 0	6, 0	0,0	10,0
Kompozycja kontrolna
4. Kontrola # 95Z007 Kompozycja kontrolna NEA	77,8	6,0	6,2	10,0

188 009

Tabela 2

Skumulowane przenikanie NEA w ciągu 96 godzin (Q96-pg/cm²/96 h)

Kompozycja ID	# Skór/celek	Q96’	Stosunek+
Kompozycje badane
1. Partia # 040695-1	6/24	8,4 ± 2,5	0,27 ± 0,06
2. Partia # 040695-2	6/24	17,3 ±3,8	0,55 ±0,10
3. Partia # 040695-3	6/24	32,9 ±8,9	100 ±0,08

* Q96 ilość skumulowana, przepuszczona z kompozycji kontrolnej w ciągu 96 godzin.

+ Strumień w skórze znormalizowany względem kompozycji kontrolnej na bazie skóry indywidualnej. Kontrola = 32,0 + 7,9.

(B) Osnowy zawierające tylko estradiol (E2)

Laminaty osnowy zawierające estradiol (E2, Berlichem, Wayne, New Jersey) przygotowywano w sposób opisany wyżej, w przykładzie I(A), z tym wyjątkiem, że jako lek stosowano estradiol zamiast NEA. Wymaganą ilość E2 rozpuszczano wstępnie w alkoholu izopropylowym (IPA) i dodawano do roztworu odlewniczego otrzymując różne składy kompozycji, jak przedstawiono niżej w tabeli 3 (kompozycje 5-7).

Tabela 3

Skład ocenianych kompozycji

Kompozycja ID	Klej TSR	NEA	E2	ARLACER 80
	% wagowo	% wagowo	% wagowo	% wagowo
Kompozycje badane
5. Partia # 040695-4	87,0	0,0	3,0	10,0
6. Partia # 040695-8	83,8	0,0	6,2	10,0
7. Partia # 040695-12	81,0	0,0	9,0	10,0
Kompozycja kontrolna
8. Kontrola # 95Z003 Kompozycja kontrolna E2	93,5*	0,0	1/5	5,0

'Kompozycja przygotowana z kleju DUROTAK 87-2070 Adhesive, National Starch and Chemical Company, Bridgewater, NJ

Takie kompozycje oceniano pod względem strumienia w skórze in vitro wraz kompozycją kontrolną E2 (kompozycja 8). Strumienie w skórze in vitro dla trzech badanych kompozycji i kompozycji kontrolnej na tych samych skórach przedstawiono niżej w tabeli 4. Znormalizowany stosunek strumieni przedstawiono w postaci wykresu na fig. 2.

Jak widać z danych przedstawionych na fig. 2, 3-krotny wzrost zawartości leku daje w wyniku proporcjonalny 3-krotny wzrost strumienia. Znormalizowane strumienie E2 in vitro ujawniają zatem liniową lub Fickianowską zależność od stężenia leku w granicach 3-9% wagowo zawartości w osnowach przygotowanych z kleju na bazie kopolimeru akrylowego TSR zawierającego NVP.

188 009

Tabela 4

Skumulowane przenikanie E2 w ciągu 96 godzin (Q96-pg/m²/96 h)

Kompozycja ID	# Skór/celek	Q96*	Stosunek
Kompozycje badane
5. Partia # 040695-4	6/24	6,1 ± 1,7	0,29 ± 0, 06
6. Partia # 040695-8	6/24	13,4 ±4,0	0,64 ± 0,08
7. Partia # 040695-12	6/24	20,9 ± 5,6	1,00 ±0,16

* Q96 - ilość skumulowana, przepuszczona z kompozycji kontrolnej w ciągu 96 godzin.

+ Strumień w skórze znormalizowany względem kompozycji kontrolnej na bazie skóry indywidualnej Kontrola = 20,6 ± 4,4.

(C) Osnowy ze wspólnymi strumieniami NEA/E2

Laminaty osnowy zawierające łącznie zarówno E2, jak i NEA, przygotowano w sposób opisany wyżej w przykładzie I(A). Wymagane ilości E2 rozpuszczano wstępnie w alkoholu izopropylowym (IPA) i dodawano do roztworu odlewniczego wraz z jednooleinianem sorbitanu i NEA otrzymując różne składy kompozycji, jak przedstawiono niżej w tabeli 5 (kompozycje 9-17).

Takie kompozycje oceniano pod względem strumienia w skórze in vitro wraz kompozycjami kontrolnymi NEA i E2 (odpowiednio kompozycje 4 i 8), opisanymi wyżej odpowiednio w przykładzie I(A) i I(B). Strumienie w skórze in vitro dla badanych kompozycji i kompozycji kontrolnych na tych samych skórach przedstawiono w tabeli 6. Znormalizowany stosunek strumieni NEA i E2 przedstawiono w postaci wykresu odpowiednio na fig. 3 i fig . 4.

Tabela 5

Skład ocenianych kompozycji

Kompozycja ID	Klej TSR	NEA	E2	ARLACER 80
	% wagowo	% wagowo	% wagowo	% wagowo
Kompozycje badane
9. Partia # 040695-5	85,5	1,5	3,0	10,0
10. Partia #040695-6	84,0	3,0	3,0	10,0
11. Partia # 040695-7	81,0	6,0	3,0	10,0
12. Partia # 040695-9	82,3	1,5	6,2	10,0
13. Partia #040695-10	80,8	3,0	6,2	10,0
14. Partia #040695-11	77,8	6,0	6,2	10,0
15. Partia #040695-13	79,5	1,5	9,0	10,0
16. Partia #040695-14	78,0	3,0	9,0	10,0
17. Partia #040695-15	75,0	6,0	9,0	10,0
Kompozycje kontrolne
4. Kontrola # 95Z007 Kompozycja kontrolna NEA	77,8	6,0	6,2	10,0
8. Kontrola # 94Z003 Kompozycja kontrolna E2	93,5*	0, 0	1/5	5,0

'Kompozycja przygotowana na bazie kleju DUROTAK 87-2070 Adhesive, National Starch and Chemical Company, Bridgewaier. NJ

188 009

Jak widać z danych na fig. 3, 4-krotny wzrost zawartości NEA daje w wyniku proporcjonalny 4-krotny wzrost strumienia NEA. Podobnie 3-krotny wzrost zawartości E2 daje w wyniku proporcjonalny 3-krotny wzrost strumienia E2 (fig. 4). Znormalizowane strumienie NEA i E2 in vitro ujawniają liniową lub Fickianowską zależność od stężenia leku w obecności każdego innego leku w osnowach przygotowanych z klejem na bazie kopolimeru akrylowego TSR zawierającego NVP w przedziale badanych zawartości leków (0-6% zawartości NEA i 0-9% zawartości E2).

Tabela 6

Skumulowane przenikanie NEA i E2 w ciągu 96 godzin (Q96-pg/cm²/96 h)

Kompozycja ID	# Skór/celek	Dane NEA	Dane E2
		Q96’	Q96 (kontrola)'	Stosunek	Q96*	Q96 (kontrola)*	Stosunek⁺
Kompozycje badane
9. Partia # 040695-5	7/28	7,7 ±3,6	25,7 ± 11,0	0,29 ± 0,02	5,4 ±2,4	18,7 ±6,8	0,28 ± 0,03
10. Partia # 040695-6	7/28	15, 4 ±(5,3	25,7 ± 11,0	0,6 ± 0,08	5,7 ±2,3	18,7 ±6,8	0,30 ± 0,02
11. Partia # 040695-7	7/28	27,6 ± 11,0	25,7 ± 11,0	1,1 ±0,09	5,4 ±2,5	18,7 ±6,8	0,28 ± 0,04
12. Partia # 040695-9	5/50	7,0 ±3,6	27,8 ± 7,7	0,25 ± 0,03	10,1 ±2,7	15,8 ±5,5	0,65 ±0,10
13. Partia # 040695-10	5/20	14,2 ±4,2	27,8 ± 7,7	0,51 ±0,05	10,4 ±3,5	15,8 ±5,5	0,66 ±0,03
14. Partia # 040695-11	5/20	27,8 ± 7,7	27, 8 ± 7,7	1,0 ±0,0	10,2 ±3,0	15,8 ±5,5	0,66 ± 0,06
15. Partia #040695-13	6/24	8,94-2,6	37,4 ± 22,3	0,28 ±0,10	20,3 ± 7,5	24,7 ± 6,3	0,97 ±0,30
16. Partia #040695-14	6/24	18,7 ± 8,7	37, 4 ±2,3	0,53 ±0,12	23,0 ±6,3	24,7 ± 6,3	0,99 ±0,17
17. Partia #040695-15	6/24	32, 4 ±18,0	37,4 ± 22,3	0,90 ±0,12	21,3 ±3,2	24,7 ±16,3	0,89 ±0,17

* Q96 - skumulowana ilość przepuszczona z badanej kompozycji w ciągu 96 godzin.

^x Q96 skumulowana ilość przepuszczona w kompozycji kontrolnej w ciągu 96 godzin na tych samych skórach, jak dla kompozycji badanych.

+ Strumień w skórze, znormalizowany względem kompozycji kontrolnej na bazie skóry indywidualnej.

Nachylenie każdej z trzech prostych regresji liniowej (dane znormalizowane dla strumieni NEA w obecności E2, fig. 3) porównywano statystycznie z nachyleniem prostej regresji dla kompozycji NEA bez E2 korzystając z testu t Studenta. Wyniki wskazywały, że nie było statystycznie znaczącej różnicy (p > 0,10) nachyleń pomiędzy każdą z trzech prostych regresji liniowej (dla kompozycji NEA zawierających E2) w stosunku do nachylenia prostej regresji dla kompozycji NEA bez E2. Potwierdza to, że obecność E2 w osnowie nie wpływa na strumień NEA w układach przygotowanych z klejem na bazie kopolimeru akrylowego TSR zawierającego NVP.

188 009

Nachylenie każdej z trzech prostych regresji liniowej (dane znormalizowane dla strumieni E2 w obecności NEA, fig. 4) porównywano statystycznie z nachyleniem prostej regresji dla kompozycji bez NEA korzystając z testu t Studenta. Wyniki wskazują, że nie ma statystycznie znaczącej różnicy (p > 0,10) w nachyleniach pomiędzy każdą z trzech prostych regresji liniowej (dla kompozycji E2 zawierających NEA) w stosunku do nachylenia prostej regresji dla kompozycji E2 bez NEA. Potwierdza to, że obecność NEA w osnowie nie wpływa na strumień E2 w układach przygotowanych z klejem TSR na bazie kopolimeru akrylowego zawierającego NVP w badanym przedziale zawartości leku (zawartość NEA 0,6% i zawartość E2 0-9%), przy czym strumień każdego steroidu zależy tylko od jego stężenia i nie ma na niego wpływu obecność innych steroidów.

Przykład II (A) Osnowy zawierające tylko NEA

Osnowy zawierające tylko NEA przygotowywano w sposób opisany w przykładzie I(A), z tym wyjątkiem, że stosowano klej DUROTAK 87-2516 (klej na bazie kopolimeru akrylowego zawierający EHA, octan winylu i akrylan hydroksyetylu, National Starch and Chemical Co, Bridgewater, NJ). Ten klej nie zawiera N-winylo-2-pirolidonu. Wymagane ilości NEA i jednooleinianu sorbitanu rozpuszczano w roztworze kleju otrzymując różne składy końcowe, jak przedstawiono niżej w tabeli VII (kompozycje 1-4).

Tabela 7

Skład ocenianych kompozycji

Kompozycja ID	Klej DUROTAK 87-2516	NEA	E2	ARLACER 80
	% wagowo	% wagowo	% wagowo	% wagowo
Kompozycje badane
1. Partia # 013096-1	88,0	2,0	0,0	10,0
2. Partia # 013096-2	86,0	4,0	0,0	10,0
3. Partia # 013096-3	84,0	6,0	0,0	10,0
4. Partia # 013096-4	82,0	8,0	0,0	10,0
Kompozycja kontrolna
5. Kontrola # 95Z098 Kompozycja kontrolna NEA/E2	77,6	6,0	6,4	10,0

' Klej TSR, Sekisui Chemical Co., Osaka/Japonia

Te kompozycje oceniano pod względem strumienia w skórze in vitro wraz z kompozycją kontrolną (kompozycja 5). Strumienie w skórze in vitro dla trzech badanych kompozycji i kompozycji kontrolnej na tych samych skórach przedstawiono niżej w tabeli 8. Znormalizowane stosunki strumieni przedstawiono w postaci wykresu na fig. 5.

Jak widać z danych przedstawionych na fig. 5, 4-krotny wzrost zawartości leku daje w wyniku proporcjonalny wzrost strumienia. Znormalizowane strumienie NEA in vitro ujawniają liniową lub Fickianowską zależność od stężenia leku w granicach 2-8% w osnowach przygotowanych z klejem DUROTAK 87-2516.

188 009

Tabela 8

Skumulowane przenikanie NEA w ciągu 24 godzin (Q24 pg/cm2/24 h)

Kompozycja ID	# Skór/celek	Q24*	Stosunek*
Kompozycje badane
1. Partia # 013096-1	3/12	1,8 ±0,7	0,5 ± 0,2
2. Partia# 013096-2	3/12	3,5 ± 1,1	0,9 ±0,3
3. Partia# 013096-3	3/12	5,4 ±0,7	1,4 ±0,4
4. Partia # 013096-4	3/12	8,6 ±4,7	2,3 ± 1,8

Q24 - Skumulowana ilość przepuszczona z badanej kompozycji w ciągu 24 godzin.

+ Strumień w skórze znormalizowany względem kompozycji kontrolnej na bazie skóry indywidualnej. Kontrola = 4,1 ±1,3 (B) Osnowy zawierające tylko E2

Laminaty osnowy zawierające E2 przygotowano w sposób opisany wyżej w przykładzie I(A), z tym wyjątkiem, że jako lek stosowano E2 zamiast NEA, a DUROTAK 87-2516 stosowano zamiast TSR. Wymagane ilości E2 rozpuszczano wstępnie w IPA i dodano do roztworu odlewniczego otrzymując różne składy kompozycji, jak pokazano niżej w tabeli 9 (kompozycje 6-8).

Tabela 9

Skład ocenianych kompozycji

Kompozycja ID	Klej DUROTAK 87-2516	NEA	E2	ARLACER 80
	% wagowo	% wagowo	% wagowo	% wagowo
Kompozycje badane
6. Partia # 013096-5	89,0	0,0	1,0	10,0
7. Partia # 013096-10	88,0	0,0	2,0	10,0
8. Partiia # 013096-15	86,0	0,0	4,0	10,0
Kompozycja kontrolna
5. Kontrola # 95Z098 Kompozycja kontrolna NEA/E2	77,6*	6,0	6,4	10,0

Klej TSR, Sekisui Chemical Co , Osaka/Japonia

Te kompozycje oceniano pod względem strumienia w skórze in vitro wraz z kompozycją kontrolną E2 (kompozycja 5). Strumienie w skórze in vitro dla trzech badanych kompozycji i kompozycji kontrolnych na tych samych skórach przedstawiono w tabeli 10. Znormalizowane stosunki strumieni przedstawiono w postaci wykresu na fig. 6.

Jak widać z danych przedstawionych na fig. 6, znormalizowane strumienie E2 in vitro rosną liniowo ze stężeniem leku w zakresie 1-4% wagowo w osnowach przygotowanych z klejem DUROTAK 87-2516. '

188 009

Tabela 10

Skumulowane przenikanie E2 w ciągu 24 godzin (Q24-pg/cm²/24 h)

Kompozycja ID	# Skór/celek	Q24*	Stosunek*
Kompozycje badane
6. Partia # 013096-5	3/12	1,8 ±0,7	0,5 ± 0,2
7. Partia # 013096-10	3/12	3,5 ±11	0,9 ± 0, 3
8. Partia # 013096-15	3/12	5,4 ±0,7	1,4 ±0,4

+ Strumień w skórze znormalizowany względem kompozycji kontrolnej na bazie skóry indywidualnej. Kontrola = 2,5 ± 0,6 (C) Osnowy zawierające wspólne strumienie NEA/E2

Laminaty osnowy zawierające łącznie zarówno E2, jak i NEA, przygotowano w sposób opisany wyżej w przykładzie I(A), z tym wyjątkiem, że stosowano klej DUROTAK 87-2516 zamiast kleju TSR. Wymagane ilości E2 rozpuszczano wstępnie w IPA i dodawano do roztworu odlewniczego wraz z NEA i jednooleinianem sorbitanu otrzymując różne składy kompozycji, jak przedstawiono niżej w tabeli 11 (kompozycje 9-20).

Tabela 11

Skład ocenianych kompozycji

Kompozycja ID	Klej DUROTAK 87-2516	NEA	E2	ARLACER 80
	% wagowo	% wagowo	% wagowo	% wagowo
Kompozycje badane
9. Partia #013096-6	87,0	2,0	1,0	10,0
10. Partia # 013096-7	85,0	4,0	1,0	10,0
11. Partia #013096-8	83,0	6,0	1,0	10,0
12. Partia #013096-9	81,0	8,0	1,0	10,0
13. Partia # 013096-11	86,0	2,0	2,0	10,0
14. Partia # 013096-12	84,0	4,0	2,0	10,0
15. Partia #013096-13	82,0	6,0	2,0	10,0
16. Partia #013096-14	80,0	8,0	2,0	10,0
17. Partia #013096-16	84,0	2,0	4,0	10,0
18 Partia #013096-17	82,0	4,0	4,0	10,0
19. Partia # 013096-18	80,0	6,0	4,0	10,0
20. Partia # 013096-19	78,0	8,0	4,0	10,0
Kompozycja kontrolna
5. Kontrola # 95Z098 Kompozycja kontrolna NEA/E2	77,6*	6,0	6,4	10,0

' Klej TSR. Sekisui Chemical Co . Osaka, Japonia

188 009

Te kompozycje oceniano pod względem strumieni w skórze in vitro wraz z kompozycją kontrolną (kompozycja 5) opisaną wyżej w przykładach III(A) i III(B). Strumienie w skórze in vitro dla badanych kompozycji na tych samych skórach przedstawiono w tabeli 12. Znormalizowane stosunki strumieni NEA i E2 przedstawiono w postaci wykresu odpowiednio na fig. 7 i fig. 8.

Jak widać z danych na fig. 7, · 4-krotny wzrost zawartości NEA nie dawał w wyniku proporcjonalnego 4-krotnego wzrostu strumienia NEA. Podobnie 4-krotny wzrost zawartości E2 nie dawał w wyniku proporcjonalnego 4-krotnego wzrostu strumienia E2 (fig. 8). Znormalizowane stosunki strumieni NEA i E2 in vitro nie ujawniają zatem liniowej i Fickianowskiej zależności od stężenia steroidu w obecności każdego innego steroidu w osnowach przygotowanych z klejem DUROTAK 87-2516 w zakresie badanych zawartości leku (zawartość NEA 0-8% i zawartość E2 0-4%).

Tabela 12

Skumulowane przenikanie NEA i E2 w ciągu 24 h (Q24-pg/cm²/24 h)

Kompozycja ID	# Skór/celek	Dane NEA	Dane E2
		Q24*	Q24 (kontrola)	Stosunek	Q24*	Q24 (kontrola)'	Stosunek +
Kompozycje badane
3. Partia #013096-6	3/12	4,6 ± 1,3	7,6 ± 2,2	0,6 ±0,1	5,3 ± 1,5	3,3 ± 1,0	1,6 ±0,3
10. Partia #013096-7	3/12	9,4 ±2,1	7,6 ± 2,2	1,2 ±0,2	5,3 ±1,2	3,3 ± 1,0	1,6 ±0,2
11. Partia #013096-8	3/12	13,8 ± 4,8	7,6 ±2,2	1,8 ±0,5	5,1 ± 1,7	3,3 ± 1,0	1,5 ±0,3
12. Partia #013096-9	3/12	17,5 ±2,2	7,6 ±2,2	2,3 ±0,6	5,1 ± 1,7	3,3 ± 1,0	1,5 ±0,3
13. Partia # 013096-1 1	3/12	2,5 ±0,5	6,1 ±2,6	0,4 ±0,1	5,9 ± 1,3	2,8 ± 1,2	2,2 ± 0,6
14. Partia #013096-12	3/12	4,8 ± 1,2	6,1 ±2,6	0,8 ±0,3	5,3 ± 1,4	2,8 ± 1,2	2,0 ± 0,7
15. Partia #013096-13	3/12	7,7 ± 1,8	6,1 ±2,6	1,4 ±0,5	5,5 ± 1,3	2,8 ± 1,2	2,1 ±0,8
16. Partia #013096-14	3/12	7,8 ±2,7	6,1 ±2,6	1,3 ± 0,6	4,2 ±1,6	2,8 ± 1,2	1,6 ±0,8
17. Partia #013096-16	3/12	2,8 ±0,7	8,1 ±2,4	0,4 ± 0,04	12,8 ±2,7	3,2 ±0,8	4,0 ± 0,4
18. Partia #013096-17	3/12	5,6 ± 1,5	8,1 ±2,4	0,7 ±0,2	11,8 ±3,0	3,2 ±0,8	3,8 ± 1,2
19. Partia# 013096-18	3/12	7,4 ± 1,5	8,1 ±2,4	0,9 ±0,2	9,6 ± 19	3,2 ±0,8	3,1 ±0,6
20. Partia # 013096-19	3/12	8,2 ±2,2	8,1 ±2,4	1,1 ±0,2	6,9 ± 1,4	3,2 ±0,8	2,2 ± 0,4

* Q24 - skumulowana ilość przepuszczona z badanej kompozycji w ciągu 24 godzin.

' Q24 skumulowana ilość przepuszczona z kompozycji kontrolnej w ciągu 24 godzin na tych samych skórach, jak dla kompozycji badanych.

Stiumiem w skórze, znormalizowali) względem kompozycji kontrolnej na bazie skóry indywidualnej.

188 009

Powyższe dane wyraźnie wskazują, że strumienie E2 i NEA in vitro wpływają na siebie wzajemnie, nie podlegają one Fickianowskim prawom dyfuzji i nie są proporcjonalne do stężenia steroidu w laminatach osnowy otrzymanych z klejem DUROTAK 87-2516 w badanych granicach stężeń steroidów (0-8% zawartości NEA i 0-4% zawartości E2). Niezależny strumień dwóch steroidów wzajemnie obecnych i proporcjonalność strumienia w skórze jako funkcji steroidu w osnowie stanowi widocznie cechę unikalną kleju na bazie kopolimeru akrylowego zawierającego NVP.

Przykład III (A) Osnowy zawierające tylko testosteron (TS)

Osnowy zawierające tylko testosteron (TS, Upjohn Company, Kalamazoo, MI) przygotowano w sposób opisany w przykładzie I(A), z tym wyjątkiem, że stosowano TS zamiast NEA. Wymagane ilości TS rozpuszczano wstępnie w IPA i dodawano do roztworu odlewniczego otrzymując różne składy kompozycji, jak przedstawiono niżej w tabeli 13 (kompozycje 1-3).

Tabela 13

Skład ocenianych kompozycji

Kompozycja ID	Klej TSR	TS	E2	ARLACER 80
	% wagowo	% wagowo	% wagowo	% wagowo
Kompozycje badane
1. Partia # 012496-1	87,50	2,50	0,0	10,0
2. Partia # 012496-2	86,25	3,75	0,0	10,0
3. Partia #012496-3	85,00	5,00	0,0	10,0
Kompozycja kontrolna
4. Kontrola # 95Z082 Kompozycja kontrolna NEA/E2	75,75	3,75	10,5	10,0

Te kompozycje oceniano pod względem strumienia w skórze in vitro wykorzystując kompozycję zawierającą TS jako kompozycję kontrolną (kompozycja 4). Strumienie w skórze in vitro dla trzech badanych kompozycji i kompozycji kontrolnych na tych samych skórach przedstawiono w tabeli 14. Znormalizowane stosunki strumieni przedstawiono w postaci wykresu na fig. 9.

Jak widać z danych przedstawionych na fig. 9, 2-krotny wzrost zawartości leku daje w wyniku proporcjonalny 2-krotny wzrost strumienia. Znormalizowane strumienie TS in vitro ujawniają liniową lub Fickianowską zależność od stężenia steroidu w granicach zawartości 2,5-5% wagowo w osnowach przygotowanych z klejem TSR.

Tabela 14

Skumulowane przenikanie TS w ciągu 24 godzin (Q24-pg/cm²/24 h)

Kompozycja ID	# Skór/celek	Q24*	Stosunek+
Kompozycje badane
1. Partia # 012496-1	3/12	15,6 ± 6,6	0,63 ± 0,09
2. Partia # 012496-2	3/12	25,7 ± 13,4	1,01 ±0,20
3. Partiiia # 012496-3	3/12	31,8± 15,3	1,28 ± 0,29

’ Q24 - Skumulowana ilość przepuszczona z badanej kompozycji w ciągu 24 godzin + Strumień w skórze znormalizowany względem kompozycji kontrolnej na bazie skóry indywidualnej. Kontrola = 25,8 ± 10.5.

188 009 (B) Osnowy zawierające tylko E2

Laminaty osnowy zawierające E2 przygotowano w sposób opisany wyżej w przykładzie I(A), z tym wyjątkiem, że jako lek stosowano E2 zamiast NEA. Wymagane ilości E2 rozpuszczano wstępnie w IPA i dodawano do roztworu odlewniczego otrzymując różne składy, jak przedstawiono niżej w tabeli 15 (kompozycje 5-7).

Te kompozycje oceniano pod względem strumienia w skórze in vitro wraz z kompozycją kontrolną E2 (kompozycja 8). Strumienie w skórze in vitro dla trzech badanych kompozycji i kompozycji kontrolnej na tych samych skórach są przedstawione w tabeli 16. Znormalizowane stosunki strumieni przedstawiono w postaci wykresu na fig. 10.

Jak widać z danych przedstawionych na fig. 10, 3,5-krotny wzrost stężenia steroidu daje w wyniku proporcjonalny 3,5-krotny wzrost strumienia. Znormalizowane strumienie E2 in vitro ujawniają zatem liniową i Fickianowską zależność od stężenia steroidu w granicach zawartości 3-10,5% wagowo w osnowach przygotowanych z klejem TSR.

Tabela 15

Skład ocenianych kompozycji

Kompozycja ID	Klej TSR	TS	E2	ARLACER 80
	% wagowo	% wagowo	% wagowo	% wagowo
Kompozycje badane
5. Partia #012496-4	87,0	0,0	3,0	10,0
6. Partia # 012496-8	84,0	0, 0	6,0	10,0
7. Partia #012496-12	79,5	0,0	10,5	10,0
Kompozycja kontrolna
8. Kontrola # 95Z135 Kompozycja kontrolna E2	93,5*	0,0	1,5	5,0

* Kompozycja przygotowana z klejem DUROTAK 87-2070 Adhesive, National Starch and Chemical Company, Bridgewater, NJ.

Tabela 16

Skumulowane przenikanie E2 w ciągu 24 godzin (Q24-pg/cm²/24 h)

Kompozycja ID	# Skór/celek	Q24*	Stosunek+
Kompozycje badane
5. Partia # 012496-1	3/12	2,6 ±0,7	0,28 ±0,06
6. Partia# 012496-8	3/12	5,4 ± 0,9	0,60 ±0,14
7. Partia# 012496-12	3/12	9,3 ± 1,6	1,02 ±0,18

' Q24 - Skumulowana ilość przepuszczona z badanej kompozycji w ciągu 24 godzin.

+ Strumień w skórze znormalizowany względem kompozycji kontrolnej na bazie skóry indywidualnej. Kontrola = 11,3 ± 2,0 (C) Osnowy zawierające wspólne strumienie TS/E2

Laminaty osnowy zawierające łącznie zarówno E2, jak i TS, przygotowano w sposób opisany w przykładzie I(A). Wymagane ilości E2 i TS rozpuszczano wstępnie w alkoholu izopropylowym (IPA) i dodawano do roztworu odlewniczego wraz z jednooleinianem sorbitanu otrzymując różne składy kompozycji, jak przedstawiono niżej w tabeli 17 (kompozycje 9-17).

188 009

Tabela 17

Skład ocenianych kompozycji

Kompozycja ID	Klej TSR	TS	E2	ARLACER 80
	% wagowo	% wagowo	% wagowo	% wagowo
Kompozycje badane
9. Partia# 012496-5	84,50	2,00	3,0	10,0
10. Partia #012496-6	83,25	3,75	3,0	10,0
11. Partia #012496-7	82,00	5,00	3,0	10,0
12. Partia #012496-9	81,50	2,50	6,0	10,0
13. Partia #012496-10	80,25	3,75	6,0	10,0
14. Partia #012496-11	79,00	5,00	6,0	10,0
15. Partia #012496-13	77,00	2,50	10,5	10,0
16. Partia # 012496-14	75,75	3,75	10,5	10,0
17. Partia #012496-15	74,50	5,00	10,5	10,0
Kompozycje kontrolne
4. Kontrola # 95Z082 Kompozycja kontrolna TS	75,75	3,75	10,5	10,0
8. Kontrola # 95Z135 Kompozycja kontrolna E2	93,5*	0,0	1,5	5,0

’ Kompozycja przygotowana z klejem DUROTAK 87-2070 Adhesive, National Starch and Chemical Company, Bridgewater, NJ.

Te kompozycje oceniano pod względem strumienia w skórze in vitro wraz z kompozycjami kontrolnymi TS i E2 (odpowiednio kompozycja 4 i 8), opisanymi wyżej odpowiednio w przykładach II(A) i II(B). Strumienie w skórze in vitro dla badanych kompozycji i kompozycji kontrolnych na tych samych skórach przedstawiono niżej w tabeli 18. Znormalizowane stosunki strumieni TS i E2 przedstawiono w postaci wykresu odpowiednio na fig. 11 i 12.

Jak widać z danych przedstawionych na fig. 11, 2-krotny wzrost zawartości TS daje w wyniku proporcjonalny 2-krotny wzrost strumienia TS. Podobnie 3,5-krotny wzrost stężenia E2 daje w wyniku proporcjonalny 3,5-krotny wzrost strumienia E2 (fig. 12). Znormalizowane strumienie TS i E2 in vitro wykazują zatem liniową i Fickianowską zależność od stężenia steroidu w obecności każdego innego steroidu w osnowach przygotowanych z klejem na bazie kopolimeru akrylowego zawierającego NVP w zakresie badanych stężeń steroidów (0-5% TS i 0-10,5% E2).

Nachylenie każdej z trzech prostych regresji liniowej (znormalizowane dane dla strumieni TS w obecności E2, fig. 11) porównywano statystycznie z nachyleniem prostej regresji dla kompozycji TS bez E2 korzystając z testu statystycznego t Studenta. Wyniki wskazywały, że nie było żadnej statystycznie znaczącej różnicy (p > 0,10) nachyleń pomiędzy każdą z trzech prostych regresji liniowej (dla TS zawierającego E2) w stosunku do nachylenia prostej regresji dla kompozycji TS bez E2. Potwierdza to, że obecność E2 w osnowie nie wpływa na strumień TS w układach przygotowanych z klejem na bazie kopolimeru akrylowego zawierającego NVP.

Powyższe dane wyraźnie pokazują, że w zakresie badanych stężeń steroidów (0-5% zawartości TS i 0-10,5% E2) strumienie E2 i TS in vitro nie są od siebie zależne, spełniają Fickianowskie prawa dyfuzji i są proporcjonalne do stężenia steroidu w laminatach osnowy

188 009 przygotowanych z klejem TSR na bazie kopolimeru akrylowego zawierającego NVP. Niezależność strumieni dwóch steroidów w obecności każdego innego oraz proporcjonalność strumienia w skórze in vitro jako funkcji stężenia steroidu w osnowie wydaje się być ponownie cechą unikalną kleju na bazie kopolimeru akrylowego zawierającego NVP.

Tabela 18

Skumulowane przenikanie TS i E2 w ciągu 24 h (Q24-pg/cm^z/24 h)

Kompozycja ID	# Skór/celek	Dane TS	Dane E2
		Q24*	Q24 (kontro la)'	Stosunek	Q24*	Q24 (kontrola)'	Stosunek⁴
Kompozycje badane
9. Partia # 012496-5	3/12	14,2 ±6J	23,0 ±9,3	0,60 ±0,1	1,4 ±0,5	5,2 ± 1,8	0,27 ± 0,04
10. Partia #013096-6	3/12	24,2 ± 9,0	23,0 ±91	1,06 ±0,2	1,5 ±0,5	5,2 ± 1,8	0,29 ± 0,06
11. Partia #013096-7	3/12	28,1 ± 9,5	23,0 ±9,3	1,24 ±0,2	1,4 ±0,4	5,2 ± 1,8	0,26 ± 0,04
12. Partia # 013096-9	3/10	13,2 ±2,9	23,2 ±8,4	0,58 ±0,2	2,6 ±0,5	4,7 ± 1,6	0,57 ±0,14
13. Partia # 013096-10	3/10	18,2 ±41,5	23,2 ± 8,4	0,81 ±0,3	2,4 ± 0,6	4,7 ±1,6	0,54 ± 0,20
14. Partia # 013096-11	3/11	26,3 ± 7,9	23,2 ±8,4	1,13 ±0,2	2,7 ±0,7	4,7 ±1,6	0,58 ±0,12
15. Partia # 013096-13	3/12	14,4 ±7,8	22,5 ± 10,0	0,61 ±0,1	6,2 ±3,2	5,9 ±2,4	0,99 ±0,19
16. Partia #013096-14	3/12	21,4 ± 10,9	22,5 ± 10,0	0,93 ±01	6,2 ±31	5,9 ±2,4	0,99 ±0,15
17. Partia #013096-15	3/12	26,6 ± 10,6	22,5 ± 10,0	1,20 ±0,3	6,0 ± 2,2	5,9 ±2,4	1,0 ±0,28

’ Q24 - skumulowana ilość przepuszczona z badanej kompozycji w ciągu 24 godzin.

x Q24 (kontrolna) skumulowana ilość przepuszczona z kompozycji kontrolnej w ciągu 24 godzin na tych samych skórach, jak dla kompozycji badanych.

¹ Strumień w skórze, znormalizowany względem kompozycji kontrolnej na bazie skóry indywidualnej.

188 009

Znormalizowany strumień E2 w funkcji stężenia (Nr NEA)

Γo

II o

oo

o

C

CP fu £

0*0 f\l ω

o •H £

O

N

-P ω

Τ')

Cr

-H

Pm (£00Zf6# ττοττυοχ uiep£i&2M) 23 uoTumuąs Auumozt^uuiuouz

188 009 oo o

co o

II

r)

LVO ro

O

O +

X

VO \o

O >Λ

CM ω

z r* co co cm

u.

O ó

o +

X cc r* o

H

VO

O

CO co o

Znormalizowany strumień NEA w funkcji stężenia (E2 o stężeniu 0, 3, 6.2 lub 9 % wagowo)

CM

U4 ro

X

Ό

O

O >\ ri

UJ £

CM o

CM k-, vo co o

o +

X \O ro

O >>

ri

UJ co

V0

Steżenie NEA (% wagowo) (Z.OOZ56# TToaguoą mopbibzM) V3N ueruinags AueMOzypuuouz

188 009

Znormalizowany strumień NEA w funkcji stężenia (NEA o stężeniu 0, 1.5, 3 lub 6 % wagowo)

	c
I—	o	O	o
O	o	o	C?\
O	_	o	O
o	II	—	o
11	CS	II	11
cs		CS	rs

O cc	Ό O O	r~ o	C\ g
o	X	o	o
X		X	X
o	, _,		rs
fN		«—·	o
	O		—
ó	II	o	O
II		tl	II
	<	>>
<	ω	<	<
u)	Z	ω	LU
z	O^K	Z	Z
u	V->	V» L©	ES
z			<3
·»
ΓΜ	CS	CS	rs
W	UU	ω	LU

CA

O

Cn

O £

cfP sr

Cr>

•Γ-) (4-1

ΓΜ ω

ω • Η c

φ

Ν or

4-) ω

(£00Zf6# TTOJguo>( uiapbińzM) 23 uaimnags Auęwozipmjouz

188 009

O o

o

II

CM

X

Γ*Ί rsi o

u >>

Znormalizowany strumień NEA w funkcji stężenia

Fiy .5 (860ZS6 # ττοττυοχ uiep^ińzM) V3N uaituniąs AurMozTyeuiTouz

188 009 <

u

Z

U

Z

ΓΜ <U

C

O

Znormalizowany strumień E2 w funkcji stężenia (Nr NEA) • H ε

Stężenie E2 (% wagowo) (860Z56# Tpouguo^ uiap£q5zM) 23 ustuinjąs Aupmozrąeuuouz

188 009

OO o

II

C4 o

r--.

o o

4Znormalizowany strumień NEA w funkcji stężenia (E2 o stężeniu 0, 1, 2, lub 4 % wagowo)

X	X
ro	cc
	CS
O	o
II	It
	>>
	C4	CM	CM
UJ	UJ	ω	ω
	o C^x	-o o-
Z	—	CM	•e-
	<	<	<
c	ω	ω	ω
£	z	z	Z
O)	ro	•m	ω
•rH	c	C	c
E	c	c	c
tS3	φ	Ł)	0
	•H	•H	•H
	E	ε	ε
	tS3	to

Stężenie NEA (% wagowo) (860ZS6 # uiopbibzM) ΥΉΝ uaiuimgs AuuMOZTąpmjcuz

188 009

Znormalizowany strumień E2 w funkcji stężenia (NEA o stężeniu 0, 2, 4, 6, 8 % wagowo)

X U	< UJ	u	<
	Z kO	z	'. t z
W Z	t' rł	e* TT	£ o
Γ4	ri	ri	-
ω	li.¹	ω	ΓΝ ω
	ri	(Z
r-*	C	c	rj
c	CZ.	f*	£
3	o	o	O
Ή	- r-ł	• rH	Ή
ε	£	ε	£
CS3	(S3	tS3	CS]

<

ω

Z £

CM

UJ

Stężenie E2 (% wagowo) ' ’ · ( >

188 009

Znormalizowany strumień TS w funkcji stężenia (Nr E2)

Znormalizowany strumień TS (Względem kontroli # 95Z082)

= 0.991

Stężenie TS {% wagowo)

Fig.9

188 009 o

o o

o il

VI o

c o

Znormalizowany strumień E2 w funkcji stężenia (Nr TS)

X co o

O ©

II >, co fu

Z

-ri ω

Stężenie E2 (% wagowo) (SfTZS6 # yioaguo^ map&TńzM) 23 usiumiąs AueMOzrąeuiaouz

188 009

Znormalizowany strumień TS w funkcji steężenia

O £

O

0'

O'.C' <£>

o

Ή £

o •N θ’

-u tn

O ro ω

(280ZS6 # -rioutuoą moprii&zM) Si uetuinugs AueMOzrpemJouz

Stężenie TS (% wagowo)

188 009

Znormalizowany strumień E2 w funkcji stężenia (TS o stężeniu o, 2.5, 3.75, 5 % wagowo)

Fig .12 (SfTZ56 # Tioaguo^ map^jBz^) uęyuinags aubmozt]puijouz

188 009

Znormalizowany strumień NEA w funkcji stężenia (NrE2)

< —
w	Γ-
z	Ο
'C	O CSJ
ω	in

ε
3 u	•H
u	1—1
tn	O
U >Ί-Ρ
C	c
ret	o
S
O N	ε
•H	ω
i—i	τ5
<d	a?
ε	r-t
u	tn
O	N
c
tst	•—

0.998

Stężenie NEA (% wagowo)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Plaster przezskórny typu osnowy do współpodawania estradiolu i innego steroidu, składający się z: a) warstwy podłoża i b) warstwy osnowy zawierającej klej przylepcowy w postaci kopolimeru akrylowego, znamienny tym, że warstwa osnowy zawiera (i) klej przylepcowy w postaci kopolimeru akrylowego składającego się z N-winylo-2-pirolidonu i akrylanu 2-etyloheksylu, (ii) estradiol i (iii) płciowy steroid inny niż estradiol lub ester estradiolu, w którym strumień innego płciowego steroidu z warstwy osnowy jest niezależny od stężenia estradiolu w warstwie osnowy oraz strumień estradiolu z warstwy osnowy jest niezależny od stężenia innego płciowego steroidu w warstwie osnowy.

2. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że akrylan 2-etyloheksylu stanowi od 45 do 80% molowych kopolimeru, a N-winylo-2-pirolidon stanowi od 20 do 55% molowych kopolimeru.

3. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że akrylan 2-etyloheksylu stanowi od 55 do 70% molowych kopolimeru, a N-winylo-2-pirolidon stanowi od 30 do 45% molowych kopolimeru.

4. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że stężenie estradiolu w warstwie osnowy wynosi od około 1 do 20% wagowo, a stężenie innego steroidu wynosi od około 1 do 20%.

5. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że inny steroid jest octanem norethindrone. ó.

Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że inny steroid jest testosteronem.

7. Plaster według zastrz. 5, znamienny tym, że stężenie estradiolu w warstwie osnowy wynosi od 2 do 12% wagowo, a stężenie octanu norethindrone w warstwie osnowy wynosi od 1 do 8% wagowo.

8. Plaster według zastrz. 5, znamienny tym, że stężenie estradiolu w warstwie osnowy wynosi od 2 do 12% wagowo, a stężenie testosteronu w warstwie osnowy wynosi od 1 do 8% wagowo.

9. Zastosowanie przezskómego plastra do współpodawania estradiolu i innego steroidu, scharakteryzowanego zastrzeżeniem 1, przeznaczonego do stosowania w terapii z wymianą hormonów do przykładania na skórę kobiety.

Dział techniki