NO325232B1

NO325232B1 - Transdermalt plaster for administrering av estradiol og et annet steroid

Info

Publication number: NO325232B1
Application number: NO19990179A
Authority: NO
Inventors: Charles D Ebert; Venkateshwaran Srinivasan
Original assignee: Watson Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1996-07-19
Filing date: 1999-01-15
Publication date: 2008-03-03
Also published as: HUP9904369A2; KR100628796B1; CA2259532C; JP4212115B2; HK1078470A1; AU714590B2; CA2259532A1; ATE339172T1; HK1020864A1; HUP9904369A3; DE69736671T2; EP0921774A4; WO1998003137A1; KR20000067934A; IL127708A0; CN100536835C; NO990179L; JP2000514695A; NZ333558A; CN1225568A

Description

Den foreliggende opprinnelsen er på området transdermal legemiddelavlevering. Mer spesielt omhandler den en matrikstype transdermalt plaster for samadministrering av estradiol og et annet steroid hvori fluksen av hvert steroid fra matriksen er uavhengig av konsentrasjonen av den andre i matriksen.

Transdermale plastre av matrikstype er slike hvori legemiddelet er en del av og avgis fra en polymermatriks. Typisk er matriksen laget av et trykkfølsomt lim og bestemmer basaloverflaten av plasteret (dvs. overflaten som hefter seg til huden). Siden mer enn ett legemiddel kan bli avlevert fra en slik matriks, avhenger de respektive fluksene av de enkelte legemidlene fra matriksen typisk av konsentrasjonen av det andre legemiddelet/de andre legemidlene i det trykkfølsomme limet. Dette gjelder fordi konsentrasjonen av hvert legemiddel i matriksen påvirker løseligheten av det andre legemiddelet/de andre legemidlene i det trykkfølsomme limet.

EP 89310350.7 (publisert 1. april 1990) beskriver en transdermal matrikstype plaster for administrering av estradiol og/eller estere av estradiol. Den trykkfølsomme ' limkomponenten i .plasteret er en kopolymer av 2-etylheksylakrylat (EHA) og N-vinyl-2-pyrrolidon (NVP). Denne kopolymeren blir sagt å tilveiebringe midler for opprettholdelse av en relativt høy konsentrasjon av estradiol i matriksen uten at estradiol krystalliserer. Dette NVP-inneholdende akrylkopolymerlimet anvender to monomerer med svært forskjellige reaktivitetsforhold, slik at for alle praktiske formål,

er det sannsynlig at polymeren har en "blokk-kopolymer" struktur med distinkte langkjedede NVP og EHA domener. Utenfor antagelsen om at estradiolestere kan bli anvendt som et legemiddel, tilveiebringer ikke denne søknaden noen antagelse eller data angående det å inkludere en annen, forskjellig steroid i matriksen.

Fra W09517896 er det kjent et plaster som består av et baksidelag og et matrikslag som omfatter en kopolymer, estradiol og et annet steroid, og fra WO9603131 er det kjent et plaster som består av et baksidelag og et matrikslag som omfatter en kopolymer, estradiol og norethisterone eller en ester derav slik som norethisteronacetat. Videre er det fra JP04342532 kjent et plaster som består av et baksidelag og et matrikslag som omfatter en kopolymer, estradiol og norethisterone eller en ester derav. IUS5460820 er det videre beskrevet et plaster som består av et baksidelag og et matrikslag som inneholder estradiol og testosteron.

Et første aspekt ved oppfinnelsen vedrører et transdermalt plaster for administrering av estradiol og et annet steroid valgt fra progesteron, noretindronacetat, noretindron, desogestrel, gestoden, norgestrel, levonorgestrel, testosteron, metyltestosteron og androstenedion, kjennetegnet ved at nevnte plaster innbefatter:

a) et baksidelag; og

b) et matrikslag som innbefatter:

(i) en trykksensitiv adhesivkopolymer av N-vinyl-2-pyrrolidon og 2-etylheksylakrylat;

(ii) estradiol; og

(iii) nevnte andre steroid, hvori matrikslaget ytterligere innbefatter

(iv) sorbitanmonooleat som en hudgjennomstrengningsforsterker, og hvori fluksen av nevnte steroid fra matrikslaget er uavhengig av konsentrasjonen av estradiol i matrikslaget og fluksen av estradiol fra matrikslaget er uavhengig av konsentrasjonen av det andre steroidet i matrikslaget.

Ovennevnte plaster kan for eksempel anvendes i forbindelse med hormonerstatningsbehandling overfor en kvinne som trenger slik behandling innbefattende anvendelse av det ovenfor beskrevne plasteret på huden til den nevnte kvinne.

Figurene 1 -12 er grafer av in vitro hudfluksdata beskrevet i eksemplene nedenfor.

Slik det er anvendt heri, menes termen "transdermal" perkutan og transmucosal (f.eks. transbuccal) administrering, dvs. passasje av legemiddelet ved diffusjon gjennom hel hud eller mucosa over i sirkulasjon.

Termen "en annen steroid" menes en steroid forskjellig fra estradiol eller en ester av estradiol. Eksempler på slike andre steroider, uten å begrense, er progesteron, noretindronacetat, noretindron, desogestrel, gestoden, norgestrel, levo-norgestrel, testosteron, metyltestosteron og androstenedion.

Termen "fluks" menes avgivelseshastigheten in vitro av steroid pr. arealenhet som måles ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksemplene nedenfor.

Med termen "uavhengig" menes at fluksen til hver steroid fra matriksen varierer ikke signifikant når konsentrasjonen av det andre steroidet i matriksen varierer. Typisk vil variasjonen i fluks, hvis det er noen, være i området fra ± 35%.

Den trykkfølsomme limkopolymerkomponenten i matriksen er en NVP-inneholdende akrylkopolymer. NVP utgjør 5 til 50 mol-% med andre akrylmonomerer innbefattende 40 til 95 mol-%. Typisk anvendte andre monomerer i akrylkopolymerlim er beskrevet i bakgrunnsavsnittet ovenfor. EPA 89310350.7 f.eks. inneholder en kopolymer av NVP og EHA. EHA utgjør her 45 til 80 mol-%, foretrukket 55 til 70 mol-% av kopolymeren, mens NVP utgjør 20 til 55 mol-%, foretrukket 30 til 45 mol-% av kopolymeren.

Estradiol foreligger i matriksen ved ca. 1 til 20 vekt-%, foretrukket ca. 2 til 12 vekt-% av matriksen. Den andre steroiden vil normalt utgjøre 1 til 20 vekt-% av matriksen, avhengig av det spesielle steroidet som anvendes. For eksempel når det andre steroidet er norethisteronacetat, vil det typisk utgjøre 1 til 10 vekt-% av matriksen. Selv om den nøyaktige mekanismen for hvorfor fluksen av estradiol er uavhengig av konsentrasjonen av det andre steroidet i matriksen (og vice versa) ikke er kjent, er det mulig at "blokk kopolymer" strukturen av de NVP-inneholdende akrylkopolymerene kan resultere i at hver steroid selektivt fordeles i et spesifikt blokkdomene og blir avgitt fra dette domenet uavhengig av det andre steroidet.

I tillegg til kopolymeren og steroidene kan matriksen også inneholde en eller flere hudgjennomtrengningsforsterkere. Eksempler på slike forsterkere som kan brukes, uten å begrense, inkluderer mettede og umettede fettsyrer og deres estere, alkoholer, monoglycerider, acetat, dietanolamider og N,N-dimetylarnider, slik som oleinsyre, propyloleat, isopropyl myristat, glycerol monooleat, glycerol monolaurat, metyl laurat, laurylalkohol, lauramid dietanolamid og kombinasjoner av disse. Mettede og umettede sorbitanestere, slik som sorbitan monooleat og sorbitan monolaurat kan også anvendes, andre vanlige additiver som anvendes i matrikstype plaster kan også inkluderes i matriksen. Slike additiver inkluderer, uten å begrense, klebriggjørere, fyllstoff eller andre additiver som påvirker hefteegenskapene til matriksen og additiver slik som glycerin, som reduserer hudirritasjon, og additiver som påvirker løseligheten av steroidet i kopolymeren.

Matriksen kan bli formulert ved å blande limet (som typisk fås i løsning), estradiol, andre steroid, gjennomstrømningsforsterker (hvis nødvendig) og andre additiver (hvis ønskelig) i passende proporsjoner, avstøpning av blandingen på et substrat (f.eks. en slippforing), tørking av avstøpningslaget for å fjerne løsemiddelet og laminering av baksidelaget på den tørkede polymermatriksen. Baksidelaget vil typisk være sperrende. Slippforings- og baksidelagsmaterialet er godt kjente i teknikkens stand på området transdermalt plaster.

Den foreliggende oppfinnelsen er videre illustrert ved de følgende eksempler. Disse eksemplene er ikke ment å begrense oppfinnelsen på noen måte.

EKSEMPLER

EKSEMPEL 1

(A) MATRISER MED BARE NORETHISTERON ( NEA)

Matrikslaminater inneholdende norethisteronacetat (NEA, Schering AG, Berlin,

Tyskland) ble fremstilt på følgende måte. Det foreliggende faststofflimet av et EHA/NVP akrylkopolymerlim (TSR Adhesive, Sekisui Chemical Co., Japan) ble bestemt ved å veie en liten mengde limløsning på en forveid alumniumstallerken. Løsemiddelet ble fordampet ved tørking over natten i en konveksjonsovn ved 70°C og tallerkenen ble veid en gang til. Det foreliggende faststoffet ble beregnet ved å dividere tørrvekten med våtvekten og deretter å multiplisere med 100. Kjente mengder av TSR limløsninger ble veid i glassflasker. Fra vekten av limløsningen og det foreliggende faststofflimet ble mengden av lim i løsningen beregnet. Passende kvantiteter av NEA og sorbitanmonooleat gjennomstrømningsforsterker (ARLACEL 80, ICI Americas, Wilmington, Delaware) ble tilsatt for å utgjøre forskjellige sammensetninger som vist i Tabell 1 nedenfor (Formuleringene 1 - 3), alle prosenter er beregnet på basis av tørrvekt. Hver glassflaske ble deretter omhyggelig kapslet igjen, forseglet med laboratoriefilm (PARAFILM "M", American National Can Company, Greenwich, CT)) og rotert natten over.

Ca. 8 ml av legemiddel/sorbitan monooleat/TSR løsningen ble deretter fordelt på en

slippforing (silikonbelagt polyester slippforing, Release Technologies, Inc. W. Chicago, Illinois) og støpt med en støpekniv med 0,0245 cm åpning. Denne støpeblandingen ble tørket i en konveksjonsovn ved 70°C i 15 minutter som gir en tørr film med en tykkelse på ca. 0,00508 cm. En baksidefilm (polyetylen baksidefilm, 3M Corp., St. Paul, Minnesota) ble deretter laminert på den tørre klebrige filmen ved å anvende en

gummirulle. Dette matrikslaminatet ble anvendt for hudfluksmålinger in vitro som ble utført som beskrevet ovenfor.

Hudfluksstudier in vitro ble utført ved å anvende modifiserte Franz diffusjonsceller. Varmeseparert human epidermalmembran ble skåret i rektangulære remser. Matrikslaminatene (beskrevet ovenfor) ble kuttet i sirkulære plater med et overflateareal på 0,71 cm<2>. Etter at slippfåringen ble tatt av og kastet, ble de sirkulære platene laminert på stratum corneum overflaten til epidermalmembranen. Hver del av hudplate-matriks sandwichen ble lagt mellom donor og mottakeravdelingene av en diffusjonscelle, med den epidermale siden vendende mot mottakeravdelingen, og klemt fast på stedet. Mottakeravdelingen ble deretter fylt med 0,02 %-ig natriumazidløsning og cellen ble plassert i et sirkulerende vannbad, kalibrert til å opprettholde hudoverflate-temperaturen ved 32 ± 1°C. Ved forhåndsbestemte intervaller ble hele innholdet av mottakeravdelingen samlet opp for legemiddelkvantifisering, og mottakeravdelingen ble fylt med nytt reseptormedium som ble gjort med forsiktighet for å eliminere luftbobler på hud/løsningsgrenseoverflaten. Den kumulative mengden av legemiddel som trengte gjennom pr. arealenhet ved et hvilket som helst tidspunkt t (Qt, ug/ cm2) ble bestemt på følgende måte:

der Cn er konsentrasjonen (mg/ml) av legemiddel i mottakerprøven ved det korresponderende prøvetidspunkt, V er volumet av fluid i mottakerkammeret (-6,3 cm<3>) og A er diffusjonsarealet av cellen (0,64 cm<2>). Hellingen av den best tilpassede linjen for Qt vs. t plottet gir "steady state" fluksen (Jss, ug/cm<2>/h); skjæringen av denne linjen på tidsaksen gir lagtiden (tL, h).

Tre formuleringer (Tabell I, Formuleringene 1 - 3), med progressivt økende NEA tilsetning (1,5-6 vekt-%) sammen med en kontrollformulering ble evaluert for in vitro hudfluks som beskrevet ovenfor på de samme donorhudene. Formålet med kontrollformuleringen var å minimalisere naturlig hud til hud variasjon for bedre å tydeliggjøre trender i resultatene. In vitro legemiddelfluksene fra testformuleringene ble normalisert på en individuell hudbasis relativt til fluksene fra kontroUformuleringen som ble simultant kjørt på de samme donorhudene i dette og etterfølgende eksperimenter. Denne normaliseringsprosedyre gir en signifikant lavere variasjon mellom hudene og muliggjør enkel sammenligning av relativ fluksytelse mellom formuleringer i denne og etterfølgende eksperimenter. NEA fluksene oppnådd for formuleringene 1 - 3 og kontrollformuleringen er summert i Tabell II. De normaliserte fluksforholdene er plottet i Figur 1.

Som det fremgår fra dataene presentert i Figur 1, resulterer en 4 dobbel økning i legemiddeltilsetningen i en proporsjonal 4 dobbel økning i fluksen. De normaliserte in vitro NEA fluksene fremviser derfor lineær og Fickian avhengighet av legemiddelkonsentrasjonen mellom 1,5 til 6 vekt-% tilsetning i matriser gjort med NVP-inneholdende TSR akrylkopolymerlimet.

(B) MATRISER MED BARE ESTRADIOL ( E2) :

Matrikslaminater inneholdende estradiol (E2, Berlichem, Wayne, New Jersey) ble fremstilt som beskrevet ovenfor i Eksempel 1 (A) bortsett fra at E2 ble brukt som legemiddelet i stedet for NEA. Nødvendige mengder av E2 ble for-oppløst i iso-propyl alkohol (IPA) og tilsatt til støpeløsningen for å gi forskjellige sammensetninger som vist i Tabell III nedenunder (Formuleringer 5 - 7).

Disse formuleringer ble evaluert for in vitro hudfluks sammen med en E2 kontrollformulering (Formulering 8). In vitro hudfluksene for de tre testformuleringene og kontrollformuleringen på de samme hudene er presentert i Tabell IV nedenunder. Det normaliserte fluksforholdet er plottet i Figur 2.

Som det fremgår fra dataene presentert i Figur 2, resulterer en 3 dobbel økning i legemiddeltilsetningen i en proporsjonal 3 ganger økning i fluksen. De normaliserte in vitro E2 fluksene viser derfor lineær og Fickian avhengighet av legemiddelkonsentrasjonen mellom 3 - 9 vekt-% tilsetning i matrisene gjort med NVP inneholdende TSR akrylkopolymerlimet.

(C) NEA/ E2 SAMFLUKSMATRISER:

Matrikslaminater inneholdende både E2 og NEA i kombinasjon ble fremstilt som

beskrevet ovenfor i Eksempel 1(A). Nødvendige mengder av E2 ble for-oppløst i isopropylalkohol (IPA) og tilsatt til støpeløsningen sammen med NEA og sorbitan monooleat for å utgjøre forskjellige sammensetninger som vist i Tabell V nedenunder (Formuleringene 9-17).

Disse formuleringene ble evaluert for in vitro hudfluks sammen med NEA og E2 kontrollformuleringer (Formuleringene 4 og 8 respektivt) beskrevet ovenfor i Eksemplene 1(A) og 1(B) respektivt. In vitro hudfluksene for testformuleringene og kontrollformuleringen på de samme hudene er presentert i Tabell VI. Det normaliserte NEA og E2 fluksforholdet er plottet i Figurene 3 og 4 respektivt.

Som det fremgår av dataene i Figur 3, resulterer en 4 dobbel økning i NEA tilsetningen i en proporsjonal 4 ganger økning i fluksen av NEA. På samme måte resulterer en 3 dobbel økning i E2 tilsetningen i en proporsjonal 3 dobbel økning i E2 fluksen (Figur 4). De normaliserte in vitro NEA og E2 fluksene viser derfor lineær og Fickian avhengighet av legemiddelkonsentrasjonen i nærvær av hverandre i matriser gjort med NVP inneholdende TSR akrylkopolymerlim over området av undersøkte legemiddel-tilsetninger (0 - 6% NEA tilsetning og 0 - 9% E2 tilsetning).

Helningen på hver av de tre lineære regresjonslinjene (normaliserte data fra NEA fluksene under tilstedeværelse av E2, Figur 3) ble sammenlignet statistisk med helningen av regresjonslinjen for NEA formuleringene uten E2 ved bruk av en student t-test. Resultatene indikerer at det er ingen statistisk signifikant forskjell (p> 0,10) i helningene mellom hver av de tre lineære regresjonslinjene (for NEA formuleringene inneholdende E2) relativt til helningen av regresjonslinjen for NEA formuleringene uten E2. Dette bekrefter at tilstedeværelsen av E2 i matriksen påvirker ikke fluksen av NEA i systemer gjort med NVP-inneholdende TSR akrylkopolymerlimet.

Helningen til hver av de tre lineære regresjonslinjene (normaliserte data for E2 fluksene ved tilstedeværelse av NEA, Figur 4) ble sammenlignet statistisk med helningen av regresjonslinjen for E2 formuleringene uten NEA ved bruk av en student t-test. Resultatene indikerer at det er ingen statistisk signifikant forskjell (p> 0,10) i helninger mellom hver av de tre lineære regresjonslinjene (for E2 formuleringene inneholdende NEA) relativt til helningen av regresjonslinjen for E2 formuleringene uten NEA. Dette bekrefter at tilstedeværelsen av NEA i matriksen påvirker ikke fluksen av E2 i systemer gjort med NVP-inneholdende TSR akrylkopolymer limet.

Dataene ovenfor viser klart at i systemer gjort med NVP inneholdende akrylkopolymerlimet, TSR, i området for de undersøkte legemiddelkonsentrasjoner (0 - 6% NEA konsentrasjon og 0 - 9% E2 konsentrasjon), avhenger fluksen av hver steroid bare på dets konsentrasjon og er ikke påvirket ved tilstedeværelsen av det andre steroidet.

EKSEMPEL 2

(A) Matriser med bare NEA:

Matriser med bare NEA ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1(A) unntatt at det anvendte limet var DUROTAK 87-2516 (et akrylkopolymerlim inneholdende EHA, vinylacetat og hydroksyetylakrylat, National Starch and Chemical Co., Bridgewater, NJ). Limet inneholder ikke N-vinyl-2-pyrrolidon. Nødvendige mengder av NEA og sorbitan monooleat ble oppløst i limløsningen for å gi forskjellige sluttsammensetninger som vist i Tabell VII nedenunder (Formuleringene 1 - 4).

Disse formuleringene ble evaluert for in vitro hudfluks sammen med en kohtrollformulering (Formulering 5). In vitro hudfluksene for de tre testformuleringene og kontrollformuleringen på de samme hudene er presentert i Tabell VIII nedenunder. De normaliserte fluksforholdene er plottet i Figur 5.

Som dataene presentert i Figur 5 viser, resulterer en 4 ganger økning i legemiddelkonsentrasjonen i en proporsjonal 4 dobbel økning i fluksen. De normaliserte in vitro NEA fluksene viser derfor lineær og Fickian avhengighet av legemiddelkonsentrasjonen med mellom 2-8 vekt-% konsentrasjon i matrisene gjort med DUROTAK 87-2516 lim.

(B) Matriser med bare E2:

Matrikslaminater inneholdende E2 ble fremstilt som beskrevet ovenfor i Eksempel 1

(A) unntatt at E2 ble anvendt som legemiddel i stedet for NEA og DUROTAK 87-2516 ble anvendt som lim i stedet for TSR. Nødvendige mengder med E2 ble for-oppløst i

IPA og tilsatt til støpeløsningen for å gi forskjellige sammensetninger som vist i Tabell IX nedenunder (Formuleringene 6-8).

Disse formuleringene ble evaluert for in vitro hudfluks sammen med en E2 kontrollformulering (Formulering 5). In vitro hudfluksene for de tre testformuleringene og kontrollformuleringene på de samme hudene er presentert i Tabell X. De normaliserte fluksforholdstallene er plottet i Figur 6.

Som det fremgår av dataene presentert i Figur 6, øker de normaliserte in vitro E2 fluksene lineært med legemiddelkonsentrasjon, med mellom 1-4 vekt-% konsentrasjon i matrisene gjort med DUROTAK 87-2516 lim.

(C) NEA/ E2 samfluksmatriser:

Matrikslaminater inneholdende både E2 og NEA i kombinasjon ble fremstilt som beskrevet ovenfor i Eksempel 1 (A) unntatt at det anvendte limet var DUROTAK 87-2516 i stedet for TSR. Nødvendige mengder av E2 ble for-oppløst i IPA og tilsatt til støpeløsningen sammen med NEA og sorbitan monooleat for å utgjøre forskjellige sammensetninger som vist i Tabell XI nedenunder (Formuleringene 9 - 20).

Disse formuleringene ble evaluert for in vitro hudfluks sammen med en kontrollformulering (Formulering 5) beskrevet ovenfor i Eksemplene 3(A) og 3(B). In vitro hudfluksene for testformuleringene og kontroUformuleringene på de samme hudene er presentert i Tabell XII. De normaliserte NEA og E2 fluksforholdstallene er plottet i Figurene 7 og 8 respektivt.

Som det fremgår fra dataene i Figur 7, resulterer ikke en 4 dobbel økning i NEA konsentrasjonene i en proporsjonal 4 ganger økning i NEA fluksen. På samme måte resulterer ikke en 4 ganger økning i E2 konsentrasjonen i en proporsjonal 4 ganger økning i E2 fluksen (Figur 8). De normaliserte in vitro NEA og E2 fluksene viser derfor ikke lineær og Fickian avhengighet av steroidkonsentrasjonen under tilstedeværelse av hverandre i matriser gjort med DUROTAK 87-2516 lim i området for de undersøkte legemiddelkonsentrasjoner (0 - 8% NEA konsentrasjon og 0 - 4% E2 konsentrasjon).

<*> Q24-kumulativ mengde gjennomtrengt fra testformuleringen i løpet av 24 timer x Q24(kontroll)-kumulativ mengde gjennomtrengt fra kontrollformulering i løpet av 24

timer på samme huder som for testformuleringene

+ hudfluks normalisert relativt til kontrollformulering på en individuell hudbasis.

Dataene ovenfor viser klart at in vitro E2 og NEA fluksene er påvirket av tilstedeværelsen av hverandre, følger ikke Fickiane lover for diffusjon og er ikke proporsjonale i forhold til steroidkonsentrasjonen i matrikslaminatene gjort med DUROTAK 87-2516 lim, i området for de undersøkte steroidkonsentrasjonene (0 - 8% NEA konsentrasjon og 0 - 4% E2 konsentrasjon). Den uavhengige fluksen av de to steroidene ved tilstedeværelsen av hverandre og proporsjonaliteten i hudfluks som en funksjon av steroid i matriksen er klart unik for NVP-inneholdende akrylkopolymer lim.

EKSEMPEL 3

(A) Matriser med bare testosteron ( TS) :

Matriser med bare testosteron (TS, Upjohn Company, Kalamazoo, MI) ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 (A) unntatt at det anvendte steroidet var TS i stedet for NEA. Nødvendige mengder av TS ble for-oppløst i IPA og tilsatt til støpeløsningen for å utgjøre forskjellige sammensetninger som vist i Tabell XIII nedenunder (Formuleringene 1 - 3).

Disse formuleringer ble evaluert for in vitro hudfluks ved anvendelse av en formulering inneholdende TS som en kontroll (Formulering 4). In vitro hudfluksene for de tre testformuleringer og kontrollformuleringer på de samme hudene er presentert i Tabell XIV. De normaliserte fluksforholdstallene er plottet i Figur 9.

Som det fremgår fra data presentert i Figur 9, resulterer en 2 ganger økning i legemiddelkonsentrasjonen i en proporsjonal 2 ganger økning i fluksen. De normaliserte in vitro TS fluksene viser derfor lineær og Fickian avhengighet av steroidkonsentrasjonen, med mellom 2,5 - 5 vekt-% konsentrasjon i matrisene gjort med TSR lim.

(B) Matriser med bare E2:

Matrikslaminater inneholdende E2 ble fremstilt som beskrevet ovenfor i Eksempel 1(A)

unntatt at E2 ble anvendt som legemiddel i stedet for NEA. Nødvendige mengder av E2 ble for-oppløst i IPA og tilsatt til støpeløsningen for å utgjøre forskjellige sammensetninger som vist i Tabell XV nedenunder (Formuleringene 5 - 7).

Disse formuleringer ble evaluert for in vitro hudfluks sammen med en E2 kontrollformulering (Formulering 8). In vitro hudfluksene for de tre testformuleringene og kontrollformuleringen på de samme hudene er presentert i Tabell XVI. De normaliserte fluksforholdstallene er plottet i Figur 10.

Som det fremgår av dataene presentert i Figur 10, resulterer en 3,5 ganger økning i steroidkonsentrasjonen i en proporsjonal 3,5 ganger økning i fluksen. De normaliserte in vitro E2 fluksene viser derfor lineær og Ficksian avhengighet av steroidkonsentrasjonen, med mellom 3-10,5 vekt-% konsentrasjon i matrisene gjort med TSR lim.

(C) TS/ E2 samfluksmatriser:

Matrikslaminater inneholdende både E2 og TS i kombinasjon ble fremstilt som beskrevet ovenfor i Eksempel 1(A). Nødvendige mengder av E2 og TS ble for-oppløst i isopropylalkohol (IPA) og tilsatt til støpeløsningen sammen med sorbitan monooleat for å utgjøre forskjellige sammensetninger som vist i Tabell XVII nedenunder (Formuleringene 9-17).

Disse formuleringer ble evaluert for in vitro hudfluks sammen med TS og E2 kontrollformuleringer (Formuleringene 4 og 8 respektivt) beskrevet ovenfor i Eksemplene 2(A) og 2(B) respektivt. In vitro hudflukser for testformuleringene og kontrollformuleringene på de samme hudene er presentert i Tabell XVIII nedenunder. De normaliserte TS og E2 fluksforholdstallene er plottet i Figurene 11 og 12 respektivt.

Som det fremgår fra dataene i Figur 11, resulterer en 2 ganger økning i TS konsentrasjonen i en proporsjonal 2 ganger økning i TS fluksen. På samme måte resulterer en 3,5 ganger økning i E2 konsentrasjonen i en proporsjonal 3,5 ganger økning i E2 fluks (Figur 12). De normaliserte in vitro TS og E2 fluksene viser derfor en lineær og Fickian avhengighet av steroidkonsentrasjonen under tilstedeværelse av hverandre i matriser gjort med NVP-inneholdende TSR akrylkopolymerlimet i området for de undersøkte steroidkonsentrasjoner (0 - 5% TS og 0 -10,5% E2).

Helningen på hver av de tre lineære regresjonslinjer (normaliserte data for TS fluksene under nærvær av E2, Figur 11) ble sammenlignet statistisk med helningen av regresjonslinjen for TS formuleringen uten E2 ved bruk av en student t-test. Resultatene indikerer at det ikke er noen statistisk signifikant forskjell (p>0,10) i helninger mellom hver av de tre lineære regresjonslinjer (for TS formuleringer inneholdende E2) relativt til helningen av regresjonslinjen for TS formuleringene uten E2). Dette bekrefter at tilstedeværelsen av E2 i matriksen påvirker ikke fluksen av TS i systemer gjort med NVP-inneholdende TSR akrylkopolymer limet.

Helningen av hver av de tre lineære regresjonslinjene (normaliserte data for E2 fluksene under nærvær av TS, Figur 12) ble sammenlignet statistisk med helningen av regresjonslinjen for E2 formuleringene uten TS ved bruk av en student t-test. Resultatene indikerer at det ikke er noen statistisk signifikant forskjell (p>0,10) i helninger mellom hver av de tre lineære regresjonslinjer (for E2 formuleringer inneholdende TS) relativt til helningen av regresjonslinjen for E2 formuleringer uten TS. Dette bekrefter at tilstedeværelse av TS i matriksen påvirker ikke fluksen av E2 i systemer gjort med NVP-inneholdende TSR akrylkopolymer limet.

Dataene ovenfor viser klart at i området for de undersøkte steroidkonsentrasjoner (0 - 5% TS konsentrasjon og 0 -10,5% E2), er in vitro E2 og TS fluksene uavhengig av hverandre, følger Fickian lover for diffusjon og er proporsjonale i forhold til steroidkonsentrasjonen i matrikslaminatene gjort med NVP-inneholdende akrylkopolymer limet, TSR. Uavhengigheten i fluks for de to steroidene under nærvær av hverandre og proporsjonaliteten i in vitro hudfluks som en funksjon av steroidkonsentrasjon i matriksen synes igjen å være unik for NVP akrylkopolymer limet.

Claims

1. Transdermalt plaster for administrering av estradiol og et annet steroid valgt fra progesteron, noretindronacetat, noretindron, desogestrel, gestoden, norgestrel, levonorgestrel, testosteron, metyltestosteron og androstenedion, karakterisert ved at nevnte plaster innbefatter: a) et baksidelag; og b) et matrikslag som innbefatter: (i) en trykksensitiv adhesivkopolymer av N-vinyl-2-pyrrolidon og 2-etylheksylakrylat; (ii) estradiol; og (iii) nevnte andre steroid, hvori matrikslaget ytterligere innbefatter (iv) sorbitanmonooleat som en hudgjennomstrengningsforsterker, og hvori fluksen av nevnte steroid fra matrikslaget er uavhengig av konsentrasjonen av estradiol i matrikslaget og fluksen av estradiol fra matrikslaget er uavhengig av konsentrasjonen av det andre steroidet i matrikslaget.

2. Transdermalt plaster ifølge krav 1, karakterisert ved at 2-etylheksylakrylatet utgjør 45 til 80 mol-% av kopolymeren og N-vinyl-2-pyrrolidonet utgjør 20 til 55 mol-% av kopolymeren.

3. Transdermalt plaster ifølge krav 1, karakterisert ved at 2-etylheksylakrylatet utgjør 55 til 80 mol-% av kopolymeren og N-vinyl-2-pyrrolidonet inneholder 30 til 45 mol-% av kopolymeren.

4. Transdermalt plaster ifølge krav 1, karakterisert ved at konsentrasjonen av estradiol i matrikslaget er 1 til 20 vekt-% og konsentrasjonen av det andre steroidet er 1 til 20%.

5. Transdermalt plaster ifølge krav 1, karakterisert ved at det andre steroidet er noretindronacetat.

6. Transdermalt plaster ifølge krav 1, karakterisert ved at det andre steroidet er testosteron.

7. Transdermalt plaster ifølge krav 5, karakterisert ved at konsentrasjonen av estradiol i matrikslaget er 2 til 12 vekt-%, konsentrasjonen av noretindronacetat i matrikslaget er 1 til 8 vekt-%.

8. Transdermalt plaster ifølge krav 6, karakterisert ved at konsentrasjonen av estradiol i matrikslaget er 2 til 12 vekt-%, og konsentrasjonen av testosteron i matrikslaget er 1 til 8 vekt-%.