CN100536835C - 用于雌二醇与另一种类固醇物质共同给药的透皮释药基质 - Google Patents

用于雌二醇与另一种类固醇物质共同给药的透皮释药基质 Download PDF

Info

Publication number
CN100536835C
CN100536835C CNB2004100831783A CN200410083178A CN100536835C CN 100536835 C CN100536835 C CN 100536835C CN B2004100831783 A CNB2004100831783 A CN B2004100831783A CN 200410083178 A CN200410083178 A CN 200410083178A CN 100536835 C CN100536835 C CN 100536835C
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
flux
steroid
estradiol
substrate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB2004100831783A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1636555A (zh
Inventor
V·斯里尼瓦森
C·D·艾伯特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Actavis Laboratories UT Inc
Original Assignee
Actavis Laboratories UT Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actavis Laboratories UT Inc filed Critical Actavis Laboratories UT Inc
Publication of CN1636555A publication Critical patent/CN1636555A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100536835C publication Critical patent/CN100536835C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及一种用于雌激素及另一种类固醇物质共同给药的基质型透皮贴剂，其中，所述基质由含N-乙烯基-2-吡咯烷酮的丙烯酸共聚物压敏粘合剂、雌二醇、其它的类固醇物质以及任选性地渗透增强剂组成，同时雌二醇与其它类固醇从基质内释出的通量分别不依赖于基质内其它类固醇及雌二醇的各浓度。

Description

用于雌二醇与另一种类固醇物质共同给药的透皮释药基质
本申请是申请号为97196563.3、申请日为1997年7月2日、发明名称为“用于雌二醇与另一种类固醇物质共同给药的透皮释药基质”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及透皮释药领域。具体而言，本发明涉及用于雌二醇与另一种类固醇物质共同给药的基质型透皮贴剂(patch)，其中，由基质中释放出的各类固醇的通量都不依赖于基质中其它物质的浓度。
发明背景
基质型透皮贴剂是其中含有药物并从聚合物基质内释放出该药物的那些制剂。所述基质通常由压敏胶粘剂组成并且确定贴剂的基底表面(即与皮肤粘贴的表面)。当基质需释放不止一种药物时，从基质释出的各药物的通量分别取决于压敏胶粘剂中其它药物(或其它多种药物)的浓度。这是由于，基质内各药物的浓度会影响其它药物(或多种药物)在压敏胶粘剂中的溶解性。
EP A 89310350.7(公开于1990.4.1)描述了一种用于雌二醇和/或雌二醇酯给药的透皮基质型贴剂。所述贴剂的压敏胶粘剂成分是丙烯酸2-乙基己酯(EHA)与N-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)的共聚物。这种共聚物据称可提供一种维持基质内相对高浓度的雌二醇同时无雌二醇结晶的方式。这种含NVP丙烯酸共聚物的胶粘剂采用竞聚率极其不同的两种单体，因此考虑到所有的实际需要，此类聚合物可能具有“嵌段共聚物”结构，同时存在相异的长链NVP和EHA微区。除了提及雌二醇酯可以用作药物外，该专利申请并未提供有关基质内包含第二种不同的类固醇物质的建议及数据。
发明内容
本发明涉及一种用于雌二醇和另一种类固醇给药的透皮贴剂，该贴剂包括：
a)背层，和
b)基质层，其中包括：
(i)含NVP的丙烯酸共聚物压敏胶粘剂；
(ii)雌二醇；和
(iii)另一种类固醇物质，其中，所述的另一种类固醇物质从基质层释放出的通量不依赖于基质层内的雌二醇浓度，同时雌二醇从基质层内释出的通量也不取决于基质层内其它类固醇物质的浓度。
本发明的另一方面是向需治疗妇女提供一种激素替代疗法的方法，该方法包括给所述妇女的皮肤施用上述贴剂。
附图说明
图1-12是下列实施例中的体外皮肤通量数据图。
实施本发明的方式
在此所用的术语“透皮”是指经皮和经粘膜(例如经口含化)给药，即药物经完好的皮肤或粘膜扩散入循环内。
术语“另一种类固醇”是指除雌二醇或雌二醇酯以外的其它类固醇物质。所述的其它类固醇的实例是但不限于黄体酮、乙酸炔诺酮、炔诺酮、去氧孕烯、孕二烯酮、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、睾丸素、甲基睾丸素及雄烯二酮。
术语“通量”是指类固醇经每单位面积的体外释放速率，该数据采用下列实施例中的方法来测定。
术语“不依赖于”是指基质内每种类固醇的通量在基质内其它类固醇的浓度发生改变的同时并无显著性变化。若有改变，通量的变化通常也在±35％的范围内。
基质的压敏胶粘剂共聚物成分是一种含NVP的丙烯酸共聚物。所述NVP占5-50摩尔％同时另外的丙烯酸单体占40-95摩尔％。在丙烯酸共聚物胶粘剂中其它常用单体在上述背景技术中已作描述。例如，EP A 89310350.7公开了一种NVP与EHA的共聚物。其中的EHA占共聚物的45-80摩尔％，优选55-70摩尔％，而NVP占共聚物的20-55摩尔％，优选30-45摩尔％。
基质内雌二醇的含量为基质重量的约1-20％，优选约2-12％，还优选3-10.5％，更优选3-9％。所述另外的类固醇通常应占基质重量的1-20％，优选1-8％，更优选1.5-6.0％，这取决于所用的具体类固醇。例如，当另外的类固醇为乙酸炔诺酮时，该类固醇物质通常为基质重量的1-8％，更优选1.5-6.0％；当另外的类固醇为睾丸素时，通常它应为基质重量的1-10％。虽然雌二醇通量不依赖基质内其它类固醇浓度(反之亦然)的确切机理还不清楚，但可能是由于含NVP丙烯酸共聚物的“嵌段共聚物”结构导致各类固醇选择地分布在特定的嵌段微区内并且它们自微区的释放不依赖于其它的类固醇。
除共聚物和类固醇物质以外，基质还可以含有一种或多种皮肤渗透增强剂。适用的皮肤渗透增强剂包括但不限于是饱和和未饱和的脂肪酸及它们的酯、醇类、甘油单酯、乙酸酯、二乙醇酰胺及N，N-二甲基酰胺；例如，油酸、油酸丙酯、十四烷酸异丙酯、单油酸甘油酯、单十二烷酸甘油酯、十二烷酸甲酯、十二烷醇、十二烷酰胺二乙醇酰胺以及它们的混合物。还可以采用饱和与不饱和的脱水山梨醇酯，诸如脱水山梨醇单油酸酯和脱水山梨醇单十二烷酸酯。其它在基质型贴剂中常用的添加剂也可在基质内存在。此类添加剂包括但不限于是增粘剂、充填剂或其它影响基质粘附特性的添加剂与减小皮肤刺激性的添加剂(例如甘油)、以及影响共聚物中的类固醇溶解性的添加剂。
基质的配制可以是将胶粘剂(通常为溶液)、雌二醇、另外的类固醇、渗透增强剂(若需要)以及其它添加剂(若需要)按照适当的配比进行混合，再将混合物浇铸在基衬上(例如脱模衬底(release liner))，干燥该浇铸层以除去溶剂，并且将背层层压在干燥的聚合物基质上。背层通常应为闭塞的。脱模衬底及背层材料都是透皮贴剂领域中所熟知的。
本发明还进一步以下列实施例说明。这些实施例不以任何方式限制本发明。
具体实施方式
实施例1
(A)单含乙酸炔诺酮(NEA)的基质：
含乙酸炔诺酮(NEA，Schering AG，德国、柏林)的基质叠层制备如下。通过在预称重铝皿内称重少量的胶粘剂溶液可确定EHA/NVP丙烯酸共聚物胶粘剂(TSR胶粘剂，Sekidui，Chemical Co.日本)的固体胶粘剂百分率。在70℃下的对流烘箱内过夜干燥以蒸发掉溶剂，再次称重铝皿。固体百分率的计算是将干重除以湿重并乘以100。在玻璃瓶内称重已知量的TSR胶粘剂溶液。根据胶粘剂溶液的重量及固体胶粘剂的百分率可以计算出溶液中胶粘剂的含量。加入适当量的NEA和脱水山梨醇单油酸酯渗透增强剂(ARLACEL 80，ICI美国，Wilmington，Delaware)，从而得到如下表I所示的多种组合物(制剂1-3)，所有百分量都以干重计。每个玻璃瓶都用瓶塞盖紧并用实验用膜密封(PARAFILM“M”，American National Can Company，Greenwhich，CT)，并且旋转过夜。
此后，将约8ml药物/脱水山梨醇单油酸酯/TSR溶液分配于脱模衬底上(硅化聚酯脱模衬底，Release Technologies，Inc.，W.Chicago，Illinois)，并用空隙为10密耳的铸刀进行浇铸。将这种浇铸混合物在70℃的对流烘箱内干燥15分钟后得到厚度约为2.0密耳的干燥膜。随后用橡胶辊将背膜(聚乙烯背膜，3M Carp.，St.Paul，Minnesota)层压在干燥的胶粘剂膜上。该基质叠层用于进行如上所述的体外皮肤通量测定。
采用改进的Franz扩散池来进行体外皮肤通量实验。将热分离的人体表皮膜切割成长方形条。上述基质叠层被切成表面积为0.71cm2的圆孔。将脱模衬底剥落并弃去后，将上述圆孔层压在表皮膜的角质层表面。再将各片皮肤-穿孔基质的夹层置于分散池的供给室和接收室之间并且表皮侧朝着接收室并夹紧固定。随后在接收室内充入0.02％的叠氮化钠溶液，并将池置于循环水浴中，校准该循环水浴以使皮肤表面的温度保持在32±1℃。在预定的时间间隔时，收集接收室内的全部内容物以对药物进行定量，随后将接收室重新充入新鲜的接收介质，同时小心地除去任何在皮肤/溶液界面上出现的气泡。按照下列公式计算出在任意时间t时每单位面积的药物渗透累积量(Qt，μg/cm2)：
Q t = Σ n = 0 t ( C n * V ) / A
其中，Cn是相应取样时间接收样品内的药物浓度(mg/ml)，V是接收室内的液体体积(～6.3cm3)，同时A为扩散池的扩散面积(0.64cm2)。Qt相对于t所划的最适直线的斜率提供了稳态通量(Jss，μg/cm2/h)；该直线在时间轴上的截距为迟滞时间(tL，h)。
在相同的供体皮肤上如上所述对NEA含量递增(1.5-6％w/w)的三种制剂(表I，制剂1-3)以及参比制剂进行了体外皮肤通量的评估。参比制剂的作用是将固有的皮肤变异性降至最低并且更好地解释实验结果的变化趋势。在本实验及下列实验中，被测制剂的体外药物通量用各皮肤相关于参比制剂通量的基线来标准化，所述参比制剂的通量是在相同供体皮肤上同时测定的。在本实验和下列实验中这种标准化方法明显减少了内在的皮肤差异性并更易于对比制剂之间的相对通量。表II列出了由制剂1-3及参比制剂所得的NEA通量。标准化的通量比在图1中绘出。
从图1中的数据可以看出，药物含量增加4倍将使通量成正比地提高4倍。因此，标准化的体外NEA通量将表现为线性关系及Fickian(菲克扩散作用)取决于基质内介于1.5-6％w/w范围内的药物浓度，所述基质是由含NVP的TSR丙烯酸共聚物胶粘剂制成的。
表I
待评估制剂的组成
Figure C200410083178D00081
表II
96小时内的累积NEA渗透作用(Q96-μg/cm2/96hr)
Figure C200410083178D00082
＊Q96-96小时内从待测制剂中渗透出的累积量
+在各皮肤基础上相对于参比制剂标准化的皮肤通量。参比值＝32.0±7.9。
(B)单含雌二醇(E2)的基质：
除用E2代替NEA作为药物外，含雌二醇(E2，Berlichem，Wayne，New Jersey)的基质叠层是按照上述实施例1(A)的方法制备。将所需量的E2预溶解在异丙醇(IPA)中并加至浇铸液中，得到下表III所列的不同组合物(制剂5-7)。
表III
待评估制剂的组成
Figure C200410083178D00091
＊用DUROTAK 87-2070胶粘剂(国家淀粉及化学品公司，Bridgewater，NJ)制成的制剂。
对上述制剂以及E2参比制剂(制剂8)进行体外皮肤通量的评估。三种待测制剂以及参比制剂在相同皮肤上的体外皮肤通量列于下表IV中。图2绘出标准化的通量比例。
从图2所列数据可以看出，药物含量增加3倍将使通量成正比地增加3倍。因此，标准化的体外E2通量表现为线型关系及Fickian(菲克扩散)取决于基质内介于3-9％w/w范围内的药物浓度，所述基质是由含NVP的TSR丙烯酸共聚物胶粘剂组成。
表IV
96小时内E2的累积渗透作用(Q96-μg/cm2/96hr)
Figure C200410083178D00101
＊Q96-96小时内从待测制剂中渗透出的累积量
+在各皮肤基础上相对于参比制剂标准化的皮肤通量。参比值＝20.6±4.4。
(C)NEA/E2的共流基质：
按照实施例1(A)的方法制备同时含有E2和ENA的基质叠层。将所需量的E2预溶于异丙醇(IPA)中并将其加至含NEA和脱水山梨醇单油酸酯的浇铸液内，从而得到下表V所示的不同组合物(制剂9-17)。
分别按照上述实施例1(A)和1(B)的方法对这些制剂以及NEA参比制剂和E2参比制剂(分别为制剂4和8)进行体外皮肤通量评估。这些待测制剂以及参比制剂在相同皮肤上的体外皮肤通量列于表VI中。图3和4分别绘出标准化的NEA通量比例和E2通量比例。
表V
待评估制剂的组成
Figure C200410083178D00111
＊用DUROTAK 87-2070胶粘剂(国家淀粉及化学品公司，Bridgewater，NJ)制成的制剂。
从图3中的数据可以看出，当NEA含量增加4倍时，NEA通量将随之成正比地提高4倍。同样，E2含量增加3倍也使E2通量成正比地提高3倍(图4)。因此，标准化的体外NEA和E2通量表现为线性关系及Fickian(菲克扩散)在药物试验用量(0-6％的NEA含量和0-9％的E2含量)的范围内取决于基质内彼此共存的药物的浓度，所述基质是由含TSR的丙烯酸共聚物胶粘剂组成。
表VI
NEA和E2在96小时内的累积渗透作用(Q96-μg/cm2/96hr)
Figure C200410083178D00121
＊Q96-96小时内从待测制剂中渗透出的累积量
xQ96(参比)-96小时内参比制剂在与待测制剂相同的皮肤上的渗透累积量。
+在各皮肤基础上相对于参比制剂标准化的皮肤通量。
利用学生-t检验，将三条线性回归的直线(E2存在下的NEA通量的标准化数据，图3)的各斜率与不含E2的NEA制剂的回归直线的斜率进行统计学意义的比较。结果表明，相对于不含E2的NEA制剂的回归直线的斜率而言，三条线性回归直线(含E2的NEA制剂)的各斜率之间皆无统计学的显著性差异(p>0.10)。这证明，基质中共存的E2并不对体系内的NEA通量产生影响，所述体系是由含NVP的TSR丙烯酸共聚物胶粘剂制成。
利用学生-t检验，将三条线性回归直线(NEA存在下的E2通量的标准化数据，图4)的各斜率与不含NEA的E2制剂的回归直线的斜率进行统计学对比。结果表明，相对于不含NEA的E2制剂的回归直线的斜率而言，三条线性回归直线(含NEA的E2制剂)的各斜率之间都无统计学意义的显著性差异(p>0.10)。这证明，基质中共存的NEA并不对体系内的E2通量产生影响，所述体系是由含NVP的TSR丙烯酸共聚物胶粘剂制成。
上述数据清楚地表明，在所测药物含量范围(NEA含量0-6％，E2含量0-9％)在用含NVP的丙烯酸共聚物胶粘剂、TSR制备的体系中，各类固醇的通量仅取决于其自身浓度并且不对另外的类固醇产生影响。
实施例2
(A)仅含有NEA的基质：
按照实施例1(A)的方法但用DUROTAK 87-2516(含有EHA、乙酸乙烯酯和丙烯酸羟乙基酯的丙烯酸共聚物胶粘剂，国家淀粉和化学品公司，Bridgewater，NJ)作为胶粘剂来制备单含NEA的基质。这种胶粘剂不含有N-乙烯-2-吡咯烷酮。将所需量的NEA和脱水山梨醇单油酸酯溶于胶粘剂溶液中，得到如下表VII所示的多种组合物成品(制剂1-4)。
表VII
待评估制剂的组成
Figure C200410083178D00141
＊TSR胶粘剂，Sekisui化学品公司，Osaka日本。
对这些制剂以及参比制剂(制剂5)进行体外皮肤通量评估。上述三种待测制剂以及参比制剂在相同皮肤上的体外皮肤通量列于下表VIII中。图5绘出标准化的通量比例。
从图5数据可以看出，当药物含量增加4倍时其通量将成正比地提高4倍。因此，标准化的体外NEA通量表现出线性关系及Fickian(菲克扩散)取决于基质内介于2-8％w/w范围内的药物浓度，所述基质由DUROTAK 87-2516胶粘剂制成。
表VIII
24小时内NEA的累积渗透作用(Q24-μg/cm2/24hr)
Figure C200410083178D00151
＊Q24-24小时内从待测制剂中渗透出的累积量
+在各皮肤基础上相对于参比制剂标准化的皮肤通量。参比值＝4.1±1.3。
(B)单含E2的基质：
除用E2代替NEA作为药物以及用DUROTAK 87-2516代替TSR作为胶粘剂外，按照上述实施例1(A)的方法制备含雌二醇E2的基质叠层。将所需量的E2预溶解在IPA中并加至浇铸液中，得到下表IX所列的不同组合物(制剂6-8)。
表IX
待评估制剂的组成
Figure C200410083178D00161
＊TSR胶粘剂，Sekisui化学品公司，Osaka，日本。
对上述制剂以及E2参比制剂(制剂5)进行体外皮肤通量评估。三种待测制剂以及参比制剂在相同皮肤上的体外皮肤通量列于下表X中。图6绘出标准化的通量比例。
从图6所列数据可以看出，标准化的体外E2通量随基质内所含的介于1-4％w/w之间的药物浓度而呈线性增加，所述基质是由DUROTAK87-2516胶粘剂制成。
表X
24小时内E2的累积渗透作用(Q24-μg/cm2/24hr)
Figure C200410083178D00162
＊Q24-24小时内从待测制剂中渗透出的累积量
+在各皮肤基础上相对于参比制剂标准化的皮肤通量。参比值＝2.5±0.6。
(C)NEA/E2的共流基质：
按照实施例1(A)的方法但用DUROTAK 87-2516代替TSP作为胶粘剂来制备同时含有E2和NEA的基质叠层。将所需量的E2预溶于IPA中并将其加至含NEA和脱水山梨醇单油酸酯的浇铸液内，从而得到下表XI所示的不同组合物(制剂9-20)。
表XI
待评估制剂的组成
Figure C200410083178D00171
TSR胶粘剂，Sekisui化学品公司，Osaka，日本。
分别按照上述实施例3(A)和3(B)的方法对这些制剂以及参比制剂(为制剂5)进行体外皮肤通量评估。这些待测制剂以及参比制剂在相同皮肤上的体外皮肤通量列于表XII中。图7和8分别绘出标准化的NEA通量比例和E2通量比例。
从图7可以看出，当NEA含量增加4倍时，NEA通量并未随之成正比地提高4倍。同样，E2含量增加4倍也并未使E2通量成正比地提高4倍(图8)。因此，标准化的体外NEA和E2通量未表现出线性关系及Fickian(菲克扩散)在药物试验量(0-8％的NEA含量和0-4％的E2含量)的范围内依赖于基质内彼此共存的药物的浓度，所述基质是由DUROTAK 87-2516胶粘剂制成。
表XII
NEA和E2在24小时内的累积渗透作用(Q24-μg/cm2/24hr)
Figure C200410083178D00181
＊Q24-24小时内待测制剂中渗透出的累积量
xQ24(参比)-24小时内参比制剂在与待测制剂相同的皮肤上的渗透累积量。
+在各皮肤基础上相对于参比制剂标准化的皮肤通量。
上述数据清楚地表明，体外E2和NEA的通量会由于彼此的存在而受到影响，这并不符合菲克(Fickian)扩散定律，同时它们与基质叠层内类固醇的浓度在类固醇试验浓度的范围内(0-8％的NEA含量和0-4％的E2含量)并不成正比，所述基质叠层是由DUROTAK 87-2516胶粘剂组成。两种类固醇在彼此存在的条件下其通量互不依赖，以及作为基质所含类固醇的一个函数，成比例的皮肤通量显然是含NVP丙烯酸共聚物胶粘剂所特有的。
实施例3
(A)单含睾丸素(TS)的基质：
除了用TS代替NEA作为类固醇物质外，按照实施例1(A)的方法制备单独含睾丸素(TS，Upiohn Company，Kalamazoo，MI)的基质。将所需量的TS预溶于IPA中并加至浇铸液中，制成如下表XIII所示的多种组合物(制剂1-3)。
表XIII
待评估制剂的组成
Figure C200410083178D00191
用含TS的制剂作为参比物(制剂4)对上述制剂作体外皮肤通量评估。上述三种待测制剂以及参比制剂在相同皮肤上的体外皮肤通量列于表XIV中。图9中绘出标准化的通量比例。
从图9数据可以看出，当药物含量增加2倍时其通量将成正比地提高2倍。因此，标准化的体外TSA通量表现出线性关系及Fickian(菲克扩散)取决于基质内介于2.5-5％范围内的类固醇浓度，所述基质由TSR胶粘剂制成。
表XIV
24小时内的累积TS渗透作用(Q24-μg/cm2/24hr)
Figure C200410083178D00201
＊Q24-24小时内从待测制剂中渗透出的累积量
+在各皮肤基础上相对于参比制剂标准化的皮肤通量。参比值＝25.8±10.5。
(B)单含E2的基质：
除用E2代替NEA作为药物外，按照上述实施例1(A)的方法制备含雌二醇的基质叠层。将所需量的E2预溶解在IPA中并加至浇铸液中，得到下表XV所列的不同组合物(制剂5-7)。
对上述制剂以及E2参比制剂(制剂8)进行体外皮肤通量评估。三种待测制剂以及参比制剂在相同皮肤上的体外皮肤通量列于下表XVI中。图10绘出标准化的通量比例。
从图10所列数据可以看出，类固醇浓度增加3.5倍将使通量成正比地提高3.5倍。因此，标准化的体外E2通量表现为线性关系及Fickian取决于基质内所含的介于3-10.5％w/w之间的药物浓度，所述基质是由TSR胶粘剂制成。
表XV
待评估制剂的组成
Figure C200410083178D00211
＊用DUROTAK 87-2070胶粘剂(国家淀粉及化学品公司，Bridgewater，NJ)制成的制剂。
表XVI
24小时内的累积E2渗透作用(Q24-μg/cm2/24hr)
＊Q24-24小时内从待测制剂中渗透出的累积量
+在各皮肤基础上相对于参比制剂标准化的皮肤通量。参比值＝11.3±2.0。
(C)TS/E2的共流基质：
按照实施例1(A)的方法制备同时含有E2和TS的基质叠层。将所需量的E2和TS预溶于异丙醇(IPA)中并将其加至含脱水山梨醇单油酸酯的浇铸液内，从而得到下表XVII所示的不同组合物(制剂9-17)。
表XVII
待评估制剂的组成
Figure C200410083178D00221
＊用DUROTAK 87-2070胶粘剂(国家淀粉及化学品公司，Bridgewater，NJ)制成的制剂。
分别按照上述实施例2(A)和2(B)的方法对这些制剂以及TS和E2参比制剂(分别为制剂4和制剂5)进行体外皮肤通量评估。这些待测制剂以及参比制剂在相同皮肤上的体外皮肤通量列于表XVIII中。图11和12分别绘出标准化的TS通量比例和E2通量比例。
从图11中的数据可以看出，当TS含量增加2倍时，其通量将随之成正比地提高2倍。同样，E2浓度增加3.5倍也使E2通量成正比地提高3.5倍(图12)。因此，标准化的体外TS和E2通量表现出线性关系及Fickian(菲克扩散)在类固醇试验用量(0-5％的TS含量和0-10.5％的E2含量)的范围内将取决于彼此共存于其中的基质内类固醇的浓度，所述基质是由含NVP的TSR丙烯酸共聚物胶粘剂制成。
利用学生-t检验，将三条线性回归的直线(E2存在下TS通量的标准化数据，图11)的各斜率与不含E2的TS制剂的回归直线的斜率进行统计学意义的比较。结果表明，相对于不含E2的TS制剂的回归直线的斜率而言，三条线性回归直线(含E2的TS制剂)的各斜率之间皆无统计学显著性差异(p>0.10)。这证明，基质中共存的E2并不对体系内的TS通量产生影响，所述体系是由含NVP的TSR丙烯酸共聚物胶粘剂组成。
利用学生-t检验，将三条线性回归直线(TS存在下的E2通量的标准化数据，图12)的各斜率与不含TS的E2制剂的回归直线的斜率进行统计学意义的比较。结果表明，相对于不含TS的E2制剂的回归直线的斜率而言，三条线性回归直线(含TS的E2制剂)的各斜率之间皆无统计学的显著性差异(p>0.10)。这证明，基质中共存的TS并不对体系内的E2通量产生影响，所述体系是由含NVP的TSR丙烯酸共聚物胶粘剂制成。
上述数据清楚的表明，在超过类固醇试验浓度的范围(0-5％的TS含量及0-10.5％的E2含量)，E2和TS的体外通量彼此独立并且符合菲克扩散定律，同时与基质叠层内的类固醇浓度成正比，所示基质叠层由含NVP的丙烯酸共聚物胶粘剂制成。两种类固醇在彼此存在的条件下其通量互不依赖，并且作为基质内类固醇浓度的一个函数，成比例的体外皮肤通量再次显示出NVP丙烯酸共聚物胶粘剂所特有的。
表XVIII
TS和E2在24小时内的累积渗透作用(Q24-μg/cm2/24hr)
Figure C200410083178D00241
＊Q24-24小时内从待测制剂中渗透出的累积量
xQ24(参比)-24小时内参比制剂在与待测制剂相同的皮肤上的渗透累积量。
+在各皮肤基础上相对于参比制剂标准化的皮肤通量。

Claims (6)

1.用于雌二醇及另一种类固醇给药的透皮贴剂，该贴剂包括：
a)背层；和
b)基质层，该基质层包括：
(i)含N-乙烯基-2-吡咯烷酮的丙烯酸共聚物压敏胶粘剂；其中丙烯酸2-乙基己酯构成共聚物的55-70摩尔％，并且N-乙烯基-2-吡咯烷酮构成共聚物的30-45摩尔％；
(ii)在基质层内的浓度为1-20％重量的雌二醇；和
(iii)在基质层内的浓度为1-20％重量的另一种类固醇，其中所述的另一种类固醇从基质层释放出的通量不依赖于基质层内的雌二醇浓度，同时雌二醇从基质层内释放出的通量也不取决于基质层内另一种类固醇的浓度。
2.根据权利要求1的透皮贴剂，其中所述另一种类固醇选自：黄体酮、乙酸炔诺酮、炔诺酮、去氧孕烯、孕二烯酮、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、睾丸素、甲基睾丸素及雄烯二酮。
3.根据权利要求2的透皮贴剂，其中所述另一种类固醇为乙酸炔诺酮。
4.根据权利要求2的透皮贴剂，其中所述另一种类固醇为睾丸素。
5.根据权利要求3的透皮贴剂，其中，雌二醇在基质层内的浓度为2-12％重量，而乙酸炔诺酮在基质层内的浓度为1-8％重量。
6.根据权利要求3的透皮贴剂，其中，雌二醇在基质层内的浓度为2-12％重量，而睾丸素在基质层内的浓度为1-10％重量。
CNB2004100831783A 1996-07-19 1997-07-02 用于雌二醇与另一种类固醇物质共同给药的透皮释药基质 Expired - Fee Related CN100536835C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/683,892 US5783208A (en) 1996-07-19 1996-07-19 Transdermal drug delivery matrix for coadministering estradiol and another steroid
US08/683,892 1996-07-19

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB971965633A Division CN1204859C (zh) 1996-07-19 1997-07-02 用于雌二醇与另一种类固醇物质共同给药的透皮释药基质

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1636555A CN1636555A (zh) 2005-07-13
CN100536835C true CN100536835C (zh) 2009-09-09

Family

ID=24745888

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004100831783A Expired - Fee Related CN100536835C (zh) 1996-07-19 1997-07-02 用于雌二醇与另一种类固醇物质共同给药的透皮释药基质
CNB971965633A Expired - Fee Related CN1204859C (zh) 1996-07-19 1997-07-02 用于雌二醇与另一种类固醇物质共同给药的透皮释药基质

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB971965633A Expired - Fee Related CN1204859C (zh) 1996-07-19 1997-07-02 用于雌二醇与另一种类固醇物质共同给药的透皮释药基质

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5783208A (zh)
EP (1) EP0921774B1 (zh)
JP (2) JP4212115B2 (zh)
KR (1) KR100628796B1 (zh)
CN (2) CN100536835C (zh)
AT (1) ATE339172T1 (zh)
AU (1) AU714590B2 (zh)
BR (1) BR9710738A (zh)
CA (1) CA2259532C (zh)
DE (1) DE69736671T2 (zh)
DK (1) DK0921774T3 (zh)
ES (1) ES2271970T3 (zh)
HK (2) HK1020864A1 (zh)
HU (1) HUP9904369A3 (zh)
IL (1) IL127708A (zh)
NO (1) NO325232B1 (zh)
NZ (1) NZ333558A (zh)
PL (1) PL188009B1 (zh)
PT (1) PT921774E (zh)
WO (1) WO1998003137A1 (zh)
ZA (1) ZA976035B (zh)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5252334A (en) * 1989-09-08 1993-10-12 Cygnus Therapeutic Systems Solid matrix system for transdermal drug delivery
US6407082B1 (en) * 1996-09-13 2002-06-18 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound
US20020048596A1 (en) * 1994-12-30 2002-04-25 Gregor Cevc Preparation for the transport of an active substance across barriers
UA48973C2 (uk) * 1995-06-07 2002-09-16 Орто-Макнейл Фармасьютікалз Інк. Трансдермальний пластир на основі 17-деацетилноргестимату для попередження овуляції
US6765002B2 (en) 2000-03-21 2004-07-20 Gustavo Rodriguez Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US6028064A (en) 1996-09-13 2000-02-22 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products
US6034074A (en) 1996-09-13 2000-03-07 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound
US6511970B1 (en) 1996-09-13 2003-01-28 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US6624200B2 (en) 1998-08-25 2003-09-23 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US8765177B2 (en) * 1997-09-12 2014-07-01 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US6248358B1 (en) 1998-08-25 2001-06-19 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets and methods of making and using the same
US7153845B2 (en) * 1998-08-25 2006-12-26 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
DE19834007C1 (de) * 1998-07-29 2000-02-24 Lohmann Therapie Syst Lts Estradiolhaltiges Pflaster zur transdermalen Applikation von Hormonen und seine Verwendung
CA2309633C (en) * 1998-10-23 2010-12-14 Idea Innovative Dermale Applikationen Gmbh Method for developing, testing and using associates of macromolecules and complex aggregates for improved payload and controllable de/association rates
US6984404B1 (en) 1998-11-18 2006-01-10 University Of Florida Research Foundation, Inc. Methods for preparing coated drug particles and pharmaceutical formulations thereof
WO2000034461A2 (en) 1998-12-10 2000-06-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods of modulating cholesterol metabolism
DE69901377T2 (de) 1999-01-27 2003-01-02 Idea Ag Nichtinvasive Impfung durch die Haut
EP1031347B1 (en) 1999-01-27 2002-04-17 Idea Ag Transnasal transport/immunisation with highly adaptable carriers
US6297337B1 (en) 1999-05-19 2001-10-02 Pmd Holdings Corp. Bioadhesive polymer compositions
EP1754488A1 (en) 1999-05-24 2007-02-21 Introgen Therapeutics, Inc. Methods and compositions for non-viral gene therapy for treatment of hyperproliferative diseases
US6406745B1 (en) 1999-06-07 2002-06-18 Nanosphere, Inc. Methods for coating particles and particles produced thereby
WO2001001962A1 (en) * 1999-07-05 2001-01-11 Idea Ag. A method for the improvement of transport across adaptable semi-permeable barriers
US20010044431A1 (en) * 2000-03-21 2001-11-22 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium
US20030124177A1 (en) * 2000-04-26 2003-07-03 Watson Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
US7029694B2 (en) 2000-04-26 2006-04-18 Watson Laboratories, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
US7179483B2 (en) * 2000-04-26 2007-02-20 Watson Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
EP2322170A1 (en) 2000-04-26 2011-05-18 Watson Pharmaceuticals, Inc. Minimizing adverse experience associated with oxybutynin therapy
US10293056B1 (en) 2000-05-24 2019-05-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for non-viral gene therapy for treatment of hyperproliferative diseases
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
JP4271028B2 (ja) * 2001-08-10 2009-06-03 久光製薬株式会社 経皮吸収型製剤
KR20030041596A (ko) * 2001-11-20 2003-05-27 삼일페인트공업 주식회사 의료용 팻치에 적용되는 아크릴 점착제의 제조방법
US7921999B1 (en) 2001-12-20 2011-04-12 Watson Laboratories, Inc. Peelable pouch for transdermal patch and method for packaging
US20040105881A1 (en) * 2002-10-11 2004-06-03 Gregor Cevc Aggregates with increased deformability, comprising at least three amphipats, for improved transport through semi-permeable barriers and for the non-invasive drug application in vivo, especially through the skin
GB0409498D0 (en) * 2004-04-28 2004-06-02 Hunter Fleming Ltd Transdermal steroid formulation
CA2584475A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Idea Ag Extended surface aggregates in the treatment of skin conditions
US7833979B2 (en) * 2005-04-22 2010-11-16 Amgen Inc. Toxin peptide therapeutic agents
US8008453B2 (en) 2005-08-12 2011-08-30 Amgen Inc. Modified Fc molecules
US10137135B2 (en) * 2005-08-15 2018-11-27 Allergan Sales, Llc Formulations and methods for providing progestin-only contraception while minimizing adverse side effects associated therewith
PL2450041T3 (pl) 2005-10-12 2019-02-28 Unimed Pharmaceuticals, Llc Ulepszony żel zawierający testosteron do zastosowania do leczenia hipogonadyzmu
CA2630840A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Universitaet Zuerich Allergy treatment by epicutaneous allergen administration
CN101442987A (zh) * 2005-12-14 2009-05-27 扎尔斯制药公司 喷雾制剂和皮肤给药方法
WO2007092944A2 (en) * 2006-02-08 2007-08-16 Introgen Therapeutics, Inc. Compositions and methods involving gene therapy and proteasome modulation
US8080645B2 (en) 2007-10-01 2011-12-20 Longhorn Vaccines & Diagnostics Llc Biological specimen collection/transport compositions and methods
US8097419B2 (en) 2006-09-12 2012-01-17 Longhorn Vaccines & Diagnostics Llc Compositions and method for rapid, real-time detection of influenza A virus (H1N1) swine 2009
US9481912B2 (en) 2006-09-12 2016-11-01 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Compositions and methods for detecting and identifying nucleic acid sequences in biological samples
US7820623B2 (en) 2006-10-25 2010-10-26 Amgen Inc. Conjugated toxin peptide therapeutic agents
US20080299182A1 (en) * 2007-03-01 2008-12-04 Shuyuan Zhang Methods and formulations for topical gene therapy
ES2714007T3 (es) 2007-04-09 2019-05-24 Univ Florida Composiciones de vectores rAAV que tienen proteínas de la cápside modificadas en tirosina y métodos para su uso
CA2687141C (en) 2007-05-22 2014-04-01 Amgen Inc. Compositions and methods for producing bioactive fusion proteins
US11041215B2 (en) 2007-08-24 2021-06-22 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc PCR ready compositions and methods for detecting and identifying nucleic acid sequences
US9683256B2 (en) 2007-10-01 2017-06-20 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Biological specimen collection and transport system
US10004799B2 (en) 2007-08-27 2018-06-26 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Composite antigenic sequences and vaccines
EP2772267B1 (en) 2007-08-27 2016-04-27 Longhorn Vaccines and Diagnostics, LLC Immunogenic compositions and methods
US11041216B2 (en) 2007-10-01 2021-06-22 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Compositions and methods for detecting and quantifying nucleic acid sequences in blood samples
EP3020832A1 (en) 2007-10-01 2016-05-18 Longhorn Vaccines and Diagnostics, LLC Biological specimen collection and transport system and methods of use
WO2010135714A2 (en) 2009-05-22 2010-11-25 The Methodist Hospital Research Institute Methods for modulating adipocyte expression using microrna compositions
US8734809B2 (en) 2009-05-28 2014-05-27 University Of Massachusetts AAV's and uses thereof
EA202091105A1 (ru) 2010-04-23 2020-12-30 Юниверсити Оф Флорида Рисерч Фаундейшн, Инк. Композиции гуанилатциклазы и способы лечения врожденного амавроза лебера типа 1 (lca1)
EP2561073B1 (en) 2010-04-23 2016-08-24 University of Massachusetts Cns targeting aav vectors and methods of use thereof
US9272053B2 (en) 2010-04-23 2016-03-01 University Of Massachusetts AAV-based treatment of cholesterol-related disorders
CN103930437A (zh) 2011-03-16 2014-07-16 安姆根有限公司 Nav1.3和Nav1.7的强效及选择性抑制剂
ES2661680T3 (es) 2011-04-21 2018-04-03 University Of Massachusetts Composiciones basadas en VAAr y métodos para tratar deficiencias de alfa-1 anti-tripsina
EP2786752B1 (en) * 2011-12-01 2019-06-12 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Ropinirole-containing adhesive patch
US10149834B2 (en) 2011-12-01 2018-12-11 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Ropinirole-containing adhesive patch
CA2863083C (en) 2012-01-26 2023-09-19 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Composite antigenic sequences and vaccines
EP2970408B1 (en) 2013-03-12 2018-01-10 Amgen Inc. Potent and selective inhibitors of nav1.7
EP4410805A2 (en) 2014-03-18 2024-08-07 University of Massachusetts Raav-based compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis
WO2015164786A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 University Of Massachusetts Recombinant aav vectors useful for reducing immunity against transgene products
US10711270B2 (en) 2014-10-03 2020-07-14 University Of Massachusetts High efficiency library-identified AAV vectors
EP3209311B1 (en) 2014-10-21 2024-03-06 University of Massachusetts Recombinant aav variants and uses thereof
AU2015364636B9 (en) 2014-12-16 2021-12-02 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Gene therapy for Juvenile Batten Disease
CA2985652C (en) 2015-05-14 2020-03-10 Gerald W. FISHER Rapid methods for the extraction of nucleic acids from biological samples
SG11201804648RA (en) 2015-12-04 2018-06-28 Univ Texas Slc45a2 peptides for immunotherapy
SG10201913688TA (en) 2016-03-03 2020-03-30 Univ Massachusetts Closed-ended linear duplex dna for non-viral gene transfer
CN110225975A (zh) 2016-08-23 2019-09-10 阿库斯股份有限公司 用于治疗人受试者中非年龄相关的听力损害的组合物和方法
US10457940B2 (en) 2016-09-22 2019-10-29 University Of Massachusetts AAV treatment of Huntington's disease
AU2017341849B2 (en) 2016-10-13 2024-03-21 University Of Massachusetts AAV capsid designs
US11318190B2 (en) 2017-05-05 2022-05-03 United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Methods and compositions for treating liver disease
EP3768386A4 (en) 2018-03-23 2022-04-13 University of Massachusetts GENE THERAPEUTICS FOR THE TREATMENT OF BONE DISEASES
US20210100917A1 (en) 2018-04-18 2021-04-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Gene therapy for diseases caused by unbalanced nucleotide pools including mitochondrial dna depletion syndromes
WO2019210269A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 University Of Massachusetts Aav capsids identified by in vivo library selection
EP3887522A1 (en) 2018-11-29 2021-10-06 University of Massachusetts Modulation of sptlc1 via recombinant adeno-associated vectors
CA3131023A1 (en) 2019-02-22 2020-08-27 Michael R. Volkert Oxr1 gene therapy
JP2022547305A (ja) 2019-09-13 2022-11-11 ラトガース，ザ ステート ユニバーシティ オブ ニュー ジャージー Ａａｖ適合性ラミニン－リンカー重合タンパク質
AU2021225035A1 (en) 2020-02-21 2022-10-13 Akouos, Inc. Compositions and methods for treating non-age-associated hearing impairment in a human subject
AR122404A1 (es) 2020-03-31 2022-09-07 Univ Massachusetts Variantes de cápside y usos de las mismas
US20230212256A1 (en) 2020-05-21 2023-07-06 Board Of Regents, The University Of Texas System T cell receptors with vgll1 specificity and uses thereof
US20230340041A1 (en) 2020-08-17 2023-10-26 Massachusetts Institute Of Technology Shank3 gene therapy approaches
WO2022120080A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 University Of Massachusetts Development of novel gene therapeutics for fibrodysplasia ossificans progressiva
EP4337197A1 (en) 2021-05-10 2024-03-20 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. Pharmaceutical compositions for treating neurological conditions
CA3233097A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Katherine Diane GRIBBLE Compositions and methods for treating kcnq4-associated hearing loss
WO2023164545A1 (en) 2022-02-23 2023-08-31 Massachusetts Institute Of Technology Methods for upregulating shank3 expression
WO2024197242A1 (en) 2023-03-23 2024-09-26 Carbon Biosciences, Inc. Protoparvovirus compositions comprising a protoparvovirus variant vp1 capsid polypeptide and related methods
WO2024196965A1 (en) 2023-03-23 2024-09-26 Carbon Biosciences, Inc. Parvovirus compositions and related methods for gene therapy

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0364211A1 (en) * 1988-10-11 1990-04-18 Shire Holdings Ltd. A percutaneous pharmaceutical preparation
US5023084A (en) * 1986-12-29 1991-06-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process
US5460820A (en) * 1993-08-03 1995-10-24 Theratech, Inc. Methods for providing testosterone and optionally estrogen replacement therapy to women
US5512292A (en) * 1990-10-29 1996-04-30 Alza Corporation Transdermal contraceptive formulations methods and devices

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4954487A (en) * 1979-01-08 1990-09-04 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
IL61721A (en) * 1980-12-16 1984-03-30 Blank Izhak Nitroglycerin preparations
US4537776A (en) * 1983-06-21 1985-08-27 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions containing N-(2-hydroxyethyl) pyrrolidone
JPS60123417A (ja) * 1983-12-07 1985-07-02 Nitto Electric Ind Co Ltd 薬物投与部材
JPS6160620A (ja) * 1984-09-03 1986-03-28 Teijin Ltd ピログルタミン酸エステル類を含有する医薬品組成物
US5296230A (en) * 1985-02-25 1994-03-22 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal fertility control system and process
US4762851A (en) * 1985-11-29 1988-08-09 Merck & Co., Inc. Pyroglutamic acid esters used as dermal penetration enhancers for drugs
US4994267A (en) * 1988-03-04 1991-02-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal acrylic multipolymer drug delivery system
GB8811408D0 (en) * 1988-05-13 1988-06-15 Unilever Plc Cosmetic composition
JPH04342532A (ja) * 1991-05-21 1992-11-30 Sekisui Chem Co Ltd 経皮吸収貼付剤
JP3086288B2 (ja) * 1991-07-23 2000-09-11 扶桑薬品工業株式会社 経皮吸収製剤
JP2948423B2 (ja) * 1992-08-19 1999-09-13 富士写真フイルム株式会社 カリウムイオン分析用イオン選択電極
BR9408457A (pt) * 1993-12-27 1997-08-05 Akzo Nobel Nv Preparação farmacêutica percutânia
FR2717688B1 (fr) * 1994-03-28 1996-07-05 Lhd Lab Hygiene Dietetique Système matriciel transdermique d'administration d'un oestrogène et/ou un progestatif à base d'EVA.
JPH0827003A (ja) * 1994-07-22 1996-01-30 Sekisui Chem Co Ltd 経皮吸収製剤
US5780050A (en) * 1995-07-20 1998-07-14 Theratech, Inc. Drug delivery compositions for improved stability of steroids
DE19629468A1 (de) * 1996-07-11 1998-01-15 Schering Ag Transdermale therapeutische Systeme

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5023084A (en) * 1986-12-29 1991-06-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process
EP0364211A1 (en) * 1988-10-11 1990-04-18 Shire Holdings Ltd. A percutaneous pharmaceutical preparation
US5512292A (en) * 1990-10-29 1996-04-30 Alza Corporation Transdermal contraceptive formulations methods and devices
US5460820A (en) * 1993-08-03 1995-10-24 Theratech, Inc. Methods for providing testosterone and optionally estrogen replacement therapy to women
US5460820B1 (en) * 1993-08-03 1999-08-03 Theratech Inc Method for providing testosterone and optionally estrogen replacement therapy to women

Also Published As

Publication number Publication date
AU714590B2 (en) 2000-01-06
ES2271970T3 (es) 2007-04-16
DE69736671T2 (de) 2007-09-13
NO325232B1 (no) 2008-03-03
IL127708A0 (en) 1999-10-28
IL127708A (en) 2004-02-19
HUP9904369A3 (en) 2000-11-28
JP4212115B2 (ja) 2009-01-21
ATE339172T1 (de) 2006-10-15
EP0921774A1 (en) 1999-06-16
HK1020864A1 (en) 2000-05-26
EP0921774A4 (en) 1999-08-25
US5783208A (en) 1998-07-21
WO1998003137A1 (en) 1998-01-29
ZA976035B (en) 1998-06-24
CA2259532C (en) 2008-10-07
DE69736671D1 (de) 2006-10-26
CA2259532A1 (en) 1998-01-29
HK1078470A1 (en) 2006-03-17
HUP9904369A2 (hu) 2000-04-28
KR20000067934A (ko) 2000-11-25
CN1225568A (zh) 1999-08-11
DK0921774T3 (da) 2007-01-29
BR9710738A (pt) 1999-08-17
NO990179L (no) 1999-01-15
PL331239A1 (en) 1999-07-05
PT921774E (pt) 2006-12-29
JP2000514695A (ja) 2000-11-07
NZ333558A (en) 2000-05-26
EP0921774B1 (en) 2006-09-13
JP2006342186A (ja) 2006-12-21
PL188009B1 (pl) 2004-11-30
CN1636555A (zh) 2005-07-13
NO990179D0 (no) 1999-01-15
CN1204859C (zh) 2005-06-08
AU3650397A (en) 1998-02-10
KR100628796B1 (ko) 2006-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100536835C (zh) 用于雌二醇与另一种类固醇物质共同给药的透皮释药基质
EP0716615B1 (en) Low flux transdermal potent drug delivery system
CA2183543C (en) Sexual steroid-containing transdermal therapeutic systems
US5145682A (en) Transdermal absorption dosage unit for postmenopausal syndrome treatment and process for administration
US6562367B1 (en) Transdermal therapeutic system (TTS) for administering sexual steroid hormones
US6531149B1 (en) Estradiol-containing patch for transdermal application of hormones
HU226275B1 (en) Plaster containing estradiol and or adhesive layer containing lauric-acid
HU220861B1 (en) Active-substance patch for releasing estradiol to the skin
WO2005060540A2 (en) Norethindrone sustained release transdermal formulation
CA2183544A1 (en) Desogestrel-containing transdermal application agent
KR960013236B1 (ko) 에스트로겐/프로게스틴 경피 전달 장치 및 이를 포함하는 키트
CA2338861A1 (en) Estradiol-containing patch for transdermal administration of hormones
MXPA97005291A (en) Patch that contains estrad
MXPA01001042A (en) Estradiol-containing patch for transdermal administration of hormones

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1078470

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1078470

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090909

Termination date: 20130702